• -Stivarga ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (CRC), die zuvor eine fluoropyrimidin-, oxaliplatin- und irinotecanbasierte Chemotherapie, eine anti-VEGF-Therapie und – bei Vorliegen eines KRAS-Wildtyps – eine anti-EGFR-Therapie erhalten haben.
• +Stivarga ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (CRC), die zuvor eine fluoropyrimidin-, oxaliplatin- und irinotecanbasierte Chemotherapie, eine anti-VEGF-Therapie und – bei Vorliegen eines RAS-Wildtyps – eine anti-EGFR-Therapie erhalten haben.
• -Bei Grad 3 Toxizität oder erneutem Auftreten einer Grad 2 Toxizität ist jeweils die Behandlung bis zur Rückbildung der Toxizität (Grad 0-1) zu unterbrechen und die Dosis bei Wiederaufnahme um 40 mg zu reduzieren. Beim dritten Auftreten einer Grad 3 Toxizität oder vierten Auftreten einer Grad 2 Toxizität ist die Therapie definitiv abzubrechen. Die niedrigste empfohlene Tagesdosis beträgt 80 mg. Die Tageshöchstdosis beträgt 160 mg.
• +Bei Grad 3 Toxizität oder erneutem Auftreten einer Grad 2 Toxizität ist jeweils die Behandlung bis zur Rückbildung der Toxizität (Grad 0-1) zu unterbrechen und die Dosis bei Wiederaufnahme um 40 mg zu reduzieren. Beim dritten Auftreten einer Grad 3 Toxizität oder vierten Auftreten einer Grad 2 Toxizität ist die Therapie definitiv abzubrechen.
• +Die niedrigste empfohlene Tagesdosis beträgt 80 mg. Die Tageshöchstdosis beträgt 160 mg.
• -Bei Patienten mit leichten (CLcr 60-89 ml/min) bis mittelgradigen (CLcr 30-59 ml/min) Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer (CLcr <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz wird eine Behandlung nicht empfohlen.
• +Die verfügbaren klinischen Daten deuten auf eine vergleichbare Bioverfügbarkeit von Regorafenib und seinen Metaboliten M-2 und M-5 bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung hin, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit leichten, mittelgradigen oder schweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Regorafenib nicht untersucht.
• -Labor-Parameter (in % der untersuchten Proben) Stivarga plus BSC§ (n=136) Placebo plus BSC§ (n=68)
• -Alle Grade* Grad 3* Grad 4* Alle Grade* Grad 3* Grad 4*
• +Labor-Parameter (in % der untersuchten Proben) Stivarga plus BSC§ (n = 136) Placebo plus BSC§ (n = 68)
• + Alle Grade* Grad 3* Grad 4* Alle Grade* Grad 3* Grad 4*
• -§ Beste unterstützende Therapie.
• -* Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 4.0.
• +§ Beste unterstützende Therapie
• +* Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 4.0
• -Regorafenib und seine aktiven Metaboliten M-2 und M-5 sind in-vitro in Konzentrationen, welche in-vivo im Steady State erreicht werden, Hemmer der durch die Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase UGT1A1 vermittelten Glucuronidierung. Muttersubstanz und M-2 hemmen darüber hinaus auch UGT1A9.
• +Regorafenib und seine aktiven Metaboliten M-2 und M-5 sind in-vitro in Konzentrationen, welche in-vivo im Steady State erreicht werden, Hemmer der durch die Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase UGT1A1 vermittelten Glucuronidierung.
• +Muttersubstanz und M-2 hemmen darüber hinaus auch UGT1A9.
• -Regorafenib, M-2 und M-5 hemmen in vitro BCRP und Regorafenib und M-2 hemmen P-Gp bei Konzentrationen, die in vivo im Steady State errreicht werden. Daher können unter Regorafenib die Plasmakonzentrationen gleichzeitig verabreichter BCRP-Substrate (z.B. Methotrexat) oder P-Glykoprotein-Substrate (z.B. Digoxin) erhöht sein.
• +Die Gabe von Regorafenib (160 mg während 14 Tagen) vor der Verabreichung einer Einzeldosis Rosuvastatin (5 mg), einem BCRP-Substrat, führte zu einer 3.8-fachen Erhöhung der mittleren Exposition (AUC) von Rosuvastatin und einem 4.6-fachen Anstieg von Cmax.
• +Dies weist darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Regorafenib und anderen BCRP-Substraten (z.B. Methotrexat, Fluvastatin, Atorvastatin) deren Plasmakonzentration erhöhen kann. Es wird daher empfohlen, die Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer erhöhten Exposition von BCRP-Substraten zu untersuchen. Bevor solche Präparate zusammen mit Stivarga verabreicht werden, sollte der behandelnde Arzt die Arzneimittelinformation des betreffenden BCRP-Substrates konsultieren.
• +Eine klinische Interaktionsstudie deutet darauf hin, dass Regorafenib keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Digoxin hat, obwohl Regorafenib und M2 das P-Gp bei Konzentrationen hemmen, die in vivo im steady State erreicht werden.
• -Sehr häufig: Hypertonie (36%), Blutungen (19%) (darunter Epistaxis, Hämaturie, rektale Blutungen, anale Blutungen. Über Fälle mit letalem Ausgang wurde berichtet.).
• +Sehr häufig: Hypertonie (36%), Blutungen (19%) (darunter Epistaxis, Hämaturie, rektale Blutungen, anale Blutungen. Über Fälle mit letalem Ausgang wurde berichtet).
• -Sehr häufig: Handfusssyndrom (palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom) (50%), Hautausschlag (27%), Alopezie (11%).
• +Sehr häufig: Handfusssyndrom (palmarplantares Erythrodysästhesiesyndrom) (50%), Hautausschlag (27%), Alopezie (11%).
• -Eine zweite internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebokontrollierte Phase-III-Studie (CONCUR) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Stivarga bei 204 zuvor behandelten asiatischen Patienten (>90% aus Ostasien) mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, bei denen nach erfolgloser Fluoropyrimidinbasierter Chemotherapie die Krankheit fortschritt. Die Verabreichung von Stivarga zusätzlich zu einer BSC führte zu einem signifikant verlängerten Überleben im Vergleich mit Placebo plus BSC, mit einer Hazard Ratio von 0.550 (p= 0.000159) und einem medianen OS von 8.8 Monaten vs. 6.3 Monaten. Das PFS war ebenfalls signifikant verlängert (Hazard Ratio: 0.311). Das Sicherheitsprofil von Stivarga plus BSC in der CONCUR-Studie stimmte mit dem in der CORRECT-Studie beobachteten Sicherheitsprofil überein.
• +Eine zweite internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebokontrollierte Phase-III-Studie (CONCUR) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Stivarga bei 204 zuvor behandelten asiatischen Patienten (>90% aus Ostasien) mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, bei denen nach erfolgloser Fluoropyrimidinbasierter Chemotherapie die Krankheit fortschritt. Die Verabreichung von Stivarga zusätzlich zu einer BSC führte zu einem signifikant verlängerten Überleben im Vergleich mit Placebo plus BSC, mit einer Hazard Ratio von 0.550 (p = 0.000159) und einem medianen OS von 8.8 Monaten vs. 6.3 Monaten. Das PFS war ebenfalls signifikant verlängert (Hazard Ratio: 0.311). Das Sicherheitsprofil von Stivarga plus BSC in der CONCUR-Studie stimmte mit dem in der CORRECT-Studie beobachteten Sicherheitsprofil überein.
• -Das mittlere Alter der 199 randomisierten Patienten betrug 58 Jahre. 64% waren männlich, 68% waren Kaukasier, und alle Patienten hatten bei Baseline einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Der mittlere Zeitraum vom jüngsten Progressions- oder Rezidivereignis bis zur Randomisierung betrug 6 Wochen.
• -Regorafenib plus BSC bewirkten ein signifikant längeres PFS als Placebo plus BSC. Die Hazard-Ratio betrug 0.268 [95%-KI 0.185, 0.388], das mediane PFS 4.8 Monate bzw. 0,9 Monate (p <0.000001). Die Verlängerung des PFS war unabhängig von Alter, Geschlecht, geographischer Region, Vorbehandlungen und ECOG-Leistungsstatus konsistent.
• +Das mittlere Alter der 199 randomisierten Patienten betrug 58 Jahre. 64% waren männlich, 68% waren Kaukasier, und alle Patienten hatten bei Baseline einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• +Der mittlere Zeitraum vom jüngsten Progressions- oder Rezidivereignis bis zur Randomisierung betrug 6 Wochen.
• +Regorafenib plus BSC bewirkten ein signifikant längeres PFS als Placebo plus BSC. Die Hazard-Ratio betrug 0.268 [95%-KI 0.185, 0.388], das mediane PFS 4.8 Monate bzw. 0,9 Monate (p <0.000001).
• +Die Verlängerung des PFS war unabhängig von Alter, Geschlecht, geographischer Region, Vorbehandlungen und ECOG-Leistungsstatus konsistent.
• -Vorliegende klinische Daten und pharmakokinetische Modelle deuten darauf hin, dass Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz eine ähnliche Exposition von Regorafenib und seiner Metaboliten M-2 und M-5 im Steady-State aufweisen wie Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit schwerer oder terminaler Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Regorafenib nicht untersucht.
• +Vorliegende klinische Daten und pharmakokinetische Modelle deuten darauf hin, dass Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung eine ähnliche Exposition von Regorafenib und seiner Metaboliten M-2 und M-5 im Steady-State aufweisen wie Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Regorafenib nicht untersucht.
• -November 2015.
• +August 2016.