• -Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat 167,2 mg, Hypromelloseacetatsuccinat, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• -Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Titandioxid, Macrogol (PEG 3350), Talkum, Indigocarmin-Aluminiumlack; Carnaubawachs.
• +Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat 167,2 mg, Hypromelloseacetatsuccinat, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• +Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Titandioxid, Macrogol (PEG 3350), Talkum, Indigocarmin-Aluminiumlack; Carnaubawachs.
• -Eine Tablette enthält 1,82 mg Natrium.
• +Eine Tablette enthält 1,82 mg Natrium.
• -Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Lactose-Monohydrat 36,6 mg pro Kalydeco 25 mg Granulat, 73,2 mg pro Kalydeco 50 mg Granulat und 109,8 mg pro Kalydeco 75 mg Granulat, Magnesiumstearat, Mannitol, Sucralose, Natriumdodecylsulfat.
• -Ein Beutel Kalydeco 25 mg enthält 0,50 mg Natrium.
• -Ein Beutel Kalydeco 50 mg enthält 0,99 mg Natrium.
• -Ein Beutel Kalydeco 75 mg enthält 1,49 mg Natrium.
• +Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Mannitol, Sucralose, Natriumdodecylsulfat.
• +Ein Beutel Kalydeco 13,4 mg enthält 19,7 mg Lactose-Monohydrat und 0,27 mg Natrium.
• +Ein Beutel Kalydeco 25 mg enthält 36,6 mg Lactose-Monohydrat und 0,50 mg Natrium.
• +Ein Beutel Kalydeco 50 mg enthält 73,2 mg Lactose-Monohydrat und 0,99 mg Natrium.
• +Ein Beutel Kalydeco 75 mg enthält 109,8 mg Lactose-Monohydrat und 1,49 mg Natrium.
• -Eine Filmtablette enthält 150 mg Ivacaftor.
• -Hellblaue, ovale Filmtabletten, auf der einen Seite mit dem Aufdruck "V 150" in schwarzer Druckfarbe und auf der anderen Seite unbedruckt (16,5 mm x 8,4 mm in ovaler Tablettenform).
• +Eine Filmtablette enthält 150 mg Ivacaftor.
• +Hellblaue, ovale Filmtabletten, auf der einen Seite mit dem Aufdruck "V 150" in schwarzer Druckfarbe und auf der anderen Seite unbedruckt (16,5 mm x 8,4 mm in ovaler Tablettenform).
• -Kalydeco 25 mg Granulat im Beutel – Ein Beutel enthält 25 mg Ivacaftor.
• -Kalydeco 50 mg Granulat im Beutel – Ein Beutel enthält 50 mg Ivacaftor.
• -Kalydeco 75 mg Granulat im Beutel – Ein Beutel enthält 75 mg Ivacaftor.
• -Weisse bis fast weisse Granula mit einem Durchmesser von etwa 2 mm.
• +Kalydeco 13,4 mg Granulat im Beutel – Ein Beutel enthält 13,4 mg Ivacaftor.
• +Kalydeco 25 mg Granulat im Beutel – Ein Beutel enthält 25 mg Ivacaftor.
• +Kalydeco 50 mg Granulat im Beutel – Ein Beutel enthält 50 mg Ivacaftor.
• +Kalydeco 75 mg Granulat im Beutel – Ein Beutel enthält 75 mg Ivacaftor.
• +Weisse bis fast weisse Granula mit einem Durchmesser von etwa 2 mm.
• -Kalydeco Filmtabletten sind angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg mit einer R117H-CFTR-Mutation (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ) oder einer der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Kalydeco Granulat ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Kindern ab 4 Monaten mit einem Körpergewicht von 5 kg1 bis weniger als 25 kg mit einer R117H-CFTR-Mutation (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ) oder einer der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• -1Für Patienten mit einem Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben und mit der Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich behandelt werden, liegen nur pharmakokinetische Daten an einem einzelnen Patienten vor, der Kalydeco über 4 Tage erhalten hat. Die Exposition mit Ivacaftor ist bei der Dosierung 25 mg zweimal täglich bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben, niedriger (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• -
• +Kalydeco Filmtabletten sind angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg mit einer R117H-CFTR-Mutation (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ) oder einer der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Kalydeco Granulat ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Kindern ab 1 Monat mit einem Körpergewicht von 3 kg bis weniger als 25 kg mit einer R117H-CFTR-Mutation (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ) oder einer der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Kalydeco sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, sollte das Vorliegen einer der weiter oben aufgeführten Gating-Mutationen (Klasse III) oder einer R117H-Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gens mithilfe einer zuverlässigen und validierten Genotypisierungsmethode bestätigt werden, bevor mit der Behandlung begonnen wird. Die Phase der mit der R117H-Mutation identifizierten Poly-T-Variante sollte entsprechend den vor Ort geltenden klinischen Empfehlungen bestimmt werden.
• +Kalydeco sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, sollte das Vorliegen einer der weiter oben aufgeführten Gating-Mutationen (Klasse III) oder einer R117H-Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gens mithilfe einer zuverlässigen und validierten Genotypisierungsmethode bestätigt werden, bevor mit der Behandlung begonnen wird. Die Phase der mit der R117H-Mutation identifizierten Poly-T-Variante sollte entsprechend den vor Ort geltenden klinischen Empfehlungen bestimmt werden.
• -Die für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 4 Monaten empfohlenen Dosierungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Tabelle 1: Dosierungsempfeh
• -lungen für Patienten ab 4
• -Monaten
• -Alter Körpergewicht Einzeldosis Tagesgesamtdosis
• -4 Monate bis unter 6 Monate ≥5 kg Ein Beutel mit 25 mg 50 mg
• - Granulat oral alle 12
• +Die für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 1 Monat empfohlenen Dosierungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• + Tabelle 1: Dosierungs
• +empfehlungen für
• +Patienten ab 1 Monat
• +Alter Körpergewicht Einzeldosis Tagesgesamtdosis
• +1 Monat bis unter 2 ≥3 kg Ein Beutel mit 13,4 mg 13,4 mg
• +Monate Granulat oral alle 24
• -6 Monate und älter ≥5 kg bis < 7 kg1 Ein Beutel mit 25 mg 50 mg
• - Granulat oral alle 12
• +2 Monate bis unter 4 ≥3 kg Ein Beutel mit 13,4 mg 26,8 mg
• +Monate Granulat oral alle 12
• - ≥7 kg bis < 14 kg Ein Beutel mit 50 mg 100 mg
• - Granulat oral alle 12
• +4 Monate bis unter 6 ≥5 kg Ein Beutel mit 25 mg 50 mg
• +Monate Granulat oral alle 12
• - ≥14 kg bis < 25 kg Ein Beutel mit 75 mg 150 mg
• +6 Monate und älter ≥5 kg bis <7 kg1 Ein Beutel mit 25 mg 50 mg
• - ≥25 kg Eine Filmtablette zu 150 300 mg
• - mg oral alle 12 Stunden
• - zusammen mit einer
• - fetthaltigen Mahlzeit
• +≥7 kg bis <14 kg Ein Beutel mit 50 mg 100 mg
• + Granulat oral alle 12
• + Stunden zusammen mit
• + einer fetthaltigen
• + Mahlzeit
• +≥14 kg bis <25 kg Ein Beutel mit 75 mg 150 mg
• + Granulat oral alle 12
• + Stunden zusammen mit
• + einer fetthaltigen
• + Mahlzeit
• +≥25 kg Eine Filmtablette zu 150 300 mg
• + mg oral alle 12 Stunden
• + zusammen mit einer
• + fetthaltigen Mahlzeit
• - 
• -1Für Patienten mit einem Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben und mit der Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich behandelt werden, liegen nur pharmakokinetische Daten an einem einzelnen Patienten vor, der Kalydeco über 4 Tage erhalten hat. Die Exposition mit Ivacaftor ist bei der Dosierung 25 mg zweimal täglich bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben, niedriger (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• +1Für Patienten mit einem Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben und mit der Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich behandelt werden, liegen nur pharmakokinetische Daten an einem einzelnen Patienten vor, der Kalydeco über 4 Tage erhalten hat. Die Exposition mit Ivacaftor ist bei der Dosierung 25 mg zweimal täglich bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben, niedriger (siehe Abschnitte "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Wenn eine Dosis ausgelassen wurde und weniger als 6 Stunden seit dem Zeitpunkt, an dem sie üblicherweise eingenommen wird, vergangen sind, ist der Patient aufzufordern, diese Dosis so bald wie möglich nachzuholen und die nächste Dosis dann wieder zum regulär vorgesehenen Zeitpunkt einzunehmen. Wenn mehr als 6 Stunden seit dem üblichen Einnahmezeitpunkt der Dosis vergangen sind, ist der Patient anzuweisen, bis zur nächsten vorgesehenen Dosis zu warten.
• +Wenn eine Dosis ausgelassen wurde und weniger als 6 Stunden seit dem Zeitpunkt, an dem sie üblicherweise eingenommen wird, vergangen sind, ist der Patient aufzufordern, diese Dosis so bald wie möglich nachzuholen und die nächste Dosis dann wieder zum regulär vorgesehenen Zeitpunkt einzunehmen. Wenn mehr als 6 Stunden seit dem üblichen Einnahmezeitpunkt der Dosis vergangen sind, ist der Patient anzuweisen, bis zur nächsten vorgesehenen Dosis zu warten.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) bei Patienten im Alter ab 6 Monaten sollte Kalydeco in einer Dosis von einer Filmtablette oder einem Beutel zweimal wöchentlich eingenommen werden (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Fluconazol, Erythromycin) bei Patienten im Alter ab 6 Monaten sollte die Kalydeco-Dosis auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• -Aufgrund von Schwankungen bei der Reifung der Cytochrom (CYP)-Enzyme, die an der Metabolisierung von Ivacaftor beteiligt sind, wird eine gleichzeitige Behandlung mit Ivacaftor und mässigen oder starken CYP3A-Inhibitoren bei Patienten im Alter von 4 Monaten bis unter 6 Monaten nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung übersteigt die Risiken. In solchen Fällen beträgt die empfohlene Dosis einen Beutel mit 25 mg Granulat zweimal wöchentlich oder weniger häufig (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ). Die Dosierungsintervalle sind entsprechend dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) bei Patienten im Alter ab 6 Monaten sollte Kalydeco in einer Dosis von einer Filmtablette oder einem Beutel zweimal wöchentlich eingenommen werden (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Fluconazol, Erythromycin) bei Patienten im Alter ab 6 Monaten sollte die Kalydeco-Dosis auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• +Aufgrund von Schwankungen bei der Reifung der Cytochrom (CYP)-Enzyme, die an der Metabolisierung von Ivacaftor beteiligt sind, wird eine gleichzeitige Behandlung mit Ivacaftor und mässigen oder starken CYP3A-Inhibitoren bei Patienten im Alter von 1 Monat bis unter 6 Monaten nicht empfohlen (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ). Die Dosierungsintervalle sind entsprechend dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Der Inhalt jedes Beutels Granulat ist mit 5 ml einer altersgerechten weichen Speise oder Flüssigkeit zu vermischen und unverzüglich vollständig zu verzehren. Die Speise oder Flüssigkeit darf höchstens Raumtemperatur haben. Wird die Mischung nicht sofort eingenommen, ist sie eine Stunde lang stabil und ist daher innerhalb dieses Zeitraums einzunehmen. Das Arzneimittel ist unmittelbar vor oder nach einer fetthaltigen Mahlzeit oder Zwischenmahlzeit einzunehmen.
• +Der Inhalt jedes Beutels Granulat ist mit 5 ml einer altersgerechten weichen Speise oder Flüssigkeit zu vermischen und unverzüglich vollständig zu verzehren. Die Speise oder Flüssigkeit darf höchstens Raumtemperatur haben. Wird die Mischung nicht sofort eingenommen, ist sie eine Stunde lang stabil und ist daher innerhalb dieses Zeitraums einzunehmen. Das Arzneimittel ist unmittelbar vor oder nach einer fetthaltigen Mahlzeit oder Zwischenmahlzeit einzunehmen.
• -Bei Patienten im Alter ab 6 Monaten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten im Alter ab 6 Monaten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird eine einmal tägliche, auf einen Beutel oder eine Filmtablette reduzierte Dosis empfohlen. Zur Anwendung von Kalydeco bei Patienten im Alter ab 6 Monaten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor. Die Anwendung von Kalydeco bei diesen Patienten wird daher nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Bei diesen Patienten sollte mit einer Anfangsdosis von einer Filmtablette oder einem Beutel jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Aufgrund von Schwankungen bei der Reifung der Cytochrom (CYP)-Enzyme, die an der Metabolisierung von Ivacaftor beteiligt sind, wird eine Behandlung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Alter von 4 Monaten bis unter 6 Monaten nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung übersteigt die Risiken. In solchen Fällen beträgt die empfohlene Dosis einen Beutel (Ivacaftor 25 mg) einmal täglich oder weniger häufig. Die Dosierungsintervalle sind entsprechend dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Bei Patienten im Alter ab 6 Monaten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten im Alter ab 6 Monaten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird eine einmal tägliche, auf einen Beutel oder eine Filmtablette reduzierte Dosis empfohlen. Zur Anwendung von Kalydeco bei Patienten im Alter ab 6 Monaten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor. Die Anwendung von Kalydeco bei diesen Patienten wird daher nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Bei diesen Patienten sollte mit einer Anfangsdosis von einer Filmtablette oder einem Beutel jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Aufgrund von Schwankungen bei der Reifung der Cytochrom (CYP)-Enzyme, die an der Metabolisierung von Ivacaftor beteiligt sind, wird eine Behandlung bei Patienten mit jedem Grad von Einschränkung der Leberfunktion im Alter von 1 Monat bis unter 6 Monaten nicht empfohlen (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Vorsicht wird geraten bei der Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Vorsicht wird geraten bei der Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Auch wenn für die in Studie 7 mit Ivacaftor behandelten älteren Patienten mit R117H-CFTR-Mutation nur sehr wenige Daten verfügbar sind, wird eine Dosisanpassung nicht als notwendig erachtet, solange keine mässige Einschränkung der Leberfunktion vorliegt. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz wird zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• +Auch wenn für die in Studie 770-110 mit Ivacaftor behandelten älteren Patienten mit R117H-CFTR-Mutation nur sehr wenige Daten verfügbar sind, wird eine Dosisanpassung nicht als notwendig erachtet, solange keine mässige Einschränkung der Leberfunktion vorliegt. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz wird zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kalydeco bei Kindern unter 4 Monaten mit einer Gating Mutation (Klasse III) bzw. einer R117H-CFTR-Mutation ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Eine geeignete Dosis für Kinder unter 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von weniger 25 kg kann mit Kalydeco-Filmtabletten nicht erreicht werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kalydeco bei Kindern unter 1 Monat mit einer Gating Mutation (Klasse III) bzw. einer R117H-CFTR-Mutation oder bei Frühgeborenen unter 6 Monaten (Schwangerschaftsalter weniger als 37 Wochen) ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Eine geeignete Dosis für Kinder unter 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von weniger als 25 kg kann mit Kalydeco-Filmtabletten nicht erreicht werden.
• -In die Studien 1, 2, 5, 6 und 7 wurden nur Patienten mit CF aufgenommen, welche eine G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N-, S549R-Gating-Mutation (Klasse III), G970R- oder R117H-Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gens aufwiesen (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Studie 5 schloss vier Patienten mit der G970R-Mutation ein. Bei drei dieser vier Patienten wurde eine Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiss um <5 mmol/l festgestellt, wobei diese Gruppe nach 8 Wochen Behandlung keine klinisch relevante Besserung des FEV1 zeigte. Die klinische Wirksamkeit bei Patienten mit der G970R-Mutation des CFTR-Gens konnte nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +In die Studien 770-102, 770-103, 770-111, 770-108 und 770-110 wurden nur Patienten mit CF aufgenommen, welche eine G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N-, S549R-Gating-Mutation (Klasse III), G970R- oder R117H-Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gens aufwiesen (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Studie 770-111 schloss vier Patienten mit der G970R-Mutation ein. Bei drei dieser vier Patienten wurde eine Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiss um <5 mmol/l festgestellt, wobei diese Gruppe nach 8 Wochen Behandlung keine klinisch relevante Besserung des FEV1 zeigte. Die klinische Wirksamkeit bei Patienten mit der G970R-Mutation des CFTR-Gens konnte nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -In Studie 7 wurde bei CF-Patienten zwischen 6 und 11 Jahren, die eine R117H-Mutation aufwiesen, eine Wirksamkeit nicht nachgewiesen. In die Studie waren nur zwei jugendliche Patienten zwischen 12 und 17 Jahren eingeschlossen (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" ). Bei Patienten, die eine mit einer schwächer ausgeprägten Erkrankung einhergehende R117H-7T- Mutation aufweisen, sind weniger Belege aus Studie 7 für eine positive Wirkung von Ivacaftor verfügbar (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" ). Die Phase der mit der R117H-Mutation identifizierten Poly-T-Variante sollte möglichst immer bestimmt werden, da dies bei der Indikationsstellung bei Patienten mit einer R117H-Mutation hilfreich sein kann (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• +In Studie 770-110 wurde bei CF-Patienten zwischen 6 und 11 Jahren, die eine R117H-Mutation aufwiesen, eine Wirksamkeit nicht nachgewiesen. In die Studie waren nur zwei jugendliche Patienten zwischen 12 und 17 Jahren eingeschlossen (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" ). Bei Patienten, die eine mit einer schwächer ausgeprägten Erkrankung einhergehende R117H-7T- Mutation aufweisen, sind weniger Belege aus Studie 770-110 für eine positive Wirkung von Ivacaftor verfügbar (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" ). Die Phase der mit der R117H-Mutation identifizierten Poly-T-Variante sollte möglichst immer bestimmt werden, da dies bei der Indikationsstellung bei Patienten mit einer R117H-Mutation hilfreich sein kann (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -Moderate Transaminasenanstiege (Alanin-Aminotransferase [ALT] oder Aspartat-Aminotransferase [AST]) sind bei CF-Patienten häufig. Die Inzidenz von Transaminasenanstiegen (auf mehr als das 3-Fache des oberen Normalwerts [ULN]) war zwischen den Patienten in der Ivacaftor-Gruppe und denen der Placebo-Gruppe in den kontrollierten Studien gegen Placebo (Studie 1 und 2) vergleichbar (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). In der Untergruppe von Patienten mit Transaminasenanstiegen in der Vorgeschichte wurde bei Patienten, die mit Ivacaftor behandelt wurden, häufiger über ALT- oder AST-Anstiege berichtet als in der Placebo-Gruppe. Daher werden Leberfunktionstests vor Beginn der Behandlung mit Ivacaftor, alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach mindestens einmal jährlich bei allen Patienten empfohlen. Bei Patienten mit Transaminasenanstiegen in der Vorgeschichte ist deshalb eine häufigere Kontrolle der Leberfunktionswerte in Erwägung zu ziehen. Bei signifikanten Transaminasenanstiegen (z.B. bei Patienten mit ALT oder AST > 5-fach über dem oberen Normalwert (ULN) oder ALT oder AST > 3-fach über dem ULN mit Bilirubin > 2-fach über dem ULN) ist die Behandlung abzusetzen und es sind engmaschige Labortests durchzuführen, bis sich die abnormalen Werte zurückgebildet haben.
• +Moderate Transaminasenanstiege (Alanin-Aminotransferase [ALT] oder Aspartat-Aminotransferase [AST]) sind bei CF-Patienten häufig. Die Inzidenz von Transaminasenanstiegen (auf mehr als das 3-Fache des oberen Normalwerts [ULN]) war zwischen den Patienten in der Ivacaftor-Gruppe und denen der Placebo-Gruppe in den kontrollierten Studien gegen Placebo (Studie 770-102 und 770-103) vergleichbar (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). In der Untergruppe von Patienten mit Transaminasenanstiegen in der Vorgeschichte wurde bei Patienten, die mit Ivacaftor behandelt wurden, häufiger über ALT- oder AST-Anstiege berichtet als in der Placebo-Gruppe. Daher werden Leberfunktionstests vor Beginn der Behandlung mit Ivacaftor, alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach mindestens einmal jährlich bei allen Patienten empfohlen. Bei Patienten mit Transaminasenanstiegen in der Vorgeschichte ist deshalb eine häufigere Kontrolle der Leberfunktionswerte in Erwägung zu ziehen. Bei signifikanten Transaminasenanstiegen (z.B. bei Patienten mit ALT oder AST >5-fach über dem oberen Normalwert (ULN) oder ALT oder AST >3-fach über dem ULN mit Bilirubin >2-fach über dem ULN) ist die Behandlung abzusetzen und es sind engmaschige Labortests durchzuführen, bis sich die abnormalen Werte zurückgebildet haben.
• -Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nur dann empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken einer systemischen Überexposition überwiegt. Bei diesen Patienten soll die Anfangsdosis eine Filmtablette oder ein Beutel Kalydeco jeden zweiten Tag betragen (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ). Für Kinder ab 4 Monaten bis unter 12 Monaten mit mässig oder schwer eingeschränkter Leberfunktion, die mit Ivacaftor behandelt wurden, liegen keine Sicherheitsdaten vor.
• +Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten im Alter von 1 Monat bis unter 6 Monaten mit jedem Grad von Einschränkung der Leberfunktion wird nicht empfohlen. Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion im Alter von 6 Monaten und älter wird nur dann empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken einer systemischen Überexposition überwiegt. Bei diesen Patienten soll die Anfangsdosis eine Filmtablette oder ein Beutel Kalydeco jeden zweiten Tag betragen (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ). Für Kinder ab 1 Monat bis unter 12 Monaten mit mässig oder schwer eingeschränkter Leberfunktion, die mit Ivacaftor behandelt wurden, liegen keine Sicherheitsdaten vor.
• -Bei Patienten, die mit Kalydeco behandelt wurden, hauptsächlich im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor, liegen Berichte über Depressionen (einschliesslich Suizidgedanken und Suizidversuch) vor, die in der Regel innerhalb von drei Monaten nach Behandlungsbeginn und bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte auftraten. In einigen Fällen wurde über eine Verbesserung der Symptome nach Dosisreduktion oder nach dem Absetzen der Behandlung berichtet. Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken oder ungewöhnliche Verhaltensänderungen achten und bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen müssen.
• +Bei Patienten, die mit Kalydeco behandelt wurden, hauptsächlich im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor, liegen Berichte über Depressionen (einschliesslich Suizidgedanken und Suizidversuch) vor, die in der Regel innerhalb von drei Monaten nach Behandlungsbeginn und bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte auftraten. In einigen Fällen wurde über eine Verbesserung der Symptome nach Dosisreduktion oder nach dem Absetzen der Behandlung berichtet. Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken, ungewöhnliche Verhaltensänderungen, Angst oder Schlaflosigkeit achten und bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen müssen.
• +Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren
• +Bei jüngeren Kindern (im Alter von 2-5 Jahren), die mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelt wurden, wurden Verhaltensänderungen berichtet, die in der Regel innerhalb der ersten drei Monate nach Behandlungsbeginn auftraten. In einigen Fällen kam es nach Absetzen der Behandlung zu einer Besserung der Symptome.
• +
• -Die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren möglicherweise reduziert, was u. U. zu einem Wirksamkeitsverlust bei Ivacaftor führen kann. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe Abschnitt "Interaktionen" ).
• +Die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren möglicherweise reduziert, was u.U. zu einem Wirksamkeitsverlust bei Ivacaftor führen kann. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe Abschnitt "Interaktionen" ).
• -Eine Anpassung der Kalydeco-Dosis ist erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ). Für Kinder ab 4 Monaten bis unter 12 Monaten, die mit Ivacaftor und mässigen oder starken CYP3A4-Inhibitoren behandelt wurden, liegen keine Sicherheitsdaten vor.
• +Eine Anpassung der Kalydeco-Dosis ist erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ). Für Kinder ab 1 Monat bis unter 12 Monaten, die mit Ivacaftor und mässigen oder starken CYP3A4-Inhibitoren behandelt wurden, liegen keine Sicherheitsdaten vor.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber Ivacaftor (AUC) um 89 % sowie zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber dem Metaboliten Hydroxymethylivacaftor (M1), die geringer ausfiel als die von Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber Ivacaftor (AUC) um 89 % sowie zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber dem Metaboliten Hydroxymethylivacaftor (M1), die geringer ausfiel als die von Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Ivacaftor ist ein sensitives CYP3A-Substrat. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor (gemessen als Fläche unter der Kurve [AUC]) um das 8,5-Fache, und die systemische Exposition gegenüber Hydroxymethylivacaftor (M1) erhöhte sich in einem geringeren Mass als die von Ivacaftor. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf eine Filmtablette oder einen Beutel zweimal wöchentlich empfohlen (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol, einem mässigen CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor um das 3-Fache, während sich die systemische Exposition gegenüber dem Metaboliten M1 in geringerem Mass erhöhte als die Exposition gegenüber Ivacaftor. Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren wie Fluconazol und Erythromycin erhalten, wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich empfohlen (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Aufgrund von Schwankungen bei der Reifung der Cytochrom (CYP)-Enzyme, die an der Metabolisierung von Ivacaftor beteiligt sind, wird eine gleichzeitige Behandlung mit Ivacaftor und mässigen oder starken CYP3A-Inhibitoren bei Patienten im Alter von 4 Monaten bis unter 6 Monaten nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung übersteigt die Risiken (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Dosierung/Anwendung" ).
• +Ivacaftor ist ein sensitives CYP3A-Substrat. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor (gemessen als Fläche unter der Kurve [AUC]) um das 8,5-Fache, und die systemische Exposition gegenüber Hydroxymethylivacaftor (M1) erhöhte sich in einem geringeren Mass als die von Ivacaftor. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin wird bei Patienten ab 6 Monaten eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf eine Filmtablette oder einen Beutel zweimal wöchentlich empfohlen (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol, einem mässigen CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor um das 3-Fache, während sich die systemische Exposition gegenüber dem Metaboliten M1 in geringerem Mass erhöhte als die Exposition gegenüber Ivacaftor. Bei Patienten ab 6 Monaten, die eine gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren wie Fluconazol, Erythromycin und Verapamil erhalten, wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich empfohlen (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Aufgrund von Schwankungen bei der Reifung der Cytochrom (CYP)-Enzyme, die an der Metabolisierung von Ivacaftor beteiligt sind, wird eine gleichzeitige Behandlung mit Ivacaftor und mässigen oder starken CYP3A-Inhibitoren bei Patienten im Alter von 1 Monat bis unter 6 Monaten nicht empfohlen (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten ab 6 Jahren unter Ivacaftor in den gepoolten 48wöchigen placebokontrollierten Phase-III-Studien mit einer Inzidenz auftraten, die mindestens 3 % und bis zu 9 % höher war als im Placeboarm, waren Kopfschmerzen (23,9 %), oropharyngeale Schmerzen (22,0 %), Infektion der oberen Atemwege (22,0 %), verstopfte Nase (20,2 %), Bauchschmerzen (15,6 %), Nasopharyngitis (14,7 %), Durchfall (12,8 %), Schwindel (9,2 %), Hautausschlag (12,8 %) und Bakterien im Sputum (12,8 %). Transaminasenanstiege traten bei 12,8 % der mit Ivacaftor behandelten Patienten versus 11,5 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.
• -Bei Patienten zwischen 2 und weniger als 6 Jahren waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen verstopfte Nase (26,5 %), Infektion der oberen Atemwege (23,5 %), Transaminasenanstiege (14,7 %), Hautausschlag (11,8 %) und Bakterien im Sputum (11,8 %).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten ab 6 Jahren unter Ivacaftor in den gepoolten 48wöchigen placebokontrollierten Phase-III-Studien mit einer Inzidenz auftraten, die mindestens 3 % und bis zu 9 % höher war als im Placeboarm, waren Kopfschmerzen (23,9 %), oropharyngeale Schmerzen (22,0 %), Infektion der oberen Atemwege (22,0 %), verstopfte Nase (20,2 %), Bauchschmerzen (15,6 %), Nasopharyngitis (14,7 %), Durchfall (12,8 %), Schwindel (9,2 %), Hautausschlag (12,8 %) und Bakterien im Sputum (12,8 %). Transaminasenanstiege traten bei 12,8 % der mit Ivacaftor behandelten Patienten versus 11,5 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.
• +Bei Patienten zwischen 2 und weniger als 6 Jahren waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen verstopfte Nase (26,5 %), Infektion der oberen Atemwege (23,5 %), Transaminasenanstiege (14,7 %), Hautausschlag (11,8 %) und Bakterien im Sputum (11,8 %).
• -Tabelle 2 unten zeigt die unerwünschten Wirkungen, die unter Ivacaftor im Rahmen von klinischen Studien (placebokontrolliert und nicht placebokontrolliert) mit einer Ivacaftor-Expositionsdauer zwischen 16 Wochen und 144 Wochen auftraten. Die Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Tabelle 2. Unerwünschte Wirkungen bei
• -Anwendung von Ivacaftor bei Patienten ab 4
• -Monaten
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeit
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege Sehr häufig
• - Nasopharyngitis Sehr häufig
• - Rhinitis Häufig
• -Psychiatrische Erkrankungen Depressionen Nicht bekannt
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig
• - Schwindel Sehr häufig
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Ohrenschmerzen Häufig
• - Beschwerden im Ohr Häufig
• - Tinnitus Häufig
• - Trommelfellhyperämie Häufig
• - Gleichgewichtsstörungen Häufig
• - (vestibuläre Störungen)
• - Verstopfte Ohren Gelegentlich
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Oropharyngeale Schmerzen Sehr häufig
• -Mediastinums
• - Verstopfte Nase Sehr häufig
• - Verstopfte Nasennebenhöhlen Häufig
• - Rachenrötung Häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Bauchschmerzen Sehr häufig
• - Diarrhoe Sehr häufig
• -Leber- und Gallenerkrankungen Transaminasenanstiege Sehr häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Hautausschlag Sehr häufig
• +Tabelle 2 unten zeigt die unerwünschten Wirkungen, die unter Ivacaftor im Rahmen von klinischen Studien (placebokontrolliert und nicht placebokontrolliert) mit einer Ivacaftor-Expositionsdauer zwischen 16 Wochen und 144 Wochen auftraten. Die Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• + Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei
• +Anwendung von Ivacaftor bei Patienten ab
• +1 Monat
• +Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeit
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege Sehr häufig
• +Nasopharyngitis Sehr häufig
• +Rhinitis Häufig
• +Psychiatrische Erkrankungen Depressionen, Verhaltensänderungen, Nicht bekannt
• + Angst, Schlaflosigkeit
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig
• +Schwindel Sehr häufig
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Ohrenschmerzen Häufig
• +Beschwerden im Ohr Häufig
• +Tinnitus Häufig
• +Trommelfellhyperämie Häufig
• +Gleichgewichtsstörungen (vestibuläre Häufig
• +Störungen)
• +Verstopfte Ohren Gelegentlich
• +Erkrankungen der Atemwege, des Oropharyngeale Schmerzen Sehr häufig
• +Brustraums und Mediastinums
• +Verstopfte Nase Sehr häufig
• +Verstopfte Nasennebenhöhlen Häufig
• +Rachenrötung Häufig
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Bauchschmerzen Sehr häufig
• +Diarrhoe Sehr häufig
• +Leber- und Gallenerkrankungen Transaminasenanstiege Sehr häufig
• +Erkrankungen der Haut und des Hautausschlag Sehr häufig
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Gutartige Knoten in der Brust Häufig
• -Brustdrüse
• - Entzündung der Brustdrüse Gelegentlich
• - Gynäkomastie Gelegentlich
• - Affektion der Brustwarzen Gelegentlich
• - Brustwarzenschmerzen Gelegentlich
• -Untersuchungen Bakterien im Sputum Sehr häufig
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Gutartige Knoten in der Brust Häufig
• +der Brustdrüse
• +Entzündung der Brustdrüse Gelegentlich
• +Gynäkomastie Gelegentlich
• +Affektion der Brustwarzen Gelegentlich
• +Brustwarzenschmerzen Gelegentlich
• +Untersuchungen Bakterien im Sputum Sehr häufig
• - 
• -Während der 48-wöchigen placebokontrollierten Studien 1 und 2 bei Patienten ab 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder > 3 x ULN bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten 3,7 %, 3,7 % bzw. 8,3 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,9 % bzw. 8,7 %. Zwei Patienten, je einer unter Placebo und Ivacaftor, setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen, jeweils auf > 8 x ULN, dauerhaft ab. Bei keinem der mit Ivacaftor behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf > 3 x ULN zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf > 1,5 x ULN. Bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten bildeten sich die meisten Transaminasenanstiege auf bis zu 5 x ULN ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Bei den meisten Patienten mit Transaminasenanstiegen auf > 5 x ULN wurde die Ivacaftor-Gabe unterbrochen. In allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen vorübergehend unterbrochen und anschliessend wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Während der 48-wöchigen placebokontrollierten Studien 770-102 und 770-103 bei Patienten ab 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von >8, >5 oder >3 x ULN bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten 3,7 %, 3,7 % bzw. 8,3 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,9 % bzw. 8,7 %. Zwei Patienten, je einer unter Placebo und Ivacaftor, setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen, jeweils auf >8 x ULN, dauerhaft ab. Bei keinem der mit Ivacaftor behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf >3 x ULN zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf >1,5 x ULN. Bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten bildeten sich die meisten Transaminasenanstiege auf bis zu 5 x ULN ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Bei den meisten Patienten mit Transaminasenanstiegen auf >5 x ULN wurde die Ivacaftor-Gabe unterbrochen. In allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen vorübergehend unterbrochen und anschliessend wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Sicherheitsdaten wurden bei 6 Patienten im Alter zwischen 4 Monaten und weniger als 6 Monaten, 11 Patienten zwischen 6 Monaten bis unter 12 Monaten (mit einem Körpergewicht von mehr als 7 kg), 19 Patienten im Alter zwischen 12 und unter 24 Monaten, 34 Patienten im Alter zwischen 2 und unter 6 Jahren, bei 61 Patienten im Alter zwischen 6 und unter 12 Jahren und bei 94 Patienten im Alter zwischen 12 und unter 18 Jahren untersucht.
• -Die Sicherheitsprofile von Kindern ab 4 Monaten und Erwachsenen stimmen im Allgemeinen überein.
• -Die Häufigkeit von Transaminasenanstiegen (ALT oder AST), die in den Studien 2, 5 und 7 (Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren), in Studie 6 (Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren) und in Studie 8 (Patienten im Alter von 4 bis unter 24 Monaten) beobachtet wurde, ist in Tabelle 3 zusammengefasst. In den placebokontrollierten Studien war die Häufigkeit von Transaminasenanstiegen zwischen der Behandlung mit Ivacaftor (15,0 %) und Placebo (14,6 %) vergleichbar.
• -Die maximalen Leberwertanstiege fielen bei Kindern und Jugendlichen generell höher aus als bei älteren Patienten. In allen Populationen kehrten die maximalen Leberwertanstiege nach einer Behandlungsunterbrechung wieder auf das Ausgangsniveau zurück und in fast allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen unterbrochen und danach wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Fälle mit positiver Rechallenge (Wiederauftreten des Transaminasenanstiegs nach Reexposition) wurden beobachtet. In Studie 6 wurde Ivacaftor bei einem Patienten dauerhaft abgesetzt. In Studie 8 zeigten in beiden Alterskohorten keine Patienten Anstiege des Gesamtbilirubins oder brachen die Ivacaftor-Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab. Bei zwei Patienten mit ALT- oder AST-Anstiegen > 8 x ULN wurde die Behandlung mit Ivacaftor vorübergehend abgesetzt und anschliessend erfolgreich wieder aufgenommen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" zur Behandlung von Transaminasenanstiegen“).
• -Tabelle 3 zeigt die Transaminasenanstiege (ALT oder AST) altersabhängig zusammengefasst.
• -Tabelle 3: Transamin
• -asenanstiege bei
• +Die Sicherheit von Kalydeco über 24 Wochen wurde bei 43 Patienten im Alter zwischen 1 Monat und weniger als 24 Monaten (7 davon waren unter 4 Monate alt), bei 34 Patienten zwischen 2 und unter 6 Jahren, bei 61 Patienten zwischen 6 und unter 12 Jahren und bei 94 Patienten zwischen 12 und unter 18 Jahren untersucht.
• +Die Sicherheitsprofile von Kindern ab 1 Monat und Erwachsenen stimmen im Allgemeinen überein.
• +Die Häufigkeit von Transaminasenanstiegen (ALT oder AST), die in den Studien 770-103, 770-111 und 770-110 (Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren), in Studie 770-108 (Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren) und in Studie 770-124 (Patienten im Alter von 1 bis unter 24 Monaten) beobachtet wurde, ist in Tabelle 3 zusammengefasst. In den placebokontrollierten Studien war die Häufigkeit von Transaminasenanstiegen zwischen der Behandlung mit Ivacaftor (15,0 %) und Placebo (14,6 %) vergleichbar.
• +Die maximalen Leberwertanstiege fielen bei Kindern und Jugendlichen generell höher aus als bei älteren Patienten. In allen Populationen kehrten die maximalen Leberwertanstiege nach einer Behandlungsunterbrechung wieder auf das Ausgangsniveau zurück und in fast allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen unterbrochen und danach wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Fälle mit positiver Rechallenge (Wiederauftreten des Transaminasenanstiegs nach Reexposition) wurden beobachtet.
• +In Studie 770-108 wurde Ivacaftor bei einem Patienten dauerhaft abgesetzt. In Studie 770-124 wies ein 1 Monat alter Patient (14,3 %) in der Patientenkohorte von 1 Monat bis unter 4 Monaten Transaminasenwerte von ALT >8 × ULN und AST >3 bis ≤5 × ULN auf, die zum Absetzen der Ivacaftorbehandlung führten (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" zur Behandlung von Transaminasenanstiegen).
• +Tabelle 3 zeigt die Transaminasenanstiege (ALT oder AST) altersabhängig zusammengefasst.
• + Tabelle 3: Transamin
• +asenanstiege (ALT
• +oder AST) bei
• -von 4 Monaten bis
• -<12 Jahren, die mit
• +von 1 Monat bis <12
• +Jahren, die mit
• - x ULN x ULN x ULN
• -6 bis < 12 Jahre 40 15,0 % (6) 2,5 % (1) 2,5 % (1)
• -2 bis < 6 Jahre 34 14,7 % (5) 14,7 % (5) 14,7 % (5)
• -12 bis < 24 Monate 18 27,8 % (5) 11,1 % (2) 11,1 % (2)
• -6 bis < 12 Monate 11 9,1 % (1) 0,0 % (0) 0,0 % (0)
• -4 bis < 6 Monate 6 0,0 % (0) 0,0 % (0) 0,0 % (0)
• + × ULN × ULN × ULN
• +6 bis <12 Jahre 40 15,0 % (6) 2,5 % (1) 2,5 % (1)
• +2 bis <6 Jahre 34 14,7 % (5) 14,7 % (5) 14,7 % (5)
• +12 bis <24 Monate 18 27,8 % (5) 11,1 % (2) 11,1 % (2)
• +1 bis <12 Monate 24 8,3 % (2) 4,2 % (1) 4,2 % (1)
• - 
• -Ivacaftor ist ein Potentiator der Aktivität des CFTR-Proteins (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Ivacaftor erhöht in vitro die CFTR-Kanal-Gating-Aktivität und verstärkt so den Chloridionentransport bei bestimmten (in Abschnitt "Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten" aufgeführten) Gating-Mutationen mit im Vergleich zu normalem CFTR geringerer Kanalöffnungswahrscheinlichkeit. Ivacaftor potenzierte ausserdem die Kanalöffnungswahrscheinlichkeit von R117H-CFTR, welches sowohl eine geringere Kanalöffnungswahrscheinlichkeit (Gating) als auch eine verringerte Kanalstromamplitude (Leitfähigkeit) aufweist. Die G970R-Mutation verursacht einen Spleissdefekt, der zu wenig bis keinem CFTR-Protein an der Zelloberfläche führt, was die Ergebnisse erklären könnte, die bei Patienten mit dieser Mutation in Studie 5 beobachtet wurden (siehe "Pharmakodynamik" und "Klinische Wirksamkeit" ).
• +Ivacaftor ist ein Potentiator der Aktivität des CFTR-Proteins (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Ivacaftor erhöht in vitro die CFTR-Kanal-Gating-Aktivität und verstärkt so den Chloridionentransport bei bestimmten (in Abschnitt "Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten" aufgeführten) Gating-Mutationen mit im Vergleich zu normalem CFTR geringerer Kanalöffnungswahrscheinlichkeit. Ivacaftor potenzierte ausserdem die Kanalöffnungswahrscheinlichkeit von R117H-CFTR, welches sowohl eine geringere Kanalöffnungswahrscheinlichkeit (Gating) als auch eine verringerte Kanalstromamplitude (Leitfähigkeit) aufweist. Die G970R-Mutation verursacht einen Spleissdefekt, der zu wenig bis keinem CFTR-Protein an der Zelloberfläche führt, was die Ergebnisse erklären könnte, die bei Patienten mit dieser Mutation in Studie 770-111 beobachtet wurden (siehe "Pharmakodynamik" und "Klinische Wirksamkeit" ).
• -In den Studien 1 und 2 an Patienten mit der G551D-Mutation in einem Allel des CFTR-Gens führte Ivacaftor zu einer raschen (15 Tage), erheblichen (die mittlere Änderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis Woche 24 betrug -48 mmol/l [95 %-KI: -51, -45] bzw. -54 mmol/l [95 %-KI: -62, -47]) und nachhaltigen (bis Woche 48) Reduktion der Schweisschloridkonzentration.
• -In Studie 5, Teil 1, bei Patienten mit einer Nicht-G551D-Gating-Mutation im CFTR-Gen führte die Behandlung mit Ivacaftor zu einer raschen (15 Tage) und ausgeprägten mittleren Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiss gegenüber Baseline von -49 mmol/l (95 %-KI: -57, -41) durch die 8 Wochen Behandlung. Bei Patienten mit der G970R-CFTR-Mutation dagegen betrug die mittlere (SD) absolute Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiss nach 8 Wochen -6,25 (6,55) mmol/l. Ähnliche Ergebnisse wie in Teil 1 wurden auch in Teil 2 der Studie beobachtet. Bei der 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Ivacaftor durchgeführten Nachkontrolle tendierten die mittleren Chloridkonzentrationen im Schweiss in jeder Gruppe zu Werten, wie sie vor der Behandlung festgestellt worden waren.
• -In Studie 6 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren mit einer Gating-Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gens, die entweder mit 50 mg oder 75 mg Ivacaftor zweimal täglich behandelt wurden, betrug die mittlere absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts gegenüber dem Ausgangswert -47 mmol/l (95 %-KI: -58, -36) in Woche 24.
• -In Studie 7 bei CF-Patienten im Alter ab 6 Jahren mit R117H-Mutation im CFTR-Gen betrug der Behandlungsunterschied bei der mittleren Veränderung des Schweisschloridgehalts nach 24 Wochen Behandlung im Vergleich zur Baseline -24 mmol/l (95 %-KI -28, -20).
• -In Studie 8 bei CF-Patienten im Alter von 4 Monaten bis unter 24 Monaten, die mit 25 mg, 50 mg oder 75 mg Ivacaftor zweimal täglich behandelt wurden, betrug die mittlere absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts bei Patienten im Alter von 12 Monaten bis unter 24 Monaten (n=10) -73,5 mmol/l (95 %-KI -86,0;--61,0) in Woche 24, die mittlere absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter 12 Monaten1 (n=6) betrug -58,6 mmol/l (95 %-KI -75,9; -41,3) in Woche 24 und die mittlere absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten im Alter von 4 Monaten bis unter 6 Monaten (n=3) betrug -50,0 (17,3) mmol/l in Woche 24.
• -1Für Patienten mit einem Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben und mit der Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich behandelt werden, liegen nur pharmakokinetische Daten an einem einzelnen Patienten vor, der Kalydeco über 4 Tage erhalten hat. Die Exposition mit Ivacaftor ist bei der Dosierung 25 mg zweimal täglich bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben, niedriger (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• +In den Studien 770-102 und 770-103 an Patienten mit der G551D-Mutation in einem Allel des CFTR-Gens führte Ivacaftor zu einer raschen (15 Tage), erheblichen (die mittlere Änderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis Woche 24 betrug -48 mmol/l [95 %-KI: -51, -45] bzw. -54 mmol/l [95 %-KI: -62, -47]) und nachhaltigen (bis Woche 48) Reduktion der Schweisschloridkonzentration.
• +In Studie 770-111, Teil 1, bei Patienten mit einer Nicht-G551D-Gating-Mutation im CFTR-Gen führte die Behandlung mit Ivacaftor zu einer raschen (15 Tage) und ausgeprägten mittleren Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiss gegenüber Baseline von -49 mmol/l (95 %-KI: -57, -41) durch die 8 Wochen Behandlung. Bei Patienten mit der G970R-CFTR-Mutation dagegen betrug die mittlere (SD) absolute Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiss nach 8 Wochen -6,25 (6,55) mmol/l. Ähnliche Ergebnisse wie in Teil 1 wurden auch in Teil 2 der Studie beobachtet. Bei der 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Ivacaftor durchgeführten Nachkontrolle tendierten die mittleren Chloridkonzentrationen im Schweiss in jeder Gruppe zu Werten, wie sie vor der Behandlung festgestellt worden waren.
• +In Studie 770-108 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren mit einer Gating-Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gens, die entweder mit 50 mg oder 75 mg Ivacaftor zweimal täglich behandelt wurden, betrug die mittlere absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts gegenüber dem Ausgangswert -47 mmol/l (95 %-KI: -58, -36) in Woche 24.
• +In Studie 770-110 bei CF-Patienten im Alter ab 6 Jahren mit R117H-Mutation im CFTR-Gen betrug der Behandlungsunterschied bei der mittleren Veränderung des Schweisschloridgehalts nach 24 Wochen Behandlung im Vergleich zur Baseline -24 mmol/l (95 %-KI -28, -20).
• +In Studie 770-124 bei CF-Patienten im Alter von 1 Monat bis unter 24 Monaten betrug die mittlere absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts gegenüber dem Ausgangswert -62,0 mmol/l (95 %-KI: -71,6; -52,4) in Woche 24. Die Ergebnisse in den Alterskohorten 12 Monate bis unter 24 Monate, 6 Monate bis unter 12 Monate und 4 Monate bis unter 6 Monate stimmten überein. Für Patienten mit einem Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben und mit der Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich behandelt werden, liegen nur pharmakokinetische Daten an einem einzelnen Patienten vor, der Kalydeco über 4 Tage erhalten hat. Die Exposition mit Ivacaftor ist bei der Dosierung 25 mg zweimal täglich bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben, niedriger (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Studie 1 und 2: Studien an Patienten mit CF und G551D-Gating-Mutationen
• -Die Wirksamkeit von Ivacaftor wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studien bei klinisch stabilen CF-Patienten mit der G551D-Mutation im CFTR-Gen auf mindestens 1 Allel und einem FEV1 ≥40 % des Sollwerts untersucht.
• -In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z.B. Tobramycin, Dornase alfa) 48 Wochen lang alle 12 Stunden entweder 150 mg Ivacaftor oder Placebo zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit. Die Anwendung von inhalativer hypertoner Natriumchlorid-Lösung war nicht gestattet.
• -In Studie 1 wurden 161 Patienten ab 12 Jahren untersucht. 122 (75,8 %) Patienten hatten die F508del-Mutation im zweiten Allel. Zu Beginn der Studie wendeten Patienten in der Placebo-Gruppe einige Arzneimittel häufiger an als die Ivacaftor-Gruppe. Diese Medikationen waren u.a. Dornase alfa (73,1 % versus 65,1 %), Salbutamol (53,8 % versus 42,2 %), Tobramycin (44,9 % versus 33,7 %) und Salmeterol/Fluticason (41,0 % versus 27,7 %). Bei Baseline betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts 63,6 % (Bereich: 31,6 % bis 98,2 %) und das mittlere Alter 26 Jahre (Bereich: 12 bis 53 Jahre).
• -In Studie 2 wurden 52 Patienten, die beim Screening 6 bis 11 Jahre alt waren, untersucht; das mittlere (SD) Körpergewicht betrug 30,9 (8,63) kg. 42 (80,8 %) der Patienten hatten die F508del-Mutation im zweiten Allel. Bei Baseline betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts 84,2 % (Bereich: 44,0 % bis 133,8 %) und das mittlere Alter 9 Jahre (Bereich: 6 bis 12 Jahre); 8 (30,8 %) der Patienten in der Placebogruppe und 4 (15,4 %) in der Ivacaftor-Gruppe hatten bei Baseline ein FEV1 von weniger als 70 % des Sollwerts.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die mittlere absolute Änderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Behandlungswoche 24.
• -Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren absoluten Änderung (95 %-KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 10,6 Prozentpunkte (8,6; 12,6) in Studie 1 und 12,5 Prozentpunkte (6,6; 18,3) in Studie 2. Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren relativen Änderung (95 %-KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 17,1 % (13,9; 20,2) in Studie 1 und 15,8 % (8,4; 23,2) in Studie 2. Die mittlere Änderung des FEV1 (l) von Baseline bis Woche 24 betrug 0,37 l in der Ivacaftor-Gruppe und 0,01 l in der Placebo-Gruppe in Studie 1 bzw. 0,30 l in der Ivacaftor-Gruppe und 0,07 l in der Placebo-Gruppe in Studie 2. In beiden Studien waren die Verbesserungen des FEV1 rasch (bis Tag 15) nachweisbar und blieben bis einschliesslich Woche 48 erhalten.
• -Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren absoluten Änderung (95 %-KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 11,9 Prozentpunkte (5,9; 17,9) bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren in Studie 1. Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren absoluten Änderung (95 %-KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 bei Patienten mit einem FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline von über 90 % in Studie 2 betrug 6,9 Prozentpunkte (-3.8; 17,6).
• -Die Ergebnisse zu den klinisch relevanten sekundären Endpunkten sind in Tabelle 4 dargestellt.
• -Tabelle 4: Wirkung
• +Studie 770-102 und 770-103: Studien an Patienten mit CF und G551D-Gating-Mutationen
• +Die Wirksamkeit von Ivacaftor wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studien bei klinisch stabilen CF-Patienten mit der G551D-Mutation im CFTR-Gen auf mindestens einem Allel und einem FEV1 ≥40 % des Sollwerts untersucht.
• +In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z.B. Tobramycin, Dornase alfa) 48 Wochen lang alle 12 Stunden entweder 150 mg Ivacaftor oder Placebo zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit. Die Anwendung von inhalativer hypertoner Natriumchlorid-Lösung war nicht gestattet.
• +In Studie 770-102 wurden 161 Patienten ab 12 Jahren untersucht. 122 (75,8 %) Patienten hatten die F508del-Mutation im zweiten Allel. Zu Beginn der Studie wendeten Patienten in der Placebo-Gruppe einige Arzneimittel häufiger an als die Ivacaftor-Gruppe. Diese Medikationen waren u.a. Dornase alfa (73,1 % versus 65,1 %), Salbutamol (53,8 % versus 42,2 %), Tobramycin (44,9 % versus 33,7 %) und Salmeterol/Fluticason (41,0 % versus 27,7 %). Bei Baseline betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts 63,6 % (Bereich: 31,6 % bis 98,2 %) und das mittlere Alter 26 Jahre (Bereich: 12 bis 53 Jahre).
• +In Studie 770-103 wurden 52 Patienten, die beim Screening 6 bis 11 Jahre alt waren, untersucht; das mittlere (SD) Körpergewicht betrug 30,9 (8,63) kg. 42 (80,8 %) der Patienten hatten die F508del-Mutation im zweiten Allel. Bei Baseline betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts 84,2 % (Bereich: 44,0 % bis 133,8 %) und das mittlere Alter 9 Jahre (Bereich: 6 bis 12 Jahre); 8 (30,8 %) der Patienten in der Placebogruppe und 4 (15,4 %) in der Ivacaftor-Gruppe hatten bei Baseline ein FEV1 von weniger als 70 % des Sollwerts.
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die mittlere absolute Änderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Behandlungswoche 24.
• +Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren absoluten Änderung (95 %-KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 10,6 Prozentpunkte (8,6; 12,6) in Studie 770-102 und 12,5 Prozentpunkte (6,6; 18,3) in Studie 770-103. Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren relativen Änderung (95 %-KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 17,1 % (13,9; 20,2) in Studie 770-102 und 15,8 % (8,4; 23,2) in Studie 770-103. Die mittlere Änderung des FEV1 (l) von Baseline bis Woche 24 betrug 0,37 l in der Ivacaftor-Gruppe und 0,01 l in der Placebo-Gruppe in Studie 770-102 bzw. 0,30 l in der Ivacaftor-Gruppe und 0,07 l in der Placebo-Gruppe in Studie 770-103. In beiden Studien waren die Verbesserungen des FEV1 rasch (bis Tag 15) nachweisbar und blieben bis einschliesslich Woche 48 erhalten.
• +Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren absoluten Änderung (95 %-KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 11,9 Prozentpunkte (5,9; 17,9) bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren in Studie 770-102. Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren absoluten Änderung (95 %-KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 bei Patienten mit einem FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline von über 90 % in Studie 770-103 betrug 6,9 Prozentpunkte (-3.8; 17,6).
• +Die Ergebnisse zu den klinisch relevanten sekundären Endpunkten sind in Tabelle 4 dargestellt.
• + Tabelle 4: Wirkung
• -Studien 1 und 2
• - Studie 1 Studie 2
• +Studien 770-102 und
• +770-103
• + Studie 770-102 Studie 770-103
• - eda (95%-KI) eda (95%-KI)
• + eda (95 %-KI) eda (95 %-KI)
• -Jahren aus Studie 1
• -wurden gepoolt
• -ausgewertet. Die
• -Daten von Studie 2
• +Jahren aus Studie
• +770-102 wurden
• +gepoolt ausgewertet.
• + Die Daten von
• +Studie 770-103
• - 
• -Studie 5: Studie bei Patienten mit CF und Nicht-G551D-Gating-Mutationen
• -Studie 5 war eine aus zwei Teilen bestehende randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie (Teil 1) der Phase III mit anschliessender 16-wöchiger offener Verlängerungsphase (Teil 2) zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaftor bei Patienten mit CF ab dem Alter von 6 Jahren, die eine G970R- oder Nicht-G551D-Gating-Mutation im CFTR-Gen (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P oder G1349D) aufwiesen. Die unten beschriebenen Ergebnisse entsprechen Teil 1.
• -In Teil 1 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 auf eine 8-wöchige Behandlung mit entweder 150 mg Ivacaftor oder Placebo alle 12 Stunden in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit zusätzlich zu den ihnen verordneten CF-Therapien randomisiert und wechselten anschliessend nach einer 4- bis 8wöchigen Auswaschphase für den zweiten 8-wöchigen Zeitraum zu der anderen Behandlung über. Die Anwendung von Inhalationen mit hypertoner Kochsalzlösung war nicht gestattet. In Teil 2 erhielten alle Patienten in der gleichen Weise wie in Teil 1 Ivacaftor weitere 16 Wochen lang. Die Dauer der fortlaufenden Behandlung mit Ivacaftor betrug bei den in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Placebo/Ivacaftor randomisierten Patienten 24 Wochen und bei den in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Ivacaftor/Placebo randomisierten Patienten 16 Wochen.
• -Neununddreissig Patienten (mittleres Alter: 23 Jahre) mit einem Baseline-FEV1 ≥40 % des Sollwerts (mittleres FEV1 in Prozent des Sollwerts 78 % [Bereich: 43 % bis 119 %]) wurden in die Studie aufgenommen. 59 % der Patienten (23/39) waren Träger der F508del-CFTR-Mutation im zweiten Allel. Insgesamt setzten 36 Patienten die Behandlung in Teil 2 fort (18 pro Behandlungsabfolge).
• -In Teil 1 von Studie 5 betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline der mit Placebo behandelten Patienten 79,3 %, während dieser Wert bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten bei 76,4 % lag. Der mittlere Gesamtwert nach der Behandlung lag bei 76,0 % bzw. 83,7 %. Die mittlere absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Baseline bis Behandlungswoche 8 (primärer Wirksamkeitsendpunkt) betrug 7,5 % im Ivacaftor-Behandlungszeitraum und -3,2 % im Placebo-Behandlungszeitraum. Der beobachtete Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo betrug 10,7 % (95 %-KI: 7,3, 14,1) (P < 0,0001).
• -Die Wirkung von Ivacaftor auf die Gesamtpopulation von Studie 5 (einschliesslich der sekundären Endpunkte absolute Veränderung des BMI nach 8 Wochen Behandlung und absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R über 8 Wochen Behandlung) und nach individuellen Mutationen (absolute Veränderung der Chloridkonzentration des Schweisses und des FEV1 in Prozent des Sollwerts in Woche 8) ist in Tabelle 5 dargestellt. Die Wirksamkeit konnte bei Patienten mit der G970R-Mutation auf der Grundlage der klinischen (FEV1 in Prozent des Sollwerts) und pharmakodynamischen (Chloridgehalt des Schweisses) Reaktionen auf Ivacaftor nicht nachgewiesen werden.
• -Tabelle 5: Wirkung von Ivacaftor auf die
• +Studie 770-111: Studie bei Patienten mit CF und Nicht-G551D-Gating-Mutationen
• +Studie 770-111 war eine aus zwei Teilen bestehende randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie (Teil 1) der Phase III mit anschliessender 16-wöchiger offener Verlängerungsphase (Teil 2) zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaftor bei Patienten mit CF ab dem Alter von 6 Jahren, die eine G970R- oder Nicht-G551D-Gating-Mutation im CFTR-Gen (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P oder G1349D) aufwiesen. Die unten beschriebenen Ergebnisse entsprechen Teil 1.
• +In Teil 1 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 auf eine 8-wöchige Behandlung mit entweder 150 mg Ivacaftor oder Placebo alle 12 Stunden in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit zusätzlich zu den ihnen verordneten CF-Therapien randomisiert und wechselten anschliessend nach einer 4- bis 8wöchigen Auswaschphase für den zweiten 8-wöchigen Zeitraum zu der anderen Behandlung über. Die Anwendung von Inhalationen mit hypertoner Kochsalzlösung war nicht gestattet. In Teil 2 erhielten alle Patienten in der gleichen Weise wie in Teil 1 Ivacaftor weitere 16 Wochen lang. Die Dauer der fortlaufenden Behandlung mit Ivacaftor betrug bei den in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Placebo/Ivacaftor randomisierten Patienten 24 Wochen und bei den in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Ivacaftor/Placebo randomisierten Patienten 16 Wochen.
• +Neununddreissig Patienten (mittleres Alter: 23 Jahre) mit einem Baseline-FEV1 ≥40 % des Sollwerts (mittleres FEV1 in Prozent des Sollwerts 78 % [Bereich: 43 % bis 119 %]) wurden in die Studie aufgenommen. 59 % der Patienten (23/39) waren Träger der F508del-CFTR-Mutation im zweiten Allel. Insgesamt setzten 36 Patienten die Behandlung in Teil 2 fort (18 pro Behandlungsabfolge).
• +In Teil 1 von Studie 770-111 betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline der mit Placebo behandelten Patienten 79,3 %, während dieser Wert bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten bei 76,4 % lag. Der mittlere Gesamtwert nach der Behandlung lag bei 76,0 % bzw. 83,7 %. Die mittlere absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Baseline bis Behandlungswoche 8 (primärer Wirksamkeitsendpunkt) betrug 7,5 % im Ivacaftor-Behandlungszeitraum und -3,2 % im Placebo-Behandlungszeitraum. Der beobachtete Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo betrug 10,7 % (95 %-KI: 7,3, 14,1) (P <0,0001).
• +Die Wirkung von Ivacaftor auf die Gesamtpopulation von Studie 770-111 (einschliesslich der sekundären Endpunkte absolute Veränderung des BMI nach 8 Wochen Behandlung und absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R über 8 Wochen Behandlung) und nach individuellen Mutationen (absolute Veränderung der Chloridkonzentration des Schweisses und des FEV1 in Prozent des Sollwerts in Woche 8) ist in Tabelle 5 dargestellt. Die Wirksamkeit konnte bei Patienten mit der G970R-Mutation auf der Grundlage der klinischen (FEV1 in Prozent des Sollwerts) und pharmakodynamischen (Chloridgehalt des Schweisses) Reaktionen auf Ivacaftor nicht nachgewiesen werden.
• + Tabelle 5: Wirkung von Ivacaftor auf die
• - 
• - 
• -Nach Mutationstypen gruppierte Patienten (n) Ergebnisse
• + Nach Mutationstypen gruppierte Patienten (n) Ergebnisse
• -G1244E (5) -55 (-75; -34) 8 (-1; 18)
• -G1349D (2) -80 (-82; -79) 20 (3; 36)
• -G178R (5) -53 (-65; -35) 8 (-1; 18)
• -G551S (2) -68† 3†
• -G970R# (4) -6 (-16; -2) 3 (-1; 5)
• -S1251N (8) -54 (-84; -7) 9 (-20; 21)
• -S1255P (2) -78 (-82; -74) 3 (-1; 8)
• -S549N (6) -74 (-93; -53) 11 (-2; 20)
• -S549R (4) -61†† (-71; -54) 5 (-3; 13)
• +G1244E (5) G1349D (2) G178R (5) G551S (2) G970R# (4) -55 (-75; -34) -80 8 (-1; 18) 20 (3;
• +S1251N (8) S1255P (2) S549N (6) S549R (4) (-82; -79) -53 36) 8 (-1; 18) 3† 3
• + (-65; -35) -68† -6 (-1; 5) 9 (-20; 21)
• + (-16; -2) -54 (-84; 3 (-1; 8) 11 (-2;
• + -7) -78 (-82; -74) 20) 5 (-3; 13)
• + -74 (-93; -53)
• + -61†† (-71; -54)
• - 
• -In Teil 2 von Studie 5 betrug die mittlere (± SD) absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts nach 16 Wochen fortlaufender Behandlung mit Ivacaftor (bei in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Ivacaftor/Placebo randomisierten Patienten) 10,4 % (± 13,2 %). Bei der Nachkontrolle von Teil 2, 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Ivacaftor, betrug die mittlere (± SD) absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Woche 16 von Teil 2 -5,9 % (± 9,4 %). Bei den in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Placebo/Ivacaftor randomisierten Patienten konnte nach den weiteren 16 Wochen der Behandlung mit Ivacaftor eine weitere mittlere (± SD) Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts von 3,3 % (± 9,3 %) verzeichnet werden. Bei der Nachkontrolle von Teil 2, 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Ivacaftor, betrug die mittlere (± SD) Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Woche 16 von Teil 2 -7,4 % (± 5,5 %).
• -Studie 3: Studie bei CF-Patienten mit der F508del-Mutation im CFTR-Gen
• -Studie 3 (Teil A) war eine 16-wöchige, im Verhältnis 4:1 randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase II mit Ivacaftor (150 mg alle 12 Stunden) bei 140 CF-Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren und ein FEV1 in Prozent des Sollwerts von ≥40 % aufwiesen.
• -Die mittlere absolute Änderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts (primärer Wirksamkeitsendpunkt) von Baseline bis Woche 16 betrug 1,5 Prozentpunkte in der Ivacaftor-Gruppe und -0,2 Prozentpunkte in der Placebo-Gruppe. Der geschätzte Behandlungsunterschied für Ivacaftor versus Placebo lag bei 1,7 Prozentpunkten (95 %-KI: -0,6; 4,1); dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant (p=0,15).
• -Studie 4: offene Verlängerungsstudie
• -In Studie 4 wurden Patienten, welche die Behandlung in Studie 1 und 2 mit Placebo beendeten, auf Ivacaftor umgestellt, während Patienten mit Ivacaftor mindestens 96 Wochen lang mit diesem Medikament weiterbehandelt wurden, d.h. die Dauer der Behandlung mit Ivacaftor betrug bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe mindestens 96 Wochen und bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe mindestens 144 Wochen.
• -Aus Studie 1 wurden 144 Patienten in Studie 4 übernommen, 67 in die Placebo/Ivacaftor-Gruppe und 77 in die Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe. Aus Studie 2 wurden 48 Patienten in Studie 4 übernommen, davon 22 in die Placebo/Ivacaftor-Gruppe und 26 in die Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe.
• -Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse der mittleren (SD) absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts für beide Patientengruppen. Bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe ist das FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline das von Studie 4, während der Baseline-Wert der Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe der von Studie 1 resp. 2 ist.
• -Tabelle 6: Wirkung von
• +In Teil 2 von Studie 770-111 betrug die mittlere (±SD) absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts nach 16 Wochen fortlaufender Behandlung mit Ivacaftor (bei in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Ivacaftor/Placebo randomisierten Patienten) 10,4 % (± 13,2 %). Bei der Nachkontrolle von Teil 2, 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Ivacaftor, betrug die mittlere (± SD) absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Woche 16 von Teil 2 -5,9 % (± 9,4 %). Bei den in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Placebo/Ivacaftor randomisierten Patienten konnte nach den weiteren 16 Wochen der Behandlung mit Ivacaftor eine weitere mittlere (± SD) Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts von 3,3 % (± 9,3 %) verzeichnet werden. Bei der Nachkontrolle von Teil 2, 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Ivacaftor, betrug die mittlere (± SD) Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Woche 16 von Teil 2 -7,4 % (± 5,5 %).
• +Studie 770-104: Studie bei CF-Patienten mit der F508del-Mutation im CFTR-Gen
• +Studie 770-104 (Teil A) war eine 16-wöchige, im Verhältnis 4:1 randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase II mit Ivacaftor (150 mg alle 12 Stunden) bei 140 CF-Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren und ein FEV1 in Prozent des Sollwerts von ≥40 % aufwiesen.
• +Die mittlere absolute Änderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts (primärer Wirksamkeitsendpunkt) von Baseline bis Woche 16 betrug 1,5 Prozentpunkte in der Ivacaftor-Gruppe und -0,2 Prozentpunkte in der Placebo-Gruppe. Der geschätzte Behandlungsunterschied für Ivacaftor versus Placebo lag bei 1,7 Prozentpunkten (95 %-KI: -0,6; 4,1); dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant (p=0,15).
• +Studie 770-105: offene Verlängerungsstudie
• +In Studie 770-105 wurden Patienten, welche die Behandlung in Studie 770-102 und 770-103 mit Placebo beendeten, auf Ivacaftor umgestellt, während Patienten mit Ivacaftor mindestens 96 Wochen lang mit diesem Medikament weiterbehandelt wurden, d.h. die Dauer der Behandlung mit Ivacaftor betrug bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe mindestens 96 Wochen und bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe mindestens 144 Wochen.
• +Aus Studie 770-102 wurden 144 Patienten in Studie 770-105 übernommen, 67 in die Placebo/Ivacaftor-Gruppe und 77 in die Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe. Aus Studie 770-103 wurden 48 Patienten in Studie 770-105 übernommen, davon 22 in die Placebo/Ivacaftor-Gruppe und 26 in die Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe.
• +Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse der mittleren (SD) absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts für beide Patientengruppen. Bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe ist das FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline das von Studie 770-105, während der Baseline-Wert der Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe der von Studie 770-102 resp. 770-103 ist.
• + Tabelle 6: Wirkung von
• -Studie 4
• +Studie 770-105
• -Studie 1
• +Studie 770-102
• -Studie 2
• +Studie 770-103
• - 
• -Ein Vergleich der mittleren (SD) absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts mit dem Ausgangswert von Studie 4 bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe (n=72), die von Studie 1 übernommen wurden, ergab eine Veränderung von 0,0 % (SD 9,05), während sie bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe (n=25), die von Studie 2 übernommen wurden, 0,6 % (SD 9,1) betrug. Dies zeigt, dass die bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe in Woche 48 der anfänglichen Studie (Tag 0 bis Woche 48) beobachtete Besserung des FEV1 in Prozent des Sollwerts bis Woche 144 erhalten blieb. In Studie 4 (Woche 48 bis Woche 144) traten keine weiteren Besserungen auf.
• -Bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe von Studie 1 war die auf das Jahr umgerechnete Rate von Lungenexazerbationen in der anfänglichen Studie höher, wenn die Patienten das Placebo erhielten (1,34 Ereignisse/Jahr), als während der nachfolgenden Studie, in welcher die Patienten auf Ivacaftor umgestellt wurden (0,48 Ereignisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48 und 0,67 Ereignisse/Jahr von Woche 48 bis 96). Bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe von Studie 1 betrug die auf das Jahr umgerechnete Rate von Lungenexazerbationen 0,57 Ereignisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48, wenn die Patienten mit Ivacaftor behandelt wurden. Nach der Übernahme in Studie 4 betrug die auf das Jahr umgerechnete Rate von Lungenexazerbationen 0,91 Ereignisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48 und 0,77 Ereignisse/Jahr von Woche 48 bis 96.
• -Bei den Patienten, die von Studie 2 übernommen wurden, war die Zahl der als unerwünscht gemeldeten Ereignisse insgesamt niedrig.
• -Studie 6: Eine Studie bei Kindern mit CF und einer G551D- oder einer anderen Gating-Mutation im Alter von 2 bis unter 6 Jahren
• -Das pharmakokinetische Profil, die Sicherheit und die Wirksamkeit von Ivacaftor wurden bei 34 Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren mit CF und einer G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N- oder S549R-Mutation im CFTR-Gen im Rahmen einer 24-wöchigen nicht kontrollierten Studie mit Ivacaftor bewertet. Patienten mit einem Körpergewicht unter 14 kg erhielten 50 mg Ivacaftor und Patienten mit einem Körpergewicht von 14 kg oder darüber erhielten 75 mg Ivacaftor. Ivacaftor wurde oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit zusätzlich zu den sonstigen verordneten CF-Therapien der Patienten eingenommen.
• -Die an Studie 6 teilnehmenden Patienten waren 2 Jahre bis unter 6 Jahre alt (mittleres Alter 3 Jahre). Von den aufgenommenen 34 Patienten wiesen 26 (76,5 %) einen CFTR-Genotyp G551D/F508del auf und nur 2 Patienten hatten eine Nicht-G551D-Mutation (S549N). Der mittlere (SD) Schweisschloridgehalt zu Studienbeginn (n=25) betrug 97,88 mmol/l (SD ± 14,00). Der mittlere (SD) Fäkale-Elastase-1-Wert zu Studienbeginn (n=27) lag bei 28 µg/g Stuhl (SD ± 95).
• -Der primäre Endpunkt dieser Studie war die Bewertung der Sicherheit bis Woche 24 (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die bewerteten sekundären und explorativen Wirksamkeitsendpunkte waren die absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts gegenüber dem Ausgangswert über 24 Wochen Behandlung, die absolute Veränderung von Körpergewicht, Körpermassenindex (BMI) und Körpergrösse (bestätigt durch die Z-Scores für Körpergewicht, BMI und Körpergrösse) nach 24 Wochen Behandlung, jeweils gegenüber dem Ausgangswert, sowie die entsprechende Veränderung der fäkalen Elastase-1. Daten für den FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts (explorativer Endpunkt) lagen für 3 Patienten in der Ivacaftor-Gruppe mit 50 mg und 17 Patienten in der Behandlungsgruppe mit 75 mg vor.
• -Die mittlere absolute Veränderung (gegenüber dem Ausgangswert) insgesamt (für beide Ivacaftor-Behandlungsgruppen zusammen) für den BMI in Woche 24 betrug 0,32 kg/m2 (SD: ± 0,54) und die mittlere (SD) Gesamtveränderung des Z-Score für den BMI nach Lebensalter betrug 0,37 (SD: ± 0,42). Die mittlere (SD) Gesamtveränderung des Z-Score für die Körpergrösse nach Lebensalter betrug -0,01 (SD: ± 0,33). Die mittlere (SD) Gesamtveränderung der fäkalen Elastase-1 (n = 27) gegenüber dem Ausgangswert betrug 99,8 µg/g Stuhl (SD: ± 138,4). Sechs Patienten mit Ausgangswerten unter 200 μg/g Stuhl erreichten bis Woche 24 einen Wert von ≥200 μg/g Stuhl. Die mittlere (SD) Gesamtveränderung des FEV1-Werts in Prozent des Sollwerts gegenüber dem Ausgangswert betrug in Woche 24 (explorativer Endpunkt) 1,8 % (SD: ± 17,81).
• -Studie 7: Eine Studie bei CF-Patienten mit einer R117H-Mutation im CFTR-Gen
• -In Studie 7 wurden 69 Patienten ab 6 Jahren untersucht; 53 (76,8 %) der Patienten wiesen die F508del-Mutation im zweiten Allel auf. Zwecks Einschluss in die Studie 7 mussten bei den Patienten zwei krankheitsauslösende Mutationen oder ein Schweisschloridgehalt ≥60 mmol/l vorliegen und es mussten chronische sinopulmonale Symptome vorhanden sein. Die bestätigte R117H-Poly-T-Variante war bei 38 Patienten 5T bzw. bei 16 Patienten 7T. Zur Baseline betrug das mittlere FEV1 73 % des Sollwerts (Bereich: 32,5 % bis 105,5 %) und das mittlere Alter betrug 31 Jahre (Bereich: 6 bis 68 Jahre). Die Patienten hatten einen normalen BMI (Mittelwert insgesamt: 23,76 kg/m2) und ein hoher Anteil hatte eine ausreichende Pankreasfunktion, was durch eine niedrige Rate an Pankreasenzymersatztherapien (Pankreatin: 11,6 %; Pankrelipase: 5,8 %) belegt wurde. Patienten mit persistierendem Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus aus dem Sputum beim Screening isoliert hatten, sowie Patienten mit abnormalen Leberfunktionen, definiert als 3 oder mehr Leberfunktionstests (ALT, AST, AP, GGT, Gesamtbilirubin) ≥3 mal den ULN, wurden ausgeschlossen.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Verbesserung der Lungenfunktion, gemessen anhand der mittleren absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen Behandlung. Der Behandlungsunterschied für die absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts bis einschliesslich Woche 24 betrug 2,1 Prozentpunkte (ausgewertet wurde das vollständige Analyseset, das alle 69 Patienten einschloss) und erreichte keine statistische Signifikanz (Tabelle 7).
• -Andere ausgewertete Wirksamkeitsvariablen waren die absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts gegenüber dem Ausgangswert bis einschliesslich Woche 24, die Verbesserung der Atemwegssymptome der zystischen Fibrose bis einschliesslich Woche 24, gemessen anhand der Punktzahl der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R (Tabelle 7), die absolute Veränderung des Körpermassenindex (BMI) in Woche 24 sowie die Zeit bis zur ersten Lungenexazerbation. Der Gesamtbehandlungsunterschied für die absolute Veränderung des BMI gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 betrug 0,3 kg/m² und die berechnete Hazard Ratio für die Zeit bis zur ersten Lungenexazerbation lag bei 0,93; beide waren statistisch nicht signifikant.
• -In mehreren Subgruppenanalysen wurden statistisch signifikante Verbesserungen der klinischen Wirksamkeit (FEV1, respiratorische Domäne des CFQ-R) festgestellt. In allen Subgruppen wurden Abnahmen des Schweisschloridgehalts beobachtet. Der durchschnittliche Schweisschloridgehalt von allen Patienten zur Baseline betrug 70 mmol/l. Die untersuchten Subgruppen waren nach Alter, Lungenfunktion und Poly-T-Status definiert (Tabelle 7).
• -Tabelle 7: Wirkung
• +Ein Vergleich der mittleren (SD) absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts mit dem Ausgangswert von Studie 770-105 bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe (n=72), die von Studie 770-102 übernommen wurden, ergab eine Veränderung von 0,0 % (SD 9,05), während sie bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe (n=25), die von Studie 770-103 übernommen wurden, 0,6 % (SD 9,1) betrug. Dies zeigt, dass die bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe in Woche 48 der anfänglichen Studie (Tag 0 bis Woche 48) beobachtete Besserung des FEV1 in Prozent des Sollwerts bis Woche 144 erhalten blieb. In Studie 770-105 (Woche 48 bis Woche 144) traten keine weiteren Besserungen auf.
• +Bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe von Studie 770-102 war die auf das Jahr umgerechnete Rate von Lungenexazerbationen in der anfänglichen Studie höher, wenn die Patienten das Placebo erhielten (1,34 Ereignisse/Jahr), als während der nachfolgenden Studie 770-105, in welcher die Patienten auf Ivacaftor umgestellt wurden (0,48 Ereignisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48 und 0,67 Ereignisse/Jahr von Woche 48 bis 96). Bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe von Studie 770-102 betrug die auf das Jahr umgerechnete Rate von Lungenexazerbationen 0,57 Ereignisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48, wenn die Patienten mit Ivacaftor behandelt wurden. Nach der Übernahme in Studie 770-105 betrug die auf das Jahr umgerechnete Rate von Lungenexazerbationen 0,91 Ereignisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48 und 0,77 Ereignisse/Jahr von Woche 48 bis 96.
• +Bei den Patienten, die von Studie 770-103 übernommen wurden, war die Zahl der als unerwünscht gemeldeten Ereignisse insgesamt niedrig.
• +Studie 770-108: Eine Studie bei Kindern mit CF und einer G551D- oder einer anderen Gating-Mutation im Alter von 2 bis unter 6 Jahren
• +Das pharmakokinetische Profil, die Sicherheit und die Wirksamkeit von Ivacaftor wurden bei 34 Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren mit CF und einer G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N- oder S549R-Mutation im CFTR-Gen im Rahmen einer 24-wöchigen nicht kontrollierten Studie mit Ivacaftor bewertet. Patienten mit einem Körpergewicht unter 14 kg erhielten 50 mg Ivacaftor und Patienten mit einem Körpergewicht von 14 kg oder darüber erhielten 75 mg Ivacaftor. Ivacaftor wurde oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit zusätzlich zu den sonstigen verordneten CF-Therapien der Patienten eingenommen.
• +Die an Studie 770-108 teilnehmenden Patienten waren 2 Jahre bis unter 6 Jahre alt (mittleres Alter 3 Jahre). Von den aufgenommenen 34 Patienten wiesen 26 (76,5 %) einen CFTR-Genotyp G551D/F508del auf und nur 2 Patienten hatten eine Nicht-G551D-Mutation (S549N). Der mittlere (SD) Schweisschloridgehalt zu Studienbeginn (n=25) betrug 97,88 mmol/l (SD ± 14,00). Der mittlere (SD) Fäkale-Elastase-1-Wert zu Studienbeginn (n=27) lag bei 28 µg/g Stuhl (SD ± 95).
• +Der primäre Endpunkt dieser Studie war die Bewertung der Sicherheit bis Woche 24 (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die bewerteten sekundären und explorativen Wirksamkeitsendpunkte waren die absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts gegenüber dem Ausgangswert über 24 Wochen Behandlung, die absolute Veränderung von Körpergewicht, Körpermassenindex (BMI) und Körpergrösse (bestätigt durch die Z-Scores für Körpergewicht, BMI und Körpergrösse) nach 24 Wochen Behandlung, jeweils gegenüber dem Ausgangswert, sowie die entsprechende Veränderung der fäkalen Elastase-1. Daten für den FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts (explorativer Endpunkt) lagen für 3 Patienten in der Ivacaftor-Gruppe mit 50 mg und 17 Patienten in der Behandlungsgruppe mit 75 mg vor.
• +Die mittlere absolute Veränderung (gegenüber dem Ausgangswert) insgesamt (für beide Ivacaftor-Behandlungsgruppen zusammen) für den BMI in Woche 24 betrug 0,32 kg/m2 (SD: ±0,54) und die mittlere (SD) Gesamtveränderung des Z-Score für den BMI nach Lebensalter betrug 0,37 (SD: ±0,42). Die mittlere (SD) Gesamtveränderung des Z-Score für die Körpergrösse nach Lebensalter betrug -0,01 (SD: ±0,33). Die mittlere (SD) Gesamtveränderung der fäkalen Elastase-1 (n = 27) gegenüber dem Ausgangswert betrug 99,8 µg/g Stuhl (SD: ±138,4). Sechs Patienten mit Ausgangswerten unter 200 μg/g Stuhl erreichten bis Woche 24 einen Wert von ≥200 μg/g Stuhl. Die mittlere (SD) Gesamtveränderung des FEV1-Werts in Prozent des Sollwerts gegenüber dem Ausgangswert betrug in Woche 24 (explorativer Endpunkt) 1,8 % (SD: ± 17,81).
• +Studie 770-110: Eine Studie bei CF-Patienten mit einer R117H-Mutation im CFTR-Gen
• +In Studie 770-110 wurden 69Patienten ab 6 Jahren untersucht; 53 (76,8 %) der Patienten wiesen die F508del-Mutation im zweiten Allel auf. Zwecks Einschluss in die Studie 770-110 mussten bei den Patienten zwei krankheitsauslösende Mutationen oder ein Schweisschloridgehalt ≥60 mmol/l vorliegen und es mussten chronische sinopulmonale Symptome vorhanden sein. Die bestätigte R117H-Poly-T-Variante war bei 38 Patienten 5T bzw. bei 16 Patienten 7T. Zur Baseline betrug das mittlere FEV1 73 % des Sollwerts (Bereich: 32,5 % bis 105,5 %) und das mittlere Alter betrug 31 Jahre (Bereich: 6 bis 68 Jahre). Die Patienten hatten einen normalen BMI (Mittelwert insgesamt: 23,76 kg/m2) und ein hoher Anteil hatte eine ausreichende Pankreasfunktion, was durch eine niedrige Rate an Pankreasenzymersatztherapien (Pankreatin: 11,6 %; Pankrelipase: 5,8 %) belegt wurde. Patienten mit persistierendem Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus aus dem Sputum beim Screening isoliert hatten, sowie Patienten mit abnormalen Leberfunktionen, definiert als 3 oder mehr Leberfunktionstests (ALT, AST, AP, GGT, Gesamtbilirubin) ≥3 mal den ULN, wurden ausgeschlossen.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Verbesserung der Lungenfunktion, gemessen anhand der mittleren absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen Behandlung. Der Behandlungsunterschied für die absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts bis einschliesslich Woche 24 betrug 2,1 Prozentpunkte (ausgewertet wurde das vollständige Analyseset, das alle 69 Patienten einschloss) und erreichte keine statistische Signifikanz (Tabelle 7).
• +Andere ausgewertete Wirksamkeitsvariablen waren die absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts gegenüber dem Ausgangswert bis einschliesslich Woche 24, die Verbesserung der Atemwegssymptome der zystischen Fibrose bis einschliesslich Woche 24, gemessen anhand der Punktzahl der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R (Tabelle 7), die absolute Veränderung des Körpermassenindex (BMI) in Woche 24 sowie die Zeit bis zur ersten Lungenexazerbation. Der Gesamtbehandlungsunterschied für die absolute Veränderung des BMI gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 betrug 0,3 kg/m² und die berechnete Hazard Ratio für die Zeit bis zur ersten Lungenexazerbation lag bei 0,93; beide waren statistisch nicht signifikant.
• +In mehreren Subgruppenanalysen wurden statistisch signifikante Verbesserungen der klinischen Wirksamkeit (FEV1, Score der respiratorischen Domäne des CFQ-R) festgestellt. In allen Subgruppen wurden Abnahmen des Schweisschloridgehalts beobachtet. Der durchschnittliche Schweisschloridgehalt von allen Patienten zur Baseline betrug 70 mmol/l. Die untersuchten Subgruppen waren nach Alter, Lungenfunktion und Poly-T-Status definiert (Tabelle 7).
• + Tabelle 7: Wirkung
• -Subgruppen-Parameter Studien-medikament n Mittelwert Behandlungsunterschi n Mittelwert Behandlungsunterschi n Mittelwert Behandlungsunterschi
• - ed(95 % KI) ed(95 % KI) ed(95 % KI)
• +Subgruppen- Paramete Studien-medikament n Mittelwert Behandlungs-untersch n Mittelwert Behandlungs-untersch n Mittelwert Behandlungs-untersch
• +r ied (95 % KI) ied (95 % KI) ied (95 % KI)
• - Placebo 35 0,5 2,1 34 -0,8 8,4 35 -2,3 -24,0
• - Kalydeco 34 2,6 (-1,1; 5,4) 33 7,6 (2,2; 14,6) 32 -26,3 (-28,0; -19,9)
• + Placebo 35 0,5 2,1 (-1,1; 5,4) 34 -0,8 8,4 (2,2; 14,6) 35 -2,3 -24,0 (-28,0; -19,9)
• + Kalydeco 34 2,6 33 7,6 32 -26,3
• -6-11 Placebo 8 3,5 -6,3 7 -1,6 -6,1 8 1,0 -27,6
• - Kalydeco 9 -2,8 (-12,0; -0,7) 8 -7,7 (-15,7; 3,4) 8 -26,6 (-37,2; -18,1)
• +6-11 Placebo 8 3,5 -6,3 (-12,0; -0,7) 7 -1,6 -6,1 (-15,7; 3,4) 8 1,0 -27,6 (-37,2; -18,1)
• + Kalydeco 9 -2,8 8 -7,7 8 -26,6
• -≥18 Placebo 26 -0,5 5,0 26 -0,5 12,6 26 -4,0 -21,9
• - Kalydeco 24 4,5 (1,1; 8,8) 24 12,2 (5,0; 20,3) 23 -25,9 (-26,5; -17,3)
• +≥18 Placebo 26 -0,5 5,0 (1,1; 8,8) 26 -0,5 12,6 (5,0; 20,3) 26 -4,0 -21,9 (-26,5; -17,3)
• + Kalydeco 24 4,5 24 12,2 23 -25,9
• -Poly-T-Status†
• -5T Placebo 24 0,7 5,3 24 -0,6 15,3 24 -4,6 -24,2
• - Kalydeco 14 6,0 (1,3; 9,3) 14 14,7 (7,7; 23,0) 13 -28,7 (-30,2; -18,2)
• -7T Placebo 5 -0,9 0,2 5 -6,0 5,2 5 3,9 -24,1
• - Kalydeco 11 -0,7 (-8,1; 8,5) 11 -0,7 (-13,0; 23,4) 10 -20,2 (-33,9; -14,3)
• +Poly-T-Status †
• +5T Placebo 24 0,7 5,3 (1,3; 9,3) 24 -0,6 15,3 (7,7; 23,0) 24 -4,6 -24,2 (-30,2; -18,2)
• + Kalydeco 14 6,0 14 14,7 13 -28,7
• +7T Placebo 5 -0,9 0,2 (-8,1; 8,5) 5 -6,0 5,2 (-13,0; 23,4) 5 3,9 -24,1 (-33,9; -14,3)
• + Kalydeco 11 -0,7 11 -0,7 10 -20,2
• -<70 % Placebo 15 0,4 4,0 15 3,0 11,4 15 -3,8 -25,5
• - Kalydeco 13 4,5 (-2,1; 10,1) 13 14,4 (1,2; 21,6) 12 -29,3 (-31,8; -19,3)
• -70-90 % Placebo 14 0,2 2,6 13 -3,6 8,8 14 -3,1 -20,0
• - Kalydeco 14 2,8 (-2,3; 7,5) 14 5,2 (-2,6; 20,2) 14 -23,0 (-26,9; -12,9)
• -<90 % Kalydeco 6 2,2 -4,3 6 -2,5 -0,7 6 1,0 -26,8
• - Placebo 7 -2,1 (-9,9; 1,3) 6 -3,2 (-10,4; 9,0) 6 -25,9 (-39,5; -14,1)
• +<70 % Placebo 15 0,4 4,0 (-2,1; 10,1) 15 3,0 11,4 (1,2; 21,6) 15 -3,8 -25,5 (-31,8; -19,3)
• + Kalydeco 13 4,5 13 14,4 12 -29,3
• +70-90 % Placebo 14 0,2 2,6 (-2,3; 7,5) 13 -3,6 8,8 (-2,6; 20,2) 14 -3,1 -20,0 (-26,9; -12,9)
• + Kalydeco 14 2,8 14 5,2 14 -23,0
• +>90 % Placebo 6 2,2 -4,3 (-9,9; 1,3) 6 -2,5 -0,7 (-10,4; 9,0) 6 1,0 -26,8 (-39,5; -14,1)
• + Kalydeco 7 -2,1 6 -3,2 6 -25,9
• - 
• -Studie 8: Studie bei pädiatrischen CF-Patienten unter 24 Monaten
• -Das pharmakokinetische Profil, die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivacaftor bei CF-Patienten im Alter von 4 Monaten bis unter 24 Monaten wurden bei einer abgeschlossenen Patientenkohorte in einer noch laufenden 24-wöchigen offenen klinischen Studie der Phase III bei Patienten im Alter von weniger als 24 Monaten (Studie 8) beurteilt.
• -Für Patienten mit einem Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben und mit der Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich behandelt werden, liegen nur pharmakokinetische Daten an einem einzelnen Patienten vor, der Kalydeco über 4 Tage erhalten hat. Die Exposition mit Ivacaftor ist bei der Dosierung 25 mg zweimal täglich bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben, niedriger (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• -In den Teil B von Studie 8 wurden 19 Patienten im Alter von 12 Monaten bis unter 24 Monaten (mittleres Alter 15,2 Monate bei Baseline) aufgenommen, von denen 18 Patienten die 24-wöchige Behandlungsphase abschlossen, 11 Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter 12 Monaten (mittleres Alter 9,0 Monate bei Baseline) mit einem Körpergewicht von 7 kg und mehr, von denen alle 11 die 24-wöchige Behandlungsphase abschlossen, sowie 6 Patienten im Alter von 4 Monaten bis unter 6 Monaten (mittleres Alter 4,5 Monate bei Baseline), von denen alle 6 die 24-wöchige Behandlungsphase abschlossen. Die Patienten erhielten entweder 25 mg, 50 mg oder 75 mg Ivacaftor entsprechend ihres Alters und Körpergewichts bei jeder Studienvisite (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ). Ivacaftor wurde alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit oral gegeben. Die Patienten setzten ihre verordneten CF-Standardtherapien fort.
• -In Teil B von Studie 8 wurde der primäre Sicherheitsendpunkt über 24 Wochen hinweg bewertet (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Die sekundären Endpunkte waren die Bewertung der Pharmakokinetik und die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber Baseline über 24 Wochen Behandlung (siehe Abschnitt "Pharmakodynamik" ). Die tertiären Endpunkte umfassten Wirksamkeitsparameter wie die fäkale Elastase-1 und Wachstumsparameter.
• -Für Patienten im Alter ab 4 Monaten bis unter 24 Monaten, für die sowohl Baseline-Werte als auch Werte von Woche 24 vorlagen, sind die mittleren (SD) "Weightfor-Age" , "Length-for-Age" und "Weight-for-Length" z-Scores in Tabelle 8 zusammengestellt.
• -Tabelle 8: Wirkung
• +Studie 770-124: Studie bei pädiatrischen CF-Patienten unter 24 Monaten
• +Die Pharmakokinetik und die Sicherheit von Ivacaftor bei CF-Patienten im Alter von 1 Monat bis unter 24 Monaten wurden bei einer 24-wöchigen (nur Teil B) offenen einarmigen Studie beurteilt, in die 19 Patienten im Alter von 12 Monaten bis unter 24 Monaten (mittleres Alter 15,2 Monate bei Baseline), 11 Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter 12 Monaten, 6 Patienten im Alter von 4 Monaten bis unter 6 Monaten sowie 7 Patienten (Teil A/B) im Alter von 1 Monat bis unter 4 Monaten aufgenommen und mit Ivacaftor entsprechend ihres Alters und Körpergewichts behandelt wurden. Bei Studienbeginn lag das Durchschnittsalter in den einzelnen Kohorten bei 15,2 Monaten, 9 Monaten, 4,5 Monaten bzw. 1,9 Monaten.
• +Der primäre Endpunkt in Teil B und Teil A/B war die Sicherheit über 24 Wochen hinweg. Die Pharmakokinetik und die absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts gegenüber Baseline über 24 Wochen hinweg (siehe Abschnitt "Pharmakodynamik" ) waren sekundäre Endpunkte. Die tertiären Endpunkte umfassten Wirksamkeitsparameter wie die fäkale Elastase-1 und Wachstumsparameter.
• +Für Patienten im Alter ab 1 Monat bis unter 24 Monaten, für die sowohl Baseline-Werte als auch Werte von Woche 24 vorlagen, sind die mittleren (SD) "Weightfor-Age" , "Length-for-Age" und "Weight-for-Length" z-Scores in Tabelle 8 zusammengestellt.
• + Tabelle 8: Wirkung
• -bei Patienten ab 4
• -Monaten bis unter
• -24 Monaten mit
• -Baseline-Werten und
• -Werten von Woche 24
• +bei Patienten ab 1
• +Monat bis unter 24
• +Monate mit Baseline-
• +Werten und Werten
• +von Woche 24
• - Mittelwert(SD) Median (Min, Max) Mittelwert (SD) Median (Min, Max)
• -Weight–for-Age 35 0,17 (0,85) 0,20 [-1,92; 1,79] 0,33 (0,53) 0,26 [-0,54; 1,63]
• +Mittelwert (SD) Median (Min, Max) Mittelwert (SD) Median (Min, Max)
• +Weight–for-Age 41 0,00 (0,94) 0,07 [-1,93; 1,79] 0,45 (0,64) 0,30 [-0,54; 2,66]
• -Length-for-Age 34 0,06 (1,03) 0,12 [-1,99; 2,79] 0,32 (0,92) 0,47 [-1,81; 3,38]
• +Length-for-Age 40 -0,03 (1,11) 0,03 [-1,99; 2,79] 0,44 (0,92) 0,52 [-1,81; 3,38]
• -Weight-for-Length 34 0,24 (1,01) 0,26 [-1,72; 2,16] 0,24 (0,98) 0,29 [-2,04; 2,22]
• +Weight-for-Length 40 0,07 (1,02) 0,14 [-1,72; 2,16] 0,32 (0,99) 0,32 [-2,04; 2,22]
• - 
• -Von den Patienten im Alter von 4 Monaten bis unter 24 Monaten, für die sowohl Baseline-Werte als auch Werte von Woche 24 vorlagen, zeigten 18 Patienten eine Pankreasinsuffizienz bei Baseline (definiert als fäkale Elastase-1< 200 µg/g) mit mittleren (SD) fäkalen Elastase-1-Werten von 25,5 µg/g (27,6) bei Baseline und 253,6 µg/g (128,3) in Woche 24 (mittlere [SD] absolute Veränderung von 228,1 µg/g [128,3]). Die Ergebnisse waren in den Alterskohorten von 12 Monaten bis unter 24 Monaten, von 6 Monaten bis unter 12 Monaten und von 4 Monaten bis unter 6 Monaten ähnlich.
• -Für Patienten mit einem Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben und mit der Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich behandelt werden, liegen nur pharmakokinetische Daten an einem einzelnen Patienten vor, der Kalydeco über 4 Tage erhalten hat. Die Exposition mit Ivacaftor ist bei der Dosierung 25 mg zweimal täglich bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben, niedriger (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Bei den 6 Patienten im Alter von 4 bis 6 Monaten mit einem >5kg Körpergewicht wurden unter der Behandlung mit Kalydeco 2 pulmonale Exazerbationen (PEx) innerhalb von 24 Wochen beobachtet. Da es keine einheitliche Definition für PEx bei Kleinkindern gibt, kamen 2 verschiedene Definitionen zur Anwendung. Gemäss Definition 1 hatten 2 (33,3 %) Patienten insgesamt 2 PEx-Ereignisse (Ereignisrate/Jahr = 0.73). Gemäss Definition 2 hatte 1 (16,7 %) Patient insgesamt 1 PEx-Ereignis (Ereignisrate/Jahr = 0,37).
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen
• -Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kalydeco eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• -
• +Von den Patienten im Alter von 1 Monat bis unter 24 Monate wiesen von 24 Patienten mit Pankreasinsuffizienz bei Baseline (definiert als fäkale Elastase-1<200 µg/g) 14 fäkale Elastase-1-Werte über 200 µg/g in Woche 24 auf. In der Gesamtpopulation von Teil B und Teil A/B betrug der mediane (min., max.) Wert der fäkalen Elastase-1 55,5 µg/g (7,5; 500,0) bei Baseline. Die mediane (min., max.) absolute Veränderung der fäkalen Elastase-1 von Baseline (n = 40) bis Woche 24 (n = 33) betrug 126,0 µg/g (-23,0; 423,5). Bei den 6 Patienten im Alter von 4 bis 6 Monaten mit einem > 5 kg Körpergewicht wurden unter der Behandlung mit Kalydeco 2 pulmonale Exazerbationen (PEx) innerhalb von 24 Wochen beobachtet. Da es keine einheitliche Definition für PEx bei Kleinkindern gibt, kamen 2 verschiedene Definitionen zur Anwendung. Gemäss Definition 1 hatten 2 Patienten (33,3 %) insgesamt 2 PEx-Ereignisse (Ereignisrate/Jahr = 0,73). Gemäss Definition 2 hatte 1 Patient (16,7 %) insgesamt 1 PEx-Ereignis (Ereignisrate/Jahr = 0,37).
• -Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach oraler Einmalgabe von 150 mg an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme lag der Mittelwert (± SD) der AUC und der Cmax bei 10'600 (5'260) ng*h/ml bzw. bei 768 (233) ng/ml. Bei Gabe alle 12 Stunden wurden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ivacaftor innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von 2,2 bis 2,9.
• +Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach oraler Einmalgabe von 150 mg an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme lag der Mittelwert (± SD) der AUC und der Cmax bei 10,60 (5,26) µg*h/ml bzw. bei 0,768 (0,233) µg/ml. Bei Gabe alle 12 Stunden wurden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ivacaftor innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von 2,2 bis 2,9.
• -Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor nahm die Ivacaftor-Exposition nach Dosen von 25 mg alle 12 Stunden bis 450 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor generell um etwa das 2- bis 4-Fache an. Ivacaftor muss zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die mediane (Bereich) tmax beträgt ungefähr 4,0 (3,0; 6,0) Stunden nach der Einnahme in Verbindung mit Nahrungsaufnahme.
• -Ivacaftor-Granulat (zwei 75-mg-Beutel) hatte eine vergleichbare Bioverfügbarkeit wie die 150-mg-Tablette, wenn die Einnahme bei gesunden erwachsenen Probanden in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit erfolgte. Der Quotient der geometrischen Least-Square-Mittelwerte (90 %-KI) für das Granulat im Verhältnis zu den Tabletten betrug 0,951 (0,839; 1,08) für die AUC0-∞ und 0,918 (0,750; 1,12) für Cmax. Der Einfluss einer Mahlzeit auf die Absorption von Ivacaftor ist bei beiden Formulierungen, d.h. Filmtabletten und Granulat, ähnlich.
• +Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor nahm die Ivacaftor-Exposition nach Dosen von 25 mg alle 12 Stunden bis 450 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor generell um etwa das 2,5- bis 4-Fache an. Ivacaftor muss zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die mediane (Bereich) tmax beträgt ungefähr 4,0 (3,0; 6,0) Stunden nach der Einnahme in Verbindung mit Nahrungsaufnahme.
• +Ivacaftor-Granulat (zwei 75-mg-Beutel) hatte eine vergleichbare Bioverfügbarkeit wie die 150-mg-Tablette, wenn die Einnahme bei gesunden erwachsenen Probanden in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit erfolgte. Der Quotient der geometrischen Least-Square-Mittelwerte (90 %-KI) für das Granulat im Verhältnis zu den Tabletten betrug 0,951 (0,839; 1,08) für die AUC0-∞ und 0,918 (0,750; 1,12) für Cmax. Der Einfluss einer Mahlzeit auf die Absorption von Ivacaftor ist bei beiden Formulierungen, d.h. Filmtabletten und Granulat, ähnlich.
• -Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1-saures Glycoprotein und Albumin. Ivacaftor bindet nicht an menschliche Erythrozyten.
• -Nach oraler Gabe von Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden über 7 Tage an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme betrug der Mittelwert (± SD) für das scheinbare Verteilungsvolumen 353 (122) l.
• +Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1-saures Glycoprotein und Albumin. Ivacaftor bindet nicht an menschliche Erythrozyten.
• +Nach oraler Gabe von Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden über 7 Tage an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme betrug der Mittelwert (± SD) für das scheinbare Verteilungsvolumen 353 (122) l.
• -Nach oraler Gabe an gesunde Probanden wird der grösste Teil von Ivacaftor (87,8 %) nach Metabolisierung über die Fäzes ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten M1 und M6 machten ungefähr 65 % der eliminierten Gesamtdosis aus, und zwar 22 % als M1 und 43 % als M6. Ivacaftor wurde nur in vernachlässigbar geringem Umfang als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin ausgeschieden. Nach Einmalgabe in Verbindung mit Nahrungsaufnahme betrug die scheinbare terminale Halbwertszeit ungefähr 12 Stunden. Die scheinbare Clearance (CL/F) von Ivacaftor war bei gesunden Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Der Mittelwert (± SD) von CL/F betrug für eine einmalige Dosis von 150 mg bei gesunden Probanden 17,3 (8,4) l/h.
• +Nach oraler Gabe an gesunde Probanden wird der grösste Teil von Ivacaftor (87,8 %) nach Metabolisierung über die Fäzes ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten M1 und M6 machten ungefähr 65 % der eliminierten Gesamtdosis aus, und zwar 22 % als M1 und 43 % als M6. Ivacaftor wurde nur in vernachlässigbar geringem Umfang als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin ausgeschieden. Nach Einmalgabe in Verbindung mit Nahrungsaufnahme betrug die scheinbare terminale Halbwertszeit ungefähr 12 Stunden. Die scheinbare Clearance (CL/F) von Ivacaftor war bei gesunden Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Der Mittelwert (± SD) von CL/F betrug für eine einmalige Dosis von 150 mg bei gesunden Probanden 17,3 (8,4) l/h.
• -Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist in Bezug auf die Zeit bzw. den Dosisbereich von 25 mg bis 250 mg im Allgemeinen linear.
• +Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist in Bezug auf die Zeit bzw. den Dosisbereich von 25 mg bis 250 mg im Allgemeinen linear.
• -Nach Gabe einer Einzeldosis von 150 mg Ivacaftor wiesen erwachsene Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhand demographischer Angaben zugeordneten gesunden Probanden eine ähnliche Ivacaftor-Cmax (Mittelwert (±SD) von 735 (331) ng/ml), jedoch einen ungefähr zweifachen Anstieg der Ivacaftor-AUC0-∞ (Mittelwert (±SD) von 16'800 (6'140) ng*h/ml) auf. Simulationen für die Vorhersage der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor im Steady-State zeigten, dass die Reduktion der Dosis von 150 mg alle 12 Stunden auf 150 mg einmal täglich bei erwachsenen Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion zu vergleichbaren Cmin-Werten im Steady-State führen würde, wie man sie mit einer Dosis von 150 mg alle 12 Stunden bei lebergesunden Erwachsenen erreicht. Auf Grundlage dieser Ergebnisse wird bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion eine auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich reduzierte Dosierung empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Auswirkungen einer leicht eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5 bis 6) auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor wurden zwar nicht untersucht, doch ist davon auszugehen, dass der Anstieg der Ivacaftor-AUC0-∞ weniger als das Doppelte beträgt. Daher ist bei Patienten im Alter ab 6 Monaten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich. Zu den Auswirkungen einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor wurden keine Studien durchgeführt. Die Höhe des Expositionsanstiegs bei diesen Patienten ist unbekannt, jedoch ist davon auszugehen, dass die Exposition höher sein dürfte als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird deshalb nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Bei diesen Patienten sollte mit einer Anfangsdosis von einer Filmtablette oder einem Beutel jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen.
• -Aufgrund von Schwankungen bei der Reifung der Cytochrom (CYP)-Enzyme, die an der Metabolisierung von Ivacaftor beteiligt sind, wird eine Behandlung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Alter von 4 Monaten bis unter 6 Monaten nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung übersteigt die Risiken (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Nach Gabe einer Einzeldosis von 150 mg Ivacaftor wiesen erwachsene Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhand demographischer Angaben zugeordneten gesunden Probanden eine ähnliche Ivacaftor-Cmax (Mittelwert (±SD) von 0,735 (0,331) µg/ml), jedoch einen ungefähr 2-fachen Anstieg der Ivacaftor-AUC0-∞ (Mittelwert (±SD) von 16,80 (6,14) µg*h/ml) auf. Simulationen für die Vorhersage der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor im Steady-State zeigten, dass die Reduktion der Dosis von 150 mg alle 12 Stunden auf 150 mg einmal täglich bei erwachsenen Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion zu vergleichbaren Cmin-Werten im Steady-State führen würde, wie man sie mit einer Dosis von 150 mg alle 12 Stunden bei lebergesunden Erwachsenen erreicht. Auf Grundlage dieser Ergebnisse wird bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion eine auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich reduzierte Dosierung empfohlen (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• +Die Auswirkungen einer leicht eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5 bis 6) auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor wurden zwar nicht untersucht, doch ist davon auszugehen, dass der Anstieg der Ivacaftor-AUC0-∞ weniger als das Doppelte beträgt. Daher ist bei Patienten im Alter ab 6 Monaten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich. Zu den Auswirkungen einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor wurden keine Studien durchgeführt. Die Höhe des Expositionsanstiegs bei diesen Patienten ist unbekannt, jedoch ist davon auszugehen, dass die Exposition höher sein dürfte als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird deshalb nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Bei diesen Patienten sollte mit einer Anfangsdosis von einer Filmtablette oder einem Beutel jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen.
• +Aufgrund von Schwankungen bei der Reifung der Cytochrom (CYP)-Enzyme, die an der Metabolisierung von Ivacaftor beteiligt sind, wird eine Behandlung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Alter von 1 Monat bis unter 6 Monaten mit jedem Grad von Einschränkung der Leberfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Pharmakokinetische Studien mit Ivacaftor wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. In einer humanpharmakokinetischen Studie fand sich eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden). Die Ausscheidung von Ivacaftor als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin war vernachlässigbar (weniger als 0,01 % nach oraler Einmalgabe von 500 mg). Für Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassungen empfohlen. Allerdings wird bei der Anwendung von Ivacaftor bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Pharmakokinetische Studien mit Ivacaftor wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. In einer humanpharmakokinetischen Studie fand sich eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden). Die Ausscheidung von Ivacaftor als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin war vernachlässigbar (weniger als 0,01 % nach oraler Einmalgabe von 500 mg). Für Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassungen empfohlen. Allerdings wird bei der Anwendung von Ivacaftor bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die auf Grundlage von in Studien der Phase II und III beobachteten Ivacaftor-Spiegeln prognostizierte und mithilfe einer Populations-PK-Analyse bestimmte systemische Exposition gegenüber Ivacaftor ist in Tabelle 9 nach Altersgruppen aufgelistet.
• -Tabelle 9. Mittlere (SD) Exposition gegenüber Ivacaftor, nach Altersgruppe
• -Altersgruppe Dosis Cmin, ss (ng/ml) AUCτ, ss (ng•h/ml)
• -4 Monate bis unter 6 Monate (≥5 25 mg alle 12 Std. 371 (183) 6'480 (2'520)
• +Die auf Grundlage von in Studien der Phase II und III beobachteten Ivacaftor-Spiegeln prognostizierte und mithilfe einer kompartimentellen Analyse bestimmte systemische Exposition gegenüber Ivacaftor ist in Tabelle 9 nach Altersgruppen aufgelistet.
• + Tabelle 9: Mittlere (SD)
• +Exposition gegenüber Ivacaftor,
• +nach Altersgruppe
• +Altersgruppe Dosis Cmin, ss (µg/ml) AUC0-12h, ss (µg•h/m
• + l)
• +1 Monat bis unter 2 Monate (≥3 13,4 mg alle 24 Std. 0,300 (0,221)† 5,84 (2,98)†
• +kg)*
• +2 Monate bis unter 4 Monate (≥3 13,4 mg alle 12 Std. 0,406 (0,266)† 6,45 (3,43)†
• +kg)*
• +4 Monate bis unter 6 Monate (≥5 25 mg alle 12 Std. 0,371 (0,183) 6,48 (2,52)
• -6 Monate bis unter 12 Monate (5 25 mg alle 12 Std. 336 5'410
• -kg bis < 7 kg)*
• -6 Monate bis unter 12 Monate (7 50 mg alle 12 Std. 508 (252) 9'140 (4'200)
• -kg bis < 14 kg)
• -12 Monate bis unter 24 Monate (7 50 mg alle 12 Std. 440 (212) 9'050 (3050)
• -kg bis < 14 kg)
• -12 Monate bis 24 Monate (≥14 kg 75 mg alle12 Std. 451 (125) 9'600 (1800)
• -bis < 25 kg)
• -2- bis 5-Jährige (< 14 kg) 50 mg alle 12 Std. 577 (317) 10'500 (4'260)
• -2- bis 5-Jährige (≥14 kg bis < 25 75 mg alle 12 Std. 629 (296) 11'300 (3'820)
• +6 Monate bis unter 12 Monate (≥5 25 mg alle 12 Std. 0,336 5,41
• +kg bis <7 kg)‡
• +6 Monate bis unter 12 Monate (≥7 50 mg alle 12 Std. 0,508 (0,252) 9,14 (4,20)
• +kg bis <14 kg)
• +12 Monate bis unter 24 Monate (≥7 50 mg alle 12 Std. 0,440 (0,212) 9,05 (3,05)
• +kg bis <14 kg)
• +12 Monate bis unter 24 Monate 75 mg alle12 Std. 0,451 (0,125) 9,60 (1,80)
• +(≥14 kg bis <25 kg)
• +2- bis 5-Jährige (<14 kg) 50 mg alle 12 Std. 0,577 (0,317) 10,50 (4,26)
• +2- bis 5-Jährige (≥14 kg bis <25 75 mg alle 12 Std. 0,629 (0,296) 11,30 (3,82)
• -6- bis 11-Jährige (≥14 kg bis < 75 mg alle 12 Std. 641 (329) 10'760 (4'470)
• -25 kg) †
• -6- bis 11-Jährige (≥25 kg) † 150 mg alle 12 Std. 958 (546) 15'300 (7'340)
• -12- bis 17-Jährige 150 mg alle 12 Std. 564 (242) 9'240 (3'420)
• -Erwachsene (≥18-Jährige) 150 mg alle 12 Std. 701 (317) 10'700 (4'100)
• -* Die Werte beruhen auf Daten
• -eines einzelnen Patienten, der 4
• -Tage mit der Dosis 25 mg Kalydeco
• -zweimal täglich behandelt wurde;
• -die Standardabweichung wurde
• -nicht angegeben. Die Exposition
• -mit Ivacaftor ist bei der
• -Dosierung 25 mg zweimal täglich
• -bei Patienten im Alter von 6 bis
• -unter 12 Monaten, die ein
• -Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg
• -haben, niedriger. † Die
• -Expositionen von 6- bis
• -11-Jährigen sind Prognosen, die
• -auf Simulationen des populationsph
• -armakokinetischen Modells mit
• -Daten für diese Altersgruppe
• -basieren.
• +6- bis 11-Jährige (≥14kg bis <25 75 mg alle 12 Std. 0,641 (0,329) 10,76 (4,47)
• +kg)§
• +6- bis 11-Jährige (≥25 kg)§ 150 mg alle 12 Std. 0,958 (0,546) 15,30 (7,34)
• +12- bis 17-Jährige 150 mg alle 12 Std. 0,564 (0,242) 9,24 (3,42)
• +Erwachsene (≥18-Jährige) 150 mg alle 12 Std. 0,701 (0,317) 10,70 (4,10)
• +* Die Patienten im Alter von 1
• +Monat bis unter 6 Monaten hatten
• +ein Schwangerschaftsalter von ≥37
• +Wochen. † Expositionen von 1
• +Monat bis unter 4 Monate alten
• +Patienten sind Vorhersagen, die
• +auf Simulationen des physiologisch
• +en PK-Modells unter Einbeziehung
• +von Daten der jeweiligen
• +Altersgruppe basieren. ‡ Die
• +Werte beruhen auf Daten eines
• +einzelnen Patienten; die
• +Standardabweichung wurde nicht
• +angegeben. § Die Expositionen von
• +6- bis 11-Jährigen sind
• +Prognosen, die auf Simulationen
• +des populationspharmakokinetischen
• + Modells mit Daten für diese
• +Altersgruppe basieren.
• - 
• -Bei juvenilen Ratten mit Exposition gegenüber Ivacaftor ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt, die das 0,22-Fache der MRHD betrug, basierend auf der systemischen Exposition von Ivacaftor und dessen Metaboliten bei Anwendung von Ivacaftor als Monotherapie, wurden Kataraktbefunde festgestellt. Dieser Befund wurde weder bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Trächtigkeitstag mit Ivacaftor behandelt worden waren, noch bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer Ivacaftor-Exposition ausgesetzt waren, noch bei 7 Wochen alten Ratten und auch nicht bei 3,5 bis 5 Monate alten Hundewelpen, die mit Ivacaftor behandelt wurden, beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Bei juvenilen Ratten mit Exposition gegenüber Ivacaftor ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt, die das 0,22-Fache der MRHD betrug, basierend auf der systemischen Exposition von Ivacaftor und dessen Metaboliten bei Anwendung von Ivacaftor als Monotherapie, wurden Kataraktbefunde festgestellt. Dieser Befund wurde weder bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Trächtigkeitstag mit Ivacaftor behandelt worden waren, noch bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer Ivacaftor-Exposition ausgesetzt waren, noch bei 7 Wochen alten Ratten und auch nicht bei 3,5 bis 5 Monate alten Hundewelpen, die mit Ivacaftor behandelt wurden, beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• --Tiefzieh-Blisterpackung mit 56 Filmtabletten zu 150 mg [A]
• +-Tiefzieh-Blisterpackung mit 56 Filmtabletten zu 150 mg [A]
• --Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen mit jeweils 14 Beuteln) zu 25 mg [A]
• --Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen mit jeweils 14 Beuteln) zu 50 mg [A]
• --Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen mit jeweils 14 Beuteln) zu 75 mg [A]
• +-Packung mit 28 Beuteln (4 Walletpackungen mit jeweils 7 Beuteln) zu 13,4 mg [A]
• +-Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen mit jeweils 14 Beuteln) zu 13,4 mg [A]
• +-Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen mit jeweils 14 Beuteln) zu 25 mg [A]
• +-Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen mit jeweils 14 Beuteln) zu 50 mg [A]
• +-Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen mit jeweils 14 Beuteln) zu 75 mg [A]
• -Juli 2024
• +Juni 2026