• -Es ist keine ethnisch bedingte Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Es ist keine ethnisch bedingte Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei der Behandlung mit Stivarga wurde eine höhere Inzidenz eines Handfusssyndroms (palmar-plantare Erythrodysästhesie), starker Veränderungen der Leberfunktionswerte und von Leberfunktionsstörungen bei asiatischen Patienten (insbesondere bei Japanern) im Vergleich zu Kaukasiern beobachtet. Die asiatischen Patienten, die in klinischen Studien mit Stivarga behandelt wurden, kamen hauptsächlich aus Ostasien (~90%).
• -Die am häufigsten beobachteten dermatologischen Nebenwirkungen sind Handfusssyndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie) und Hautausschlag. In der placebokontrollierten Phase-III-Studie an Patienten mit metastasiertem CRC betrug die Gesamtinzidenz für das Handfusssyndrom bei Patienten unter Stivarga 45.2% gegenüber 7.1% unter Placebo. In der placebokontrollierten Phase-III-Studie an Patienten mit GIST betrug die Gesamtinzidenz für das Handfusssyndrom bei Patienten unter Stivarga 66.7% und 15.2% bei Patienten die Placebo erhielten. In beiden Studien trat das Handfusssyndrom bei den meisten Patienten unter Stivarga im ersten Behandlungszyklus auf und war leicht bis mittelschwer (Grad 1 und 2: 28.6%, CRC und 44.7%, GIST). Die Inzidenz von Handfussyndrom Grad 3 war 16.6% (CRC) und 22% (GIST).
• +Die am häufigsten beobachteten dermatologischen Nebenwirkungen sind Handfusssyndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie) und Hautausschlag. In den zwei placebokontrollierten Phase-III-Studien wurde das Handfusssyndrom häufiger bei Patienten unter Stivarga als bei Patienten unter Placebo beobachtet (alle Grade: 45.2% gegenüber 7.1% bei CRC und 66.7% gegenüber 15.2% bei GIST). In beiden Studien trat das Handfusssyndrom bei den meisten Patienten unter Stivarga im ersten Behandlungszyklus auf und war leicht bis mittelschwer (Grad 1 und 2: 28.6%, CRC und 44.7%, GIST). Die Inzidenz von Handfussyndrom Grad 3 war 16.6% (CRC) und 22% (GIST). Im Vergleich zu anderen ethnischen Gruppen war die Gesamtinzidenz eines Handfusssyndroms bei mit Stivarga behandelten asiatischen Patienten in beiden Studien höher (alle Grade: 78.4% bei CRC und 88.2% bei GIST). Die Inzidenz eines Grad 3 Handfusssyndroms bei Asiaten lag bei 28.4% (CRC) und 23.5% (GIST).
• +Schwere Leberschäden
• +In den meisten Fällen von schweren Leberschäden begannen die Leberfunktionsstörungen während der ersten beiden Therapie-Monate, charakterisiert durch ein hepatozelluläres Schadensmuster mit Transaminasenanstieg >20× ULN, gefolgt von einem Bilirubin-Anstieg. In klinischen Studien wurde eine höhere Inzidenz von schweren Leberschäden mit tödlichem Ausgang bei japanischen Patienten (~1.5%) die mit Stivarga behandelt wurden beobachtet, als bei nicht-japanischen Patienten (<0.1%).
• +Im Vergleich zur global durchgeführten Phase-III-Studie zu CRC (CORRECT), an der vorwiegend (~80%) kaukasische Patienten teilnahmen, wurde in der in Asien durchgeführten Phase III-Studie zu CRC (CONCUR), an der vorwiegend (>90%) ostasiatische Patienten teilnahmen, bei mit Stivarga behandelten Patienten eine höhere Inzidenz erhöhter Leberenzymwerte beobachtet.
• +Unter der Therapie beobachtete Abweichungen von Leberenzymwerten, die bei asiatischen Patienten mit metastasiertem CRC in einer Placebokontrollierten Phase-III-Studie (CONCUR) berichtet wurden
• +Labor-Parameter (in % der untersuchten Proben) Stivarga plus BSC§ (n=136) Placebo plus BSC§ (n=68)
• +Alle Grade* Grad 3* Grad 4* Alle Grade* Grad 3* Grad 4*
• +Bilirubin erhöht 66,7 7,4 4,4 32,8 4,5 0,0
• +AST erhöht 69,6 10,4 0,7 47,8 3,0 0,0
• +ALT erhöht 54,1 8,9 0,0 29,9 1,5 0,0
• +
• +§ Beste unterstützende Therapie.
• +* Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), Version 4.0.
• -Das Konzentrations-Zeit-Profil zeigt, dass Regorafenib und seine Metaboliten möglicherweise dem enterohepatischen Kreislauf unterliegen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Gabe von Antibiotika, die Störungen der gastrointestinalen Flora verursachen, kann den enterohepatischen Kreislauf von Regorafenib beeinflussen und zu einer Abnahme der Regorafenib-Exposition führen.
• +Das Konzentrations-Zeit-Profil zeigt, dass Regorafenib und seine Metaboliten möglicherweise dem enterohepatischen Kreislauf unterliegen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Gabe von Neomycin, einer schlecht resorbierbaren antimikrobiellen Substanz, die zur Eradikation der gastrointestinalen Mikroflora verwendet wird (was den enterohepatischen Kreislauf von Regorafenib beeinflussen kann), hatte keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Regorafenib. Es gab eine signifikante Abnahme der Bioverfügbarkeit der aktiven Metaboliten M-2 und M-5. Auswirkungen von anderen Antibiotika wurden nicht untersucht. Die klinische Signifikanz der Wirkung von Neomycin und potentieller Interaktionen mit anderen Antibiotika sind unbekannt, können aber zu einer verringerten Wirksamkeit von Stivarga führen.
• -In vitro Untersuchungen zeigten, dass die aktiven Metaboliten M-2 und M-5 Substrate für BCRP und P-Gp sind. Inhibitoren und Induktoren von BCRP und P-Gp können mit M-2 und M-5 interferieren. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.
• +In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass die aktiven Metaboliten M-2 und M-5 Substrate von BCRP und P-Gp sind. Inhibitoren und Induktoren von BCRP und P-Gp können die Bioverfügbarkeit von M-2 und M-5 beeinträchtigen. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.
• +Eine zweite internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebokontrollierte Phase-III-Studie (CONCUR) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Stivarga bei 204 zuvor behandelten asiatischen Patienten (>90% aus Ostasien) mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, bei denen nach erfolgloser Fluoropyrimidinbasierter Chemotherapie die Krankheit fortschritt. Die Verabreichung von Stivarga zusätzlich zu einer BSC führte zu einem signifikant verlängerten Überleben im Vergleich mit Placebo plus BSC, mit einer Hazard Ratio von 0.550 (p= 0.000159) und einem medianen OS von 8.8 Monaten vs. 6.3 Monaten. Das PFS war ebenfalls signifikant verlängert (Hazard Ratio: 0.311). Das Sicherheitsprofil von Stivarga plus BSC in der CONCUR-Studie stimmte mit dem in der CORRECT-Studie beobachteten Sicherheitsprofil überein.
• +
• -April 2015.
• +November 2015.