• -Acidum succinum, natrii hydroxidum (E524) 2,25 mg pro Durchstechflaschen zu 100 mg und 3,6 mg pro Durchstechflaschen zu 160 mg (entspricht 1,29 mg Natrium pro Durchstechflasche zu 100 mg und 2,07 mg Natrium pro Durchstechflasche zu 160 mg), saccharum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt).
• +Acidum succinum, natrii hydroxidum (E524) 2,25 mg pro Durchstechflaschen zu 100 mg und 3,6 mg pro Durchstechflaschen zu 160 mg (entspricht 1,29 mg Natrium pro Durchstechflasche zu 100 mg und 2,07 mg Natrium pro Durchstechflasche zu 160 mg), saccharum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt).
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Steriles Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Durchstechflaschen zu 100 mg bzw. 160 mg Trastuzumab-Emtansin.
• +Nach Rekonstitution mit 5 ml bzw. 8 ml Wasser für Injektionszwecke beträgt die Konzentration 20 mg/ml.
• -Kadcyla ist von einer medizinischen Fachperson zu rekonstituieren und zu verdünnen (siehe «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung und Entsorgung»). Das Präparat sollte als intravenöse Infusion und nicht als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden.
• +Kadcyla ist von einer medizinischen Fachperson zu rekonstituieren und zu verdünnen (siehe "Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung und Entsorgung" ). Das Präparat sollte als intravenöse Infusion und nicht als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden.
• -Die Anfangsdosis ist als intravenöse Infusion über 90 Minuten zu applizieren. Die Patienten sollten während der Infusion und nach der ersten Dosis mindestens 90 Minuten lang auf Fieber, Schüttelfrost bzw. andere infusionsbedingte Reaktionen beobachtet werden. Die Infusionsstelle sollte während der Applikation des Arzneimittels auf mögliche subkutane Infiltration aufmerksam überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Extravasation»).
• -Sofern die vorherigen Infusionen gut vertragen wurden, können anschliessende Kadcyla-Dosen als Infusion über 30 Minuten appliziert werden. Wiederum sind die Patienten während der Infusionen und danach mindestens 30 Minuten lang zu beobachten.
• -Die Infusionsgeschwindigkeit von Kadcyla sollte verlangsamt bzw. die Infusion sollte unterbrochen werden, falls der Patient infusionsbedingte Symptome entwickelt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Auftreten lebensbedrohlicher infusionsbedingter Reaktionen ist Kadcyla abzusetzen.
• +Die Anfangsdosis ist als intravenöse Infusion über 90 Minuten zu applizieren. Die Patienten sollten während der Infusion und nach der ersten Dosis mindestens 90 Minuten lang auf Fieber, Schüttelfrost bzw. andere infusionsbedingte Reaktionen beobachtet werden. Die Infusionsstelle sollte während der Applikation des Arzneimittels auf mögliche subkutane Infiltration aufmerksam überwacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Extravasation" ).
• +Sofern die vorherigen Infusionen gut vertragen wurden, können anschliessende Kadcyla-Dosen als Infusion über 30 Minuten appliziert werden. Wiederum sind die Patienten während der Infusionen und danach mindestens 30 Minuten lang zu beobachten.
• +Die Infusionsgeschwindigkeit von Kadcyla sollte verlangsamt bzw. die Infusion sollte unterbrochen werden, falls der Patient infusionsbedingte Symptome entwickelt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei Auftreten lebensbedrohlicher infusionsbedingter Reaktionen ist Kadcyla abzusetzen.
• -Patienten mit EBC sollten über insgesamt 14 Zyklen behandelt werden, sofern kein Rezidiv der Krankheit und keine nicht beherrschbare Toxizität auftritt.
• +Patienten mit EBC sollten über insgesamt 14 Zyklen behandelt werden, sofern kein Rezidiv der Krankheit und keine nicht beherrschbare Toxizität auftritt.
• -Tabelle 1: Dosisreduktionsplan
• -Dosisreduktionsplan Dosisstufe
• -Anfangsdosis 3,6 mg/kg
• -Erste Dosisreduktion 3 mg/kg
• -Zweite Dosisreduktion 2,4 mg/kg
• -Notwendigkeit einer weiteren Dosisreduktion Behandlung abbrechen
• +Tabelle 1: Dosisreduktionsplan
• +Dosisreduktionsplan Dosisstufe
• +Anfangsdosis 3,6 mg/kg
• +Erste Dosisreduktion 3 mg/kg
• +Zweite Dosisreduktion 2,4 mg/kg
• +Notwendigkeit einer weiteren Dosisreduktion Behandlung abbrechen
• -Tabelle 2: Richtlinien zur Anpassung der Kadcyla-Dosis
• -Richtlinien zur Dosisanpassung bei EBC
• -Unerwünschte Wirkung Schweregrad Anpassung der Behandlung
• -Erhöhte Alanintransaminase (ALT) Grad 2-3 (> 3,0 bis ≤20× ULN am Tag der geplanten Behandlung) Kadcyla nicht applizieren, bis sich der ALT-Wert auf Grad ≤1 verbessert hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• -Grad 4 (> 20× ULN zu einem beliebigen Zeitpunkt) Kadcyla absetzen.
• -Erhöhte Aspartattransaminase (AST) Grad 2 (> 3,0 bis ≤5× ULN am Tag der geplanten Behandlung) Kadcyla nicht applizieren, bis sich der AST-Wert auf Grad ≤1 verbessert hat, und anschliessend die Behandlung mit derselben Dosisstufe fortsetzen.
• -Grad 3 (> 5 bis ≤20× ULN am Tag der geplanten Behandlung) Kadcyla nicht applizieren, bis sich der AST-Wert auf Grad ≤1 verbessert hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• -Grad 4 (> 20× ULN zu einem beliebigen Zeitpunkt) Kadcyla absetzen.
• -Hyperbilirubinämie TBILI > 1,0 bis ≤2,0× ULN am Tag der geplanten Behandlung Kadcyla nicht applizieren, bis sich das Gesamtbilirubin auf ≤1,0× ULN verbessert hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• -TBILI > 2× ULN zu einem beliebigen Zeitpunkt Kadcyla absetzen.
• -Noduläre regenerative Hyperplasie (NRH) Alle Grade Kadcyla dauerhaft absetzen.
• -Thrombozytopenie Grad 2-3 am Tag der geplanten Behandlung (25'000 bis < 75'000/mm3) Kadcyla nicht applizieren, bis sich die Thrombozytenzahl auf ≤ Grad 1 (≥75'000/mm3) erholt hat. Anschliessend die Behandlung in derselben Dosisstufe fortsetzen. Wenn ein Patient aufgrund von Thrombozytopenie zwei Behandlungspausen benötigt, sollte eine Reduzierung der Dosis um eine Stufe erwogen werden.
• -Grad 4 zu einem beliebigen Zeitpunkt < 25'000/mm3 Kadcyla nicht applizieren, bis sich die Thrombozytenzahl auf ≤ Grad 1 (≥75'000/mm3) erholt hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• -Linksventrikuläre Dysfunktion LVEF < 45 % Kadcyla nicht applizieren. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen. Wenn eine LVEF < 45 % bestätigt wird, Kadcyla absetzen.
• -LVEF 45 % bis < 50 % und Abnahme um ≥10 %-Punkte gegenüber dem Ausgangswert* Kadcyla nicht applizieren. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen. Wenn die LVEF bei < 50 % bleibt und sich nicht bis auf < 10 %-Punkte gegenüber dem Ausgangswert verbessert hat, Kadcyla absetzen.
• -LVEF 45 % bis < 50 % und Abnahme um < 10 %-Punkte gegenüber dem Ausgangswert* Die Behandlung mit Kadcyla fortsetzen. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen.
• -LVEF ≥50 % Die Behandlung mit Kadcyla fortsetzen.
• -Herzinsuffizienz Symptomatische CHF, LVSD Grad 3-4 oder Herzinsuffizienz Grad 3-4 oder Herzinsuffizienz Grad 2 einhergehend mit LVEF < 45 % Kadcyla absetzen.
• -Periphere Neuropathie Grad 3-4 Kadcyla erst applizieren, wenn eine Verbesserung bis auf ≤ Grad 2 eingetreten ist.
• -Pulmonale Toxizität Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis Kadcyla dauerhaft absetzen.
• -Bestrahlungspneumonitis Grad 2 Kadcyla absetzen, wenn unter Standardbehandlung nicht reversibel.
• -Grad 3-4 Kadcyla absetzen.
• -Dosisanpassung bei Patienten mit MBC
• -Unerwünschte Wirkung Schweregrad Anpassung der Behandlung
• -Erhöhte Transaminase (AST/ALT) Grad 2 (> 2,5 bis ≤5× ULN) In derselben Dosisstufe weiterbehandeln.
• -Grad 3 (> 5 bis ≤20× ULN) Kadcyla nicht applizieren, bis sich der AST/ALT-Wert auf Grad ≤2 verbessert hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• -Grad 4 (> 20× ULN) Kadcyla absetzen.
• -Hyperbilirubinämie Grad 2 (> 1,5 bis ≤3× ULN) Kadcyla nicht applizieren, bis sich das Gesamtbilirubin auf Grad ≤1 verbessert hat, und anschliessend in derselben Dosisstufe weiterbehandeln.
• -Grad 3 (> 3 bis ≤10× ULN) Kadcyla nicht applizieren, bis sich das Gesamtbilirubin auf Grad ≤1 verbessert hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• -Grad 4 (> 10× ULN) Kadcyla absetzen.
• -Arzneimittelinduzierte Leberschädigung (DILI) Serumtransaminasen > 3x ULN sowie gleichzeitig Gesamtbilirubin > 2× ULN Kadcyla dauerhaft absetzen, wenn keine andere wahrscheinliche Ursache für die Erhöhung der Leberenzyme und des Bilirubins vorliegt, z.B. Lebermetastasen oder Begleitmedikationen.
• -Noduläre regenerative Hyperplasie (NRH) Alle Grade Kadcyla dauerhaft absetzen.
• -Thrombozytopenie Grad 3 (25'000 bis < 50'000/mm3) Kadcyla nicht applizieren, bis sich die Thrombozytenzahl auf ≤ Grad 1 (≥75'000/mm3) erholt hat, und anschliessend in derselben Dosisstufe weiterbehandeln.
• -Grad 4 (< 25'000/mm3) Kadcyla nicht applizieren, bis sich die Thrombozytenzahl auf ≤ Grad 1 (≥75'000/mm3) erholt hat, und anschliessend um eine Dosisstufe reduzieren.
• -Linksventrikuläre Dysfunktion Symptomatische CHF Kadcyla absetzen.
• -LVEF < 40 % Kadcyla nicht applizieren. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen. Wenn eine LVEF < 40 % bestätigt wird, Kadcyla absetzen.
• -LVEF 40 % bis ≤45 % und Abnahme um ≥10 %-Punkte gegenüber dem Ausgangswert Kadcyla nicht applizieren. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen. Wenn sich die LVEF nicht bis auf innerhalb von 10 %-Punkte gegenüber dem Ausgangswert verbessert hat, Kadcyla absetzen.
• -LVEF 40 % bis ≤45 % und Abnahme um < 10 %-Punkte gegenüber dem Ausgangswert Die Behandlung mit Kadcyla fortsetzen. Die Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen wiederholen.
• -LVEF > 45 % Die Behandlung mit Kadcyla fortsetzen.
• -Pulmonale Toxizität Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis Kadcyla dauerhaft absetzen.
• -Periphere Neuropathie Grad 3-4 Kadcyla erst applizieren, wenn eine Verbesserung bis auf ≤ Grad 2 eingetreten ist.
• + 
• +Tabelle 2: Richtlinien zur Anpassung der Kadcyla-Dosis
• +Richtlinien zur
• +Dosisanpassung bei
• +EBC
• +Unerwünschte Wirkung Schweregrad Anpassung der Behandlung
• +Erhöhte Alanintransa Grad 2-3(> 3,0 bis ≤20× ULN am Kadcyla nicht applizieren, bis sich der
• +minase (ALT) Tag der geplanten Behandlung) ALT-Wert auf Grad ≤1 verbessert hat, und
• + anschliessend um eine Dosisstufe
• + reduzieren.
• +Grad 4(> 20× ULN zu Kadcyla absetzen.
• +einem beliebigen
• +Zeitpunkt)
• +Erhöhte Aspartattran Grad 2 (> 3,0 bis ≤5× ULN am Tag Kadcyla nicht applizieren, bis sich der
• +saminase (AST) der geplanten Behandlung) AST-Wert auf Grad ≤1 verbessert hat, und
• + anschliessend die Behandlung mit
• + derselben Dosisstufe fortsetzen.
• +Grad 3 (> 5 bis Kadcyla nicht applizieren, bis
• +≤20× ULN am Tag der sich der AST-Wert auf Grad ≤1
• +geplanten Behandlung verbessert hat, und anschliessend
• +) um eine Dosisstufe reduzieren.
• +Grad 4 (> 20× ULN Kadcyla absetzen.
• +zu einem beliebigen
• +Zeitpunkt)
• +Hyperbilirubinämie TBILI > 1,0 bis ≤2,0× ULN am Tag Kadcyla nicht applizieren, bis sich das
• + der geplanten Behandlung Gesamtbilirubin auf ≤1,0× ULN verbessert
• + hat, und anschliessend um eine Dosisstufe
• + reduzieren.
• +TBILI > 2× ULN zu Kadcyla absetzen.
• +einem beliebigen
• +Zeitpunkt
• +Noduläre regenerativ Alle Grade Kadcyla dauerhaft absetzen.
• +e Hyperplasie (NRH)
• +Thrombozytopenie Grad 2-3 am Tag der geplanten Kadcyla nicht applizieren, bis sich die
• + Behandlung(25'000 bis < Thrombozytenzahl auf ≤ Grad 1
• + 75'000/mm3) (≥75'000/mm3) erholt hat. Anschliessend
• + die Behandlung in derselben Dosisstufe
• + fortsetzen. Wenn ein Patient aufgrund von
• + Thrombozytopenie zwei Behandlungspausen
• + benötigt, sollte eine Reduzierung der
• + Dosis um eine Stufe erwogen werden.
• +Grad 4 zu einem Kadcyla nicht applizieren, bis
• +beliebigen Zeitpunkt sich die Thrombozytenzahl auf ≤
• +< 25'000/mm3 Grad 1 (≥75'000/mm3) erholt hat,
• + und anschliessend um eine
• + Dosisstufe reduzieren.
• +Linksventrikuläre LVEF < 45 % Kadcyla nicht applizieren. Die
• +Dysfunktion Beurteilung der LVEF innerhalb von 3
• + Wochen wiederholen. Wenn eine LVEF < 45 %
• + bestätigt wird, Kadcyla absetzen.
• +LVEF 45 % bis < 50 Kadcyla nicht applizieren. Die
• +% und Abnahme um Beurteilung der LVEF innerhalb
• +≥10 %-Punkte gegenüb von 3 Wochen wiederholen. Wenn
• +er dem Ausgangswert* die LVEF bei < 50 % bleibt und
• + sich nicht bis auf < 10 %-Punkte
• + gegenüber dem Ausgangswert
• + verbessert hat, Kadcyla absetzen.
• +LVEF 45 % bis < 50 Die Behandlung mit Kadcyla
• +% und Abnahme um < fortsetzen. Die Beurteilung der
• +10 %-Punkte gegenübe LVEF innerhalb von 3 Wochen
• +r dem Ausgangswert* wiederholen.
• +LVEF ≥50 % Die Behandlung mit Kadcyla
• + fortsetzen.
• +Herzinsuffizienz Symptomatische CHF, LVSD Grad 3-4 Kadcyla absetzen.
• + oder Herzinsuffizienz Grad 3-4
• + oder Herzinsuffizienz Grad 2
• + einhergehend mit LVEF < 45 %
• +Periphere Neuropathi Grad 3-4 Kadcyla erst applizieren, wenn eine
• +e Verbesserung bis auf ≤ Grad 2 eingetreten
• + ist.
• +Pulmonale Toxizität Interstitielle Lungenerkrankung Kadcyla dauerhaft absetzen.
• + (ILD) oder Pneumonitis
• +Bestrahlungspneumoni Grad 2 Kadcyla absetzen, wenn unter
• +tis Standardbehandlung nicht reversibel.
• +Grad 3-4 Kadcyla absetzen.
• +Dosisanpassung bei
• +Patienten mit MBC
• +Unerwünschte Wirkung Schweregrad Anpassung der Behandlung
• +Erhöhte Transaminase Grad 2(> 2,5 bis ≤5× ULN) In derselben Dosisstufe weiterbehandeln.
• + (AST/ALT)
• +Grad 3(> 5 bis ≤20× Kadcyla nicht applizieren, bis
• +ULN) sich der AST/ALT-Wert auf Grad ≤2
• + verbessert hat, und anschliessend
• + um eine Dosisstufe reduzieren.
• +Grad 4(> 20× ULN) Kadcyla absetzen.
• +Hyperbilirubinämie Grad 2(> 1,5 bis ≤3× ULN) Kadcyla nicht applizieren, bis sich das
• + Gesamtbilirubin auf Grad ≤1 verbessert
• + hat, und anschliessend in derselben
• + Dosisstufe weiterbehandeln.
• +Grad 3(> 3 bis ≤10× Kadcyla nicht applizieren, bis
• +ULN) sich das Gesamtbilirubin auf Grad
• + ≤1 verbessert hat, und
• + anschliessend um eine Dosisstufe
• + reduzieren.
• +Grad 4(> 10× ULN) Kadcyla absetzen.
• +Arzneimittelinduzier Serumtransaminasen > 3x ULN sowie Kadcyla dauerhaft absetzen, wenn keine
• +te Leberschädigung gleichzeitig Gesamtbilirubin > 2× andere wahrscheinliche Ursache für die
• +(DILI) ULN Erhöhung der Leberenzyme und des
• + Bilirubins vorliegt, z.B. Lebermetastasen
• + oder Begleitmedikationen.
• +Noduläre regenerativ Alle Grade Kadcyla dauerhaft absetzen.
• +e Hyperplasie (NRH)
• +Thrombozytopenie Grad 3 (25'000 bis < 50'000/mm3) Kadcyla nicht applizieren, bis sich die
• + Thrombozytenzahl auf ≤ Grad 1
• + (≥75'000/mm3) erholt hat, und
• + anschliessend in derselben Dosisstufe
• + weiterbehandeln.
• +Grad 4 (< 25'000/mm3 Kadcyla nicht applizieren, bis
• +) sich die Thrombozytenzahl auf ≤
• + Grad 1 (≥75'000/mm3) erholt hat,
• + und anschliessend um eine
• + Dosisstufe reduzieren.
• +Linksventrikuläre Symptomatische CHF Kadcyla absetzen.
• +Dysfunktion
• +LVEF < 40 % Kadcyla nicht applizieren. Die
• + Beurteilung der LVEF innerhalb
• + von 3 Wochen wiederholen. Wenn
• + eine LVEF < 40 % bestätigt wird,
• + Kadcyla absetzen.
• +LVEF 40 % bis ≤45 % Kadcyla nicht applizieren. Die
• +und Abnahme um ≥10 Beurteilung der LVEF innerhalb
• +%-Punkte gegenüber von 3 Wochen wiederholen. Wenn
• +dem Ausgangswert sich die LVEF nicht bis auf
• + innerhalb von 10 %-Punkte
• + gegenüber dem Ausgangswert
• + verbessert hat, Kadcyla absetzen.
• +LVEF 40 % bis ≤45 % Die Behandlung mit Kadcyla
• +und Abnahme um < 10 fortsetzen.Die Beurteilung der
• +%-Punkte gegenüber LVEF innerhalb von 3 Wochen
• +dem Ausgangswert wiederholen.
• +LVEF > 45 % Die Behandlung mit Kadcyla
• + fortsetzen.
• +Pulmonale Toxizität Interstitielle Lungenerkrankung Kadcyla dauerhaft absetzen.
• + (ILD) oder Pneumonitis
• +Periphere Neuropathi Grad 3-4 Kadcyla erst applizieren, wenn eine
• +e Verbesserung bis auf ≤ Grad 2 eingetreten
• + ist.
• + 
• +
• -Bei Patienten mit leicht oder mittelstark beeinträchtigter Leberfunktion ist keine Anpassung der Anfangsdosis notwendig (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion wurde Kadcyla nicht untersucht. Aufgrund der bekannten, unter der Gabe von Kadcyla beobachteten, Hepatotoxizität sollte die Behandlung von Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Allgemein, Hepatotoxizität»).
• +Bei Patienten mit leicht oder mittelstark beeinträchtigter Leberfunktion ist keine Anpassung der Anfangsdosis notwendig (siehe "Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen" ). Bei Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion wurde Kadcyla nicht untersucht. Aufgrund der bekannten, unter der Gabe von Kadcyla beobachteten, Hepatotoxizität sollte die Behandlung von Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion mit Vorsicht erfolgen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Allgemein, Hepatotoxizität" ).
• -Bei Patienten mit leicht oder mittelstark beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Anfangsdosis von Kadcyla notwendig (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»). Aufgrund unvollständiger Daten ist keine Feststellung der potenziellen Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion möglich.
• +Bei Patienten mit leicht oder mittelstark beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Anfangsdosis von Kadcyla notwendig (siehe "Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen" ). Aufgrund unvollständiger Daten ist keine Feststellung der potenziellen Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion möglich.
• -Bei Patienten der Altersgruppe ≥ 65 Jahre ist keine Anpassung der Kadcyla-Dosis erforderlich.
• +Bei Patienten der Altersgruppe ≥ 65 Jahre ist keine Anpassung der Kadcyla-Dosis erforderlich.
• -Es wurden keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Kadcyla bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) durchgeführt.
• +Es wurden keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Kadcyla bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) durchgeführt.
• -Infusionsbedingte Reaktionen, die durch mindestens eines der Symptome wie Hitzewallung mit Gesichtsrötung (Flushing), Schüttelfrost, Pyrexie, Dyspnoe, Hypotonie, keuchende oder pfeifende Atmung, Bronchospasmus und Tachykardie gekennzeichnet waren, wurden in klinischen Studien mit Kadcyla beobachtet. Diese Symptome waren im Allgemeinen nicht stark (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den meisten Patienten klangen diese Reaktionen innerhalb einiger Stunden bis zu einem Tag nach Beendigung der Infusion wieder ab. Bei Patienten mit einer schweren infusionsbedingten Reaktion sollte die Therapie mit Kadcyla unterbrochen werden. Bei Auftreten einer lebensbedrohlichen infusionsbedingten Reaktion ist die Therapie mit Kadcyla dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung: Dosisanpassung»).
• +Infusionsbedingte Reaktionen, die durch mindestens eines der Symptome wie Hitzewallung mit Gesichtsrötung (Flushing), Schüttelfrost, Pyrexie, Dyspnoe, Hypotonie, keuchende oder pfeifende Atmung, Bronchospasmus und Tachykardie gekennzeichnet waren, wurden in klinischen Studien mit Kadcyla beobachtet. Diese Symptome waren im Allgemeinen nicht stark (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei den meisten Patienten klangen diese Reaktionen innerhalb einiger Stunden bis zu einem Tag nach Beendigung der Infusion wieder ab. Bei Patienten mit einer schweren infusionsbedingten Reaktion sollte die Therapie mit Kadcyla unterbrochen werden. Bei Auftreten einer lebensbedrohlichen infusionsbedingten Reaktion ist die Therapie mit Kadcyla dauerhaft abzusetzen (siehe "Dosierung/Anwendung: Dosisanpassung" ).
• -In klinischen Studien mit Kadcyla wurde über Fälle von interstitieller Lungenkrankheit (ILD), einschliesslich Pneumonitis, berichtet, von denen einige zu akutem Lungenversagen oder zum Tod des betroffenen Patienten führten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den Anzeichen und Symptomen zählen Dyspnoe, Husten, Müdigkeit und Lungeninfiltrate.
• -Es wird empfohlen, die Behandlung mit Kadcyla bei Patienten, bei denen ILD oder Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abzusetzen, ausser bei Bestrahlungspneumonitis im Rahmen einer adjuvanten Behandlung. In diesem Fall ist Kadcyla dauerhaft abzusetzen, wenn eine Bestrahlungspneumonitis ≥ Grad 3 oder aber Grad 2 ist und nicht auf die Standardbehandlung anspricht (siehe «Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung»).
• +In klinischen Studien mit Kadcyla wurde über Fälle von interstitieller Lungenkrankheit (ILD), einschliesslich Pneumonitis, berichtet, von denen einige zu akutem Lungenversagen oder zum Tod des betroffenen Patienten führten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Zu den Anzeichen und Symptomen zählen Dyspnoe, Husten, Müdigkeit und Lungeninfiltrate.
• +Es wird empfohlen, die Behandlung mit Kadcyla bei Patienten, bei denen ILD oder Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abzusetzen, ausser bei Bestrahlungspneumonitis im Rahmen einer adjuvanten Behandlung. In diesem Fall ist Kadcyla dauerhaft abzusetzen, wenn eine Bestrahlungspneumonitis ≥ Grad 3 oder aber Grad 2 ist und nicht auf die Standardbehandlung anspricht (siehe "Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung" ).
• -Kadcyla wurde nicht untersucht bei Patienten mit aktiver Virushepatitis (HBV, HCV), HIV Infektion, schwerer unkontrollierter systemischer Erkrankung (mit schwerer unkontrollierter Leber- oder Gallenerkrankung), Serumtransaminasen > 2,5x ONG oder Gesamtbilirubin > 1,5x ONG, oder INR oder aPTT > 1,5x ONG. Bei gleichzeitigem Auftreten von Serumtransaminasen > 3x ONG und einem begleitenden Gesamtbilirubinwert von > 2x ONG ist Kadcyla dauerhaft abzusetzen.
• +Kadcyla wurde nicht untersucht bei Patienten mit aktiver Virushepatitis (HBV, HCV), HIV Infektion, schwerer unkontrollierter systemischer Erkrankung (mit schwerer unkontrollierter Leber- oder Gallenerkrankung), Serumtransaminasen > 2,5x ONG oder Gesamtbilirubin > 1,5x ONG, oder INR oder aPTT > 1,5x ONG. Bei gleichzeitigem Auftreten von Serumtransaminasen > 3x ONG und einem begleitenden Gesamtbilirubinwert von > 2x ONG ist Kadcyla dauerhaft abzusetzen.
• -Bei mit Kadcyla behandelten Patienten ist das Risiko der Entwicklung einer linksventrikulären Dysfunktion erhöht. Unter Kadcyla war die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) bis auf < 40 % erniedrigt, daher stellt symptomatische Stauungsinsuffizienz ein potenzielles Risiko dar. An den klinischen Studien mit Kadcyla nahmen keine Patienten mit anamnestisch erhobenem Herzinfarkt oder instabiler Angina pectoris in den 6 Monaten vor der Randomisierung, Patienten mit anamnestisch erhobener symptomatischer Stauungsinsuffizienz oder schwerwiegenden, therapiebedürftigen Herzrhythmusstörungen oder Patienten mit LVEF <50% vor Therapiebeginn teil. Vor Beginn sowie in regelmässigen Abständen (z.B. alle drei Monate) während der Therapie mit Kadcyla sollten daher Standardtests der Herzfunktion (Echokardiogramm oder MUGA-Scan (Multigated-Acquisition-Scan)) durchgeführt werden. In einer Beobachtungsstudie (BO39807) unter Alltagsbedingungen (ein onkologiebasiertes elektronisches Patientendatensystem) wurden bei ungefähr 22 % der Patienten mit MBC und einer Baseline-LVEF von 40–49 % Ereignisse mit einer Reduzierung der LVEF um > 10 % gegenüber dem Wert vor Therapiebeginn und/oder Stauungsinsuffizienz festgestellt. Unter diesen Bedingungen wiesen 1,6 % der geeigneten Patienten (32 von 2187 Patienten), die eine Therapie mit Kadcyla begannen, eine Baseline-LVEF von 40–49 % auf. Bei den meisten dieser Patienten lagen andere kardiovaskuläre Risikofaktoren vor. Die Entscheidung zur Behandlung von Patienten mit MBC und niedriger LVEF mit Kadcyla darf nur nach einer sorgfältigen Nutzen/Risiken-Bewertung gefällt werden, und bei diesen Patienten sollte eine engmaschige Überwachung der Herzfunktion erfolgen.
• -Spezielle Richtlinien zur Dosisanpassung bzw. zum Absetzen der Therapie sind unter «Dosierung/Anwendung: Dosisanpassung» beschrieben.
• +Bei mit Kadcyla behandelten Patienten ist das Risiko der Entwicklung einer linksventrikulären Dysfunktion erhöht. Unter Kadcyla war die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) bis auf < 40 % erniedrigt, daher stellt symptomatische Stauungsinsuffizienz ein potenzielles Risiko dar. An den klinischen Studien mit Kadcyla nahmen keine Patienten mit anamnestisch erhobenem Herzinfarkt oder instabiler Angina pectoris in den 6 Monaten vor der Randomisierung, Patienten mit anamnestisch erhobener symptomatischer Stauungsinsuffizienz oder schwerwiegenden, therapiebedürftigen Herzrhythmusstörungen oder Patienten mit LVEF <50% vor Therapiebeginn teil. Vor Beginn sowie in regelmässigen Abständen (z.B. alle drei Monate) während der Therapie mit Kadcyla sollten daher Standardtests der Herzfunktion (Echokardiogramm oder MUGA-Scan (Multigated-Acquisition-Scan)) durchgeführt werden. In einer Beobachtungsstudie (BO39807) unter Alltagsbedingungen (ein onkologiebasiertes elektronisches Patientendatensystem) wurden bei ungefähr 22 % der Patienten mit MBC und einer Baseline-LVEF von 40–49 % Ereignisse mit einer Reduzierung der LVEF um > 10 % gegenüber dem Wert vor Therapiebeginn und/oder Stauungsinsuffizienz festgestellt. Unter diesen Bedingungen wiesen 1,6 % der geeigneten Patienten (32 von 2187 Patienten), die eine Therapie mit Kadcyla begannen, eine Baseline-LVEF von 40–49 % auf. Bei den meisten dieser Patienten lagen andere kardiovaskuläre Risikofaktoren vor. Die Entscheidung zur Behandlung von Patienten mit MBC und niedriger LVEF mit Kadcyla darf nur nach einer sorgfältigen Nutzen/Risiken-Bewertung gefällt werden, und bei diesen Patienten sollte eine engmaschige Überwachung der Herzfunktion erfolgen.
• +Spezielle Richtlinien zur Dosisanpassung bzw. zum Absetzen der Therapie sind unter "Dosierung/Anwendung: Dosisanpassung" beschrieben.
• -Bei Patienten, die Kadcyla im Rahmen klinischer Studien erhielten, wurde über Thrombozytopenie bzw. eine Verringerung der Anzahl der Blutplättchen berichtet. Bei den meisten dieser Patienten lag eine Thrombozytopenie vom Grad 1 oder 2 vor (≥ 50'000/mm3), wobei der Tiefstwert an Tag 8 erreicht war und sich die Werte bis zur nächsten geplanten Dosis im Allgemeinen wieder bis auf Grad 0 oder 1 (≥ 75'000/mm3) verbesserten. Inzidenz und Schweregrad der Thrombozytopenie waren in klinischen Studien bei asiatischen Patienten höher. Es sind seltene Fälle einer schweren und anhaltenden Thrombozytopenie (Thrombozytopenie ≥ Grad 3 mit einer Dauer von über 90 Tagen) bei Anwendung von Kadcyla berichtet worden. In den meisten dieser Fälle erhielten die Patienten begleitend rekombinantes humanes Thrombopoietin (rhTPO).
• -Patienten mit Thrombozytopenie (≤ 100'000/mm3) und Patienten unter Therapie mit Gerinnungshemmern sollten während der Behandlung mit Kadcyla intensiv überwacht werden. Es wird empfohlen, vor jeder Kadcyla-Applikation die Thrombozytenwerte zu überprüfen. Kadcyla wurde nicht bei Patienten untersucht, deren Thrombozytenwert vor Behandlungsbeginn bei ≤ 100'000/mm3 lag. Falls der Rückgang der Thrombozytenzahl eine Ausprägung vom Grad 3 oder höher annimmt (< 50'000/mm3), darf Kadcyla nicht angewendet werden, bis der Thrombozytenwert wieder bis auf Grad 1 (≥ 75'000/mm3) gestiegen ist. Hierzu ist der Abschnitt «Dosierung/Anwendung: Dosisanpassung» zu beachten.
• +Bei Patienten, die Kadcyla im Rahmen klinischer Studien erhielten, wurde über Thrombozytopenie bzw. eine Verringerung der Anzahl der Blutplättchen berichtet. Bei den meisten dieser Patienten lag eine Thrombozytopenie vom Grad 1 oder 2 vor (≥ 50'000/mm3), wobei der Tiefstwert an Tag 8 erreicht war und sich die Werte bis zur nächsten geplanten Dosis im Allgemeinen wieder bis auf Grad 0 oder 1 (≥ 75'000/mm3) verbesserten. Inzidenz und Schweregrad der Thrombozytopenie waren in klinischen Studien bei asiatischen Patienten höher. Es sind seltene Fälle einer schweren und anhaltenden Thrombozytopenie (Thrombozytopenie ≥ Grad 3 mit einer Dauer von über 90 Tagen) bei Anwendung von Kadcyla berichtet worden. In den meisten dieser Fälle erhielten die Patienten begleitend rekombinantes humanes Thrombopoietin (rhTPO).
• +Patienten mit Thrombozytopenie (≤ 100'000/mm3) und Patienten unter Therapie mit Gerinnungshemmern sollten während der Behandlung mit Kadcyla intensiv überwacht werden. Es wird empfohlen, vor jeder Kadcyla-Applikation die Thrombozytenwerte zu überprüfen. Kadcyla wurde nicht bei Patienten untersucht, deren Thrombozytenwert vor Behandlungsbeginn bei ≤ 100'000/mm3 lag. Falls der Rückgang der Thrombozytenzahl eine Ausprägung vom Grad 3 oder höher annimmt (< 50'000/mm3), darf Kadcyla nicht angewendet werden, bis der Thrombozytenwert wieder bis auf Grad 1 (≥ 75'000/mm3) gestiegen ist. Hierzu ist der Abschnitt "Dosierung/Anwendung: Dosisanpassung" zu beachten.
• -In klinischen Studien mit Kadcyla wurde über eine periphere Neuropathie, vorwiegend von Grad 1 und vom sensorischen Typ, berichtet. An den klinischen Studien mit Kadcyla nahmen keine Patienten mit peripherer Neuropathie ≥ Grad 3 (NCI CTCAE) vor Therapiebeginn teil. Bei Patienten mit peripherer Neuropathie Grad 3 oder 4 ist Kadcyla vorübergehend abzusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind oder sich auf ≤ Grad 2 verbessern. Die Patienten müssen auf Anzeichen/Symptome von Neurotoxizität überwacht werden.
• +In klinischen Studien mit Kadcyla wurde über eine periphere Neuropathie, vorwiegend von Grad 1 und vom sensorischen Typ, berichtet. An den klinischen Studien mit Kadcyla nahmen keine Patienten mit peripherer Neuropathie ≥ Grad 3 (NCI CTCAE) vor Therapiebeginn teil. Bei Patienten mit peripherer Neuropathie Grad 3 oder 4 ist Kadcyla vorübergehend abzusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind oder sich auf ≤ Grad 2 verbessern. Die Patienten müssen auf Anzeichen/Symptome von Neurotoxizität überwacht werden.
• -In klinischen Studien mit Kadcyla wurden sekundär zu einer Extravasation auftretende Reaktionen beobachtet. Diese Reaktionen waren in der Regel leicht und äusserten sich in Erythem, Berührungsempfindlichkeit, Hautreizung, Schmerzen oder Schwellung an der Infusionsstelle. Diese Reaktionen traten meist innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion auf. Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Zulassung wurde in sehr seltenen Fällen eine epidermale Schädigung oder Nekrose nach Extravasation festgestellt. Derzeit ist keine spezifische Behandlung für eine Kadcyla Extravasation bekannt. Die Infusionsstelle ist während der Applikation des Präparats genau hinsichtlich einer möglichen subkutanen Infiltration zu beobachten.
• +In klinischen Studien mit Kadcyla wurden sekundär zu einer Extravasation auftretende Reaktionen beobachtet. Diese Reaktionen waren in der Regel leicht und äusserten sich in Erythem, Berührungsempfindlichkeit, Hautreizung, Schmerzen oder Schwellung an der Infusionsstelle. Diese Reaktionen traten meist innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion auf. Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Zulassung wurde in sehr seltenen Fällen eine epidermale Schädigung oder Nekrose nach Extravasation festgestellt. Derzeit ist keine spezifische Behandlung für eine Kadcyla Extravasation bekannt. Die Infusionsstelle ist während der Applikation des Präparats genau hinsichtlich einer möglichen subkutanen Infiltration zu beobachten.
• -Aufgrund unzureichender Daten kann die Sicherheit und Wirksamkeit von Kadcyla bei Patienten der Altersgruppe ab 75 Jahren nicht ermittelt werden.
• +Aufgrund unzureichender Daten kann die Sicherheit und Wirksamkeit von Kadcyla bei Patienten der Altersgruppe ab 75 Jahren nicht ermittelt werden.
• -Insgesamt 1243 Patienten aus sieben klinischen Studien wurden zu mehreren Zeitpunkten auf Bildung von Anti-Arzneimittel-Antikörpern (ADA) gegen Kadcyla getestet. Nach Dosisgabe von Kadcyla wurden 5,1 % (64/1243) der Patienten zu einem oder mehreren Zeitpunkten positiv auf Antikörper gegen Kadcyla getestet. In den Phase I/II Studien wurden 6,4 % (24/376) der Patienten positiv auf Antikörper gegen Kadcyla getestet. In der Studie EMILIA (TDM4370g/BO21977) wurden bei 5,2 % (24/466) der Patienten Antikörper gegen Kadcyla gemessen, von denen 13 positiv auf neutralisierende Antikörper waren. In der Studie KATHERINE (BO27938) wurden bei 4,0 % (16/401) der Patienten Antikörper gegen Kadcyla gemessen, von denen 5 auch positiv auf neutralisierende Antikörper waren. Aufgrund des geringen Vorkommens von Anti-Drug-Antikörpern ist deren Auswirkung auf die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und/oder Wirksamkeit von Kadcyla nicht bekannt.
• +Insgesamt 1243 Patienten aus sieben klinischen Studien wurden zu mehreren Zeitpunkten auf Bildung von Anti-Arzneimittel-Antikörpern (ADA) gegen Kadcyla getestet. Nach Dosisgabe von Kadcyla wurden 5,1 % (64/1243) der Patienten zu einem oder mehreren Zeitpunkten positiv auf Antikörper gegen Kadcyla getestet. In den Phase I/II Studien wurden 6,4 % (24/376) der Patienten positiv auf Antikörper gegen Kadcyla getestet. In der Studie EMILIA (TDM4370g/BO21977) wurden bei 5,2 % (24/466) der Patienten Antikörper gegen Kadcyla gemessen, von denen 13 positiv auf neutralisierende Antikörper waren. In der Studie KATHERINE (BO27938) wurden bei 4,0 % (16/401) der Patienten Antikörper gegen Kadcyla gemessen, von denen 5 auch positiv auf neutralisierende Antikörper waren. Aufgrund des geringen Vorkommens von Anti-Drug-Antikörpern ist deren Auswirkung auf die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und/oder Wirksamkeit von Kadcyla nicht bekannt.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Trastuzumab, ein Bestandteil von Kadcyla, kann bei Applikation an eine schwangere Frau Schädigungen oder den Tod des Fetus herbeiführen. Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung sind bei Schwangeren, die Trastuzumab erhalten haben, Fälle von Oligohydramnie aufgetreten, von denen einige mit einer tödlichen pulmonalen Hypoplasie des Fetus assoziiert waren. Tierexperimentelle Studien zeigten auch eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Trastuzumab, ein Bestandteil von Kadcyla, kann bei Applikation an eine schwangere Frau Schädigungen oder den Tod des Fetus herbeiführen. Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung sind bei Schwangeren, die Trastuzumab erhalten haben, Fälle von Oligohydramnie aufgetreten, von denen einige mit einer tödlichen pulmonalen Hypoplasie des Fetus assoziiert waren. Tierexperimentelle Studien zeigten auch eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Es ist nicht bekannt, ob Kadcyla in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, und Kadcyla möglicherweise schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei gestillten Säuglingen verursacht, sollten Frauen vor Beginn der Behandlung mit Kadcyla abstillen und während der Therapie mit Kadcyla nicht stillen. Das Stillen kann erst 7 Monate nach Abschluss der Therapie begonnen werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Kadcyla in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, und Kadcyla möglicherweise schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei gestillten Säuglingen verursacht, sollten Frauen vor Beginn der Behandlung mit Kadcyla abstillen und während der Therapie mit Kadcyla nicht stillen. Das Stillen kann erst 7 Monate nach Abschluss der Therapie begonnen werden.
• -Daten am Menschen zum Einfluss von Kadcyla auf die Fertilität sind nicht verfügbar. Tierexperimentelle Studien ergaben eine Toxizität in männlichen und weiblichen Geschlechtsorgane (siehe «Präklinische Daten: Toxizität»).
• +Daten am Menschen zum Einfluss von Kadcyla auf die Fertilität sind nicht verfügbar. Tierexperimentelle Studien ergaben eine Toxizität in männlichen und weiblichen Geschlechtsorgane (siehe "Präklinische Daten: Toxizität" ).
• -Die Sicherheit von Kadcyla wurde in klinischen Studien bei 1871 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs und bei 740 Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium untersucht. Die in Zusammenhang mit der Anwendung von Kadcyla in klinischen Studien berichteten unerwünschten Arzneimittelreaktionen (UAW) sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt, und es werden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000, bis <1/100), selten (≥1/10'000, bis <1/1000).
• +Die Sicherheit von Kadcyla wurde in klinischen Studien bei 1871 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs und bei 740 Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium untersucht. Die in Zusammenhang mit der Anwendung von Kadcyla in klinischen Studien berichteten unerwünschten Arzneimittelreaktionen (UAW) sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt, und es werden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000, bis <1/100), selten (≥1/10'000, bis <1/1000).
• -Sehr häufig: Infektionen der Harnwege (11,5 %; ≥ Grad 3: 0,4 %).
• +Sehr häufig: Infektionen der Harnwege (11,5 %; ≥ Grad 3: 0,4 %).
• -Sehr häufig: Thrombozytopenie (26,0 %; ≥ Grad 3: 7,8 %), Anämie (13,3 %; ≥ Grad 3: 3,0 %).
• -Häufig: Neutropenie (8,1 %; ≥ Grad 3: 2,2 %), Leukopenie (5,2%, ≥ Grad 3: 0,4%).
• +Sehr häufig: Thrombozytopenie (26,0 %; ≥ Grad 3: 7,8 %), Anämie (13,3 %; ≥ Grad 3: 3,0 %).
• +Häufig: Neutropenie (8,1 %; ≥ Grad 3: 2,2 %), Leukopenie (5,2%, ≥ Grad 3: 0,4%).
• -Häufig: Arzneimittelüberempfindlichkeit (2,6 %; ≥ Grad 3: 0,2 %).
• +Häufig: Arzneimittelüberempfindlichkeit (2,6 %; ≥ Grad 3: 0,2 %).
• -Häufig: Hypokaliämie (9,8 %; ≥ Grad 3: 2,0 %).
• +Häufig: Hypokaliämie (9,8 %; ≥ Grad 3: 2,0 %).
• -Sehr häufig: Insomnia (12,3%; ≥ Grad 3: 0,1 %).
• +Sehr häufig: Insomnia (12,3%; ≥ Grad 3: 0,1 %).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (28,2 %; ≥ Grad 3: 0,4 %), periphere Neuropathie (24,4 %; ≥ Grad 3: 1,4 %).
• -Häufig: Schwindelgefühl (9,5 %; ≥ Grad 3: 0,2 %), Dysgeusie (6,8 %), Beeinträchtigung des Gedächtnisses (1,1%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (28,2 %; ≥ Grad 3: 0,4 %), periphere Neuropathie (24,4 %; ≥ Grad 3: 1,4 %).
• +Häufig: Schwindelgefühl (9,5 %; ≥ Grad 3: 0,2 %), Dysgeusie (6,8 %), Beeinträchtigung des Gedächtnisses (1,1%).
• -Häufig: Augentrockenheit (5,3 %), verstärkte Tränenbildung (4,5 %), verschwommenes Sehen (3,9 %), Konjunktivitis (3,7 %).
• +Häufig: Augentrockenheit (5,3 %), verstärkte Tränenbildung (4,5 %), verschwommenes Sehen (3,9 %), Konjunktivitis (3,7 %).
• -Häufig: Linksventrikuläre Dysfunktion (2,5 %; ≥ Grad 3: 0,4 %).
• +Häufig: Linksventrikuläre Dysfunktion (2,5 %; ≥ Grad 3: 0,4 %).
• -Sehr häufig: Blutung (33,2 %; ≥ Grad 3: 1,7 %).
• -Häufig: Hypertonie (6,2 %; ≥ Grad 3: 1,8 %).
• +Sehr häufig: Blutung (33,2 %; ≥ Grad 3: 1,7 %).
• +Häufig: Hypertonie (6,2 %; ≥ Grad 3: 1,8 %).
• -Sehr häufig: Epistaxis (23,5 %; ≥ Grad 3: 0,3 %), Husten (17,8 %; ≥ Grad 3: 0,1 %), Dyspnoe (11,9 %; ≥ Grad 3: 1,1 %).
• -Gelegentlich: Pneumonitis (0,8 %; ≥ Grad 3: < 0,1 %).
• +Sehr häufig: Epistaxis (23,5 %; ≥ Grad 3: 0,3 %), Husten (17,8 %; ≥ Grad 3: 0,1 %), Dyspnoe (11,9 %; ≥ Grad 3: 1,1 %).
• +Gelegentlich: Pneumonitis (0,8 %; ≥ Grad 3: < 0,1 %).
• -Sehr häufig: Übelkeit (40,5 %; ≥ Grad 3: 0,7 %), Obstipation (21,8 %; ≥ Grad 3: 0,3 %), Erbrechen (18,5 %; ≥ Grad 3: 0,8 %), Diarrhoe (17,2 %; ≥ Grad 3: 0,8 %), Mundtrockenheit (15,3 %; ≥ Grad 3: < 0,1 %), Abdominalschmerzen (14,4 %; ≥ Grad 3: 0,8 %), Stomatitis (15,3 %; ≥ Grad 3: 0,1 %).
• -Häufig: Dyspepsie (7,0 %; ≥ Grad 3: < 0,1 %), Zahnfleischbluten (3,8%).
• +Sehr häufig: Übelkeit (40,5 %; ≥ Grad 3: 0,7 %), Obstipation (21,8 %; ≥ Grad 3: 0,3 %), Erbrechen (18,5 %; ≥ Grad 3: 0,8 %), Diarrhoe (17,2 %; ≥ Grad 3: 0,8 %), Mundtrockenheit (15,3 %; ≥ Grad 3: < 0,1 %), Abdominalschmerzen (14,4 %; ≥ Grad 3: 0,8 %), Stomatitis (15,3 %; ≥ Grad 3: 0,1 %).
• +Häufig: Dyspepsie (7,0 %; ≥ Grad 3: < 0,1 %), Zahnfleischbluten (3,8%).
• -Sehr häufig: Erhöhte Transaminasen (26,5 %; ≥ Grad 3: 5,6 %).
• -Häufig: Erhöhter Blutspiegel der alkalischen Phosphatase (6,2 %; ≥ Grad 3: 0,3 %), erhöhtes Bilirubin im Blut (6,4%, ≥ Grad 3: 0,4%).
• -Gelegentlich: Leberversagen (< 0,1 %; ≥ Grad 3: < 0,1 %), noduläre regenerative Hyperplasie (0,2 %, ≥ Grad 3: < 0,1%), portale Hypertonie (0,2 %; ≥ Grad 3: < 0,1 %), Hepatotoxizität (0,2%, ≥ Grad 3: 0,2%).
• +Sehr häufig: Erhöhte Transaminasen (26,5 %; ≥ Grad 3: 5,6 %).
• +Häufig: Erhöhter Blutspiegel der alkalischen Phosphatase (6,2 %; ≥ Grad 3: 0,3 %), erhöhtes Bilirubin im Blut (6,4%, ≥ Grad 3: 0,4%).
• +Gelegentlich: Leberversagen (< 0,1 %; ≥ Grad 3: < 0,1 %), noduläre regenerative Hyperplasie (0,2 %, ≥ Grad 3: < 0,1%), portale Hypertonie (0,2 %; ≥ Grad 3: < 0,1 %), Hepatotoxizität (0,2%, ≥ Grad 3: 0,2%).
• -Häufig: Ausschlag (9,2 %; ≥ Grad 3: 0,2 %), Pruritus (6,3 %; ≥ Grad 3: < 0,1 %), Alopezie (3,4%), Nagelerkrankungen (2,3%), palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom (1,6%), Urtikaria (1,1%).
• +Häufig: Ausschlag (9,2 %; ≥ Grad 3: 0,2 %), Pruritus (6,3 %; ≥ Grad 3: < 0,1 %), Alopezie (3,4%), Nagelerkrankungen (2,3%), palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom (1,6%), Urtikaria (1,1%).
• -Sehr häufig: Schmerzen im Bewegungsapparat (33,8 %; ≥ Grad 3: 1,9 %), Arthralgie (21,3 %; ≥ Grad 3: 0,5 %), Myalgie (13,6 %; ≥ Grad 3: 0,3 %).
• +Sehr häufig: Schmerzen im Bewegungsapparat (33,8 %; ≥ Grad 3: 1,9 %), Arthralgie (21,3 %; ≥ Grad 3: 0,5 %), Myalgie (13,6 %; ≥ Grad 3: 0,3 %).
• -Sehr häufig: Müdigkeit (40,3 %; ≥ Grad 3: 2,1 %), Pyrexie (19,5 %; ≥ Grad 3: 0,2 %), Asthenie (11,8 %; ≥ Grad 3: 0,8 %).
• -Häufig: Schüttelfrost (8,8 %), peripheres Ödem (6,9 %; ≥ Grad 3: < 0,1 %).
• +Sehr häufig: Müdigkeit (40,3 %; ≥ Grad 3: 2,1 %), Pyrexie (19,5 %; ≥ Grad 3: 0,2 %), Asthenie (11,8 %; ≥ Grad 3: 0,8 %).
• +Häufig: Schüttelfrost (8,8 %), peripheres Ödem (6,9 %; ≥ Grad 3: < 0,1 %).
• -Häufig: Infusionsbedingte Reaktion (3,3 %; ≥ Grad 3: 0,2 %).
• -Gelegentlich: Bestrahlungspneumonitis (0,5 %, ≥ Grad 3: < 0,1%).
• +Häufig: Infusionsbedingte Reaktion (3,3 %; ≥ Grad 3: 0,2 %).
• +Gelegentlich: Bestrahlungspneumonitis (0,5 %, ≥ Grad 3: < 0,1%).
• -Es gibt kein bekanntes Antidot gegen eine Überdosierung von Trastuzumab-Emtansin. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig überwacht werden. Es sind Fälle einer Überdosierung unter Behandlung mit Trastuzumab-Emtansin bekannt, von denen die meisten mit Thrombozytopenie assoziiert waren. Es ist ein Todesfall aufgetreten, bei dem der betreffende Patient fälschlicherweise 6 mg/kg Trastuzumab-Emtansin erhalten hatte und ungefähr drei Wochen nach der Überdosierung verstarb. Es konnte kein Zusammenhang festgestellt werden.
• +Es gibt kein bekanntes Antidot gegen eine Überdosierung von Trastuzumab-Emtansin. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig überwacht werden. Es sind Fälle einer Überdosierung unter Behandlung mit Trastuzumab-Emtansin bekannt, von denen die meisten mit Thrombozytopenie assoziiert waren. Es ist ein Todesfall aufgetreten, bei dem der betreffende Patient fälschlicherweise 6 mg/kg Trastuzumab-Emtansin erhalten hatte und ungefähr drei Wochen nach der Überdosierung verstarb. Es konnte kein Zusammenhang festgestellt werden.
• -Kadcyla, Trastuzumab-Emtansin, ist ein gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Es besteht aus dem humanisierten Anti-HER2-IgG1-Antikörper Trastuzumab, der über den stabilen Thioether-Linker MCC (4-[N-Maleimidomethyl]-cyclohexan-1-carboxylat) kovalent mit dem Mikrotubuli-Inhibitor DM1 (einem Maytansinderivat) verknüpft ist. Emtansin bezeichnet den MCC-DM1-Komplex. Jedes Trastuzumab-Molekül ist im Durchschnitt mit 3,5 DM1-Molekülen konjugiert.
• +Kadcyla, Trastuzumab-Emtansin, ist ein gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Es besteht aus dem humanisierten Anti-HER2-IgG1-Antikörper Trastuzumab, der über den stabilen Thioether-Linker MCC (4-[N-Maleimidomethyl]-cyclohexan-1-carboxylat) kovalent mit dem Mikrotubuli-Inhibitor DM1 (einem Maytansinderivat) verknüpft ist. Emtansin bezeichnet den MCC-DM1-Komplex. Jedes Trastuzumab-Molekül ist im Durchschnitt mit 3,5 DM1-Molekülen konjugiert.
• -·Wie Trastuzumab bindet Kadcyla an die extrazelluläre Domäne (ECD) IV von HER2, sowie an Fcγ-Rezeptoren und Komplement C1q. Darüber hinaus hemmt Kadcyla wie Trastuzumab die Abspaltung (Shedding) der ECD von HER2 sowie die Signalübertragung der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3-K) und vermittelt bei menschlichen Brustkrebszellen, die HER2 überexprimieren, antikörperabhängige, zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC).
• -·DM1, die zytotoxische Wirkstoffkomponente von Kadcyla, bindet an Tubulin. Durch Hemmung der Polymerisation von Tubulin bewirken sowohl DM1 als auch Kadcyla, dass die Zellen in der G2/M-Phase des Zellzyklus verharren, was schliesslich zu Zelltod durch Apoptose führt. Ergebnisse aus in vitro Zytotoxizitätsassays zeigen, dass DM1 20 bis 200 Mal wirksamer ist als Taxane und Vinca-Alkaloide.
• -·Der MCC-Linker begrenzt die systemische Freisetzung und erhöht die gezielte Abgabe von DM1, wie durch die Feststellung eines sehr niedrigen Spiegels an freiem DM1 im Plasma nachgewiesen wurde.
• +-Wie Trastuzumab bindet Kadcyla an die extrazelluläre Domäne (ECD) IV von HER2, sowie an Fcγ-Rezeptoren und Komplement C1q. Darüber hinaus hemmt Kadcyla wie Trastuzumab die Abspaltung (Shedding) der ECD von HER2 sowie die Signalübertragung der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3-K) und vermittelt bei menschlichen Brustkrebszellen, die HER2 überexprimieren, antikörperabhängige, zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC).
• +-DM1, die zytotoxische Wirkstoffkomponente von Kadcyla, bindet an Tubulin. Durch Hemmung der Polymerisation von Tubulin bewirken sowohl DM1 als auch Kadcyla, dass die Zellen in der G2/M-Phase des Zellzyklus verharren, was schliesslich zu Zelltod durch Apoptose führt. Ergebnisse aus in vitro Zytotoxizitätsassays zeigen, dass DM1 20 bis 200 Mal wirksamer ist als Taxane und Vinca-Alkaloide.
• +-Der MCC-Linker begrenzt die systemische Freisetzung und erhöht die gezielte Abgabe von DM1, wie durch die Feststellung eines sehr niedrigen Spiegels an freiem DM1 im Plasma nachgewiesen wurde.
• -KATHERINE (BO27938) war eine randomisierte, multizentrische, unverblindete Studie mit 1'486 Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium mit invasivem Resttumor in der Brust und/oder den axillären Lymphknoten nach einer Therapie auf der Basis von Taxan und Trastuzumab im Rahmen eines neoadjuvanten Regimes vor der Aufnahme in die Studie. Für die Teilnahme an der Studie kamen Patienten mit pathologisch dokumentierter invasiver Resterkrankung in der Brust oder den Achsellymphknoten nach Abschluss der präoperativen Therapie (einschliesslich beispielsweise einer mindestens 9-wöchigen HER2 gerichteten Therapie mit Trastuzumab und einer mindestens 9-wöchigen Chemotherapie auf Taxanbasis (oder bei Erhalt dosisdichter Chemotherapie-Regimes einer mindestens 6- bis 8-wöchigen Therapie auf Taxanbasis und einer mindestens 8-wöchigen Gabe von Trastuzumab) und einer insgesamt mindestens 16-wöchigen systemischen präoperativen Behandlung) in Frage. Die Patienten erhielten gleichzeitig mit der Studienbehandlung eine Bestrahlungstherapie und/oder eine Hormontherapie nach den örtlichen Leitlinien. Brusttumorproben mussten eine Überexpression von HER2 aufweisen, die als IHC-Score von 3+ oder als ISH-Amplifikationsverhältniswert von ≥2,0 definiert war und in einem Zentrallabor bestimmt wurde. Die Patienten wurden randomisiert (1:1), um Trastuzumab oder Kadcyla zu erhalten.
• -Kadcyla wurde an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus intravenös in einer Dosierung von 3,6 mg/kg verabreicht. Trastuzumab wurde an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus intravenös in einer Dosierung von 6 mg/kg verabreicht. Die Patienten wurden über insgesamt 14 Zyklen mit Kadcyla oder Trastuzumab behandelt, es sei denn, es kam zu einem erneuten Auftreten der Erkrankung, einem Widerruf der Einwilligung oder zu inakzeptabler Toxizität, je nachdem, was zuerst eintrat. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Dauer der Behandlung mit Kadcyla 10 Monate (Bereich: 1–12) und die mediane Dauer der Behandlung mit Trastuzumab 10 Monate (Bereich: 1–13).
• +KATHERINE (BO27938) war eine randomisierte, multizentrische, unverblindete Studie mit 1'486 Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium mit invasivem Resttumor in der Brust und/oder den axillären Lymphknoten nach einer Therapie auf der Basis von Taxan und Trastuzumab im Rahmen eines neoadjuvanten Regimes vor der Aufnahme in die Studie. Für die Teilnahme an der Studie kamen Patienten mit pathologisch dokumentierter invasiver Resterkrankung in der Brust oder den Achsellymphknoten nach Abschluss der präoperativen Therapie (einschliesslich beispielsweise einer mindestens 9-wöchigen HER2 gerichteten Therapie mit Trastuzumab und einer mindestens 9-wöchigen Chemotherapie auf Taxanbasis (oder bei Erhalt dosisdichter Chemotherapie-Regimes einer mindestens 6- bis 8-wöchigen Therapie auf Taxanbasis und einer mindestens 8-wöchigen Gabe von Trastuzumab) und einer insgesamt mindestens 16-wöchigen systemischen präoperativen Behandlung) in Frage. Die Patienten erhielten gleichzeitig mit der Studienbehandlung eine Bestrahlungstherapie und/oder eine Hormontherapie nach den örtlichen Leitlinien. Brusttumorproben mussten eine Überexpression von HER2 aufweisen, die als IHC-Score von 3+ oder als ISH-Amplifikationsverhältniswert von ≥2,0 definiert war und in einem Zentrallabor bestimmt wurde. Die Patienten wurden randomisiert (1:1), um Trastuzumab oder Kadcyla zu erhalten.
• +Kadcyla wurde an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus intravenös in einer Dosierung von 3,6 mg/kg verabreicht. Trastuzumab wurde an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus intravenös in einer Dosierung von 6 mg/kg verabreicht. Die Patienten wurden über insgesamt 14 Zyklen mit Kadcyla oder Trastuzumab behandelt, es sei denn, es kam zu einem erneuten Auftreten der Erkrankung, einem Widerruf der Einwilligung oder zu inakzeptabler Toxizität, je nachdem, was zuerst eintrat. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Dauer der Behandlung mit Kadcyla 10 Monate (Bereich: 1–12) und die mediane Dauer der Behandlung mit Trastuzumab 10 Monate (Bereich: 1–13).
• -Die demografischen Patientendaten und die Tumorcharakteristika zum Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen. Das Durchschnittsalter lag bei etwa 49 Jahren (Bereich: 23-80 Jahre), 72,8 % waren Weisse, 8,7 % waren Asiaten und 2,7 % waren Schwarze oder Afroamerikaner. Alle ausser 5 Patienten waren Frauen. 22,5 % der Patienten wurden in Nordamerika in die Studie aufgenommen, 54,2 % in Europa und 23,3 % in der übrigen Welt. Die Tumorprognosemerkmale, einschliesslich des Hormonrezeptorstatus (positiv: 72,3 %, negativ: 27,7 %), des klinischen Stadiums bei der Vorstellung (inoperabel: 25,3 %, operabel: 74,8 %) und des pathologischen Lymphknotenstatus nach der präoperativen Therapie (Lymphknoten positiv: 46,4 %, Lymphknoten negativ/nicht bewertet: 53,6 %), waren in den Studienarmen vergleichbar.
• -Die meisten Patienten (76,9 %) hatten eine neoadjuvante Chemotherapie mit Anthracyclin erhalten. 19,5 % der Patienten erhielten zusätzlich zu Trastuzumab einen weiteren, HER2 gerichteten Wirkstoff als Bestandteil ihrer neoadjuvanten Therapie. Bei 93,8 % der Patienten, die einen zweiten neoadjuvanten, auf HER2 abzielenden Wirkstoff erhielten, wurde Pertuzumab als zweite Therapie angewendet.
• -Zum Zeitpunkt der primären Analyse wurde bei Patienten, die Trastuzumab-Emtansin erhielten, im Vergleich zu solchen unter Behandlung mit Trastuzumab (HR = 0,50, 95 %-KI [0,39; 0,64], p < 0,0001) eine statistisch signifikante Verbesserung des iDFS beobachtet. Die geschätzten 3-Jahres-iDFS-Raten betrugen 88,3 % in dem mit Trastuzumab-Emtansin behandelten Arm gegenüber 77,0 % in dem mit Trastuzumab behandelten Arm.
• +Die demografischen Patientendaten und die Tumorcharakteristika zum Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen. Das Durchschnittsalter lag bei etwa 49 Jahren (Bereich: 23-80 Jahre), 72,8 % waren Weisse, 8,7 % waren Asiaten und 2,7 % waren Schwarze oder Afroamerikaner. Alle ausser 5 Patienten waren Frauen. 22,5 % der Patienten wurden in Nordamerika in die Studie aufgenommen, 54,2 % in Europa und 23,3 % in der übrigen Welt. Die Tumorprognosemerkmale, einschliesslich des Hormonrezeptorstatus (positiv: 72,3 %, negativ: 27,7 %), des klinischen Stadiums bei der Vorstellung (inoperabel: 25,3 %, operabel: 74,8 %) und des pathologischen Lymphknotenstatus nach der präoperativen Therapie (Lymphknoten positiv: 46,4 %, Lymphknoten negativ/nicht bewertet: 53,6 %), waren in den Studienarmen vergleichbar.
• +Die meisten Patienten (76,9 %) hatten eine neoadjuvante Chemotherapie mit Anthracyclin erhalten. 19,5 % der Patienten erhielten zusätzlich zu Trastuzumab einen weiteren, HER2 gerichteten Wirkstoff als Bestandteil ihrer neoadjuvanten Therapie. Bei 93,8 % der Patienten, die einen zweiten neoadjuvanten, auf HER2 abzielenden Wirkstoff erhielten, wurde Pertuzumab als zweite Therapie angewendet.
• +Zum Zeitpunkt der primären Analyse wurde bei Patienten, die Trastuzumab-Emtansin erhielten, im Vergleich zu solchen unter Behandlung mit Trastuzumab (HR = 0,50, 95 %-KI [0,39; 0,64], p < 0,0001) eine statistisch signifikante Verbesserung des iDFS beobachtet. Die geschätzten 3-Jahres-iDFS-Raten betrugen 88,3 % in dem mit Trastuzumab-Emtansin behandelten Arm gegenüber 77,0 % in dem mit Trastuzumab behandelten Arm.
• -Es wurde eine randomisierte, multizentrische, internationale, offene, klinische Phase-III-Studie (TDM4370g/BO21977) bei Patienten mit HER2-positivem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem Brustkrebs bzw. metastasierendem Brustkrebs durchgeführt, die zuvor mit Trastuzumab und Taxan vorbehandelt waren, inklusive einer adjuvanten Behandlung und bei denen es innerhalb von sechs Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie zu einem Rezidiv kam. Vor der Aufnahme in die Studie wurde die HER2-Positivität der Krankheit, per Definition als Wert von 3+ in der IHC oder durch Genamplifikation per ISH, in Proben des Brusttumors in einem Zentrallabor bestätigt. Die Baseline-Merkmale der Patienten und Tumore waren zwischen den Behandlungsgruppen gut ausgeglichen. Die Patienten, die in die Kadcyla-Behandlungsgruppe randomisiert wurden, hatten ein Durchschnittsalter von 53 Jahren. Die meisten Patienten waren weiblich (99,8 %), weiss (72 %) und 57 % hatten eine Estrogenrezeptor- und/oder Progesteronrezeptor-positive Erkrankung. In der Studie wurden Kadcyla hinsichtlich der Sicherheit und der Wirksamkeit mit Lapatinib plus Capecitabin verglichen. Es wurden insgesamt 991 Patienten randomisiert und wie folgt einer Behandlung mit Kadcyla oder Lapatinib plus Capecitabin zugeteilt:
• -·Kadcyla-Arm: Kadcyla 3,6 mg/kg intravenös (i.v.) über 30−90 Minuten an Tag 1 innerhalb eines Zyklus von 21 Tagen.
• -·Kontrollarm (Lapatinib plus Capecitabin): Lapatinib 1250 mg/Tag oral, einmal täglich innerhalb eines Zyklus von 21 Tagen plus Capecitabin 1000 mg/m2 oral, zweimal täglich an Tag 1-14 innerhalb eines Zyklus von 21 Tagen.
• -Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte der Studie waren das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), das von einem unabhängigen Prüfkomitee (independent review committee, IRC) bewertet wurde, sowie das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und die Überlebensquoten nach bestimmten Zeitintervallen (nach 1 Jahr und 2 Jahren).
• -In der klinischen Studie wurden ausserdem die Dauer bis zum Fortschreiten der Symptome, definiert durch eine Verringerung des Scores in der Subskala «Trials Outcome Index-Breast» (TOI-B) des Fragebogens «Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life» (FACT-B QoL) um 5 Punkte, ermittelt. Eine Veränderung von 5 Punkten in der TOI-B gilt als klinisch signifikant.
• -Tabelle 3: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten aus der Studie TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
• - Lapatinib+Capecitabin N=496 Trastuzumab-Emtansin N=495
• +Es wurde eine randomisierte, multizentrische, internationale, offene, klinische Phase-III-Studie (TDM4370g/BO21977) bei Patienten mit HER2-positivem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem Brustkrebs bzw. metastasierendem Brustkrebs durchgeführt, die zuvor mit Trastuzumab und Taxan vorbehandelt waren, inklusive einer adjuvanten Behandlung und bei denen es innerhalb von sechs Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie zu einem Rezidiv kam. Vor der Aufnahme in die Studie wurde die HER2-Positivität der Krankheit, per Definition als Wert von 3+ in der IHC oder durch Genamplifikation per ISH, in Proben des Brusttumors in einem Zentrallabor bestätigt. Die Baseline-Merkmale der Patienten und Tumore waren zwischen den Behandlungsgruppen gut ausgeglichen. Die Patienten, die in die Kadcyla-Behandlungsgruppe randomisiert wurden, hatten ein Durchschnittsalter von 53 Jahren. Die meisten Patienten waren weiblich (99,8 %), weiss (72 %) und 57 % hatten eine Estrogenrezeptor- und/oder Progesteronrezeptor-positive Erkrankung. In der Studie wurden Kadcyla hinsichtlich der Sicherheit und der Wirksamkeit mit Lapatinib plus Capecitabin verglichen. Es wurden insgesamt 991 Patienten randomisiert und wie folgt einer Behandlung mit Kadcyla oder Lapatinib plus Capecitabin zugeteilt:
• +-Kadcyla-Arm: Kadcyla 3,6 mg/kg intravenös (i.v.) über 30−90 Minuten an Tag 1 innerhalb eines Zyklus von 21 Tagen.
• +-Kontrollarm (Lapatinib plus Capecitabin): Lapatinib 1250 mg/Tag oral, einmal täglich innerhalb eines Zyklus von 21 Tagen plus Capecitabin 1000 mg/m2 oral, zweimal täglich an Tag 1-14 innerhalb eines Zyklus von 21 Tagen.
• +Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte der Studie waren das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), das von einem unabhängigen Prüfkomitee (independent review committee, IRC) bewertet wurde, sowie das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und die Überlebensquoten nach bestimmten Zeitintervallen (nach 1 Jahr und 2 Jahren).
• +In der klinischen Studie wurden ausserdem die Dauer bis zum Fortschreiten der Symptome, definiert durch eine Verringerung des Scores in der Subskala "Trials Outcome Index-Breast" (TOI-B) des Fragebogens "Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life" (FACT-B QoL) um 5 Punkte, ermittelt. Eine Veränderung von 5 Punkten in der TOI-B gilt als klinisch signifikant.
• +Tabelle 3: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten aus der Studie TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
• + Lapatinib+CapecitabinN= Trastuzumab-EmtansinN=
• + 496 495
• -Anzahl (%) der Patienten mit Ereignis 304 (61,3%) 265 (53,5%)
• -Mediane Dauer des PFS (Monate) 6,4 9,6
• -Hazard Ratio (stratifiziert*) 0,650
• -95% CI des Hazard Ratio (0,549, 0,771)
• -p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert*) <0,0001
• +Anzahl (%) der Patienten mit Ereignis 304 (61,3%) 265 (53,5%)
• +Mediane Dauer des PFS (Monate) 6,4 9,6
• +Hazard Ratio (stratifiziert*) 0,650
• +95% CI des Hazard Ratio (0,549, 0,771)
• +p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert*) <0,0001
• -Anzahl (%) der verstorbenen Patienten 182 (36,7%) 149 (30,1%)
• -Mediane Dauer des Überlebens (Monate) 25,1 30,9
• -Hazard Ratio (stratifiziert*) 0,682
• -95% CI des Hazard Ratio (0,548, 0,849)
• -p-Wert (Log-Rank-Test*) 0,0006
• -Überlebensquote nach 1 Jahr (95% CI) 78,4% (74,62, 82,26) 85,2% (81,99, 88,49)
• -Überlebensquote nach 2 Jahren (95% CI) 51,8% (45,92, 57,73) 64,7% (59,31, 70,19)
• +Anzahl (%) der verstorbenen Patienten 182 (36,7%) 149 (30,1%)
• +Mediane Dauer des Überlebens (Monate) 25,1 30,9
• +Hazard Ratio (stratifiziert*) 0,682
• +95% CI des Hazard Ratio (0,548, 0,849)
• +p-Wert (Log-Rank-Test*) 0,0006
• +Überlebensquote nach 1 Jahr(95% CI) 78,4%(74,62, 82,26) 85,2%(81,99, 88,49)
• +Überlebensquote nach 2 Jahren(95% CI) 51,8%(45,92, 57,73) 64,7%(59,31, 70,19)
• -Anzahl (%) der Patienten mit Ereignis 335 (67,5%) 287 (58,0%)
• -Mediane Dauer des PFS (Monate) 5,8 9,4
• -HR (95% CI) p-Wert (Log-Rang-Test*) 0,658 (0,560, 0,774) <0,0001
• +Anzahl (%) der Patienten mit Ereignis 335 (67,5%) 287 (58,0%)
• +Mediane Dauer des PFS (Monate) 5,8 9,4
• +HR (95% CI)p-Wert (Log-Rang-Test*) 0,658 (0,560, 0,774)<0,
• + 0001
• -Patienten mit messbarer Krankheit 389 397
• -Anzahl der Patienten mit OR (%) 120 (30,8%) 173 (43,6%)
• -Diff. (95% CI); p-Wert (Mantel-Haenszel chi-squared-Test*) 12,7% (6,0%, 19,4%) 0,0002
• +Patienten mit messbarer Krankheit 389 397
• +Anzahl der Patienten mit OR (%) 120 (30,8%) 173 (43,6%)
• +Diff. (95% CI);p-Wert (Mantel-Haenszel 12,7% (6,0%, 19,4%)0,00
• +chi-squared-Test*) 02
• -Anzahl der Patienten mit OR 120 173
• -Medianes 95% CI 6,5 (5,45, 7,16) 12,6 (8,38, 20,76)
• +Anzahl der Patienten mit OR 120 173
• +Medianes 95% CI 6,5 (5,45, 7,16) 12,6 (8,38, 20,76)
• -Anzahl der auswertbaren Patienten 445 450
• -Anzahl (%) der Patienten mit Ereignis 257 (57,5%) 246 (54,7%)
• -Mediane Dauer bis zum Ereignis (Monate) 4,6 7,1
• -HR, 95% CI p-Wert (Log-Rang-Test*) 0,796 (0,667, 0,951) 0,0121
• +Anzahl der auswertbaren Patienten 445 450
• +Anzahl (%) der Patienten mit Ereignis 257 (57,5%) 246 (54,7%)
• +Mediane Dauer bis zum Ereignis (Monate) 4,6 7,1
• +HR, 95% CIp-Wert (Log-Rang-Test*) 0,796 (0,667, 0,951)0,0
• + 121
• + 
• +
• -* Stratifiziert nach: Weltregion (USA, Westeuropa, Sonstige), Anzahl der Chemotherapie-Vorbehandlungen bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Krankheit (0-1 vs. > 1) und viszeraler vs. nicht-viszeraler Krankheit.
• -** Die erste Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) wurde zum Zeitpunkt der primären Analyse des progressionsfreien Überlebens (Progression-free survival, PFS) durchgeführt. Es war ein starker behandlungsbedingter Effekt festzustellen, allerdings wurde der im Voraus festgelegte Wirksamkeitsgrenzwert nicht überschritten. Eine zweite Zwischenanalyse des OS, deren Ergebnisse in dieser Tabelle gezeigt sind, erfolgte nach Stattfinden von 331 OS-Ereignissen.
• -Im Teilkollektiv der Patienten ohne vorherige systemische Krebstherapie wegen metastasierter Erkrankung (n=118) war ein Behandlungsvorteil festzustellen; die Hazard-Ratio-Werte für PFS und OS betrugen 0,51 (95 % CI: 0,30; 0,85) bzw. 0,61 (95 % CI: 0,32; 1,16). Das mediane PFS in der Kadcyla-Gruppe betrug 10,8 Monate, während das mediane OS nicht erreicht wurde. In der mit Lapatinib und Capecitabin behandelten Gruppe betrugen das mediane PFS 5,7 Monate und das mediane OS 27,9 Monate.
• -Eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-II-Studie (TDM4450g/BO21976) untersuchte die Auswirkungen von Kadcyla im Vergleich zu Trastuzumab plus Docetaxel bei Patienten mit HER2-positivem MBC, die keine vorgängige Chemotherapie zur Behandlung von Metastasen erhalten hatten. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten 3,6 mg/kg Kadcyla i.v. alle drei Wochen (n=67) oder eine Aufsättigungsdosis von 8 mg/kg Trastuzumab i.v., gefolgt von 6 mg/kg i.v. alle drei Wochen, plus 75-100 mg/m2 Docetaxel i.v. alle drei Wochen (n=70).
• -Der primäre Endpunkt war das vom Prüfarzt bewertete PFS. Das mediane PFS betrug 9,2 Monate im Behandlungsarm mit Trastuzumab plus Docetaxel sowie 14,2 Monate im Kadcyla-Behandlungsarm (Hazard Ratio, 0,59; p=0,035) bei einer medianen Nachuntersuchungsdauer von etwa 14 Monaten in beiden Armen. Der ORR (Gesamtansprechraten)-Wert betrug 58,0 % bei Gabe von Trastuzumab plus Docetaxel und 64,2 % bei Gabe von Kadcyla. Die mediane Ansprechdauer wurde mit Kadcyla nicht erreicht und betrug im Kontrollarm 9,5 Monate.
• -Für die Analyse des Gesamtüberlebens (OS) in Studie TDM4450b/BO21976 wurde der 31. August 2011 als Cutoff-Datum für die klinischen Daten festgelegt. In dem mit Trastuzumab-Emtansin behandelten Arm betrug der mediane Nachbeobachtungszeitraum 12,9 Monate, in dem mit Trastuzumab plus Docetaxel behandelten Arm 12,4 Monate. Zu diesem Zeitpunkt waren in jedem Behandlungsarm wenige Patienten (13) verstorben, und die OS-Raten in den Behandlungsarmen waren vergleichbar (HR = 1,06; 95 % CI: 0,477; 2,352). Aufgrund der geringen Anzahl an Todesfällen und der Tatsache, dass 50 % der Patienten, die in den mit Trastuzumab plus Docetaxel behandelten Arm randomisiert wurden, nach bestätigtem Progress (PD) in die Gruppe der mit Trastuzumab-Emtansin behandelten Patienten wechselten, sind die OS-Ergebnisse mit Vorsicht zu betrachten. Darüber hinaus hatte ein grosser Teil (> 50 %) aller Patienten nach dem Progress ihrer Krankheit mindestens eine Anschlusstherapie gegen Krebs erhalten. Verglichen mit dem Kontrollarm dauerte es im Kadcyla-Arm länger, bis eine Verschlechterung der FACT-B TOI-Scores eintrat (die mediane Dauer bis zur Symptomprogression betrug 7,5 Monate im Kadcyla-Arm gegenüber 3,5 Monaten im Kontrollarm; Hazard Ratio, 0,58; p= 0,022).
• +* Stratifiziert nach: Weltregion (USA, Westeuropa, Sonstige), Anzahl der Chemotherapie-Vorbehandlungen bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Krankheit (0-1 vs. > 1) und viszeraler vs. nicht-viszeraler Krankheit.
• +** Die erste Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) wurde zum Zeitpunkt der primären Analyse des progressionsfreien Überlebens (Progression-free survival, PFS) durchgeführt. Es war ein starker behandlungsbedingter Effekt festzustellen, allerdings wurde der im Voraus festgelegte Wirksamkeitsgrenzwert nicht überschritten. Eine zweite Zwischenanalyse des OS, deren Ergebnisse in dieser Tabelle gezeigt sind, erfolgte nach Stattfinden von 331 OS-Ereignissen. 
• +Im Teilkollektiv der Patienten ohne vorherige systemische Krebstherapie wegen metastasierter Erkrankung (n=118) war ein Behandlungsvorteil festzustellen; die Hazard-Ratio-Werte für PFS und OS betrugen 0,51 (95 % CI: 0,30; 0,85) bzw. 0,61 (95 % CI: 0,32; 1,16). Das mediane PFS in der Kadcyla-Gruppe betrug 10,8 Monate, während das mediane OS nicht erreicht wurde. In der mit Lapatinib und Capecitabin behandelten Gruppe betrugen das mediane PFS 5,7 Monate und das mediane OS 27,9 Monate.
• +Eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-II-Studie (TDM4450g/BO21976) untersuchte die Auswirkungen von Kadcyla im Vergleich zu Trastuzumab plus Docetaxel bei Patienten mit HER2-positivem MBC, die keine vorgängige Chemotherapie zur Behandlung von Metastasen erhalten hatten. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten 3,6 mg/kg Kadcyla i.v. alle drei Wochen (n=67) oder eine Aufsättigungsdosis von 8 mg/kg Trastuzumab i.v., gefolgt von 6 mg/kg i.v. alle drei Wochen, plus 75-100 mg/m2 Docetaxel i.v. alle drei Wochen (n=70).
• +Der primäre Endpunkt war das vom Prüfarzt bewertete PFS. Das mediane PFS betrug 9,2 Monate im Behandlungsarm mit Trastuzumab plus Docetaxel sowie 14,2 Monate im Kadcyla-Behandlungsarm (Hazard Ratio, 0,59; p=0,035) bei einer medianen Nachuntersuchungsdauer von etwa 14 Monaten in beiden Armen. Der ORR (Gesamtansprechraten)-Wert betrug 58,0 % bei Gabe von Trastuzumab plus Docetaxel und 64,2 % bei Gabe von Kadcyla. Die mediane Ansprechdauer wurde mit Kadcyla nicht erreicht und betrug im Kontrollarm 9,5 Monate.
• +Für die Analyse des Gesamtüberlebens (OS) in Studie TDM4450b/BO21976 wurde der 31. August 2011 als Cutoff-Datum für die klinischen Daten festgelegt. In dem mit Trastuzumab-Emtansin behandelten Arm betrug der mediane Nachbeobachtungszeitraum 12,9 Monate, in dem mit Trastuzumab plus Docetaxel behandelten Arm 12,4 Monate. Zu diesem Zeitpunkt waren in jedem Behandlungsarm wenige Patienten (13) verstorben, und die OS-Raten in den Behandlungsarmen waren vergleichbar (HR = 1,06; 95 % CI: 0,477; 2,352). Aufgrund der geringen Anzahl an Todesfällen und der Tatsache, dass 50 % der Patienten, die in den mit Trastuzumab plus Docetaxel behandelten Arm randomisiert wurden, nach bestätigtem Progress (PD) in die Gruppe der mit Trastuzumab-Emtansin behandelten Patienten wechselten, sind die OS-Ergebnisse mit Vorsicht zu betrachten. Darüber hinaus hatte ein grosser Teil (> 50 %) aller Patienten nach dem Progress ihrer Krankheit mindestens eine Anschlusstherapie gegen Krebs erhalten. Verglichen mit dem Kontrollarm dauerte es im Kadcyla-Arm länger, bis eine Verschlechterung der FACT-B TOI-Scores eintrat (die mediane Dauer bis zur Symptomprogression betrug 7,5 Monate im Kadcyla-Arm gegenüber 3,5 Monaten im Kontrollarm; Hazard Ratio, 0,58; p= 0,022).
• -Die Patienten (n=110) erhielten 3,6 mg/kg Kadcyla intravenös alle drei Wochen bis zum Eintreten einer Progression der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.
• -Die primären Wirksamkeitsanalysen waren der ORR-Wert ausgehend von einer Begutachtung seitens eines unabhängigen Radiologen und die Dauer des objektiven Ansprechens. Wie die Begutachtung durch das IRC und den Prüfarzt ergab, betrug der ORR-Wert 32,7 % (95 % CI: 24,1, 42,1), d.h. n=36 Responder. Die mediane Dauer des Ansprechens per IRC wurde nicht erreicht (95 % CI, 4,6 Monate bis nicht einschätzbar).
• +Die Patienten (n=110) erhielten 3,6 mg/kg Kadcyla intravenös alle drei Wochen bis zum Eintreten einer Progression der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.
• +Die primären Wirksamkeitsanalysen waren der ORR-Wert ausgehend von einer Begutachtung seitens eines unabhängigen Radiologen und die Dauer des objektiven Ansprechens. Wie die Begutachtung durch das IRC und den Prüfarzt ergab, betrug der ORR-Wert 32,7 % (95 % CI: 24,1, 42,1), d.h. n=36 Responder. Die mediane Dauer des Ansprechens per IRC wurde nicht erreicht (95 % CI, 4,6 Monate bis nicht einschätzbar).
• -Wenn Kadcyla alle drei Wochen intravenös appliziert wird, zeigt es im Dosisbereich von 2,4 bis 4,8 mg/kg eine lineare Pharmakokinetik. Bei Patienten, die eine Dosis von 1,2 mg/kg oder darunter erhielten, war die Clearance beschleunigt.
• -Bei Patienten in der Studie TDM4370g/BO21977 und in der Studie BO29738, die 3,6 mg/kg Kadcyla intravenös alle drei Wochen erhielten, betrug die mittlere maximale Serumkonzentration (Cmax) von Trastuzumab-Emtansin in Zyklus 1 83,4 (± 16,5) µg/ml bzw. 72,6 (± 24,3) μg/ml. Ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik nach intravenöser Applikation betrug das zentrale Distributionsvolumen von Trastuzumab-Emtansin 3,13 l und entsprach damit annähernd dem Plasmavolumen.
• -In vitro betrug die mittlere Bindung von DM1 an Humanplasmaproteine 93 %. DM1 ist ein Substrat von P-gp. Selbst in der höchsten getesteten Konzentration von 369 ng/ml bewirkt DM1 in vitro keine Hemmung der P-gp-Aktivität.
• +Wenn Kadcyla alle drei Wochen intravenös appliziert wird, zeigt es im Dosisbereich von 2,4 bis 4,8 mg/kg eine lineare Pharmakokinetik. Bei Patienten, die eine Dosis von 1,2 mg/kg oder darunter erhielten, war die Clearance beschleunigt.
• +Bei Patienten in der Studie TDM4370g/BO21977 und in der Studie BO29738, die 3,6 mg/kg Kadcyla intravenös alle drei Wochen erhielten, betrug die mittlere maximale Serumkonzentration (Cmax) von Trastuzumab-Emtansin in Zyklus 1 83,4 (± 16,5) µg/ml bzw. 72,6 (± 24,3) μg/ml. Ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik nach intravenöser Applikation betrug das zentrale Distributionsvolumen von Trastuzumab-Emtansin 3,13 l und entsprach damit annähernd dem Plasmavolumen.
• +In vitro betrug die mittlere Bindung von DM1 an Humanplasmaproteine 93 %. DM1 ist ein Substrat von P-gp. Selbst in der höchsten getesteten Konzentration von 369 ng/ml bewirkt DM1 in vitro keine Hemmung der P-gp-Aktivität.
• -Kadcyla wird vermutlich durch Proteolyse in zellulären Lysosomen ohne massgebliche Beteiligung der Cytochrom-P450-Isoenzyme abgebaut. Die Abbauprodukte, darunter Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 und DM1, sind in Humanplasma in niedriger Konzentration nachweisbar. In Studie TDM4370g/BO21977 und in Studie BO29738 waren die mittleren maximalen Konzentrationen von DM1 in Zyklus 1 nach Applikation von Kadcyla durchgehend niedrig und betrugen im Durchschnitt 4,61 (± 1,61 ng/ml) bzw. 4,71 (± 2,25) ng/ml.
• +Kadcyla wird vermutlich durch Proteolyse in zellulären Lysosomen ohne massgebliche Beteiligung der Cytochrom-P450-Isoenzyme abgebaut. Die Abbauprodukte, darunter Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 und DM1, sind in Humanplasma in niedriger Konzentration nachweisbar. In Studie TDM4370g/BO21977 und in Studie BO29738 waren die mittleren maximalen Konzentrationen von DM1 in Zyklus 1 nach Applikation von Kadcyla durchgehend niedrig und betrugen im Durchschnitt 4,61 (± 1,61 ng/ml) bzw. 4,71 (± 2,25) ng/ml.
• -Ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik (PK) nach intravenöser Applikation von Kadcyla bei Patienten mit HER2-positivem, metastasiertem Brustkrebs betrug die Clearance von Kadcyla 0,68 l/Tag und die Eliminationshalbwertszeit (t½) betrug etwa vier Tage. Nach mehrmaliger intravenöser Dosisgabe per Infusion alle drei Wochen wurde keine Akkumulation von Kadcyla festgestellt.
• +Ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik (PK) nach intravenöser Applikation von Kadcyla bei Patienten mit HER2-positivem, metastasiertem Brustkrebs betrug die Clearance von Kadcyla 0,68 l/Tag und die Eliminationshalbwertszeit (t½) betrug etwa vier Tage. Nach mehrmaliger intravenöser Dosisgabe per Infusion alle drei Wochen wurde keine Akkumulation von Kadcyla festgestellt.
• -Die Leber stellt ein Hauptausscheidungsorgan für DM1 und DM1-enthaltende Kataboliten dar. Die Pharmakokinetik von Trastuzumab-Emtansin und DM1-enthaltenden Kataboliten wurde nach Gabe von 3,6 mg/kg Kadcyla an Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs bei normaler Leberfunktion (n=10) bzw. leichter (Child-Pugh A; n=10) oder mittelstarker (Child-Pugh B; n=8) Leberinsuffizienz beurteilt.
• -·Die Plasmakonzentrationen von DM1 und DM1-enthaltenden Kataboliten (Lys-MCC-DM1 und MCC-DM1) waren niedrig und zwischen Patienten mit bzw. ohne Leberinsuffizienz vergleichbar.
• -·Die systemische Exposition (AUC) mit Trastuzumab-Emtansin in Zyklus 1 war bei Patienten mit leichter bzw. mittelstarker Leberinsuffizienz in etwa 38 % bzw. 67 % niedriger als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Exposition mit Trastuzumab-Emtansin (AUC) in Zyklus 3 nach wiederholter Dosisgabe lag bei Patienten mit leichter (n=8) bzw. mittelstarker (n=3) Leberinsuffizienz innerhalb des bei Patienten mit normaler (n=9) Leberfunktion beobachteten Bereichs.
• +Die Leber stellt ein Hauptausscheidungsorgan für DM1 und DM1-enthaltende Kataboliten dar. Die Pharmakokinetik von Trastuzumab-Emtansin und DM1-enthaltenden Kataboliten wurde nach Gabe von 3,6 mg/kg Kadcyla an Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs bei normaler Leberfunktion (n=10) bzw. leichter (Child-Pugh A; n=10) oder mittelstarker (Child-Pugh B; n=8) Leberinsuffizienz beurteilt.
• +-Die Plasmakonzentrationen von DM1 und DM1-enthaltenden Kataboliten (Lys-MCC-DM1 und MCC-DM1) waren niedrig und zwischen Patienten mit bzw. ohne Leberinsuffizienz vergleichbar.
• +-Die systemische Exposition (AUC) mit Trastuzumab-Emtansin in Zyklus 1 war bei Patienten mit leichter bzw. mittelstarker Leberinsuffizienz in etwa 38 % bzw. 67 % niedriger als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Exposition mit Trastuzumab-Emtansin (AUC) in Zyklus 3 nach wiederholter Dosisgabe lag bei Patienten mit leichter (n=8) bzw. mittelstarker (n=3) Leberinsuffizienz innerhalb des bei Patienten mit normaler (n=9) Leberfunktion beobachteten Bereichs.
• -Die Analyse der Populationspharmakokinetik von Kadcyla ergab keine Hinweise auf einen Einfluss der Kreatinin-Clearance. Die Pharmakokinetik von Kadcyla bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance CrCl 60-89 ml/min, n=254) oder mittelstarker (CrCl 30 bis 59 ml/min, n=53) Niereninsuffizienz war vergleichbar mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min, n=361). Die pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 15-29 ml/min) sind begrenzt (n=1), deshalb können keine Dosierungsempfehlungen erteilt werden.
• +Die Analyse der Populationspharmakokinetik von Kadcyla ergab keine Hinweise auf einen Einfluss der Kreatinin-Clearance. Die Pharmakokinetik von Kadcyla bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance CrCl 60-89 ml/min, n=254) oder mittelstarker (CrCl 30 bis 59 ml/min, n=53) Niereninsuffizienz war vergleichbar mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min, n=361). Die pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 15-29 ml/min) sind begrenzt (n=1), deshalb können keine Dosierungsempfehlungen erteilt werden.
• -Die Analyse der Populationspharmakokinetik von Kadcyla ergab keine Hinweise auf einen Einfluss des Alters. Was die Pharmakokinetik von Kadcyla anbelangte, ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten der Altersgruppen < 65 Jahre (n=577), 65-75 Jahre (n=78) und > 75 Jahre (n=16).
• +Die Analyse der Populationspharmakokinetik von Kadcyla ergab keine Hinweise auf einen Einfluss des Alters. Was die Pharmakokinetik von Kadcyla anbelangte, ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten der Altersgruppen < 65 Jahre (n=577), 65-75 Jahre (n=78) und > 75 Jahre (n=16).
• -In einer Toxizitätsstudie mit Verabreichung von Trastuzumab-Emtansin in Einzeldosen an Ratten wurde bei einer stark toxischen Dosis (60 mg/kg, etwa dem 4-fachen der klinischen Konzentration bezogen auf den AUC) eine Degeneration der Samenkanälchen mit Hämorrhagie in den Hoden in Verbindung mit einem erhöhten Gewicht der Hoden und Nebenhoden festgestellt. Bei weiblichen Tieren führte die gleiche Dosis zu Anzeichen einer Hämorrhagie und Nekrose des ovarialen Gelbkörpers. Bei Affen, denen Trastuzumab-Emtansin 12 Wochen lang einmal alle drei Wochen (4 Dosen) in Dosen bis zu 30 mg/kg (etwa dem 7-fachen der klinischen Konzentration bezogen auf den AUC) verabreicht worden war, wurden Verringerung des Gewichts der Nebenhoden, der Prostata, der Hoden, der Samenbläschen und der Gebärmutter festgestellt, wenngleich die Auslegung dieser Wirkungen aufgrund der unterschiedlichen Geschlechtsreife der für die Studie getesteten Tiere unklar ist.
• +In einer Toxizitätsstudie mit Verabreichung von Trastuzumab-Emtansin in Einzeldosen an Ratten wurde bei einer stark toxischen Dosis (60 mg/kg, etwa dem 4-fachen der klinischen Konzentration bezogen auf den AUC) eine Degeneration der Samenkanälchen mit Hämorrhagie in den Hoden in Verbindung mit einem erhöhten Gewicht der Hoden und Nebenhoden festgestellt. Bei weiblichen Tieren führte die gleiche Dosis zu Anzeichen einer Hämorrhagie und Nekrose des ovarialen Gelbkörpers. Bei Affen, denen Trastuzumab-Emtansin 12 Wochen lang einmal alle drei Wochen (4 Dosen) in Dosen bis zu 30 mg/kg (etwa dem 7-fachen der klinischen Konzentration bezogen auf den AUC) verabreicht worden war, wurden Verringerung des Gewichts der Nebenhoden, der Prostata, der Hoden, der Samenbläschen und der Gebärmutter festgestellt, wenngleich die Auslegung dieser Wirkungen aufgrund der unterschiedlichen Geschlechtsreife der für die Studie getesteten Tiere unklar ist.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Lösung sollte sofort verwendet werden. Bei Bedarf können Durchstechflaschen mit rekonstituiertem Inhalt bis zu 24 Stunden bei 2-8 °C aufbewahrt werden, müssen danach aber entsorgt werden.
• +Die mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Lösung sollte sofort verwendet werden. Bei Bedarf können Durchstechflaschen mit rekonstituiertem Inhalt bis zu 24 Stunden bei 2-8 °C aufbewahrt werden, müssen danach aber entsorgt werden.
• -Die rekonstituierte Trastuzumab-Emtansin-Lösung, die in Polyvinylchlorid (PVC)-Beuteln oder latexfreien, PVC-freien Polyolefin-Beuteln mit 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung oder 0,45 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung verdünnt wurde, kann vor dem Gebrauch bis zu 24 Stunden bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Bei Verdünnung in 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung kann es bei der Lagerung zu Partikelbildung kommen, daher wird zur Applikation ein eingebauter 0,2-µm oder 0,22-µm-Polyethersulfon (PES)-Filter benötigt.
• +Die rekonstituierte Trastuzumab-Emtansin-Lösung, die in Polyvinylchlorid (PVC)-Beuteln oder latexfreien, PVC-freien Polyolefin-Beuteln mit 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung oder 0,45 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung verdünnt wurde, kann vor dem Gebrauch bis zu 24 Stunden bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Bei Verdünnung in 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung kann es bei der Lagerung zu Partikelbildung kommen, daher wird zur Applikation ein eingebauter 0,2-µm oder 0,22-µm-Polyethersulfon (PES)-Filter benötigt.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -·Mit einer sterilen Spritze langsam 5 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche mit 100 mg bzw. 8 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche mit 160 mg Trastuzumab-Emtansin injizieren.
• -·Die Durchstechflasche vorsichtig schwenken, bis sich der Inhalt vollständig aufgelöst hat. NICHT SCHÜTTELN!
• -·Das rekonstituierte Trastuzumab-Emtansin bei 2-8 °C aufbewahren; nicht verwendetes Trastuzumab-Emtansin nach 24 Stunden entsorgen.
• +-Mit einer sterilen Spritze langsam 5 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche mit 100 mg bzw. 8 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche mit 160 mg Trastuzumab-Emtansin injizieren.
• +-Die Durchstechflasche vorsichtig schwenken, bis sich der Inhalt vollständig aufgelöst hat. NICHT SCHÜTTELN!
• +-Das rekonstituierte Trastuzumab-Emtansin bei 2-8 °C aufbewahren; nicht verwendetes Trastuzumab-Emtansin nach 24 Stunden entsorgen.
• -Das benötigte Volumen der Lösung ausgehend von einer Dosis von 3,6 mg Trastuzumab-Emtansin pro kg Körpergewicht ermitteln (siehe «Dosierung/Anwendung: Dosisreduktionsplan»):
• +Das benötigte Volumen der Lösung ausgehend von einer Dosis von 3,6 mg Trastuzumab-Emtansin pro kg Körpergewicht ermitteln (siehe "Dosierung/Anwendung: Dosisreduktionsplan" ):
• -Der Durchstechflasche wird die entsprechende Menge an Lösung entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben, der 250 ml 0,45 %iges Natriumchlorid oder 0,9 %iges Natriumchlorid enthält. Es darf keine Dextroselösung (5 %) verwendet werden. Bei Verwendung von 0,45 %igem Natriumchlorid muss kein 0,2-µm oder 0,22-µm-Polyethersulfon (PES)-Filter zwischengeschaltet werden. Bei Verwendung von 0,9 %iger Natriumchlorid-Lösung für die Infusion wird ein eingebauter 0,2-µm oder 0,22-µm-Polyethersulfon (PES)-Filter benötigt. Die vorbereitete Infusion sollte umgehend appliziert werden. Wird sie nicht sofort appliziert, kann sie im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C bis zu 24 Stunden aufbewahrt werden. Die Infusionslösung darf während der Lagerung weder eingefroren noch geschüttelt werden.
• +Der Durchstechflasche wird die entsprechende Menge an Lösung entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben, der 250 ml 0,45 %iges Natriumchlorid oder 0,9 %iges Natriumchlorid enthält. Es darf keine Dextroselösung (5 %) verwendet werden. Bei Verwendung von 0,45 %igem Natriumchlorid muss kein 0,2-µm oder 0,22-µm-Polyethersulfon (PES)-Filter zwischengeschaltet werden. Bei Verwendung von 0,9 %iger Natriumchlorid-Lösung für die Infusion wird ein eingebauter 0,2-µm oder 0,22-µm-Polyethersulfon (PES)-Filter benötigt. Die vorbereitete Infusion sollte umgehend appliziert werden. Wird sie nicht sofort appliziert, kann sie im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C bis zu 24 Stunden aufbewahrt werden. Die Infusionslösung darf während der Lagerung weder eingefroren noch geschüttelt werden.
• -Durchstechflasche zu 100 mg: 1 [A]
• -Durchstechflasche zu 160 mg: 1 [A]
• +Durchstechflasche zu 100 mg: 1 [A]
• +Durchstechflasche zu 160 mg: 1 [A]