• -Laktose (39,3 mg pro 100 mg Filmtablette und 117,8 mg pro 300 mg Filmtablette), mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Croscarmellose-Natrium (kann aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt sein; 0,84 mg Natrium pro 100 mg Filmtablette und 2,52 mg Natrium pro 300 mg Filmtablette), Magnesiumstearat.
• +Lactose (39,3 mg pro 100 mg Filmtablette und 117,8 mg pro 300 mg Filmtablette), mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Croscarmellose-Natrium (kann aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt sein; 0,84 mg Natrium pro 100 mg Filmtablette und 2,52 mg Natrium pro 300 mg Filmtablette), Magnesiumstearat.
• -Invokana ist in Ergänzung zu Diät und körperlicher Betätigung bei Erwachsenen (ab 18 Jahren) mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 indiziert:
• +Invokana ist in Ergänzung zu Diät und körperlicher Betätigung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 10 Jahren mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 indiziert:
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosis in Abhängigkeit von der Nierenfunktion
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosis für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 10 Jahren in Abhängigkeit von der Nierenfunktion
• -30 - <45 *
• -<30 Die Behandlung von Patienten mit Albuminurie (ACR >300 mg/g) kann mit 100 mg einmal täglich vor der ersten Mahlzeit fortgeführt werden (es liegen keine Daten zur Initiierung einer Behandlung bei dieser Population vor). Vor Beginn einer Dialyse oder einer Nierentransplantation soll Invokana abgesetzt werden
• +30 - <45*
• +<30 Die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Albuminurie (ACR >300 mg/g) kann mit 100 mg einmal täglich vor der ersten Mahlzeit fortgeführt werden (es liegen keine Daten zur Initiierung einer Behandlung bei dieser Population vor). Vor Beginn einer Dialyse oder einer Nierentransplantation soll Invokana abgesetzt werden
• -* Behandlungsstart nur bei Patienten mit Albuminurie (ACR >300 mg/g).
• +* Behandlungsstart nur bei erwachsenen Patienten mit Albuminurie (ACR >300 mg/g).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Invokana wurde bei Jugendlichen und Kindern ab 10 Jahren als Ergänzung zu Diät und körperlicher Betätigung zur besseren glykämischen Kontrolle bei Diabetes mellitus Typ 2 nachgewiesen. Die Anwendung von Invokana für diese Indikation wird durch die Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, zweiarmigen, multizentrischen Parallelgruppenstudie bei 171 Kindern ab 10 Jahren und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer pharmakokinetischen Studie für Kinder und Jugendliche unterstützt (siehe «Pharmakokinetische Eigenschaften» und «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Invokana bei Kindern unter 10 Jahren wurde nicht nachgewiesen.
• +
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Invokana wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht gezeigt. Es sind keine Daten verfügbar.
• -In klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden für 0,2% (17/11'078) der Invokana-behandelten Studienteilnehmer Fälle von DKA als Ereignisse mit Hospitalisierung berichtet. Nach Markteinführung wurden schwerwiegende, teils lebensbedrohliche Fälle oder Fälle mit tödlichem Verlauf von DKA bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unter Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren, einschliesslich Invokana, berichtet. Auffällig war die Häufung von Fällen, bei denen der Blutzuckerspiegel atypischer Weise nur mässig erhöht war (euglykämische DKA mit Blutzuckerwerten unter 13,9 mmol/l [250 mg/dl]) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden für 0,2% (17/11'078) der mit Invokana behandelten Studienteilnehmer Fälle von DKA als Ereignisse mit Hospitalisierung berichtet. Nach Markteinführung wurden schwerwiegende, teils lebensbedrohliche Fälle oder Fälle mit tödlichem Verlauf von DKA bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unter Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren, einschliesslich Invokana, berichtet. Auffällig war die Häufung von Fällen, bei denen der Blutzuckerspiegel atypischer Weise nur mässig erhöht war (euglykämische DKA mit Blutzuckerwerten unter 13,9 mmol/l [250 mg/dl]) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In klinischen Langzeitstudien mit Invokana bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) oder mindestens zwei Risikofaktoren für CVD war Invokana im Vergleich zum Placebo mit einem erhöhten Risiko für Amputationen der unteren Gliedmassen assoziiert (6,3 gegenüber 3,4 Ereignissen pro 1'000 Patientenjahre), diese Erhöhung betraf in erster Linie die Zehen und den Mittelfussbereich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In einer klinischen Langzeitstudie mit Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Nierenerkrankung wurde bei Patienten, die mit 100 mg Canagliflozin behandelt wurden, im Hinblick auf das Risiko für Amputationen an den unteren Gliedmassen kein Unterschied zum Placebo beobachtet. Da kein zugrundeliegender Mechanismus identifiziert worden ist, sind Risikofaktoren für eine Amputation, abgesehen von allgemeinen Risikofaktoren, nicht bekannt.
• +In klinischen Langzeitstudien mit Invokana bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) oder mindestens zwei Risikofaktoren für CVD war Invokana im Vergleich zum Placebo mit einem erhöhten Risiko für Amputationen der unteren Gliedmassen assoziiert (6,3 gegenüber 3,4 Ereignissen pro 1'000 Patientenjahre), diese Erhöhung betraf in erster Linie die Zehen und den Mittelfussbereich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In einer klinischen Langzeitstudie mit erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Nierenerkrankung wurde bei Patienten, die mit 100 mg Canagliflozin behandelt wurden, im Hinblick auf das Risiko für Amputationen an den unteren Gliedmassen kein Unterschied zum Placebo beobachtet. Da kein zugrundeliegender Mechanismus identifiziert worden ist, sind Risikofaktoren für eine Amputation, abgesehen von allgemeinen Risikofaktoren, nicht bekannt.
• -Bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <60 ml/min wurde eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, die mit einem reduzierten intravaskulären Volumen in Zusammenhang stehen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie oder allgemeine Hypotonie) berichtet. Ausserdem wurden bei diesen Patienten häufiger erhöhte Kaliumwerte und stärkere Zunahmen der Kreatininwerte im Serum und der BUN-Werte berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei erwachsenen Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <60 ml/min wurde eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, die mit einem reduzierten intravaskulären Volumen in Zusammenhang stehen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie oder allgemeine Hypotonie) berichtet. Ausserdem wurden bei diesen Patienten häufiger erhöhte Kaliumwerte und stärkere Zunahmen der Kreatininwerte im Serum und der BUN-Werte berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In 8 kontrollierten klinischen Studien mit Invokana wurden dosisabhängig (100 mg: 2,3%, 300 mg: 3,4%, Kontrollbehandlungen: 1,5%) unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens beobachtet, welche sich am häufigsten in den ersten drei Monaten der Behandlung ereigneten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Aufgrund des reduzierten intravaskulären Volumens wurden innerhalb der ersten sechs Wochen der Behandlung mit Invokana im Allgemeinen geringe mittlere dosisabhängige Anstiege des Serumkreatinins und gleichzeitige Abnahmen der eGFR beobachtet. Bei Patienten, die wie oben beschrieben anfällig für stärkere Reduktionen des intravaskulären Volumens sind, wurden gelegentlich stärkere Reduktionen der eGFR (>30%) beobachtet, die sich im Verlauf meist wieder besserten und nur selten eine Unterbrechung der Behandlung mit Invokana erforderten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In 8 kontrollierten klinischen Studien mit Invokana in erwachsenen Patienten wurden dosisabhängig (100 mg: 2,3%, 300 mg: 3,4%, Kontrollbehandlungen: 1,5%) unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit einer Reduktion des intravaskulären Volumens beobachtet, welche sich am häufigsten in den ersten drei Monaten der Behandlung ereigneten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Aufgrund des reduzierten intravaskulären Volumens wurden innerhalb der ersten sechs Wochen der Behandlung mit Invokana im Allgemeinen geringe mittlere dosisabhängige Anstiege des Serumkreatinins und gleichzeitige Abnahmen der eGFR beobachtet. Bei Patienten, die wie oben beschrieben anfällig für stärkere Reduktionen des intravaskulären Volumens sind, wurden gelegentlich stärkere Reduktionen der eGFR (>30%) beobachtet, die sich im Verlauf meist wieder besserten und nur selten eine Unterbrechung der Behandlung mit Invokana erforderten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Laktoseintoleranz
• -Die Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit hereditärer Galaktose-Unverträglichkeit, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorptionssyndrom dürfen nicht mit Invokana behandelt werden.
• +Lactose
• +Die Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorptionssyndrom sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -In klinischen Studien wurden die Wirkungen anderer Arzneimittel auf Canagliflozin beurteilt. Ciclosporin, Hydrochlorothiazid, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Metformin und Probenecid hatten keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.
• +In klinischen Studien mit erwachsenen Patienten wurden die Wirkungen anderer Arzneimittel auf Canagliflozin beurteilt. Ciclosporin, Hydrochlorothiazid, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Metformin und Probenecid hatten keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.
• -In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden hatte Canagliflozin im Steady-State keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metformin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glibenclamid, Simvastatin, Paracetamol, Hydrochlorothiazid.
• +In Interaktionsstudien mit gesunden erwachsenen Probanden hatte Canagliflozin im Steady-State keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metformin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glibenclamid, Simvastatin, Paracetamol, Hydrochlorothiazid.
• -Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Invokana bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Canagliflozin allein ergaben Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Invokana sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden. Beim Eintritt einer Schwangerschaft sollte Invokana abgesetzt werden.
• +Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Invokana bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Canagliflozin ergaben Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Bei juvenilen Ratten wurden in tierexperimentellen Studien unerwünschte Wirkungen auf die Nieren beobachtet, wenn Canagliflozin während einer Phase der Nierenentwicklung verabreicht wurde, die dem späten zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft beim Menschen entspricht. Invokana sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden. Beim Eintritt einer Schwangerschaft sollte Invokana abgesetzt werden.
• -Die Sicherheit von Canagliflozin wurde an 22'645 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in 15 doppelblinden, kontrollierten klinischen Phase-3 und Phase-4 Studien untersucht. Diese beinhalteten 13'278 Patienten, die mit Canagliflozin, und 9'367 Patienten, die mit einem Vergleichspräparat behandelt wurden. In zwei gezielten kardiovaskulären Studien wurden insgesamt 10'134 Patienten über eine mittlere Behandlungsdauer von 149 Wochen behandelt (in CANVAS 223 Wochen und in CANVAS-R 94 Wochen), und in 12 doppelblinden, kontrollierten, klinischen Studien der Phasen 3 und 4 wurden 8'114 Patienten über eine mittlere Behandlungsdauer von 49 Wochen behandelt. In einer Studie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse untersucht wurden, betrug die mittlere Dauer der Exposition von insgesamt 4'397 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung 115 Wochen.
• -Die primäre Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit wurde mittels einer gepoolten Analyse (n=2'313) der gepoolten Daten von vier 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten, klinischen Studien durchgeführt. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung auftraten, waren Hypoglykämie in Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen, vulvovaginale Candidiasis, Harnwegsinfektionen und Polyurie oder Pollakisurie. Unerwünschte Wirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch bei ≥0,5% aller in diesen Studien mit Invokana behandelten Patienten führten, waren vulvovaginale Candidiasis (0,7% aller Frauen) und Balanitis oder Balanoposthitis (0,5% aller Männer).
• +Die Sicherheit von Canagliflozin wurde an 22'645 erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in 15 doppelblinden, kontrollierten klinischen Phase-3 und Phase-4 Studien untersucht. Diese beinhalteten 13'278 Patienten, die mit Canagliflozin, und 9'367 Patienten, die mit einem Vergleichspräparat behandelt wurden. In zwei gezielten kardiovaskulären Studien wurden insgesamt 10'134 erwachsene Patienten über eine mittlere Behandlungsdauer von 149 Wochen behandelt (in CANVAS 223 Wochen und in CANVAS-R 94 Wochen), und in 12 doppelblinden, kontrollierten, klinischen Studien der Phasen 3 und 4 wurden 8'114 erwachsene Patienten über eine mittlere Behandlungsdauer von 49 Wochen behandelt. In einer Studie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse untersucht wurden, betrug die mittlere Dauer der Exposition von insgesamt 4'397 erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung 115 Wochen.
• +Die primäre Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit wurde mittels einer gepoolten Analyse (N=2'313) der gepoolten Daten von vier 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten, klinischen Studien in erwachsenen Patienten durchgeführt. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung auftraten, waren Hypoglykämie in Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen, vulvovaginale Candidiasis, Harnwegsinfektionen und Polyurie oder Pollakisurie. Unerwünschte Wirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch bei ≥0,5% aller in diesen Studien mit Invokana behandelten Patienten führten, waren vulvovaginale Candidiasis (0,7% aller Frauen) und Balanitis oder Balanoposthitis (0,5% aller Männer).
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in den oben beschriebenen gepoolten, Placebo- und aktiv-kontrollierten klinischen Studien auftraten. Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind nach der Häufigkeit und nach Systemorganklassen (SOC) aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien wurden in Anlehnung an folgende Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann anhand der zur Verfügung stehenden Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in den oben beschriebenen gepoolten, Placebo- und aktiv-kontrollierten klinischen Studien in erwachsenen Patienten auftraten. Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind nach der Häufigkeit und nach Systemorganklassen (SOC) aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien wurden in Anlehnung an folgende Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann anhand der zur Verfügung stehenden Daten nicht abgeschätzt werden).
• -In einer Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung untersucht wurden, betrug die Rate der Inzidenz adjudizierter Fälle diabetischer Ketoazidose (DKA) 2,1 (0,5%, 12/2'200) pro 1'000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Patienten, die mit Canagliflozin 100 mg behandelt wurden, und 0,3 (0,1%, 2/2'197) pro 1'000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Patienten, die ein Placebo erhielten; von den 14 Patienten mit DKA wiesen 8 (7 in der Canagliflozin 100 mg und 1 in der Placebogruppe) vor der Behandlung eine eGFR von 30 bis <45 ml/min/1,73 m2 auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung untersucht wurden, betrug die Rate der Inzidenz adjudizierter Fälle diabetischer Ketoazidose (DKA) 2,1 (0,5%, 12/2'200) pro 1'000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Patienten, die mit Canagliflozin 100 mg behandelt wurden, und 0,3 (0,1%, 2/2'197) pro 1'000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Patienten, die ein Placebo erhielten; von den 14 Patienten mit DKA wiesen 8 (7 in der Canagliflozin 100 mg und 1 in der Placebogruppe) vor der Behandlung eine eGFR von 30 bis <45 ml/min/1,73 m2 auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wie im integrierten CANVAS-Programm festgestellt wurde, das aus den beiden randomisierten placebokontrollierten Langzeitstudien CANVAS und CANVAS-R mit insgesamt 10'134 Patienten bestand, war die Anwendung von Invokana bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung mit einem ungefähr um das 2-Fache erhöhten Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen verbunden. Unter Invokana waren 2,4% der Patienten betroffen vs. 1,1% der Patienten unter Placebo; pro 100 Patientenjahre betrugen die entsprechenden Inzidenzraten 0,63 und 0,34 (Hazard Ratio HR=1,97 (95%-KI 1,41–2,75). Das Ungleichgewicht begann sich bereits in den ersten 26 Therapiewochen zu zeigen. Die Patienten in der CANVAS- und in der CANVAS-R-Studie wurden durchschnittlich 5,7 bzw. 2,1 Jahre nachbeobachtet. Unabhängig von der Behandlung mit Invokana oder dem Placebo war das Amputationsrisiko bei Patienten mit vorgängiger Amputation, peripherer Gefässkrankheit und Neuropathie in der Krankengeschichte zum Studienbeginn am höchsten. Das Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen war nicht dosisabhängig. In der CREDENCE-Studie, einer Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse bei 4'397 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung untersucht wurden, wurde kein unterschiedliches Risiko für Amputationen an den unteren Gliedmassen im Zusammenhang mit der Anwendung von Canagliflozin 100 mg im Vergleich zum Placebo festgestellt (12 gegenüber 11 Ereignissen pro 1'000 Patientenjahre [HR: 1,11; 95%-KI 0,79, 1,56]) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In anderen Studien mit Invokana bei Diabetes mellitus Typ 2, in die eine allgemeine Population von insgesamt 8'114 diabetischen Patienten aufgenommen worden war, wurde kein Unterschied bezüglich des Risikos einer Amputation an den unteren Gliedmassen im Vergleich zu den Kontrollgruppen festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wie im integrierten CANVAS-Programm festgestellt wurde, das aus den beiden randomisierten placebokontrollierten Langzeitstudien CANVAS und CANVAS-R mit insgesamt 10'134 Patienten bestand, war die Anwendung von Invokana bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung mit einem ungefähr um das 2-Fache erhöhten Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen verbunden. Unter Invokana waren 2,4% der Patienten betroffen vs. 1,1% der Patienten unter Placebo; pro 100 Patientenjahre betrugen die entsprechenden Inzidenzraten 0,63 und 0,34 (Hazard Ratio HR=1,97 (95%-KI 1,41–2,75). Das Ungleichgewicht begann sich bereits in den ersten 26 Therapiewochen zu zeigen. Die Patienten in der CANVAS- und in der CANVAS-R-Studie wurden durchschnittlich 5,7 bzw. 2,1 Jahre nachbeobachtet. Unabhängig von der Behandlung mit Invokana oder dem Placebo war das Amputationsrisiko bei Patienten mit vorgängiger Amputation, peripherer Gefässkrankheit und Neuropathie in der Krankengeschichte zum Studienbeginn am höchsten. Das Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen war nicht dosisabhängig. In der CREDENCE-Studie, einer Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse bei 4'397 erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung untersucht wurden, wurde kein unterschiedliches Risiko für Amputationen an den unteren Gliedmassen im Zusammenhang mit der Anwendung von Canagliflozin 100 mg im Vergleich zum Placebo festgestellt (12 gegenüber 11 Ereignissen pro 1'000 Patientenjahre [HR: 1,11; 95%-KI 0,79, 1,56]) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In anderen Studien mit Invokana bei Diabetes mellitus Typ 2, die eine allgemeine Population von insgesamt 8'114 erwachsenen diabetischen Patienten einschloss, wurde kein Unterschied bezüglich des Risikos einer Amputation an den unteren Gliedmassen im Vergleich zu den Kontrollgruppen festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der Analyse der gepoolten Daten der vier 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studien betrug die Inzidenz aller unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Dehydrierung und Synkope) 1,2% für Invokana 100 mg, 1,3% für Invokana 300 mg und 1,1% für Placebo. Die Inzidenzen in den zwei aktiv kontrollierten Studien unter Invokana ähnelten denjenigen der Vergleichssubstanzen.
• -In einer der gezielten Herz-Kreislauf-Langzeitstudien (CANVAS), in welcher die Patienten in der Regel älter waren mit einer höheren Prävalenz von Komorbiditäten, betrug die Inzidenzrate unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen 23,4 unter Invokana 100 mg, 28,7 unter Invokana 300 mg und 18,5 unter Placebo, jeweils Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre.
• -Zur Beurteilung der Risikofaktoren für diese unerwünschten Wirkungen wurde eine grössere Analyse (n=12'441) von gepoolten Daten von Patienten aus 13 kontrollierten Phase-3 und Phase-4 Studien unter Einbezug beider Dosen von Invokana durchgeführt. In dieser gepoolten Analyse wiesen Patienten unter Schleifendiuretika, Patienten mit einer Ausgangs-eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 sowie Patienten ≥75 Jahre grundsätzlich eine höhere Inzidenz für diese unerwünschten Wirkungen auf. Bei Patienten unter Schleifendiuretika betrugen die Inzidenzraten 49,8 unter Invokana 100 mg und 56,7 unter Invokana 300 mg, verglichen mit 41,5 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre in der Kontrollgruppe. Für Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 betrugen die Inzidenzraten 52,4 unter Invokana 100 mg und 53,5 unter Invokana 300 mg, verglichen mit 31,1 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre in der Kontrollgruppe. Für Patienten ≥75 Jahre betrugen die Inzidenzraten 52,7 unter Invokana 100 mg und 60,8 unter Invokana 300 mg, verglichen mit 24,1 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre in der Kontrollgruppe (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der zugehörigen kardiovaskulären Studie und der grösseren gepoolten Analyse, wie auch in einer Studie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse untersucht wurden, waren Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen und schwerwiegenden, mit einem Volumenmangel assoziierten Nebenwirkungen unter Canagliflozin nicht erhöht.
• +In der Analyse der gepoolten Daten der vier 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studien in erwachsenen Patienten betrug die Inzidenz aller unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Dehydrierung und Synkope) 1,2% für Invokana 100 mg, 1,3% für Invokana 300 mg und 1,1% für Placebo. Die Inzidenzen in den zwei aktiv kontrollierten Studien unter Invokana ähnelten denjenigen der Vergleichssubstanzen.
• +In einer der gezielten Herz-Kreislauf-Langzeitstudien (CANVAS), in welcher die erwachsenen Patienten in der Regel älter waren mit einer höheren Prävalenz von Komorbiditäten, betrug die Inzidenzrate unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen 23,4 unter Invokana 100 mg, 28,7 unter Invokana 300 mg und 18,5 unter Placebo, jeweils Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre.
• +Zur Beurteilung der Risikofaktoren für diese unerwünschten Wirkungen wurde eine grössere Analyse (N=12'441) von gepoolten Daten von erwachsenen Patienten aus 13 kontrollierten Phase-3 und Phase-4 Studien unter Einbezug beider Dosen von Invokana durchgeführt. In dieser gepoolten Analyse wiesen Patienten unter Schleifendiuretika, Patienten mit einer Ausgangs-eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 sowie Patienten ≥75 Jahre grundsätzlich eine höhere Inzidenz für diese unerwünschten Wirkungen auf. Bei Patienten unter Schleifendiuretika betrugen die Inzidenzraten 49,8 unter Invokana 100 mg und 56,7 unter Invokana 300 mg, verglichen mit 41,5 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre in der Kontrollgruppe. Für Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 betrugen die Inzidenzraten 52,4 unter Invokana 100 mg und 53,5 unter Invokana 300 mg, verglichen mit 31,1 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre in der Kontrollgruppe. Für Patienten ≥75 Jahre betrugen die Inzidenzraten 52,7 unter Invokana 100 mg und 60,8 unter Invokana 300 mg, verglichen mit 24,1 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre in der Kontrollgruppe (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In der zugehörigen kardiovaskulären Studie und der grösseren gepoolten Analyse, wie auch in einer Studie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse in erwachsenen Patienten untersucht wurden, waren Abbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen und schwerwiegenden, mit einem Volumenmangel assoziierten unerwünschten Wirkungen unter Canagliflozin nicht erhöht.
• -Bei der Anwendung von Invokana als Monotherapie oder als zusätzliche Therapie zu Metformin war die Häufigkeit von Hypoglykämien in den Behandlungsgruppen mit ungefähr 4% eher niedrig versus ca. 2% unter Placebo. Bei zusätzlicher Verabreichung von Invokana mit Insulin wurden Hypoglykämien bei 49,3%, 48,2% bzw. 36,8% der Patienten unter Invokana 100 mg, unter Invokana 300 mg bzw. Placebo berichtet. Zu schweren Hypoglykämien kam es bei 1,8%, 2,7% bzw. 2,5% der Patienten unter Invokana 100 mg, Invokana 300 mg bzw. Placebo. Bei zusätzlicher Verabreichung von Invokana mit Sulfonylharnstoffen wurden hypoglykämische Episoden bei 4,1%, 12,5% bzw. 5,8% der Patienten unter Invokana 100 mg, Invokana 300 mg bzw. Placebo beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• +Bei der Anwendung von Invokana als Monotherapie oder als zusätzliche Therapie zu Metformin war die Häufigkeit von Hypoglykämien in den Behandlungsgruppen mit ungefähr 4% eher niedrig versus ca. 2% unter Placebo. Bei zusätzlicher Verabreichung von Invokana mit Insulin wurden Hypoglykämien bei 49,3%, 48,2% bzw. 36,8% der erwachsenen Patienten unter Invokana 100 mg, unter Invokana 300 mg bzw. Placebo berichtet. Zu schweren Hypoglykämien kam es bei 1,8%, 2,7% bzw. 2,5% der erwachsenen Patienten unter Invokana 100 mg, Invokana 300 mg bzw. Placebo. Bei zusätzlicher Verabreichung von Invokana mit Sulfonylharnstoffen wurden hypoglykämische Episoden bei 4,1%, 12,5% bzw. 5,8% der erwachsenen Patienten unter Invokana 100 mg, Invokana 300 mg bzw. Placebo beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Auf der Grundlage spontan gemeldeter unerwünschter Ereignisse wurde Fournier-Gangrän als klassenspezifische unerwünschte Wirkung von SGLT2-Inhibitoren identifiziert. Im Rahmen des klinischen Canagliflozin-Entwicklungsprogramms der Phasen 3 und 4 (einschliesslich des CANVAS- und des CREDENCE-Programms) wurde diese unerwünschte Wirkung nur bei vier Patienten beobachtet (zwei im Canagliflozin Arm und zwei im Vergleichsarm). Alle diese vier Fälle von Fournier-Gangrän wurden als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bewertet.
• +Auf der Grundlage spontan gemeldeter unerwünschter Ereignisse wurde Fournier-Gangrän als klassenspezifische unerwünschte Wirkung von SGLT2-Inhibitoren identifiziert. Im Rahmen des klinischen Canagliflozin-Entwicklungsprogramms der Phasen 3 und 4 (einschliesslich des CANVAS- und des CREDENCE-Programms) wurde diese unerwünschte Wirkung nur bei vier erwachsenen Patienten beobachtet (zwei im Canagliflozin Arm und zwei im Vergleichsarm). Alle diese vier Fälle von Fournier-Gangrän wurden als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bewertet.
• -Eine vulvovaginale Pilzinfektion (z.B. Vulvovaginitis, vulvovaginale Candidiasis) wurde bei 10,4% bzw. 11,4% der mit Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg behandelten Patientinnen berichtet, verglichen mit 3,2% unter der Gabe von Placebo. Die meisten Berichte über vulvovaginale Candidiasis stammten aus den ersten vier Monaten der Behandlung mit Canagliflozin. Von den mit Invokana behandelten Patientinnen berichteten 2,3% über mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,7% aller Patientinnen die Behandlung mit Invokana aufgrund einer vulvovaginalen Candidiasis ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida wurde von 4,2% bzw. 3,7% der mit Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg behandelten männlichen Patienten berichtet, verglichen mit 0,6% unter der Gabe von Placebo. Von den mit Invokana behandelten männlichen Patienten berichteten 0,9% über mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,5% aller männlichen Patienten die Behandlung mit Invokana aufgrund einer Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida ab. Die Phimose-Inzidenzrate betrug in einer gepoolten Analyse von 10 kontrollierten Studien 5,6 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre bei nicht beschnittenen Männern. In dieser gepoolten Analyse betrug die Beschneidungsinzidenzrate 3,8 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre bei männlichen Patienten unter der Behandlung mit Invokana (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine vulvovaginale Pilzinfektion (z.B. Vulvovaginitis, vulvovaginale Candidiasis) wurde bei 10,4% bzw. 11,4% der mit Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg behandelten erwachsenen Patientinnen berichtet, verglichen mit 3,2% unter der Gabe von Placebo. Die meisten Berichte über vulvovaginale Candidiasis stammten aus den ersten vier Monaten der Behandlung mit Canagliflozin. Von den mit Invokana behandelten Patientinnen berichteten 2,3% über mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,7% aller Patientinnen die Behandlung mit Invokana aufgrund einer vulvovaginalen Candidiasis ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida wurde von 4,2% bzw. 3,7% der mit Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg behandelten erwachsenen männlichen Patienten berichtet, verglichen mit 0,6% unter der Gabe von Placebo. Von den mit Invokana behandelten männlichen Patienten berichteten 0,9% über mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,5% aller männlichen Patienten die Behandlung mit Invokana aufgrund einer Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida ab. Die Phimose-Inzidenzrate betrug in einer gepoolten Analyse von 10 kontrollierten Studien 5,6 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre bei nicht beschnittenen erwachsenen Männern. In dieser gepoolten Analyse betrug die Beschneidungsinzidenzrate 3,8 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre bei männlichen Patienten unter der Behandlung mit Invokana (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unter der Gabe von Invokana 100 mg bzw. 300 mg traten Harnwegsinfektionen häufiger auf als unter Placebo (5,9% bzw. 4,3%, verglichen mit 4,0%). Die meisten Infektionen waren leicht bis mittelschwer; es kam zu keinem vermehrten Auftreten schwerer unerwünschter Wirkungen. Die Patienten sprachen auf die übliche Behandlung an, während sie die Therapie mit Canagliflozin fortsetzten. Die Therapie mit Canagliflozin wurde nur selten abgesetzt. Die Inzidenz wiederholter Infektionen war unter Canagliflozin nicht erhöht.
• +Unter der Gabe von Invokana 100 mg bzw. 300 mg traten Harnwegsinfektionen in erwachsenen Patienten häufiger auf als unter Placebo (5,9% bzw. 4,3%, verglichen mit 4,0%). Die meisten Infektionen waren leicht bis mittelschwer; es kam zu keinem vermehrten Auftreten schwerer unerwünschter Wirkungen. Die Patienten sprachen auf die übliche Behandlung an, während sie die Therapie mit Canagliflozin fortsetzten. Die Therapie mit Canagliflozin wurde nur selten abgesetzt. Die Inzidenz wiederholter Infektionen war unter Canagliflozin nicht erhöht.
• -In einer kardiovaskulären Studie (CANVAS) mit 4327 behandelten Patienten mit manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen 15,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Invokana 100 mg, bei Invokana 300 mg 17,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre sowie 10,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Placebogabe. Die entsprechende Hazard RatioCanagliflozin 100 mg/Placebo betrug 1,45 [1,10; 1,92] 95%CI resp. HRCanagliflozin 300 mg/Placebo 1,64 [1,25; 2,15] 95%CI. Das Ungleichgewicht der Frakturen trat bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Ein Zusammenhang mit vermehrten Stürzen konnte nicht sicher bestätigt werden. In zwei weiteren Langzeitstudien und in Studien mit einer allgemeinen Diabetespopulation wurde kein Unterschied zwischen Canagliflozin und der Kontrollsubstanz im Hinblick auf das Frakturrisiko beobachtet.
• -In einer zweiten kardiovaskulären Studie (CANVAS-R) mit 5'807 behandelten Patienten mit manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen bei Invokana-Gabe 11,4 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre und unter Placebogabe 13,2 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre.
• -In einer Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse bei 4'397 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung untersucht wurden, betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen sowohl bei Gabe von Canagliflozin 100 mg als auch in der Placebogruppe 12,1 Ereignisse pro 1'000 Patientennachbeobachtungsjahre.
• -In anderen Studien welche eine allgemeine Diabetespopulation von 7'729 Patienten umfassten und in denen Knochenfrakturen adjudiziert waren, wurde kein Unterschied des Frakturrisikos unter Invokana gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet. Die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen betrugen bei Invokana-Gabe 11,8 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre und in der Kontrollgruppe 10,8 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre. Nach 104-wöchiger Behandlung zeigte Canagliflozin keine unerwünschte Wirkung auf die Knochenmineraldichte.
• +In einer kardiovaskulären Studie (CANVAS) mit 4327 behandelten erwachsenen Patienten mit manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen 15,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Invokana 100 mg, bei Invokana 300 mg 17,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre sowie 10,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Placebogabe. Die entsprechende Hazard RatioCanagliflozin 100 mg/Placebo betrug 1,45 [1,10; 1,92] 95%CI resp. HRCanagliflozin 300 mg/Placebo 1,64 [1,25; 2,15] 95%CI. Das Ungleichgewicht der Frakturen trat bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Ein Zusammenhang mit vermehrten Stürzen konnte nicht sicher bestätigt werden. In zwei weiteren Langzeitstudien in erwachsenen Patienten und in Studien mit einer allgemeinen Diabetespopulation von Erwachsenen wurde kein Unterschied zwischen Canagliflozin und der Kontrollsubstanz im Hinblick auf das Frakturrisiko beobachtet.
• +In einer zweiten kardiovaskulären Studie (CANVAS-R) mit 5'807 behandelten erwachsenen Patienten mit manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen bei Invokana-Gabe 11,4 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre und unter Placebogabe 13,2 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre.
• +In einer Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse bei 4'397 erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung untersucht wurden, betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen sowohl bei Gabe von Canagliflozin 100 mg als auch in der Placebogruppe 12,1 Ereignisse pro 1'000 Patientennachbeobachtungsjahre.
• +In anderen Studien welche eine allgemeine Diabetespopulation von 7'729 erwachsenen Patienten umfassten und in denen Knochenfrakturen adjudiziert waren, wurde kein Unterschied des Frakturrisikos unter Invokana gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet. Die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen betrugen bei Invokana-Gabe 11,8 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre und in der Kontrollgruppe 10,8 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre. Nach 104-wöchiger Behandlung zeigte Canagliflozin keine unerwünschte Wirkung auf die Knochenmineraldichte.
• -Unerwünschte Reaktionen in Zusammenhang mit Photosensibilität (einschliesslich Photosensibilitätsreaktionen, polymorpher Lichtdermatose und Sonnenbrand) traten bei Anwendung der Vergleichspräparate und bei Anwendung von Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg bei 0,1%, 0,2% bzw. 0,2% der Patienten auf.
• +Unerwünschte Reaktionen in Zusammenhang mit Photosensibilität (einschliesslich Photosensibilitätsreaktionen, polymorpher Lichtdermatose und Sonnenbrand) traten bei Anwendung der Vergleichspräparate und bei Anwendung von Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg bei 0,1%, 0,2% bzw. 0,2% der erwachsenen Patienten auf.
• -Aufgrund unzureichend eingestelltem Diabetes mellitus Typ 2 behandelte Patienten
• +Aufgrund unzureichend eingestelltem Diabetes mellitus Typ 2 behandelte erwachsene Patienten
• -Tabelle 4: Veränderungen des Serum-Kreatinins und des eGFR-Werts in Zusammenhang mit Invokana in insgesamt vier placebokontrollierten Studien und einer Studie mit Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• +Tabelle 4: Veränderungen des Serum-Kreatinins und des eGFR-Werts in Zusammenhang mit Invokana in erwachsenen Patienten in insgesamt vier placebokontrollierten Studien und einer Studie mit erwachsenen Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• -In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien bei Patienten mit normaler oder leicht eingeschränkter Nierenfunktion zum Studienbeginn (Baseline) betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einem Ereignis eines signifikanten Abfalls der Nierenfunktion (definiert als eGFR unter 80 ml/min/1,73 m2 und 30% niedriger als der Baseline-Wert) in der Placebogruppe 2,1%, unter Invokana 100 mg 2,0% und unter Invokana 300 mg 4,1%. Zu Behandlungsende hatten in der Placebogruppe 0,5%, unter Invokana 100 mg 0,7% und unter Invokana 300 mg 1,4% eine signifikant reduzierte Nierenfunktion.
• -In einer Studie mit Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz und einer Baseline-eGFR von 30 bis <50 ml/min/1,73 m2 (mittlere Baseline-eGFR 39 ml/min/1,73 m2) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einem Ereignis eines signifikanten Abfalls der Nierenfunktion (definiert als um 30% niedrigere eGFR verglichen mit dem Baseline-Wert) in der Placebogruppe 6,9%, unter Invokana 100 mg 18% und unter Invokana 300 mg 22,5%. Zu Behandlungsende hatten in der Placebogruppe 4,6% und unter Invokana 100 mg oder 300 mg jeweils 3,4% eine signifikant reduzierte Nierenfunktion.
• -In einem gepoolten Kollektiv von Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (N=1'087) mit einer Baseline eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 (mittlere Baseline-eGFR 48 ml/min/1,73 m2), war die Gesamthäufigkeit dieser Ereignisse niedriger als in der dedizierten Studie. Dennoch wurde ein dosisabhängiger Anstieg der aufgetretenen Episoden mit signifikantem Abfall der Nierenfunktion im Vergleich zu Placebo festgestellt.
• +In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien bei erwachsenen Patienten mit normaler oder leicht eingeschränkter Nierenfunktion zum Studienbeginn (Baseline) betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einem Ereignis eines signifikanten Abfalls der Nierenfunktion (definiert als eGFR unter 80 ml/min/1,73 m2 und 30% niedriger als der Baseline-Wert) in der Placebogruppe 2,1%, unter Invokana 100 mg 2,0% und unter Invokana 300 mg 4,1%. Zu Behandlungsende hatten in der Placebogruppe 0,5%, unter Invokana 100 mg 0,7% und unter Invokana 300 mg 1,4% eine signifikant reduzierte Nierenfunktion.
• +In einer Studie mit erwachsenen Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz und einer Baseline-eGFR von 30 bis <50 ml/min/1,73 m2 (mittlere Baseline-eGFR 39 ml/min/1,73 m2) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einem Ereignis eines signifikanten Abfalls der Nierenfunktion (definiert als um 30% niedrigere eGFR verglichen mit dem Baseline-Wert) in der Placebogruppe 6,9%, unter Invokana 100 mg 18% und unter Invokana 300 mg 22,5%. Zu Behandlungsende hatten in der Placebogruppe 4,6% und unter Invokana 100 mg oder 300 mg jeweils 3,4% eine signifikant reduzierte Nierenfunktion.
• +In einem gepoolten Kollektiv von erwachsenen Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (N=1'087) mit einer Baseline eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 (mittlere Baseline-eGFR 48 ml/min/1,73 m2), war die Gesamthäufigkeit dieser Ereignisse niedriger als in der dedizierten Studie. Dennoch wurde ein dosisabhängiger Anstieg der aufgetretenen Episoden mit signifikantem Abfall der Nierenfunktion im Vergleich zu Placebo festgestellt.
• -In der Analyse der gepoolten Daten von Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion betrug die Häufigkeit renal bedingter unerwünschter Ereignisse in der Placebogruppe 3,7%, unter Invokana 100 mg 8,9% und unter Invokana 300 mg 9,3%. Ein Behandlungsabbruch aufgrund renal bedingter unerwünschter Ereignisse erfolgte bei 1,0% der Patienten in der Placebogruppe, bei 1,2% der mit Invokana 100 mg und bei 1,6% der mit Invokana 300 mg behandelten Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Aufgrund einer diabetischen Nierenerkrankung mit Albuminurie (ACR>300 mg/g) behandelte Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
• -In einer Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Nierenerkrankung untersucht wurden, waren die Inzidenzraten unerwünschter Reaktionen im Zusammenhang mit Volumendepletion in der Subgruppe der Patienten mit einer eGFR vor der Behandlung von 45 bis <60 ml/min/1,73 m2 [CrCl 45 bis <60 ml/min] ähnlich: 23 Ereignisse pro 1'000 Patientenjahre bei Canagliflozin 100 mg Gabe und 26 Ereignisse pro 1'000 Patientenjahre bei Placebo-Gabe. In derselben Studie war die Inzidenzrate bei Patienten mit einer eGFR vor der Behandlung von 30 bis <45 ml/min/1,73 m2 [CrCl 30 bis <45 ml/min] bei Gabe von Canagliflozin 100 mg (49 Ereignisse pro 1'000 Patientenjahre) höher als bei Placebo-Gabe (26 Ereignisse pro 1'000 Patientenjahre).
• -In der Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse untersucht wurden, wurde bei Gabe von Canagliflozin 100 mg im Vergleich zum Placebo kein Unterschied im Hinblick auf die Kaliumwerte im Serum, keine Erhöhung der unerwünschten Hyperkaliämie-Ereignisse und keine absoluten (>6,5 mEq/l) oder relativen (> obere Grenze des Normbereichs und >15% Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert) Erhöhungen des Serumkaliums beobachtet.
• +In der Analyse der gepoolten Daten von erwachsenen Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion betrug die Häufigkeit renal bedingter unerwünschter Ereignisse in der Placebogruppe 3,7%, unter Invokana 100 mg 8,9% und unter Invokana 300 mg 9,3%. Ein Behandlungsabbruch aufgrund renal bedingter unerwünschter Ereignisse erfolgte bei 1,0% der Patienten in der Placebogruppe, bei 1,2% der mit Invokana 100 mg und bei 1,6% der mit Invokana 300 mg behandelten Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Aufgrund einer diabetischen Nierenerkrankung mit Albuminurie (ACR>300 mg/g) behandelte erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
• +In einer Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Nierenerkrankung untersucht wurden, waren die Inzidenzraten unerwünschter Reaktionen im Zusammenhang mit Volumendepletion in der Subgruppe der Patienten mit einer eGFR vor der Behandlung von 45 bis <60 ml/min/1,73 m2 [CrCl 45 bis <60 ml/min] ähnlich: 23 Ereignisse pro 1'000 Patientenjahre bei Canagliflozin 100 mg Gabe und 26 Ereignisse pro 1'000 Patientenjahre bei Placebo-Gabe. In derselben Studie war die Inzidenzrate bei Patienten mit einer eGFR vor der Behandlung von 30 bis <45 ml/min/1,73 m2 [CrCl 30 bis <45 ml/min] bei Gabe von Canagliflozin 100 mg (49 Ereignisse pro 1'000 Patientenjahre) höher als bei Placebo-Gabe (26 Ereignisse pro 1'000 Patientenjahre).
• +In der Langzeitstudie, in der speziell die nierenbezogenen Therapieergebnisse in erwachsenen Patienten untersucht wurden, wurde bei Gabe von Canagliflozin 100 mg im Vergleich zum Placebo kein Unterschied im Hinblick auf die Kaliumwerte im Serum, keine Erhöhung der unerwünschten Hyperkaliämie-Ereignisse und keine absoluten (>6,5 mEq/l) oder relativen (> obere Grenze des Normbereichs und >15% Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert) Erhöhungen des Serumkaliums beobachtet.
• -Die unten beschriebenen Laborergebnisse stammen aus der Analyse der gepoolten Daten der 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten klinischen Studien (sofern nicht anders angegeben).
• +Die unten beschriebenen Laborergebnisse stammen aus der Analyse der gepoolten Daten der 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit erwachsenen Patienten (sofern nicht anders angegeben).
• -Die mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten für Serumkalium betrugen 0,5% unter Invokana 100 mg bzw. 1,0% unter Invokana 300 mg, verglichen mit 0,6% unter Placebo. Episoden mit erhöhten Kaliumwerten im Serum (>5,4 mmol/l und 15% oberhalb des Ausgangswertes) wurden bei 4,4% der Patienten unter Invokana 100 mg, bei 7,0% der Patienten unter Invokana 300 mg und bei 4,8% der Patienten unter Placebo beobachtet. Im Allgemeinen waren die Erhöhungen leicht ausgeprägt (<6,5 mmol/l), vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Therapie.
• -In einer Studie mit Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 30 bis <50 ml/min/1,73 m2) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») wurden bereits früh nach Behandlungsbeginn (d.h. innerhalb von 3 Wochen) dosisabhängige, vorübergehende Erhöhungen des Serumkaliums festgestellt. In dieser Studie traten bei 16,1% der Patienten in der Placebogruppe, bei 12,4% der mit Invokana 100 mg und bei 27,0% der mit Invokana 300 mg behandelten Patienten Erhöhungen des Serumkaliums über 5,4 mEq/L und 15% über dem Baseline-Wert auf. Bei 1,1% der Patienten in der Placebogruppe und bei jeweils 2,2% der mit Invokana 100 mg bzw. 300 mg behandelten Patienten waren die Erhöhungen ausgeprägter (d.h. mindestens 6,5 mEq/L). Bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion waren die Erhöhungen des Serumkaliums häufiger, wenn bereits der Baseline-Kaliumwert erhöht war sowie bei Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kaliumausscheidung reduzieren, z.B. Kalium-sparende Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorblocker (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten für Serumkalium betrugen 0,5% unter Invokana 100 mg bzw. 1,0% unter Invokana 300 mg, verglichen mit 0,6% unter Placebo. Episoden mit erhöhten Kaliumwerten im Serum (>5,4 mmol/l und 15% oberhalb des Ausgangswertes) wurden bei 4,4% der erwachsenen Patienten unter Invokana 100 mg, bei 7,0% der erwachsenen Patienten unter Invokana 300 mg und bei 4,8% der Patienten unter Placebo beobachtet. Im Allgemeinen waren die Erhöhungen leicht ausgeprägt (<6,5 mmol/l), vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Therapie.
• +In einer Studie mit erwachsenen Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 30 bis <50 ml/min/1,73 m2) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») wurden bereits früh nach Behandlungsbeginn (d.h. innerhalb von 3 Wochen) dosisabhängige, vorübergehende Erhöhungen des Serumkaliums festgestellt. In dieser Studie traten bei 16,1% der Patienten in der Placebogruppe, bei 12,4% der mit Invokana 100 mg und bei 27,0% der mit Invokana 300 mg behandelten Patienten Erhöhungen des Serumkaliums über 5,4 mEq/L und 15% über dem Baseline-Wert auf. Bei 1,1% der Patienten in der Placebogruppe und bei jeweils 2,2% der mit Invokana 100 mg bzw. 300 mg behandelten Patienten waren die Erhöhungen ausgeprägter (d.h. mindestens 6,5 mEq/L). Bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion waren die Erhöhungen des Serumkaliums häufiger, wenn bereits der Baseline-Kaliumwert erhöht war sowie bei Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kaliumausscheidung reduzieren, z.B. Kalium-sparende Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorblocker (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Am Ende der Behandlung wiesen 4,0% der Patienten unter Invokana 100 mg, 2,7% der Patienten unter Invokana 300 mg bzw. 0,8% der Patienten unter Placebo Hämoglobinwerte oberhalb des Normbereichs auf.
• +Am Ende der Behandlung wiesen 4,0% der erwachsenen Patienten unter Invokana 100 mg, 2,7% der erwachsenen Patienten unter Invokana 300 mg bzw. 0,8% der erwachsenen Patienten unter Placebo Hämoglobinwerte oberhalb des Normbereichs auf.
• -Kurz (innerhalb von 6 Wochen) nach Einleitung einer Behandlung mit Invokana wurden dosisabhängige Erhöhungen des Serummagnesiums festgestellt, die während der Behandlung fortbestanden. In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien betrug die mittlere Veränderung des Serummagnesiumspiegels unter Invokana 100 mg +8,1% und unter Invokana 300 mg +9,3%, verglichen mit -0,6% in der Placebogruppe. In einer Studie bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») erhöhten sich die Magnesium-Serumkonzentrationen in der Placebogruppe um 0,2%, unter Invokana 100 mg um 9,2% und unter Invokana 300 mg um 14,8%.
• +Kurz (innerhalb von 6 Wochen) nach Einleitung einer Behandlung mit Invokana wurden dosisabhängige Erhöhungen des Serummagnesiums festgestellt, die während der Behandlung fortbestanden. In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien in erwachsenen Patienten betrug die mittlere Veränderung des Serummagnesiumspiegels unter Invokana 100 mg +8,1% und unter Invokana 300 mg +9,3%, verglichen mit -0,6% in der Placebogruppe. In einer Studie bei erwachsenen Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») erhöhten sich die Magnesium-Serumkonzentrationen in der Placebogruppe um 0,2%, unter Invokana 100 mg um 9,2% und unter Invokana 300 mg um 14,8%.
• -Unter Invokana wurden dosisabhängige Erhöhungen des Serumphosphatspiegels festgestellt. In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien betrug die mittlere prozentuale Erhöhung des Serumphosphatspiegels unter Invokana 100 mg 3,6% und unter Invokana 300 mg 5,1%, verglichen mit 1,5% in der Placebogruppe. In einer Studie mit Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») erhöhten sich die Phosphat-Serumkonzentrationen in der Placebogruppe um 1,2%, unter Invokana 100 mg um 5,0% und unter Invokana 300 mg um 9,3%.
• +Unter Invokana wurden dosisabhängige Erhöhungen des Serumphosphatspiegels festgestellt. In dem Pool der vier placebokontrollierten Studien in erwachsenen Patienten betrug die mittlere prozentuale Erhöhung des Serumphosphatspiegels unter Invokana 100 mg 3,6% und unter Invokana 300 mg 5,1%, verglichen mit 1,5% in der Placebogruppe. In einer Studie mit erwachsenen Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») erhöhten sich die Phosphat-Serumkonzentrationen in der Placebogruppe um 1,2%, unter Invokana 100 mg um 5,0% und unter Invokana 300 mg um 9,3%.
• -Zu Beginn der Behandlung mit Canagliflozin in Langzeitstudien zum kardiovaskulären Ergebnis kam es zu einem Abfall der eGFR. Dieser war nach Absetzen der Canagliflozin Behandlung reversibel. Bei fortgesetzter Canagliflozin-Behandlung stieg die eGFR im weiteren Studienverlauf (bis zu 6,5 Jahre) allmählich wieder an und erreichte einen mittleren eGFR-Wert von >70 ml/min/1,73 m2 am Ende der Studie. Demgegenüber wurde bei Patienten der Placebo-Kontrolle eine progrediente Abnahme der eGFR beobachtet.
• +Zu Beginn der Behandlung mit Canagliflozin in Langzeitstudien zum kardiovaskulären Ergebnis in erwachsenen Patienten kam es zu einem Abfall der eGFR. Dieser war nach Absetzen der Canagliflozin Behandlung reversibel. Bei fortgesetzter Canagliflozin-Behandlung stieg die eGFR im weiteren Studienverlauf (bis zu 6,5 Jahre) allmählich wieder an und erreichte einen mittleren eGFR-Wert von >70 ml/min/1,73 m2 am Ende der Studie. Demgegenüber wurde bei Patienten der Placebo-Kontrolle eine progrediente Abnahme der eGFR beobachtet.
• +Kinder und Jugendliche (ab 10 Jahren)
• +In der Studie DIA3018 erhielten 84 Jugendliche und Kinder ab 10 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 2 eine Behandlung mit Canagliflozin. Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten bei Canagliflozin-behandelten Patienten häufiger auf als im Kontrollarm (Placebo): Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion und Erbrechen. Keines dieser Ereignisse war schwer oder schwerwiegend.
• +Häufigkeit, Art und Schweregrad von unerwünschten Wirkungen in der pädiatrischen Population waren vergleichbar mit denen bei erwachsenen Patienten.
• +
• -Patienten mit einer Ausgangs-eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min hatten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie). Die Inzidenzraten für diese Ereignisse betrugen 53 bzw. 51 bzw. 31 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg bzw. Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erwachsene Patienten mit einer Ausgangs-eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min hatten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie). Die Inzidenzraten für diese Ereignisse betrugen 53 bzw. 51 bzw. 31 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg bzw. Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nach ein- und mehrfachen oralen Dosen von Canagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden dosisabhängige Senkungen der RTG und Steigerungen der Glukoseausscheidung im Urin beobachtet. Bei einem Ausgangswert der RTG von ungefähr 13 mmol/l wurde unter der Dosis von 300 mg täglich bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in Phase-1-Studien eine maximale Suppression der mittleren RTG über 24 Stunden auf ungefähr 4 bis 5 mmol/l beobachtet, was auf ein geringes Risiko für eine behandlungsinduzierte Hypoglykämie hindeutet. Die Reduktion der RTG führte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die entweder mit Canagliflozin 100 mg oder 300 mg behandelt wurden, zu einer erhöhten Glukoseausscheidung im Urin im Bereich zwischen 77 und 119 g/Tag über alle Phase-1-Studien hinweg. Die beobachtete Glukoseausscheidung im Urin entspricht einem Verlust zwischen 308 und 476 kcal/Tag. Die Senkungen der RTG und die Steigerungen der Glukoseausscheidung im Urin blieben bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über eine 26-wöchige Behandlungsperiode hinweg erhalten. Nach einer leichten Zunahme (meist <400-500 ml) der täglichen Urinmenge nahm diese im Verlauf der ersten Tage nach Behandlungsbeginn wieder ab. Durch Canagliflozin erhöhte sich vorübergehend die Ausscheidung von Harnsäure im Urin (im Vergleich zum Ausgangswert am ersten Tag um 19% gesteigert, Abschwächung auf 6% an Tag 2 und 1% an Tag 13). In diesem Rahmen kam es zu einer nachhaltigen Senkung der Harnsäurespiegel im Serum von ungefähr 20%.
• -In einer Einzeldosisstudie an Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte die Verabreichung von 300 mg vor einer gemischten Mahlzeit zu einer Verzögerung der intestinalen Glukoseabsorption und zu einer Reduktion der postprandialen Blutzuckerwerte.
• +Nach ein- und mehrfachen oralen Dosen von Canagliflozin bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden dosisabhängige Senkungen der RTG und Steigerungen der Glukoseausscheidung im Urin beobachtet. Bei einem Ausgangswert der RTG von ungefähr 13 mmol/l wurde unter der Dosis von 300 mg täglich bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in Phase-1-Studien eine maximale Suppression der mittleren RTG über 24 Stunden auf ungefähr 4 bis 5 mmol/l beobachtet, was auf ein geringes Risiko für eine behandlungsinduzierte Hypoglykämie hindeutet. Die Reduktion der RTG führte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die entweder mit Canagliflozin 100 mg oder 300 mg behandelt wurden, zu einer erhöhten Glukoseausscheidung im Urin im Bereich zwischen 77 und 119 g/Tag über alle Phase-1-Studien hinweg. Die beobachtete Glukoseausscheidung im Urin entspricht einem Verlust zwischen 308 und 476 kcal/Tag. Die Senkungen der RTG und die Steigerungen der Glukoseausscheidung im Urin blieben bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über eine 26-wöchige Behandlungsperiode hinweg erhalten. Nach einer leichten Zunahme (meist <400-500 ml) der täglichen Urinmenge nahm diese im Verlauf der ersten Tage nach Behandlungsbeginn wieder ab. Durch Canagliflozin erhöhte sich vorübergehend die Ausscheidung von Harnsäure im Urin (im Vergleich zum Ausgangswert am ersten Tag um 19% gesteigert, Abschwächung auf 6% an Tag 2 und 1% an Tag 13). In diesem Rahmen kam es zu einer nachhaltigen Senkung der Harnsäurespiegel im Serum von ungefähr 20%.
• +In einer Einzeldosisstudie an erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte die Verabreichung von 300 mg vor einer gemischten Mahlzeit zu einer Verzögerung der intestinalen Glukoseabsorption und zu einer Reduktion der postprandialen Blutzuckerwerte.
• -In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit positiver Kontrolle (Moxifloxacin) erhielten 60 gesunde Probanden eine orale Einzeldosis von Canagliflozin 300 mg, Canagliflozin 1'200 mg (das Vierfache der empfohlenen Maximaldosis), Moxifloxacin und Placebo. Es wurden weder unter der empfohlenen Dosis von 300 mg noch unter der Dosis von 1'200 mg bedeutsame Veränderungen des QTc-Intervalls beobachtet. Unter der Dosis von 1'200 mg betrugen die Spitzenkonzentrationen von Canagliflozin im Plasma ungefähr das 1,4-fache der Steady-State-Spitzenkonzentrationen unter einer einmal täglichen Dosis von 300 mg.
• +In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit positiver Kontrolle (Moxifloxacin) erhielten 60 gesunde erwachsene Probanden eine orale Einzeldosis von Canagliflozin 300 mg, Canagliflozin 1'200 mg (das Vierfache der empfohlenen Maximaldosis), Moxifloxacin und Placebo. Es wurden weder unter der empfohlenen Dosis von 300 mg noch unter der Dosis von 1'200 mg bedeutsame Veränderungen des QTc-Intervalls beobachtet. Unter der Dosis von 1'200 mg betrugen die Spitzenkonzentrationen von Canagliflozin im Plasma ungefähr das 1,4-fache der Steady-State-Spitzenkonzentrationen unter einer einmal täglichen Dosis von 300 mg.
• -Glykämische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Insgesamt nahmen 10'285 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an neun doppelblinden, kontrollierten klinischen Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien teil, in denen die Wirkung von Invokana auf die glykämische Kontrolle beurteilt wurde. Die Verteilung der ethnischen Zugehörigkeit entsprach 72% Weissen, 16% Asiaten, 4% Schwarzen und 8% Angehörigen anderer Gruppen. 16% der Patienten waren hispanischer Herkunft. Ungefähr 58% der Patienten waren männlich. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 59,6 Jahre (Bandbreite 21 bis 96 Jahre). 3'082 Patienten waren 65 Jahre und älter und 510 Patienten waren ≥75 Jahre. 58% der Patienten wiesen einen Body Mass Index (BMI) von 30 kg/m2 oder höher auf. Für die Untergruppe der Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz mit einer Anfangs-eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 wurden Daten von 1'087 Patienten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm gepoolt und analysiert.
• +Glykämische Wirksamkeit und Sicherheit in erwachsenen Patienten
• +Insgesamt nahmen 10'285 erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an neun doppelblinden, kontrollierten klinischen Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien teil, in denen die Wirkung von Invokana auf die glykämische Kontrolle beurteilt wurde. Die Verteilung der ethnischen Zugehörigkeit entsprach 72% Weissen, 16% Asiaten, 4% Schwarzen und 8% Angehörigen anderer Gruppen. 16% der Patienten waren hispanischer Herkunft. Ungefähr 58% der Patienten waren männlich. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 59,6 Jahre (Bandbreite 21 bis 96 Jahre). 3'082 Patienten waren 65 Jahre und älter und 510 Patienten waren ≥75 Jahre. 58% der Patienten wiesen einen Body Mass Index (BMI) von 30 kg/m2 oder höher auf. Für die Untergruppe der Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz mit einer Anfangs-eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 wurden Daten von 1'087 Patienten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm gepoolt und analysiert.
• -Canagliflozin wurde als Add-on bei Patienten, die unter vorheriger Behandlung mit Metformin und Sitagliptin keine adäquate glykämische Kontrolle erzielten, untersucht und dabei gemäss Titrationsplan (Anfangsdosis 100 mg; Erhöhung auf 300 mg nach 6 Wochen bei Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle, angemessener eGFR und guter Verträglichkeit für 100 mg Canagliflozin) dosiert.
• +Canagliflozin wurde als Add-on bei erwachsenen Patienten, die unter vorheriger Behandlung mit Metformin und Sitagliptin keine adäquate glykämische Kontrolle erzielten, untersucht und dabei gemäss Titrationsplan (Anfangsdosis 100 mg; Erhöhung auf 300 mg nach 6 Wochen bei Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle, angemessener eGFR und guter Verträglichkeit für 100 mg Canagliflozin) dosiert.
• -Invokana wurde als duale Therapie (zusammen mit Metformin) mit Glimepirid sowie als dreifache Therapie (zusammen mit Metformin und Sulfonylharnstoff) mit Sitagliptin verglichen (Tabelle 7).
• +Invokana wurde bei erwachsenen Patienten als duale Therapie (zusammen mit Metformin) mit Glimepirid sowie als dreifache Therapie (zusammen mit Metformin und Sulfonylharnstoff) mit Sitagliptin verglichen (Tabelle 7).
• -Die Kombination von Canagliflozin und Metformin wurde bei nicht vorbehandelten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht, welche mit Ernährungsmassnahmen und Bewegung allein keine adäquate glykämische Kontrolle erzielen konnten. Die initiale Kombinationstherapie (Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg mit Metformin XR) war der jeweiligen Monotherapien mit Canagliflozin (100 mg oder 300 mg) und der Metformin-Monotherapie hinsichtlich der Verbesserung des HbA1c überlegen (siehe Tabelle 8).
• +Die Kombination von Canagliflozin und Metformin wurde bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht, welche mit Ernährungsmassnahmen und Bewegung allein keine adäquate glykämische Kontrolle erzielen konnten. Die initiale Kombinationstherapie (Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg mit Metformin XR) war der jeweiligen Monotherapien mit Canagliflozin (100 mg oder 300 mg) und der Metformin-Monotherapie hinsichtlich der Verbesserung des HbA1c überlegen (siehe Tabelle 8).
• -† Least squares mean (LS-Mittelwert), angepasst bzgl. Covariaten einschliesslich Ausgangswert und Stratifizierungsfaktor
• +† Least-Square (LS)-Mittelwert, angepasst bzgl. Covariaten einschliesslich Ausgangswert und Stratifizierungsfaktor
• -In drei Studien an spezifischen Populationen (ältere Patienten, Patienten mit eGFR von 30 bis <50 ml/min/1,73 m2 und Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung oder einem erhöhten Risiko für eine solche) wurde Invokana der aktuellen Diabetesbehandlung der Patienten (Diät, Monotherapie, Kombinationstherapie) hinzugefügt.
• +In vier Studien an spezifischen Populationen (Kinder ab 10 Jahren und Jugendliche, ältere Patienten, Patienten mit eGFR von 30 bis <50 ml/min/1,73 m2 und Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung oder einem erhöhten Risiko für eine solche) wurde Invokana der aktuellen Diabetesbehandlung der Patienten (Diät, Monotherapie, Kombinationstherapie) hinzugefügt.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die DIA3018-Studie war eine randomisierte, doppelblinde (DB), placebokontrollierte, zweiarmige, multizentrische Parallelgruppenstudie mit einer Gesamtdauer von 52-Wochen bestehend aus einer 26wöchigen DB Hauptbehandlungsphase, gefolgt von einer 26-wöchigen DB Verlängerungsphase. Die Studie schloss insgesamt 171 Jugendliche und Kinder ab 10 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 2 und unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA1c ≥6,5 % bis ≤11,0 %) ein, welche zuvor ausschliesslich eine spezifische Diät erhielten und körperliche Betätigung ausübten, oder als Ergänzung zu Diät und körperlicher Betätigung eine stabile Metformin-Monotherapie (mit oder ohne Insulin) oder eine stabile Insulin-Monotherapie erhielten. Die Studienteilnehmer wurden zunächst randomisiert im Verhältnis 1:1 mit Canagliflozin 100 mg oder Placebo behandelt. Der mittlere HbA1c zu Studienbeginn betrug 8,0 % und die mittlere Dauer des Diabetes mellitus Typ 2 lag bei 2 Jahren. Das mittlere Alter der Patienten lag bei 14,3 Jahren, wobei 47,4 % der Patienten jünger als 15 Jahre waren. Von den 84 Patienten, die Canagliflozin erhielten, wurden 33 Patienten, die in Woche 12 einen HbA1c-Wert von ≥7,0 % und eine eGFR von ≥60 ml/min/1,73 m2 aufwiesen, in Woche 13 erneut randomisiert, wobei 16 weiterhin 100 mg erhielten und 17 auf 300 mg hochtitriert wurden. Vor der Studie erhielten 14 % der Patienten als Hintergrundtherapie nur eine Diät und körperliche Bewegung, 11 % erhielten eine Insulin-Monotherapie, 29 % Metformin und Insulin und 46 % eine Metformin-Monotherapie.
• +In der Studie DIA3018 entsprach die Verteilung der ethnischen Zugehörigkeit 42 % Asiaten, 42 % Weisse, 11 % Schwarze oder Afroamerikaner, 5 % Ureinwohner Amerikas/Alaskas und 36 % bezeichneten sich als Hispanic oder Latino. Der mittlere Ausgangswert der eGFR lag bei 157,3 ml/min/1,73 m2, und etwa 16 % der Studienpopulation hatten eine Mikroalbuminurie.
• +Tabelle 9: Primäre Analyse des primären Wirksamkeitsendpunkt (primärer Schätzwert, Treatment-Policy-Strategy): Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei HbA1c (%) in Woche 26 unter Verwendung des Pattern Mixture-Modells – Alle Studienteilnehmer; Vollständiger Analysesatz (Studie JNJ28431754-DIA3018)
• + Placebo (N=87) Canagliflozin (N=84)
• +Beobachteter Wert zu Studienbeginn (Baseline)
• +N 87 84
• +Mittelwert (Standardabweichung, SD) 8,3 (1,35) 7,8 (1,31)
• +Beobachteter Wert in Woche 26
• +N 80 77
• +Mittelwert (SD) 8,6 (2,01) 7,3 (1,78)
• +Veränderung gegenüber Baseline in Woche 26
• +N 80 77
• +Mittelwert (SD) 0,3 (1,56) -0,4 (1,44)
• +Teilnehmer mit interkurrenten Ereignissen 30 10
• +Teilnehmer, welche die Behandlung vor Woche 26 abbrachen 9 5
• +Teilnehmer, welche vor Woche 26 eine Notfallmedikation erhielten 24 5
• +Zusammenfassung der Ergebnisse in Woche 26 unter Anwendung der Regeln nach Rubin zur Kombination der ANCOVA über die rechnerischen Datensätze auf der Grundlage des Pattern Mixture-Modells*
• +Least-Square (LS)-Mittelwert (Standardfehler, SE) 0,39 (0,191) -0,37 (0,194)
• +Differenz [Cana-Placebo] in LS-Mittelwerten (SE) -0,76 (0,249)
• +95 % KI (-1,25, -0,27)
• +p-Wert 0,002
• +* Die rechnerischen Datensätze werden mit Hilfe einer Kovarianzanalyse (ANCOVA) mit den Termen für die Behandlung, Stratifizierungsfaktoren (AHA-Hintergrund und Altersgruppe) sowie dem HbA1c-Wert zu Studienbeginn analysiert. Ein Teilnehmer gilt als vor Woche 26 mit einer Notfallmedikation behandelt, wenn der Tag des Medikationsbeginns vor dem Beginn des Analysefensters für den Termin in Woche 26 liegt (Tag 163 bis 211). Die gleiche Regel gilt für Teilnehmer, die die Behandlung vor Woche 26 abgebrochen haben.
• +
• +
• -In einer gepoolten Analyse der Daten von Patienten (n=722) mit einer Ausgangs-eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis <60 ml/min/1,73 m2 bewirkte Canagliflozin verglichen mit dem Placebo eine Reduzierung des HbA1c um -0,47% unter Canagliflozin 100 mg. Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis <60 ml/min/1,73 m2 zeigten unter Canagliflozin 100 mg eine mittlere Abnahme des Körpergewichts um -1,8% verglichen mit Placebo.
• +In einer gepoolten Analyse der Daten von erwachsenen Patienten (N=722) mit einer Ausgangs-eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis <60 ml/min/1,73 m2 bewirkte Canagliflozin verglichen mit dem Placebo eine Reduzierung des HbA1c um -0,47% unter Canagliflozin 100 mg. Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis <60 ml/min/1,73 m2 zeigten unter Canagliflozin 100 mg eine mittlere Abnahme des Körpergewichts um -1,8% verglichen mit Placebo.
• -In den Placebo-kontrollierten Studien wurden relativ zu Placebo folgende mittlere Senkungen des systolischen Blutdrucks beobachtet: unter Invokana 100 mg -3,9 mmHg, unter Invokana 300 mg -5,3 mmHg und unter Placebo -0,1 mmHg. In der gleichen Population war die Wirkung auf den diastolischen Blutdruck geringer ausgeprägt, mit mittleren Veränderungen von -2,1 mmHg unter Invokana 100 mg, -2,5 mmHg unter Invokana 300 mg und -0,3 mmHg unter Placebo. Es kam zu keinen merklichen Veränderungen der Herzfrequenz.
• +In den Placebo-kontrollierten Studien in erwachsenen Patienten wurden relativ zu Placebo folgende mittlere Senkungen des systolischen Blutdrucks beobachtet: unter Invokana 100 mg -3,9 mmHg, unter Invokana 300 mg -5,3 mmHg und unter Placebo -0,1 mmHg. In der gleichen Population war die Wirkung auf den diastolischen Blutdruck geringer ausgeprägt, mit mittleren Veränderungen von -2,1 mmHg unter Invokana 100 mg, -2,5 mmHg unter Invokana 300 mg und -0,3 mmHg unter Placebo. Es kam zu keinen merklichen Veränderungen der Herzfrequenz.
• -Es wurden insgesamt 10'134 Patienten (4'327 in der CANVAS-Studie und 5'807 in der Studie CANVAS-R; insgesamt wurden 4'344 im Zufallsverfahren dem Placebo zugewiesen und 5'790 der Behandlung mit Canagliflozin) über 149 Wochen behandelt (Mittelwert; in der CANVAS-Studie betrug die Behandlungsdauer 223 Wochen und in der CANVAS-R 94 Wochen). Bei 99,6% der Teilnehmer beider Studien wurde der Vitalstatus erfasst. Ungefähr 78% der Studienteilnehmer waren Kaukasier, 13% waren Asiaten und 3% waren Schwarze. Das mittlere Alter betrug 63 Jahre und ungefähr 64% waren männlich.
• +Es wurden insgesamt 10'134 erwachsene Patienten (4'327 in der CANVAS-Studie und 5'807 in der Studie CANVAS-R; insgesamt wurden 4'344 im Zufallsverfahren dem Placebo zugewiesen und 5'790 der Behandlung mit Canagliflozin) über 149 Wochen behandelt (Mittelwert; in der CANVAS-Studie betrug die Behandlungsdauer 223 Wochen und in der CANVAS-R 94 Wochen). Bei 99,6% der Teilnehmer beider Studien wurde der Vitalstatus erfasst. Ungefähr 78% der Studienteilnehmer waren Kaukasier, 13% waren Asiaten und 3% waren Schwarze. Das mittlere Alter betrug 63 Jahre und ungefähr 64% waren männlich.
• -Es gab 2'011 Patienten mit einer eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2. Die MACE-Ergebnisse in dieser Teilgruppe korrelierten mit den Gesamtbefunden.
• -Tabelle 9: Effekt der Behandlung für den primären kombinierten Endpunkt und seinen Komponenten
• +Es gab 2'011 erwachsene Patienten mit einer eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2. Die MACE-Ergebnisse in dieser Teilgruppe korrelierten mit den Gesamtbefunden.
• +Tabelle 10: Effekt der Behandlung für den primären kombinierten Endpunkt und seinen Komponenten
• -Die primäre Wirksamkeitsanalyse basierte auf der Gesamtpopulation. Eine vordefinierte Subgruppenanalyse für Patienten mit bzw. ohne manifeste kardiovaskuläre Vorerkrankung erbrachte zwar keinen eindeutigen Hinweis auf eine Heterogenität der Wirksamkeit in diesen beiden Gruppen (Interaktion p-Wert = 0,1803); allerdings war nur bei Patienten mit manifester Vorerkrankung eine klinisch relevante Reduktion des kardiovaskulären Risikos (HR: 0,82; 95% KI 0,72, 0,95) zu beobachten, nicht bei Patienten ohne manifeste Vorerkrankung (HR: 0,98; 95% KI: 0,74, 1,30).
• +Die primäre Wirksamkeitsanalyse basierte auf der Gesamtpopulation. Eine vordefinierte Subgruppenanalyse für erwachsene Patienten mit bzw. ohne manifeste kardiovaskuläre Vorerkrankung erbrachte zwar keinen eindeutigen Hinweis auf eine Heterogenität der Wirksamkeit in diesen beiden Gruppen (Interaktion p-Wert = 0,1803); allerdings war nur bei Patienten mit manifester Vorerkrankung eine klinisch relevante Reduktion des kardiovaskulären Risikos (HR: 0,82; 95% KI 0,72, 0,95) zu beobachten, nicht bei Patienten ohne manifeste Vorerkrankung (HR: 0,98; 95% KI: 0,74, 1,30).
• -Gesamtmortalität:
• +Gesamtmortalität
• -Im CANVAS-Programm lag die HR für die Zeit bis zur ersten bestätigten Nephropathie (Verdoppelung des Serum-Kreatinins, Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie, Nierentod) bei 0,53 (95% CI: 0,33; 0,84) für Canagliflozin (1,5 Ereignisse pro 1000 Patientenjahre) im Vergleich zu Placebo (2,8 Ereignisse pro 1000 Patientenjahre). Zusätzlich reduzierte Canagliflozin das Fortschreiten der Albuminurie bei Patienten mit einer Normo- oder Mikroalbuminurie vor Behandlungsbeginn um 25,8% gegenüber 29,2% unter Placebo (HR: 0,73; 95% KI: 0,67, 0,79). Obwohl die Behandlung mit ACEi und/oder ARB im CANVAS-Programm kein Einschlusskriterium darstellte, nahmen 80% der Teilnehmer zum Zeitpunkt der Randomisierung einen ACEi und/oder ARB ein.
• +Im CANVAS-Programm lag die HR für die Zeit bis zur ersten bestätigten Nephropathie (Verdoppelung des Serum-Kreatinins, Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie, Nierentod) bei 0,53 (95% CI: 0,33; 0,84) für Canagliflozin (1,5 Ereignisse pro 1000 Patientenjahre) im Vergleich zu Placebo (2,8 Ereignisse pro 1000 Patientenjahre). Zusätzlich reduzierte Canagliflozin das Fortschreiten der Albuminurie bei erwachsenen Patienten mit einer Normo- oder Mikroalbuminurie vor Behandlungsbeginn um 25,8% gegenüber 29,2% unter Placebo (HR: 0,73; 95% KI: 0,67, 0,79). Obwohl die Behandlung mit ACEi und/oder ARB im CANVAS-Programm kein Einschlusskriterium darstellte, nahmen 80% der Teilnehmer zum Zeitpunkt der Randomisierung einen ACEi und/oder ARB ein.
• -Die Wirkung von Canagliflozin 100 mg auf die renalen Ereignisse bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung (DKD) mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 30 bis <90 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl von 30 bis <90 ml/min und Albuminurie (>300 bis 5'000 mg/g Kreatinin) wurde in der Studie «Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation Trial» (CREDENCE) bewertet. Dabei handelte es sich um eine multizentrische, internationale, randomisierte (1:1), doppelblinde, ereignisgesteuerte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie. Insgesamt 4'401 Probanden wurden randomisiert, um den ITT (Intent-To-Treat) Analysedatensatz zu bilden, welcher für die wichtigsten Wirksamkeitsanalysen verwendet wurde, während 4'397 behandelte Probanden für die Bewertung der Sicherheit zur Verfügung standen. In der CREDENCE-Studie wurde das Risiko des Auftretens einer DKD (definiert als zusammengesetzter Endpunkt aus terminaler Niereninsuffizienz, Verdopplung des Serumkreatinins und Tod durch renale oder kardiovaskuläre Ursachen) bei Gabe von Canagliflozin 100 mg bzw. eines Placebos vor dem Hintergrund einer Standardbehandlung gegen DKD (einschliesslich Angiotensinkonversionsenzym-Hemmer [ACE-Hemmer] und Angiotensin-Rezeptorblocker [ARB]) untersucht und verglichen.
• +Die Wirkung von Canagliflozin 100 mg auf die renalen Ereignisse bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nierenerkrankung (DKD) mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 30 bis <90 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl von 30 bis <90 ml/min und Albuminurie (>300 bis 5'000 mg/g Kreatinin) wurde in der Studie «Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation Trial» (CREDENCE) bewertet. Dabei handelte es sich um eine multizentrische, internationale, randomisierte (1:1), doppelblinde, ereignisgesteuerte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie. Insgesamt 4'401 erwachsene Probanden wurden randomisiert, um den ITT (Intent-To-Treat) Analysedatensatz zu bilden, welcher für die wichtigsten Wirksamkeitsanalysen verwendet wurde, während 4'397 behandelte Probanden für die Bewertung der Sicherheit zur Verfügung standen. In der CREDENCE-Studie wurde das Risiko des Auftretens einer DKD (definiert als zusammengesetzter Endpunkt aus terminaler Niereninsuffizienz, Verdopplung des Serumkreatinins und Tod durch renale oder kardiovaskuläre Ursachen) bei Gabe von Canagliflozin 100 mg bzw. eines Placebos vor dem Hintergrund einer Standardbehandlung gegen DKD (einschliesslich Angiotensinkonversionsenzym-Hemmer [ACE-Hemmer] und Angiotensin-Rezeptorblocker [ARB]) untersucht und verglichen.
• -Die O-Glukuronidierung ist der wichtigste metabolische Pfad für die Elimination von Canagliflozin, welches hauptsächlich von UGT1A9 und UGT2B4 zu zwei inaktiven O-Glukuronid-Metaboliten glukuronidiert wird. Bei Trägern des UGT1A9*3-Allels bzw. des UGT2B4*2-Allels wurden Anstiege der AUC von Canagliflozin (um 26% bzw. 18%) beobachtet. Diese Steigerungen der Exposition gegenüber Canagliflozin werden nicht als klinisch relevant angesehen. Der CYP3A4-vermittelte (oxidative) Metabolismus von Canagliflozin ist beim Menschen minimal (ungefähr 7%).
• +Die O-Glukuronidierung ist der wichtigste metabolische Pfad für die Elimination von Canagliflozin, welches hauptsächlich von UGT1A9 und UGT2B4 zu zwei inaktiven O-Glukuronid-Metaboliten glukuronidiert wird. Bei erwachsenen Trägern des UGT1A9*3-Allels bzw. des UGT2B4*2-Allels wurden Anstiege der AUC von Canagliflozin (um 26% bzw. 18%) beobachtet. Diese Steigerungen der Exposition gegenüber Canagliflozin werden nicht als klinisch relevant angesehen. Der CYP3A4-vermittelte (oxidative) Metabolismus von Canagliflozin ist beim Menschen minimal (ungefähr 7%).
• -Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Canagliflozin betrug das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Cmax und der AUC∞ von Canagliflozin bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) im Vergleich zu den Werten bei Probanden mit normaler Leberfunktion 107% bzw. 110% und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) 96% bzw. 111%.
• +Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Canagliflozin betrug das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Cmax und der AUC∞ von Canagliflozin bei erwachsenen Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) im Vergleich zu den Werten bei erwachsenen Probanden mit normaler Leberfunktion 107% bzw. 110% und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) 96% bzw. 111%.
• -Die Pharmakokinetik von Canagliflozin 200 mg wurde in einer offenen Einzeldosisstudie an Probanden mit unterschiedlich schwer eingeschränkter Nierenfunktion [klassifiziert nach der Modification-of-Diet-in-Renal-Disease (MDRD)-eGFR-Formel] im Vergleich zu gesunden Probanden untersucht. An der Studie nahmen 3 Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2), 10 Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2), 9 Probanden mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) und 10 Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m2) sowie 8 Probanden mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse teil.
• +Die Pharmakokinetik von Canagliflozin 200 mg wurde in einer offenen Einzeldosisstudie an erwachsenen Probanden mit unterschiedlich schwer eingeschränkter Nierenfunktion [klassifiziert nach der Modification-of-Diet-in-Renal-Disease (MDRD)-eGFR-Formel] im Vergleich zu gesunden Probanden untersucht. An der Studie nahmen 3 Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2), 10 Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2), 9 Probanden mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) und 10 Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m2) sowie 8 Probanden mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse teil.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Canagliflozin wurden bei Kindern ab 10 Jahren und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht. Die orale Gabe von Canagliflozin in einer Dosierung von 100 mg und 300 mg führte zu Expositionen und Reaktionen, welche mit denen bei erwachsenen Patienten übereinstimmen.
• +
• -Kinder und Jugendliche
• -Eine Phase-1-Studie untersuchte die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Canagliflozin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥10 bis <18 Jahren mit Typ-2-Diabetes-mellitus. Das beobachtete pharmakokinetische und pharmakodynamische Ansprechen stimmte mit dem Erwachsener überein.
• -Präklinische Daten ergaben keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität von wiederholten Dosen, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität. In Studien zur Entwicklungstoxizität konnten minimale Störungen in der Entwicklung der Nieren und der Reifung der Föten (Knochenbildung) nicht ausgeschlossen werden. Eine Studie bei juvenilen Ratten, an welche Canagliflozin von Tag 21 postnatal bis Tag 90 verabreicht wurde, ergab keine erhöhte Empfindlichkeit im Vergleich zu den Wirkungen, die bei adulten Ratten beobachtet wurden.
• +Präklinische Daten ergaben keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität von wiederholten Dosen und Genotoxizität.
• +In einer Studie mit juvenilen Ratten, denen Canagliflozin vom 21. bis zum 90. Tag nach der Geburt verabreicht wurde, wurde keine erhöhte Empfindlichkeit im Vergleich zu den bei erwachsenen Ratten beobachteten Wirkungen gezeigt. Allerdings wurde eine Erweiterung des Nierenbeckens mit einem NOEL (No-Observed-Effect-Level) bei Expositionen, die das 2,4-Fache bzw. 0,5-Fache der klinischen Expositionen bei Dosen von 100 mg bzw. 300 mg betrugen, festgestellt. Diese bildete sich innerhalb der etwa einmonatigen Erholungsphase nicht vollständig zurück. Anhaltende Nierenbefunde bei juvenilen Ratten können höchstwahrscheinlich auf die verminderte Fähigkeit der sich entwickelnden Rattenniere zurückgeführt werden, mit dem durch Canagliflozin erhöhten Harnvolumen umzugehen, da die funktionelle Reifung der Rattenniere bis zum Alter von 6 Wochen andauert.
• -Mai 2024
• +August 2025