• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Einzeldosiertes Pulver zur Inhalation
• +Eine Einzeldosis Relvar Ellipta 92/22 enthält 100 µg Fluticasonfuroat und 25 µg Vilanterol (als Vilanteroltrifenatat). Die abgegebene Dosis (die Dosis, welche vom Mundstück des Ellipta-Inhalators abgegeben wird) beträgt 92 µg Fluticasonfuroat und 22 µg Vilanterol.
• +Eine Einzeldosis Relvar Ellipta 184/22 enthält 200 µg Fluticasonfuroat und 25 µg Vilanterol (als Vilanteroltrifenatat). Die abgegebene Dosis (die Dosis, welche vom Mundstück des Ellipta-Inhalators abgegeben wird) beträgt 184 µg Fluticasonfuroat und 22 µg Vilanterol.
• +Ein Ellipta Inhalator enthält 30 Einzeldosen zur Inhalation.
• -Die Patienten müssen weiterhin regelmässig ärztlich beurteilt werden, damit sie Fluticasonfuroat/Vilanterol stets in der jeweils optimalen Dosisstärke erhalten. Eine Dosisänderung sollte nur auf ärztliche Anweisung erfolgen. Dabei muss immer auf die niedrigste, zur Aufrechterhaltung einer wirksamen Symptomkontrolle ausreichende Dosis eingestellt werden. Der verordnende Arzt sollte dabei berücksichtigen, dass bei Asthma-Patienten Fluticasonfuroat (FF) 92 µg einmal täglich in der Wirkung ungefähr vergleichbar ist mit einer zweimaligen täglichen Verabreichung von Fluticasonpropionat (FP) 250 µg während FF 184 µg einmal täglich vergleichbar ist mit zweimal täglich FP 500 µg.
• +Die Patienten müssen weiterhin regelmässig ärztlich beurteilt werden, damit sie Fluticasonfuroat/Vilanterol stets in der jeweils optimalen Dosisstärke erhalten. Eine Dosisänderung sollte nur auf ärztliche Anweisung erfolgen. Dabei muss immer auf die niedrigste, zur Aufrechterhaltung einer wirksamen Symptomkontrolle ausreichende Dosis eingestellt werden. Der verordnende Arzt sollte dabei berücksichtigen, dass bei Asthma-Patienten Fluticasonfuroat (FF) 92 µg einmal täglich in der Wirkung ungefähr vergleichbar ist mit einer zweimaligen täglichen Verabreichung von Fluticasonpropionat (FP) 250 µg während FF 184 µg einmal täglich vergleichbar ist mit zweimal täglich FP 500 µg.
• -Relvar Ellipta 184/22 ist nicht zur Anwendung bei Patienten mit COPD zugelassen. Ein Zusatznutzen von Relvar 184/22 gegenüber Relvar 92/22 konnte für die Anwendung bei COPD nicht gezeigt werden; es besteht ein potentiell erhöhtes Risiko einer Pneumonie und systemischer steroidbedingter unerwünschter Wirkungen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Relvar Ellipta 184/22 ist nicht zur Anwendung bei Patienten mit COPD zugelassen. Ein Zusatznutzen von Relvar 184/22 gegenüber Relvar 92/22 konnte für die Anwendung bei COPD nicht gezeigt werden; es besteht ein potentiell erhöhtes Risiko einer Pneumonie und systemischer steroidbedingter unerwünschter Wirkungen (vgl. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).
• +Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (vgl. "Pharmakokinetik" ).
• -Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).
• +Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (vgl. "Pharmakokinetik" ).
• -In Studien an Patienten mit leichter, mässiger und hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung wurde eine erhöhte systemische Fluticasonfuroat-Exposition (AUC) festgestellt (vgl. «Pharmakokinetik»).
• +In Studien an Patienten mit leichter, mässiger und hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung wurde eine erhöhte systemische Fluticasonfuroat-Exposition (AUC) festgestellt (vgl. "Pharmakokinetik" ).
• -Relvar Ellipta ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff oder schwerer Milcheiweiss-Allergie (vgl. «Zusammensetzung»).
• +Relvar Ellipta ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff oder schwerer Milcheiweiss-Allergie (vgl. "Zusammensetzung" ).
• -Bei Patienten mit mässig oder hochgradig beeinträchtigter Leberfunktion sollte Relvar Ellipta 92/22 angewendet werden und diese Patienten sollten hinsichtlich des Auftretens von kortikosteroidbedingten unerwünschten systemischen Wirkungen überwacht werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit mässig oder hochgradig beeinträchtigter Leberfunktion sollte Relvar Ellipta 92/22 angewendet werden und diese Patienten sollten hinsichtlich des Auftretens von kortikosteroidbedingten unerwünschten systemischen Wirkungen überwacht werden (vgl. "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei COPD-Patienten unter Relvar Ellipta traten gehäuft Fälle von Pneumonie auf. Auch die Inzidenz hospitalisierungsbedürftiger Pneumonien war erhöht. In manchen Fällen verliefen solche Pneumonien auch tödlich (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Von ärztlicher Seite muss bei COPD-Patienten auf die mögliche Entwicklung einer Pneumonie geachtet werden, da die klinischen Merkmale solcher Infektionen sich mit den Symptomen einer COPD-Exazerbation teilweise decken. Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten unter Relvar Ellipta sind Rauchen, anamnestisch bekannte Pneumonie, Body-Mass-Index < 25 kg/m2 und ein forciertes Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde (FEV1) von < 50% des Sollwerts. Diese Faktoren sind bei der Verschreibung von Relvar Ellipta zu berücksichtigen; beim Auftreten einer Pneumonie muss eine Neubeurteilung der Behandlung erfolgen.
• -Relvar Ellipta 184/22 ist nicht zur Anwendung bei Patienten mit COPD zugelassen. Ein Zusatznutzen von Relvar Ellipta 184/22 gegenüber Relvar Ellipta 92/22 konnte für die Anwendung bei COPD nicht gezeigt werden; es besteht ein potentiell erhöhtes Risiko einer Pneumonie und systemischer steroidbedingter unerwünschter Wirkungen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Das Auftreten von Pneumonien in Asthmapatienten war unter Relvar 184/22 häufig. Unter Relvar 184/22 traten numerisch häufiger Pneumonien auf als unter Relvar 92/22 oder Plazebo (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Es konnten keine Risikofaktoren identifiziert werden.
• +Bei COPD-Patienten unter Relvar Ellipta traten gehäuft Fälle von Pneumonie auf. Auch die Inzidenz hospitalisierungsbedürftiger Pneumonien war erhöht. In manchen Fällen verliefen solche Pneumonien auch tödlich (vgl. "Unerwünschte Wirkungen" ). Von ärztlicher Seite muss bei COPD-Patienten auf die mögliche Entwicklung einer Pneumonie geachtet werden, da die klinischen Merkmale solcher Infektionen sich mit den Symptomen einer COPD-Exazerbation teilweise decken. Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten unter Relvar Ellipta sind Rauchen, anamnestisch bekannte Pneumonie, Body-Mass-Index < 25 kg/m2 und ein forciertes Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde (FEV1) von < 50% des Sollwerts. Diese Faktoren sind bei der Verschreibung von Relvar Ellipta zu berücksichtigen; beim Auftreten einer Pneumonie muss eine Neubeurteilung der Behandlung erfolgen.
• +Relvar Ellipta 184/22 ist nicht zur Anwendung bei Patienten mit COPD zugelassen. Ein Zusatznutzen von Relvar Ellipta 184/22 gegenüber Relvar Ellipta 92/22 konnte für die Anwendung bei COPD nicht gezeigt werden; es besteht ein potentiell erhöhtes Risiko einer Pneumonie und systemischer steroidbedingter unerwünschter Wirkungen (vgl. "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Das Auftreten von Pneumonien in Asthmapatienten war unter Relvar 184/22 häufig. Unter Relvar 184/22 traten numerisch häufiger Pneumonien auf als unter Relvar 92/22 oder Plazebo (vgl. "Unerwünschte Wirkungen" ). Es konnten keine Risikofaktoren identifiziert werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir oder Produkte, welche Cobicistat enthalten) kann zu erhöhter Exposition gegenüber Kortikosteroiden als auch gegenüber Vilanterol führen und somit zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen, insbesondere systemischer Kortikosteroide. Die gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwacht werden (vgl. «Pharmakokinetik»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir oder Produkte, welche Cobicistat enthalten) kann zu erhöhter Exposition gegenüber Kortikosteroiden als auch gegenüber Vilanterol führen und somit zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen, insbesondere systemischer Kortikosteroide. Die gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwacht werden (vgl. "Pharmakokinetik" ).
• -Aus tierexperimentellen Studien ist eine Reproduktionstoxizität nach Verabreichung von Beta-2-Agonisten und Kortikosteroiden bekannt (vgl. «Präklinische Daten»).
• +Aus tierexperimentellen Studien ist eine Reproduktionstoxizität nach Verabreichung von Beta-2-Agonisten und Kortikosteroiden bekannt (vgl. "Präklinische Daten" ).
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind gemäss der folgenden Konvention absteigend geordnet: sehr häufig (> 1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind gemäss der folgenden Konvention absteigend geordnet: sehr häufig (> 1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000).
• -Häufig: Pneumonie*, Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Grippesymptome, Candidose von Mund und Rachen
• +Häufig: Pneumonie*, Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Grippesymptome, Candidose von Mund und Rachen
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (12-17%)
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (12-17%)
• -Gelegentlich: Extrasystolen
• +Gelegentlich: Extrasystolen
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (10-14%)
• -Häufig: Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Sinusitis, Pharyngitis, Rhinitis, Husten, Heiserkeit
• +Sehr häufig: Nasopharyngitis (10-14%)
• +Häufig: Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Sinusitis, Pharyngitis, Rhinitis, Husten, Heiserkeit
• -Häufig: Bauchschmerzen
• +Häufig: Bauchschmerzen
• -Häufig: Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Frakturen**
• +Häufig: Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Frakturen**
• -Häufig: Pyrexie
• +Häufig: Pyrexie
• -Selten: Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Rash und Urtikaria
• +Selten: Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Rash und Urtikaria
• -Gelegentlich: Hyperglykämie
• +Gelegentlich: Hyperglykämie
• -Unbekannt: Angst
• +Unbekannt: Angst
• -Unbekannt: Tremor
• +Unbekannt: Tremor
• -Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie
• +Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie
• -Selten: paradoxer Bronchospasmus
• +Selten: paradoxer Bronchospasmus
• -Häufig: Muskelkrämpfe
• +Häufig: Muskelkrämpfe
• -*Pneumonie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -In zwei 12-monatigen Studien an insgesamt 3'255 COPD-Patienten (mittlere post-bronchodilatorische FEV1 45% des vorhergesehenen Wertes, Standardabweichung 13%), die im vorangegangenen Jahr eine COPD-Exazerbation durchgemacht hatten, war die Pneumonie-Inzidenz bei Patienten unter der Kombination Fluticasonfuroat (FF, in den Dosisstärken 46, 92 und 184 µg)/Vilanterol (VI) 22 µg höher (6 % – 7 %) als bei Patienten, die ausschliesslich VI 22 µg erhielten (3 %). Eine hospitalisierungsbedürftige Pneumonie trat bei 3 % der Patienten unter FF/VI (alle Dosisstärken) und bei < 1 % der Patienten unter VI auf. Aus diesen Studien wurden neun Pneumoniefälle mit tödlichem Verlauf gemeldet. Davon traten sieben unter der Behandlung mit FF/VI 184/22 auf, einer unter der Behandlung mit FF/VI 92/22 und einer nach Abschluss der VI-Monotherapie.
• -In SUMMIT, einer randomisierten Multizenterstudie (HZC113782) zur Untersuchung der Gesamt-Mortalität wurden 16'568 Teilnehmer nebst Bronchodilatatoren nach Bedarf zusätzlich mit FF/VI 92/22, FF 92, VI 22 oder Placebo über durchschnittlich 1,7 Jahre behandelt. Die Teilnehmer litten an moderater COPD (mittlere post-bronchodilatorische FEV1 60% des vorhergesehenen Wertes, SD 6 %). Die meisten Patienten hatten <2 Exazerbationen in den letzten 12 Monaten (GOLD-Risiko-Gruppe B), weshalb eine Übertragung von Resultaten betreffend Überleben und Sicherheit auf die in der Schweiz zugelassene Zielpopulation (GOLD-Risiko-Gruppe D) nur beschränkt möglich ist.
• +*Pneumonie (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +In zwei 12-monatigen Studien an insgesamt 3'255 COPD-Patienten (mittlere post-bronchodilatorische FEV1 45% des vorhergesehenen Wertes, Standardabweichung 13%), die im vorangegangenen Jahr eine COPD-Exazerbation durchgemacht hatten, war die Pneumonie-Inzidenz bei Patienten unter der Kombination Fluticasonfuroat (FF, in den Dosisstärken 46, 92 und 184 µg)/Vilanterol (VI) 22 µg höher (6 % – 7 %) als bei Patienten, die ausschliesslich VI 22 µg erhielten (3 %). Eine hospitalisierungsbedürftige Pneumonie trat bei 3 % der Patienten unter FF/VI (alle Dosisstärken) und bei < 1 % der Patienten unter VI auf. Aus diesen Studien wurden neun Pneumoniefälle mit tödlichem Verlauf gemeldet. Davon traten sieben unter der Behandlung mit FF/VI 184/22 auf, einer unter der Behandlung mit FF/VI 92/22 und einer nach Abschluss der VI-Monotherapie.
• +In SUMMIT, einer randomisierten Multizenterstudie (HZC113782) zur Untersuchung der Gesamt-Mortalität wurden 16'568 Teilnehmer nebst Bronchodilatatoren nach Bedarf zusätzlich mit FF/VI 92/22, FF 92, VI 22 oder Placebo über durchschnittlich 1,7 Jahre behandelt. Die Teilnehmer litten an moderater COPD (mittlere post-bronchodilatorische FEV1 60% des vorhergesehenen Wertes, SD 6 %). Die meisten Patienten hatten <2 Exazerbationen in den letzten 12 Monaten (GOLD-Risiko-Gruppe B), weshalb eine Übertragung von Resultaten betreffend Überleben und Sicherheit auf die in der Schweiz zugelassene Zielpopulation (GOLD-Risiko-Gruppe D) nur beschränkt möglich ist.
• -Ereignisse unter Behandlung Anzahl (%) Patienten [Ereignisrate pro 1000 Behandlungsjahre]
• -FF/VI 92/22 N=4140 FF 92 N=4157 VI 22 N=4140 Placebo N=4131
• -Pneumonie 237 (6) [39.5] 228 (5) [42.4] 163 (4) [27.7] 214 (5) [38.4]
• -Schwere Pneumonie 140 (3) [22.4] 146 (4) [25.1] 104 (3) [16.4] 127 (3) [22.2]
• -Todesfälle infolge Pneumonie 13 (<1) [1.8] 10 (<1) [1.5] 6 (<1) [0.9] 9 (<1) [1.4]
• +Ereignisse unter Anzahl (%) Patienten
• +Behandlung [Ereignisrate pro
• + 1000 Behandlungsjahr
• + e]
• +FF/VI 92/22N=4140 FF 92N=4157 VI 22N=4140 PlaceboN=4131
• +Pneumonie 237 (6)[39.5] 228 (5)[42.4] 163 (4)[27.7] 214 (5)[38.4]
• +Schwere Pneumonie 140 (3)[22.4] 146 (4)[25.1] 104 (3)[16.4] 127 (3)[22.2]
• +Todesfälle infolge 13 (<1)[1.8] 10 (<1)[1.5] 6 (<1)[0.9] 9 (<1)[1.4]
• +Pneumonie
• + 
• +
• -In zwei 12-monatigen Wiederholungsstudien an insgesamt 3'255 COPD-Patienten war die Gesamtinzidenz von Knochenfrakturen in allen Behandlungsgruppen niedrig. Die Inzidenz fiel dabei in den FF/VI-Gruppen höher aus (2 %) als in der Gruppe mit VI 22 µg (< 1 %). Obwohl in den Gruppen mit FF/VI im Vergleich zur Gruppe mit VI 22 µg mehr Frakturen auftraten, wurden die unter Kortikoidanwendung typischen Frakturen (z.B. Rückenmarkskompression/thorakolumbale Wirbelfrakturen, Hüft- und Acetabulumfrakturen) in den Behandlungsarmen mit FF/VI und VI bei < 1 % der Patienten festgestellt.
• +In zwei 12-monatigen Wiederholungsstudien an insgesamt 3'255 COPD-Patienten war die Gesamtinzidenz von Knochenfrakturen in allen Behandlungsgruppen niedrig. Die Inzidenz fiel dabei in den FF/VI-Gruppen höher aus (2 %) als in der Gruppe mit VI 22 µg (< 1 %). Obwohl in den Gruppen mit FF/VI im Vergleich zur Gruppe mit VI 22 µg mehr Frakturen auftraten, wurden die unter Kortikoidanwendung typischen Frakturen (z.B. Rückenmarkskompression/thorakolumbale Wirbelfrakturen, Hüft- und Acetabulumfrakturen) in den Behandlungsarmen mit FF/VI und VI bei < 1 % der Patienten festgestellt.
• -Ereignisse unter Behandlung Anzahl (%) Patienten [Ereignisrate pro 1000 Behandlungsjahre]
• -FF/VI 92/22 N=4140 FF 92 N=4157 VI 22 N=4140 Placebo N=4131
• -Alle Frakturen 82 (2) [13.6] 66 (2) [12.8] 74 (2) [13.2] 69 (2) [11.5]
• -Frakturen häufig in Verbindung mit ICS Gebrauch 23 (<1) [3.4] 24 (<1) [3.9] 17 (<1) [2.4] 13 (<1) [2.1]
• +Ereignisse unter Anzahl (%) Patienten
• +Behandlung [Ereignisrate pro
• + 1000 Behandlungsjahr
• + e]
• +FF/VI 92/22N=4140 FF 92N=4157 VI 22N=4140 PlaceboN=4131
• +Alle Frakturen 82 (2)[13.6] 66 (2)[12.8] 74 (2)[13.2] 69 (2)[11.5]
• +Frakturen häufig in 23 (<1)[3.4] 24 (<1)[3.9] 17 (<1)[2.4] 13 (<1)[2.1]
• +Verbindung mit ICS
• +Gebrauch
• +
• -In einer integrierten Analyse der Daten aus 11 Studien zu Asthma (7'034 Patienten) traten Frakturen mit einer Inzidenz von < 1 % auf und waren in der Regel mit einem Trauma assoziiert.
• + 
• +In einer integrierten Analyse der Daten aus 11 Studien zu Asthma (7'034 Patienten) traten Frakturen mit einer Inzidenz von < 1 % auf und waren in der Regel mit einem Trauma assoziiert.
• -Im Falle einer Überdosierung von Relvar Ellipta kann es zu Anzeichen und Symptomen kommen, die den Wirkungen der einzelnen Komponenten entsprechen, einschliesslich der Wirkungen, die bei einer Überdosierung anderer Beta-2-Agonisten beobachtet werden, sowie der bekannten Klasseneffekte der inhalativen Kortikosteroide (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Im Falle einer Überdosierung von Relvar Ellipta kann es zu Anzeichen und Symptomen kommen, die den Wirkungen der einzelnen Komponenten entsprechen, einschliesslich der Wirkungen, die bei einer Überdosierung anderer Beta-2-Agonisten beobachtet werden, sowie der bekannten Klasseneffekte der inhalativen Kortikosteroide (vgl. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Drei randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studien (HZA106827, HZA106829 und HZA106837) unterschiedlicher Dauer untersuchten die Sicherheit und Wirksamkeit von Relvar Ellipta (Fluticasonfuroat/Vilanterol, FF/VI) bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma. Alle Teilnehmer hatten vor Visite 1 mindestens 12 Wochen lang ein ICS (inhalatives Kortikosteroid) mit oder ohne LABA verwendet. Alle Teilnehmer der Studie HZA106837 hatten im Jahr vor Visite 1 mindestens eine Exazerbation durchgemacht, die eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden erforderte. HZA106827 war eine 12-wöchige Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von FF/VI 92/22 µg (n = 201) und FF 92 (n = 205) gegenüber Placebo (n = 203), bei jeweils 1-mal täglicher Verabreichung. HZA106829 war eine 24-wöchige Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von FF/VI 184/22 µg (n = 197) und FF 184 (n = 194), jeweils einmal täglich, gegenüber Fluticasonpropionat 500 µg (FP 500) zweimal täglich (n = 195).
• +Drei randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studien (HZA106827, HZA106829 und HZA106837) unterschiedlicher Dauer untersuchten die Sicherheit und Wirksamkeit von Relvar Ellipta (Fluticasonfuroat/Vilanterol, FF/VI) bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma. Alle Teilnehmer hatten vor Visite 1 mindestens 12 Wochen lang ein ICS (inhalatives Kortikosteroid) mit oder ohne LABA verwendet. Alle Teilnehmer der Studie HZA106837 hatten im Jahr vor Visite 1 mindestens eine Exazerbation durchgemacht, die eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden erforderte. HZA106827 war eine 12-wöchige Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von FF/VI 92/22 µg (n = 201) und FF 92 (n = 205) gegenüber Placebo (n = 203), bei jeweils 1-mal täglicher Verabreichung. HZA106829 war eine 24-wöchige Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von FF/VI 184/22 µg (n = 197) und FF 184 (n = 194), jeweils einmal täglich, gegenüber Fluticasonpropionat 500 µg (FP 500) zweimal täglich (n = 195).
• -Studien-Nr. HZA106829 HZA106827
• -FF/VI*-Behandlungsdosis (µg) FF/VI 184/22 einmal täglich vs. FF 184 einmal täglich FF/VI 184/22 einmal täglich vs. FP 500 zweimal täglich FF/VI 92/22 einmal täglich vs. FF 92 einmal täglich FF/VI 92/22 einmal täglich vs. Placebo einmal täglich
• -Änderung des FEV1 bei Talspiegel gegenüber Studienbeginn, LOCF-Ansatz (Übertragung des jeweils letzten Werts)
• -Behandlungsunterschied 193 ml 210 ml 36 ml 172 ml
• -p-Wert p < 0,001 p < 0,001 p = 0,405 p < 0,001
• -(95%-KI) (108; 277) (127; 294) (-48; 120) (87; 258)
• -Gewichteter Mittelwert der FEV1-Messreihe 0–24 h nach Verabreichung
• -Behandlungsunterschied 136 ml 206 ml 116 ml 302 ml
• -p-Wert p = 0,048 p = 0,003 p = 0,06 p < 0,001
• -(95%-KI) (1; 270) (73; 339) (-5; 236) (178; 426)
• -Änderung der prozentualen bedarfsmedikationsfreien 24-Stunden-Zeiträume gegenüber Studienbeginn
• -Behandlungsunterschied 11,7 % 6,3 % 10,6 % 19,3 %
• -p-Wert p < 0,001 p = 0,067 p < 0,001 p < 0,001
• -(95%-KI) (4,9; 18,4) (-0,4; 13,1) (4,3; 16,8) (13,0; 25,6)
• -Änderung der prozentualen symptomfreien 24-Stunden-Zeiträume gegenüber Studienbeginn
• -Behandlungsunterschied 8,4 % 4,9 % 12,1 % 18,0 %
• -p-Wert p = 0,010 p = 0,137 p < 0,001 p < 0,001
• -(95%-KI) (2,0; 14,8) (-1,6; 11,3) (6,2; 18,1) (12,0; 23,9)
• -Änderung des morgendlichen exspiratorischen Spitzenflusses gegenüber Studienbeginn
• -Behandlungsunterschied 33,5 l/min 32,9 l/min 14,6 l/min 33,3 l/min
• -p-Wert p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
• -(95%-KI) (25,3; 41,7) (24,8; 41,1) (7,9; 21,3) (26,5; 40,0)
• -Änderung des abendlichen exspiratorischen Spitzenflusses gegenüber Studienbeginn
• -Behandlungsunterschied 30,7 l/min 26,2 l/min 12,3 l/min 28,2 l/min
• -p-Wert p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
• -(95%-KI) (22,5; 38,9) (18,0; 34,3) (5,8; 18,8) (21,7; 34,8)
• +Studien-Nr. HZA106829 HZA106827
• +FF/VI*-Behandlungsdo FF/VI 184/22einmal FF/VI 184/22einmal FF/VI 92/22einmal FF/VI 92/22einmal
• +sis (µg) täglichvs. FF täglichvs. FP täglichvs. FF täglichvs. Placeboei
• + 184einmal täglich 500zweimal täglich 92einmal täglich nmal täglich
• +Änderung des FEV1
• +bei Talspiegel
• +gegenüber Studienbeg
• +inn, LOCF-Ansatz
• +(Übertragung des
• +jeweils letzten
• +Werts)
• +Behandlungsunterschi 193 ml 210 ml 36 ml 172 ml
• +ed
• +p-Wert p < 0,001 p < 0,001 p = 0,405 p < 0,001
• +(95%-KI) (108; 277) (127; 294) (-48; 120) (87; 258)
• +Gewichteter Mittelwe
• +rt der FEV1-Messreih
• +e 0–24 h nach
• +Verabreichung
• +Behandlungsunterschi 136 ml 206 ml 116 ml 302 ml
• +ed
• +p-Wert p = 0,048 p = 0,003 p = 0,06 p < 0,001
• +(95%-KI) (1; 270) (73; 339) (-5; 236) (178; 426)
• +Änderung der prozent
• +ualen bedarfsmedikat
• +ionsfreien 24-Stunde
• +n-Zeiträume gegenübe
• +r Studienbeginn
• +Behandlungsunterschi 11,7 % 6,3 % 10,6 % 19,3 %
• +ed
• +p-Wert p < 0,001 p = 0,067 p < 0,001 p < 0,001
• +(95%-KI) (4,9; 18,4) (-0,4; 13,1) (4,3; 16,8) (13,0; 25,6)
• +Änderung der prozent
• +ualen symptomfreien
• +24-Stunden-Zeiträume
• + gegenüber Studienbe
• +ginn
• +Behandlungsunterschi 8,4 % 4,9 % 12,1 % 18,0 %
• +ed
• +p-Wert p = 0,010 p = 0,137 p < 0,001 p < 0,001
• +(95%-KI) (2,0; 14,8) (-1,6; 11,3) (6,2; 18,1) (12,0; 23,9)
• +Änderung des morgend
• +lichen exspiratorisc
• +hen Spitzenflusses
• +gegenüber Studienbeg
• +inn
• +Behandlungsunterschi 33,5 l/min 32,9 l/min 14,6 l/min 33,3 l/min
• +ed
• +p-Wert p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
• +(95%-KI) (25,3; 41,7) (24,8; 41,1) (7,9; 21,3) (26,5; 40,0)
• +Änderung des abendli
• +chen exspiratorische
• +n Spitzenflusses
• +gegenüber Studienbeg
• +inn
• +Behandlungsunterschi 30,7 l/min 26,2 l/min 12,3 l/min 28,2 l/min
• +ed
• +p-Wert p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
• +(95%-KI) (22,5; 38,9) (18,0; 34,3) (5,8; 18,8) (21,7; 34,8)
• + 
• +
• -In HZA106837 war die Behandlungsdauer variabel (mindestens 24 Wochen bis maximal 76 Wochen; die Mehrzahl der Patienten erhielt eine mindestens 52-wöchige Behandlung). In HZA106837 erhielten die Patienten per Randomisierung einmal täglich entweder FF/VI 92/22 (n = 1'009) oder FF 92 (n = 1'010). Primärer Endpunkt war in der Studie HZA106837 die Zeit bis zur ersten schweren Asthma-Exazerbation. Eine schwere Asthma-Exazerbation war definiert als Verschlechterung der Asthma-Symptomatik, bei welcher ein mindestens dreitägiger Einsatz systemischer Kortikosteroide oder eine stationäre Aufnahme bzw. ein Besuch in der Krankenhaus-Notaufnahme zur systemischen Asthma-Behandlung erforderlich war. Die korrigierte mittlere Änderung des Talspiegel-FEV1 gegenüber Studienbeginn wurde als sekundärer Endpunkt ebenfalls ausgewertet.
• -In HZA106837 war das Risiko einer schweren Asthma-Exazerbation bei Patienten unter FF/VI 92/22 gegenüber Patienten unter FF 92 alleine um 20 % reduziert (Hazard-Ratio 0,795; p = 0,036; 95%-KI: 0,642; 0,985). Die Häufigkeit schwerer Asthma-Exazerbationen pro Patient und Jahr betrug in der FF 92-Gruppe 0,19 (ca. 1 alle 5 Jahre) und in der Gruppe mit FF/VI 92/22 0,14 (ca. 1 alle 7 Jahre). Das Verhältnis zwischen den Exazerbationsraten für FF/VI 92/22 und FF 92 betrug 0,755 (95%-KI: 0,603; 0,945). Die Häufigkeit schwerer Asthma-Exazerbationen war damit bei Teilnehmern unter FF/VI 92/22 gegenüber Teilnehmern unter FF 92 um 25 % reduziert (p = 0,014). Die 24 Stunden anhaltende bronchodilatatorische Wirkung von Relvar Ellipta blieb bis zum Ende einer einjährigen Behandlungsphase ohne Anzeichen eines Wirksamkeitsverlusts (Tachyphylaxie) bestehen. Unter FF/VI 92/22 wurde im Vergleich zu FF 92 in den Wochen 12, 36 und 52 sowie beim Endpunkt eine einheitliche Verbesserung des Talspiegel-FEV1 um 83 ml bis 95 ml (p < 0,001; 95%-KI: 52; 126 ml beim Endpunkt) festgestellt. In der Gruppe mit FF/VI 92/22 wiesen bei Behandlungsende 40 % der Patienten eine gute Symptomkontrolle auf (ACQ7 ≤ 0,75), gegenüber 36 % in der Gruppe mit FF 92 (p < 0,001; 95%-KI: 1,23; 1,82).
• +In HZA106837 war die Behandlungsdauer variabel (mindestens 24 Wochen bis maximal 76 Wochen; die Mehrzahl der Patienten erhielt eine mindestens 52-wöchige Behandlung). In HZA106837 erhielten die Patienten per Randomisierung einmal täglich entweder FF/VI 92/22 (n = 1'009) oder FF 92 (n = 1'010). Primärer Endpunkt war in der Studie HZA106837 die Zeit bis zur ersten schweren Asthma-Exazerbation. Eine schwere Asthma-Exazerbation war definiert als Verschlechterung der Asthma-Symptomatik, bei welcher ein mindestens dreitägiger Einsatz systemischer Kortikosteroide oder eine stationäre Aufnahme bzw. ein Besuch in der Krankenhaus-Notaufnahme zur systemischen Asthma-Behandlung erforderlich war. Die korrigierte mittlere Änderung des Talspiegel-FEV1 gegenüber Studienbeginn wurde als sekundärer Endpunkt ebenfalls ausgewertet.
• +In HZA106837 war das Risiko einer schweren Asthma-Exazerbation bei Patienten unter FF/VI 92/22 gegenüber Patienten unter FF 92 alleine um 20 % reduziert (Hazard-Ratio 0,795; p = 0,036; 95%-KI: 0,642; 0,985). Die Häufigkeit schwerer Asthma-Exazerbationen pro Patient und Jahr betrug in der FF 92-Gruppe 0,19 (ca. 1 alle 5 Jahre) und in der Gruppe mit FF/VI 92/22 0,14 (ca. 1 alle 7 Jahre). Das Verhältnis zwischen den Exazerbationsraten für FF/VI 92/22 und FF 92 betrug 0,755 (95%-KI: 0,603; 0,945). Die Häufigkeit schwerer Asthma-Exazerbationen war damit bei Teilnehmern unter FF/VI 92/22 gegenüber Teilnehmern unter FF 92 um 25 % reduziert (p = 0,014). Die 24 Stunden anhaltende bronchodilatatorische Wirkung von Relvar Ellipta blieb bis zum Ende einer einjährigen Behandlungsphase ohne Anzeichen eines Wirksamkeitsverlusts (Tachyphylaxie) bestehen. Unter FF/VI 92/22 wurde im Vergleich zu FF 92 in den Wochen 12, 36 und 52 sowie beim Endpunkt eine einheitliche Verbesserung des Talspiegel-FEV1 um 83 ml bis 95 ml (p < 0,001; 95%-KI: 52; 126 ml beim Endpunkt) festgestellt. In der Gruppe mit FF/VI 92/22 wiesen bei Behandlungsende 40 % der Patienten eine gute Symptomkontrolle auf (ACQ7 ≤ 0,75), gegenüber 36 % in der Gruppe mit FF 92 (p < 0,001; 95%-KI: 1,23; 1,82).
• -In einer 24-wöchigen Studie (HZA113091) an erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma führten sowohl FF/VI 92/22 einmal täglich abends als auch FP/Sal 250/50 µg zweimal täglich zu einer Verbesserung der Lungenfunktion gegenüber Studienbeginn. Die korrigierten mittleren Anstiege des gewichteten Mittelwerts für das 0–24-Stunden-FEV1 gegenüber Studienbeginn von 341 ml (FF/VI 92/22) bzw. 377 ml (FP/Sal 250/50) zeigten eine allgemeine Verbesserung der Lungenfunktion über 24 Stunden unter beiden Behandlungen. Der korrigierte mittlere Behandlungsunterschied von 37 ml zwischen den Gruppen war statistisch nicht signifikant (p = 0,162). Beim FEV1-Talwert erreichten die Patienten in der FF/VI-Gruppe eine mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert von 281 ml und die Patienten in der FP/Sal-Gruppe eine Änderung von 300 ml (der Unterschied des adjustierten Mittelwerts von 19 ml (95%-KI: -0,073; 0,034) war statistisch nicht signifikant (p = 0,485)).
• +In einer 24-wöchigen Studie (HZA113091) an erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma führten sowohl FF/VI 92/22 einmal täglich abends als auch FP/Sal 250/50 µg zweimal täglich zu einer Verbesserung der Lungenfunktion gegenüber Studienbeginn. Die korrigierten mittleren Anstiege des gewichteten Mittelwerts für das 0–24-Stunden-FEV1 gegenüber Studienbeginn von 341 ml (FF/VI 92/22) bzw. 377 ml (FP/Sal 250/50) zeigten eine allgemeine Verbesserung der Lungenfunktion über 24 Stunden unter beiden Behandlungen. Der korrigierte mittlere Behandlungsunterschied von 37 ml zwischen den Gruppen war statistisch nicht signifikant (p = 0,162). Beim FEV1-Talwert erreichten die Patienten in der FF/VI-Gruppe eine mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert von 281 ml und die Patienten in der FP/Sal-Gruppe eine Änderung von 300 ml (der Unterschied des adjustierten Mittelwerts von 19 ml (95%-KI: -0,073; 0,034) war statistisch nicht signifikant (p = 0,485)).
• -Eine 24-wöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (FFA112059) untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von FF 92 einmal täglich (n = 114) sowie von FP 250 zweimal täglich (n = 114) gegenüber Placebo (n = 115) bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma. Alle Teilnehmer mussten bei Visite 1 (Voruntersuchung) seit mindestens 4 Wochen unter Behandlung mit einem ICS in fester Dosierung sein; die Anwendung von LABAs war in den 4 Wochen vor Visite 1 nicht zulässig. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Änderung des im Rahmen der Klinikvisiten gemessenen FEV1 bei Talspiegel (vor Bronchodilatator und vor Dosisverabreichung) am Ende der Behandlungsphase gegenüber Studienbeginn. Die Änderung der prozentualen bedarfsmedikationsfreien 24-Stunden-Zeiträume während der 24-wöchigen Behandlungsphase gegenüber Studienbeginn war ein sekundärer Endpunkt, für den eine ausreichende statistische Trennschärfe gegeben war. Zum Erhebungszeitpunkt nach 24 Wochen war unter FF und FP ein Anstieg des Talspiegel-FEV1 um 146 ml (95%-KI: 36; 257 ml; p = 0,009) bzw. 145 ml (95%-KI: 33; 257 ml; P = 0,011) gegenüber Placebo feststellbar. Sowohl FF als auch FP führten zu einer Erhöhung der prozentualen bedarfsmedikationsfreien 24-Stunden-Zeiträume um 14,8 % (95%-KI: 6,9; 22,7; p < 0,001) bzw. 17,9 % (95%-KI: 10,0; 25,7; p < 0,001) gegenüber Placebo.
• +Eine 24-wöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (FFA112059) untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von FF 92 einmal täglich (n = 114) sowie von FP 250 zweimal täglich (n = 114) gegenüber Placebo (n = 115) bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma. Alle Teilnehmer mussten bei Visite 1 (Voruntersuchung) seit mindestens 4 Wochen unter Behandlung mit einem ICS in fester Dosierung sein; die Anwendung von LABAs war in den 4 Wochen vor Visite 1 nicht zulässig. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Änderung des im Rahmen der Klinikvisiten gemessenen FEV1 bei Talspiegel (vor Bronchodilatator und vor Dosisverabreichung) am Ende der Behandlungsphase gegenüber Studienbeginn. Die Änderung der prozentualen bedarfsmedikationsfreien 24-Stunden-Zeiträume während der 24-wöchigen Behandlungsphase gegenüber Studienbeginn war ein sekundärer Endpunkt, für den eine ausreichende statistische Trennschärfe gegeben war. Zum Erhebungszeitpunkt nach 24 Wochen war unter FF und FP ein Anstieg des Talspiegel-FEV1 um 146 ml (95%-KI: 36; 257 ml; p = 0,009) bzw. 145 ml (95%-KI: 33; 257 ml; P = 0,011) gegenüber Placebo feststellbar. Sowohl FF als auch FP führten zu einer Erhöhung der prozentualen bedarfsmedikationsfreien 24-Stunden-Zeiträume um 14,8 % (95%-KI: 6,9; 22,7; p < 0,001) bzw. 17,9 % (95%-KI: 10,0; 25,7; p < 0,001) gegenüber Placebo.
• -Die bronchoprotektive Wirkung von FF/VI 92/22 im Hinblick auf asthmatische Reaktionen vom Sofort- und Spättyp auf ein Inhalationsallergen wurde in einer placebokontrollierten Crossover-Studie mit wiederholter Gabe und 4 Behandlungsvarianten (HZA113126) an Patienten mit leichtem Asthma untersucht. Die Patienten erhielten per Randomisierung 21 Tage lang einmal täglich entweder FF/VI 92/22, FF 92, VI 22 oder Placebo. Eine Stunde nach Verabreichung der letzten Dosis wurde dann ein Allergen-Provokationstest durchgeführt. Als Allergen wurden – in Abhängigkeit vom individuellen Testergebnis – Hausstaubmilben, Katzen-Schuppen oder Birkenpollen verwendet. Die Werte von FEV1-Messreihen wurden mit vor der Allergen-Provokation nach einer Inhalation von Kochsalzlösung gemessenen Werten verglichen. Im Vergleich mit FF 92 oder VI 22 alleine wurden die insgesamt grössten Wirkungen auf die asthmatische Reaktion vom Soforttyp unter FF/VI 92/22 beobachtet. Sowohl FF/VI 92/22 als auch FF 92 verhinderten praktisch die asthmatische Reaktion vom Spättyp im Vergleich zur Vilanterol-Monotherapie. Im Metacholin-Provokationstest an Tag 22 bot FF/VI 92/22 einen signifikant stärkeren Schutz vor allergeninduzierter bronchialer Hyperreaktivität als die Monotherapie mit FF bzw. VI.
• +Die bronchoprotektive Wirkung von FF/VI 92/22 im Hinblick auf asthmatische Reaktionen vom Sofort- und Spättyp auf ein Inhalationsallergen wurde in einer placebokontrollierten Crossover-Studie mit wiederholter Gabe und 4 Behandlungsvarianten (HZA113126) an Patienten mit leichtem Asthma untersucht. Die Patienten erhielten per Randomisierung 21 Tage lang einmal täglich entweder FF/VI 92/22, FF 92, VI 22 oder Placebo. Eine Stunde nach Verabreichung der letzten Dosis wurde dann ein Allergen-Provokationstest durchgeführt. Als Allergen wurden – in Abhängigkeit vom individuellen Testergebnis – Hausstaubmilben, Katzen-Schuppen oder Birkenpollen verwendet. Die Werte von FEV1-Messreihen wurden mit vor der Allergen-Provokation nach einer Inhalation von Kochsalzlösung gemessenen Werten verglichen. Im Vergleich mit FF 92 oder VI 22 alleine wurden die insgesamt grössten Wirkungen auf die asthmatische Reaktion vom Soforttyp unter FF/VI 92/22 beobachtet. Sowohl FF/VI 92/22 als auch FF 92 verhinderten praktisch die asthmatische Reaktion vom Spättyp im Vergleich zur Vilanterol-Monotherapie. Im Metacholin-Provokationstest an Tag 22 bot FF/VI 92/22 einen signifikant stärkeren Schutz vor allergeninduzierter bronchialer Hyperreaktivität als die Monotherapie mit FF bzw. VI.
• -Die bronchoprotektive Wirkung und die Wirkung auf die HPA-Achse von FF im Vergleich zu FP oder Budesonid (BUD) wurden im Rahmen einer Placebo-kontrollierten Crossover-Studie (203162) mit steigenden wiederholten Dosen an 54 Erwachsenen untersucht mit anamnestisch bekanntem Asthma mit Hyperreagibilität der Atemwege und FEV1-Werte ≥65 % des Sollwerts. Die Patienten wurden in eine oder zwei Behandlungsphasen aus fünf 7-tägigen Dosissteigerungsphasen von FF (25, 100, 200, 400, 800 Mikrogramm/Tag), FP (50, 200, 500, 1000, 2000 Mikrogramm/Tag), BUD (100, 400, 800, 1600, 3200 Mikrogramm/Tag) oder Placebo randomisiert. Nach jeder Dosissteigerungsphase erfolgte eine Bewertung der Bronchoprotektion anhand der Atemwegshyperreagibilität auf eine Provokation mit Adenosin-5'-monophosphat (AMP) (Provokationskonzentration, die zu einem FEV1-Rückgang um ≥20 % führte [AMP PC20]) sowie des 24-Stunden-Mittelwerts der Plasma-Cortisol-Konzentration.
• -In den zugelassenen therapeutischen Dosisbereichen für Asthma betrugen die Werte für AMP PC20 (mg/mL) und Cortisol-Suppression (%) 81 bis 116 mg/mL und 7 % bis 14 % für FF (100 bis 200 Mikrogramm/Tag), 20 bis 76 mg/mL und 7 % bis 50 % für FP (200 bis 2.000 Mikrogramm/Tag) bzw. 24 bis 54 mg/mL und 13 % bis 44 % für BUD (400 bis 1.600 Mikrogramm/Tag).
• +Die bronchoprotektive Wirkung und die Wirkung auf die HPA-Achse von FF im Vergleich zu FP oder Budesonid (BUD) wurden im Rahmen einer Placebo-kontrollierten Crossover-Studie (203162) mit steigenden wiederholten Dosen an 54 Erwachsenen untersucht mit anamnestisch bekanntem Asthma mit Hyperreagibilität der Atemwege und FEV1-Werte ≥65 % des Sollwerts. Die Patienten wurden in eine oder zwei Behandlungsphasen aus fünf 7-tägigen Dosissteigerungsphasen von FF (25, 100, 200, 400, 800 Mikrogramm/Tag), FP (50, 200, 500, 1000, 2000 Mikrogramm/Tag), BUD (100, 400, 800, 1600, 3200 Mikrogramm/Tag) oder Placebo randomisiert. Nach jeder Dosissteigerungsphase erfolgte eine Bewertung der Bronchoprotektion anhand der Atemwegshyperreagibilität auf eine Provokation mit Adenosin-5'-monophosphat (AMP) (Provokationskonzentration, die zu einem FEV1-Rückgang um ≥20 % führte [AMP PC20]) sowie des 24-Stunden-Mittelwerts der Plasma-Cortisol-Konzentration.
• +In den zugelassenen therapeutischen Dosisbereichen für Asthma betrugen die Werte für AMP PC20 (mg/mL) und Cortisol-Suppression (%) 81 bis 116 mg/mL und 7 % bis 14 % für FF (100 bis 200 Mikrogramm/Tag), 20 bis 76 mg/mL und 7 % bis 50 % für FP (200 bis 2.000 Mikrogramm/Tag) bzw. 24 bis 54 mg/mL und 13 % bis 44 % für BUD (400 bis 1.600 Mikrogramm/Tag).
• -HZC112206 und HZC112207 waren 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien, in denen die Wirkung des Kombinationspräparats mit VI bzw. FF alleine und Placebo verglichen wurde. In HZC112206 wurde die Wirksamkeit von FF/VI 46/22 (n = 206) und FF/VI 92/22 (n = 206) mit FF 92 (n = 206), VI 22 (n = 205) und Placebo (n = 207), bei jeweils einmaliger täglicher Verabreichung, verglichen. In HZC112207 wurde die Wirksamkeit von FF/VI 92/22 (n = 204) und FF/VI 184/22 (n = 205) mit FF 92 (n = 204), FF 184 (n = 203) und VI 22 (n = 203) sowie Placebo (n = 205), bei jeweils einmaliger täglicher Verabreichung, verglichen.
• -Alle Patienten mussten bei der Voruntersuchung eine Raucheranamnese von mindestens zehn Packungsjahren aufweisen, ein FEV1/FVC-Verhältnis nach Salbutamol-Gabe von höchstens 0,70, ein FEV1 nach Salbutamol von höchstens 70 % des Sollwerts sowie einen Dyspnoe-Score von ≥ 2 auf der modifizierten MRC-Skala (Modified Medical Research Council, mMRC; Skala von 0 bis 4). In der Voruntersuchung für die Studien HZC112206 und HZC112207 betrug das durchschnittliche FEV1 vor Bronchodilatator 42,6 % bzw. 43,6 % des Sollwerts und die mittlere Reversibilität 15,9 % bzw. 12,0 %. Als ko-primäre Endpunkte wurden in beiden Studien der gewichtete FEV1-Mittelwert von 0 bis 4 Stunden nach der Verabreichung an Tag 168 und die Änderung des Talspiegel-FEV1 vor Verabreichung des Studienmedikaments von Studienbeginn bis Tag 169 untersucht.
• -Eine integrierte Analyse der Daten beider Studien ergab für FF/VI 92/22 klinisch relevante Verbesserungen der Lungenfunktion. Zum Erhebungszeitpunkt an Tag 169 war unter FF/VI 92/22 sowie unter VI ein Anstieg des korrigierten mittleren Talspiegel-FEV1 um 129 ml (95%-KI: 91; 167 ml; p < 0,001) bzw. 83 ml (95%-KI: 46; 121 ml; p < 0,001) gegenüber Placebo feststellbar. FF/VI 92/22 bewirkte im Vergleich zu VI einen Anstieg des Talspiegel-FEV1 um 46 ml (95%-KI: 8; 83 ml; p = 0,017). An Tag 168 war unter FF/VI 92/22 sowie unter VI ein Anstieg des korrigierten mittleren gewichteten FEV1-Mittelwerts über 0 bis 4 Stunden um 193 ml (95%-KI: 156; 230 ml; p < 0,001) bzw. 145 ml (95%-KI: 108; 181 ml; p < 0,001) gegenüber Placebo feststellbar. FF/VI 92/22 bewirkte gegenüber FF alleine einen Anstieg des korrigierten mittleren gewichteten FEV1-Mittelwerts über 0 bis 4 Stunden um 148 ml (95%-KI: 112; 184 ml; p < 0,001).
• +HZC112206 und HZC112207 waren 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien, in denen die Wirkung des Kombinationspräparats mit VI bzw. FF alleine und Placebo verglichen wurde. In HZC112206 wurde die Wirksamkeit von FF/VI 46/22 (n = 206) und FF/VI 92/22 (n = 206) mit FF 92 (n = 206), VI 22 (n = 205) und Placebo (n = 207), bei jeweils einmaliger täglicher Verabreichung, verglichen. In HZC112207 wurde die Wirksamkeit von FF/VI 92/22 (n = 204) und FF/VI 184/22 (n = 205) mit FF 92 (n = 204), FF 184 (n = 203) und VI 22 (n = 203) sowie Placebo (n = 205), bei jeweils einmaliger täglicher Verabreichung, verglichen.
• +Alle Patienten mussten bei der Voruntersuchung eine Raucheranamnese von mindestens zehn Packungsjahren aufweisen, ein FEV1/FVC-Verhältnis nach Salbutamol-Gabe von höchstens 0,70, ein FEV1 nach Salbutamol von höchstens 70 % des Sollwerts sowie einen Dyspnoe-Score von ≥ 2 auf der modifizierten MRC-Skala (Modified Medical Research Council, mMRC; Skala von 0 bis 4). In der Voruntersuchung für die Studien HZC112206 und HZC112207 betrug das durchschnittliche FEV1 vor Bronchodilatator 42,6 % bzw. 43,6 % des Sollwerts und die mittlere Reversibilität 15,9 % bzw. 12,0 %. Als ko-primäre Endpunkte wurden in beiden Studien der gewichtete FEV1-Mittelwert von 0 bis 4 Stunden nach der Verabreichung an Tag 168 und die Änderung des Talspiegel-FEV1 vor Verabreichung des Studienmedikaments von Studienbeginn bis Tag 169 untersucht.
• +Eine integrierte Analyse der Daten beider Studien ergab für FF/VI 92/22 klinisch relevante Verbesserungen der Lungenfunktion. Zum Erhebungszeitpunkt an Tag 169 war unter FF/VI 92/22 sowie unter VI ein Anstieg des korrigierten mittleren Talspiegel-FEV1 um 129 ml (95%-KI: 91; 167 ml; p < 0,001) bzw. 83 ml (95%-KI: 46; 121 ml; p < 0,001) gegenüber Placebo feststellbar. FF/VI 92/22 bewirkte im Vergleich zu VI einen Anstieg des Talspiegel-FEV1 um 46 ml (95%-KI: 8; 83 ml; p = 0,017). An Tag 168 war unter FF/VI 92/22 sowie unter VI ein Anstieg des korrigierten mittleren gewichteten FEV1-Mittelwerts über 0 bis 4 Stunden um 193 ml (95%-KI: 156; 230 ml; p < 0,001) bzw. 145 ml (95%-KI: 108; 181 ml; p < 0,001) gegenüber Placebo feststellbar. FF/VI 92/22 bewirkte gegenüber FF alleine einen Anstieg des korrigierten mittleren gewichteten FEV1-Mittelwerts über 0 bis 4 Stunden um 148 ml (95%-KI: 112; 184 ml; p < 0,001).
• -HZC102970 und HZC102871 waren zwei 52-wöchige randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudien zum Vergleich der Wirkungen von FF/VI 184/22, FF/VI 92/22 und FF/VI 46/22 mit VI 22, bei jeweils einmaliger täglicher Verabreichung, auf die Zahl der mittelschweren bis schweren Exazerbationen pro Jahr bei COPD-Patienten mit einer Raucheranamnese von mindestens 10 Packungsjahren und einem FEV1/FVC-Verhältnis nach Salbutamol von maximal 0,70 sowie einem FEV1 nach Salbutamol von höchstens 70 % des Sollwerts und ≥1 anamnestisch dokumentierten COPD-Exazerbation in den 12 Monaten vor Visite 1, die mit Antibiotika und/oder oralen Kortikosteroiden behandelt werden musste oder eine Hospitalisierung erforderlich machte. Primärer Endpunkt war die Zahl der im Jahreszeitraum auftretenden mittelschweren und schweren Exazerbationen. Mittelschwere/schwere Exazerbationen waren definiert als Symptomverschlechterung, die eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden bzw. Antibiotika oder eine stationäre Aufnahme erforderlich machten. Beide Studien sahen eine 4-wöchige Vorbehandlungsphase («Run-in») vor, in der alle Teilnehmer unter offenen Bedingungen FP/Sal 250/50 zweimal täglich erhielten, um die COPD-Pharmakotherapie zu standardisieren und die Krankheit vor der Randomisierung für die verblindete 52-wöchige Studienbehandlung zu stabilisieren. Vor der Run-in-Phase setzten die Teilnehmer mit Ausnahme der kurzwirkenden Bronchodilatatoren alle Arzneimittel, die sie bislang aufgrund ihrer COPD erhalten hatten, ab. Die gleichzeitige Anwendung von langwirkenden inhalativen Bronchodilatatoren (Beta-2-Agonisten und Anticholinergika), Ipratropium/Salbutamol-Kombinationspräparaten, oralen Beta-2-Agonisten und Theophyllinpräparaten war während der Behandlungsphase nicht zulässig. Orale Kortikosteroide und Antibiotika waren unter Beachtung spezifischer Anwendungsleitlinien zur akuten Behandlung von COPD-Exazerbationen zulässig. Als Bedarfsmedikation verwendeten die Studienteilnehmer beider Studien während des gesamten Zeitraums Salbutamol.
• +HZC102970 und HZC102871 waren zwei 52-wöchige randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudien zum Vergleich der Wirkungen von FF/VI 184/22, FF/VI 92/22 und FF/VI 46/22 mit VI 22, bei jeweils einmaliger täglicher Verabreichung, auf die Zahl der mittelschweren bis schweren Exazerbationen pro Jahr bei COPD-Patienten mit einer Raucheranamnese von mindestens 10 Packungsjahren und einem FEV1/FVC-Verhältnis nach Salbutamol von maximal 0,70 sowie einem FEV1 nach Salbutamol von höchstens 70 % des Sollwerts und ≥1 anamnestisch dokumentierten COPD-Exazerbation in den 12 Monaten vor Visite 1, die mit Antibiotika und/oder oralen Kortikosteroiden behandelt werden musste oder eine Hospitalisierung erforderlich machte. Primärer Endpunkt war die Zahl der im Jahreszeitraum auftretenden mittelschweren und schweren Exazerbationen. Mittelschwere/schwere Exazerbationen waren definiert als Symptomverschlechterung, die eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden bzw. Antibiotika oder eine stationäre Aufnahme erforderlich machten. Beide Studien sahen eine 4-wöchige Vorbehandlungsphase ( "Run-in" ) vor, in der alle Teilnehmer unter offenen Bedingungen FP/Sal 250/50 zweimal täglich erhielten, um die COPD-Pharmakotherapie zu standardisieren und die Krankheit vor der Randomisierung für die verblindete 52-wöchige Studienbehandlung zu stabilisieren. Vor der Run-in-Phase setzten die Teilnehmer mit Ausnahme der kurzwirkenden Bronchodilatatoren alle Arzneimittel, die sie bislang aufgrund ihrer COPD erhalten hatten, ab. Die gleichzeitige Anwendung von langwirkenden inhalativen Bronchodilatatoren (Beta-2-Agonisten und Anticholinergika), Ipratropium/Salbutamol-Kombinationspräparaten, oralen Beta-2-Agonisten und Theophyllinpräparaten war während der Behandlungsphase nicht zulässig. Orale Kortikosteroide und Antibiotika waren unter Beachtung spezifischer Anwendungsleitlinien zur akuten Behandlung von COPD-Exazerbationen zulässig. Als Bedarfsmedikation verwendeten die Studienteilnehmer beider Studien während des gesamten Zeitraums Salbutamol.
• -Endpunkt HZC102970 HZC102871 HZC102970 und HZC102871, integrierte Daten
• -VI 22 (n = 409) FF/VI 92/22 (n = 403) VI 22 (n = 409) FF/VI 92/22 (n = 403) VI 22 (n = 818) FF/VI 92/22 (n = 806)
• -Mittelschwere und schwere Exazerbationen
• -Korrigierte mittlere jährliche Rate 1,14 0,90 1,05 0,70 1,11 0,81
• -Verhältnis vs. VI 0,79 0,66 0,73
• -95%-KI (0,64; 0,97) (0,54; 0,81) (0,63; 0,84)
• -p-Wert 0,024 <0,001 <0,001
• -% Reduktion 21 34 27
• -95%-KI (3; 36) (19; 46) (16; 37)
• -Zeit bis zur ersten Exazerbation:
• -Hazard-Ratio 0,80 0,72 0,76
• -(95%-KI) (0,66; 0,99) (0,59; 0,89) (0,66; 0,88)
• -% Risikoreduktion 20 28 24
• -p-Wert 0,036 0,002 p <0,001
• -Exazerbationen mit Bedarf an systemischen/oralen Kortikosteroiden
• -Jährliche Rate 0,86 0,66 0,84 0,52 0,87 0,61
• -Verhältnis vs. 0,77 0,62 0,70
• -VI 95%-KI (0,60; 0,99) (0,49; 0,78) (0,59; 0,83)
• -p-Wert 0,041 <0,001 <0,001
• -% Reduktion 23 38 30
• -95%-KI (1; 40) (22; 51) (17; 41)
• +Endpunkt HZC102970 HZC102871 HZC102970 und
• + HZC102871,integriert
• + e Daten
• +VI 22(n = 409) FF/VI 92/22(n = 403) VI 22(n = 409) FF/VI 92/22(n = 403) VI 22(n = 818) FF/VI 92/22(n = 806)
• +Mittelschwere und
• +schwere Exazerbation
• +en
• +Korrigierte mittlere 1,14 0,90 1,05 0,70 1,11 0,81
• + jährliche Rate
• +Verhältnis vs. VI 0,79 0,66 0,73
• +95%-KI (0,64; 0,97) (0,54; 0,81) (0,63; 0,84)
• +p-Wert 0,024 <0,001 <0,001
• +% Reduktion 21 34 27
• +95%-KI (3; 36) (19; 46) (16; 37)
• +Zeit bis zur ersten
• +Exazerbation:
• +Hazard-Ratio 0,80 0,72 0,76
• +(95%-KI) (0,66; 0,99) (0,59; 0,89) (0,66; 0,88)
• +% Risikoreduktion 20 28 24
• +p-Wert 0,036 0,002 p <0,001
• +Exazerbationen mit
• +Bedarf an systemisch
• +en/oralen Kortikoste
• +roiden
• +Jährliche Rate 0,86 0,66 0,84 0,52 0,87 0,61
• +Verhältnis vs. 0,77 0,62 0,70
• +VI 95%-KI (0,60; 0,99) (0,49; 0,78) (0,59; 0,83)
• +p-Wert 0,041 <0,001 <0,001
• +% Reduktion 23 38 30
• +95%-KI (1; 40) (22; 51) (17; 41)
• + 
• +
• -Im Rahmen einer integrierten Analyse der Daten aus den Studien HZC102970 und HZC102871 wurde unter FF/VI 92/22 eine Verbesserung gegenüber VI 22 im Hinblick auf das korrigierte mittlere Talspiegel-FEV1 bei Woche 52 festgestellt (42 ml; 95%-KI: 0,019; 0,064; p < 0,001). Die 24 Stunden anhaltende bronchodilatatorische Wirkung von FF/VI blieb von der ersten Gabe an über einen einjährigen Behandlungszeitraum ohne Anzeichen eines Wirksamkeitsverlusts (Tachyphylaxie) bestehen.
• +Im Rahmen einer integrierten Analyse der Daten aus den Studien HZC102970 und HZC102871 wurde unter FF/VI 92/22 eine Verbesserung gegenüber VI 22 im Hinblick auf das korrigierte mittlere Talspiegel-FEV1 bei Woche 52 festgestellt (42 ml; 95%-KI: 0,019; 0,064; p < 0,001). Die 24 Stunden anhaltende bronchodilatatorische Wirkung von FF/VI blieb von der ersten Gabe an über einen einjährigen Behandlungszeitraum ohne Anzeichen eines Wirksamkeitsverlusts (Tachyphylaxie) bestehen.
• -In einer 12-wöchigen Studie (HZC113107) an COPD-Patienten führten sowohl FF/VI 92/22 einmal täglich morgens als auch FP/Sal 500/50 µg zweimal täglich zu einer Verbesserung der Lungenfunktion gegenüber Studienbeginn. Die korrigierten mittleren Zunahmen des gewichteten FEV1-Mittelwerts über 0 bis 24 Stunden gegenüber Studienbeginn von 130 ml (FF/VI) bzw. 108 ml (FP/Sal) belegten eine allgemeine Verbesserung der Lungenfunktion über 24 Stunden unter beiden Behandlungen. Der korrigierte mittlere Behandlungsunterschied von 22 ml (95%-KI: -18; 63 ml) zwischen den Gruppen fiel statistisch nicht signifikant aus (p = 0,282).
• +In einer 12-wöchigen Studie (HZC113107) an COPD-Patienten führten sowohl FF/VI 92/22 einmal täglich morgens als auch FP/Sal 500/50 µg zweimal täglich zu einer Verbesserung der Lungenfunktion gegenüber Studienbeginn. Die korrigierten mittleren Zunahmen des gewichteten FEV1-Mittelwerts über 0 bis 24 Stunden gegenüber Studienbeginn von 130 ml (FF/VI) bzw. 108 ml (FP/Sal) belegten eine allgemeine Verbesserung der Lungenfunktion über 24 Stunden unter beiden Behandlungen. Der korrigierte mittlere Behandlungsunterschied von 22 ml (95%-KI: -18; 63 ml) zwischen den Gruppen fiel statistisch nicht signifikant aus (p = 0,282).
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluticasonfuroat (FF) und Vilanterol (VI) bei gleichzeitiger inhalativer Verabreichung als FF/VI betrug durchschnittlich 15,2 % bzw. 27,3 %. Die orale Bioverfügbarkeit von FF und VI war mit durchschnittlich 1,26 % bzw. < 2 % gering. Angesichts dieser niedrigen oralen Bioverfügbarkeit ist die systemische Exposition gegenüber FF und VI nach Verabreichung per Inhalation hauptsächlich auf die Resorption des in die Lunge gelangten Anteils der verabreichten Dosis zurückzuführen.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluticasonfuroat (FF) und Vilanterol (VI) bei gleichzeitiger inhalativer Verabreichung als FF/VI betrug durchschnittlich 15,2 % bzw. 27,3 %. Die orale Bioverfügbarkeit von FF und VI war mit durchschnittlich 1,26 % bzw. < 2 % gering. Angesichts dieser niedrigen oralen Bioverfügbarkeit ist die systemische Exposition gegenüber FF und VI nach Verabreichung per Inhalation hauptsächlich auf die Resorption des in die Lunge gelangten Anteils der verabreichten Dosis zurückzuführen.
• -Nach intravenöser Verabreichung werden sowohl FF als auch VI umfassend verteilt, mit durchschnittlichen Verteilungsvolumina im Steady State von 661 L bzw. 165 L.
• -Sowohl FF als auch VI weisen eine niedrige Assoziation mit roten Blutkörperchen auf. In-vitro-Untersuchungen belegten mit durchschnittlich > 99,6 % bzw. 93,9 % die hohe Plasmaproteinbindung von FF und VI in humanem Plasma. Bei Teilnehmern mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion war in vitro keine Abnahme der Plasmaproteinbindung feststellbar.
• +Nach intravenöser Verabreichung werden sowohl FF als auch VI umfassend verteilt, mit durchschnittlichen Verteilungsvolumina im Steady State von 661 L bzw. 165 L.
• +Sowohl FF als auch VI weisen eine niedrige Assoziation mit roten Blutkörperchen auf. In-vitro-Untersuchungen belegten mit durchschnittlich > 99,6 % bzw. 93,9 % die hohe Plasmaproteinbindung von FF und VI in humanem Plasma. Bei Teilnehmern mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion war in vitro keine Abnahme der Plasmaproteinbindung feststellbar.
• -Eine CYP3A4-Interaktionsstudie mit wiederholter Gabe wurde an gesunden Probanden mit FF/VI-184 /22 und dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol (400 mg) durchgeführt. Durch die Ko-Administration erhöhten sich die durchschnittliche AUC(0-24) und die durchschnittliche Cmax von FF um 36 % bzw. 33 %. Der Anstieg der FF-Exposition ging mit einer 27%igen Reduktion des gewichteten Serum-Cortisol-Mittelwerts von 0 bis 24 Stunden einher. Durch die Ko-Administration erhöhten sich die durchschnittliche AUC(0-t) und die durchschnittliche Cmax von VI um 65 % bzw. 22 %. Der Anstieg der VI-Exposition war nicht mit einem Anstieg Beta-agonistisch bedingter systemischer Wirkungen auf Herzfrequenz, Kaliumkonzentrationen im Blut oder QTcF-Intervall assoziiert.
• +Eine CYP3A4-Interaktionsstudie mit wiederholter Gabe wurde an gesunden Probanden mit FF/VI-184 /22 und dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol (400 mg) durchgeführt. Durch die Ko-Administration erhöhten sich die durchschnittliche AUC(0-24) und die durchschnittliche Cmax von FF um 36 % bzw. 33 %. Der Anstieg der FF-Exposition ging mit einer 27%igen Reduktion des gewichteten Serum-Cortisol-Mittelwerts von 0 bis 24 Stunden einher. Durch die Ko-Administration erhöhten sich die durchschnittliche AUC(0-t) und die durchschnittliche Cmax von VI um 65 % bzw. 22 %. Der Anstieg der VI-Exposition war nicht mit einem Anstieg Beta-agonistisch bedingter systemischer Wirkungen auf Herzfrequenz, Kaliumkonzentrationen im Blut oder QTcF-Intervall assoziiert.
• -FF wurde nach oraler Verabreichung beim Menschen hauptsächlich in Form seiner Metaboliten und fast ausschliesslich in den Fäzes ausgeschieden; < 1 % der radioaktiv markierten Dosis wurde im Urin wiedergefunden. Die scheinbare Plasma-Eliminationshalbwertszeit von FF nach inhalativer Verabreichung von FF/VI betrug durchschnittlich 24 Stunden.
• -VI wurde nach oraler Verabreichung hauptsächlich in Form seiner Metaboliten ausgeschieden; beim Menschen wurden ca. 70 % einer radioaktiv markierten oralen Dosis im Urin und 30 % im Stuhl wiedergefunden. Die scheinbare Plasma-Eliminationshalbwertszeit von VI nach inhalativer Verabreichung von FF/VI betrug durchschnittlich 2,5 Stunden. Die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Vilanterol, bestimmt nach wiederholter Inhalation von 25 Mikrogramm-Dosen Vilanterol, beträgt bei Asthma-Patienten 16,0 Stunden und bei COPD-Patienten 21,3 Stunden.
• +FF wurde nach oraler Verabreichung beim Menschen hauptsächlich in Form seiner Metaboliten und fast ausschliesslich in den Fäzes ausgeschieden; < 1 % der radioaktiv markierten Dosis wurde im Urin wiedergefunden. Die scheinbare Plasma-Eliminationshalbwertszeit von FF nach inhalativer Verabreichung von FF/VI betrug durchschnittlich 24 Stunden.
• +VI wurde nach oraler Verabreichung hauptsächlich in Form seiner Metaboliten ausgeschieden; beim Menschen wurden ca. 70 % einer radioaktiv markierten oralen Dosis im Urin und 30 % im Stuhl wiedergefunden. Die scheinbare Plasma-Eliminationshalbwertszeit von VI nach inhalativer Verabreichung von FF/VI betrug durchschnittlich 2,5 Stunden. Die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Vilanterol, bestimmt nach wiederholter Inhalation von 25 Mikrogramm-Dosen Vilanterol, beträgt bei Asthma-Patienten 16,0 Stunden und bei COPD-Patienten 21,3 Stunden.
• -Aus einer Studie zur klinischen Pharmakologie von Relvar Ellipta geht hervor, dass eine hochgradige Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Creatinin-Clearance < 30 ml/min) gegenüber Nierengesunden nicht zu einer signifikant höheren Exposition gegenüber FF oder VI führt oder zu ausgeprägteren, durch Kortikosteroide oder Beta-2-Agonisten hervorgerufenen systemischen Wirkungen.
• +Aus einer Studie zur klinischen Pharmakologie von Relvar Ellipta geht hervor, dass eine hochgradige Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Creatinin-Clearance < 30 ml/min) gegenüber Nierengesunden nicht zu einer signifikant höheren Exposition gegenüber FF oder VI führt oder zu ausgeprägteren, durch Kortikosteroide oder Beta-2-Agonisten hervorgerufenen systemischen Wirkungen.
• -Nach wiederholter Gabe von FF/VI über 7 Tage kam es bei Personen mit beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh-Stadium A, B oder C) gegenüber Lebergesunden zu einem Anstieg der systemischen FF-Exposition (bis zum Dreifachen, bezogen auf die AUC(0-24)). Der Anstieg der systemischen FF-Exposition unter FF/VI 184/22 bei Teilnehmern mit mässiger Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Stadium B) ging einher mit einer Reduktion der Cortisol-Serumkonzentrationen um durchschnittlich 34 % im Vergleich zu lebergesunden Personen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh C), welche die niedrige Dosis von FF/VI 92/22 erhielten, zeigte sich keine Reduktion des Serum-Cortisolspiegels.
• +Nach wiederholter Gabe von FF/VI über 7 Tage kam es bei Personen mit beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh-Stadium A, B oder C) gegenüber Lebergesunden zu einem Anstieg der systemischen FF-Exposition (bis zum Dreifachen, bezogen auf die AUC(0-24)). Der Anstieg der systemischen FF-Exposition unter FF/VI 184/22 bei Teilnehmern mit mässiger Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Stadium B) ging einher mit einer Reduktion der Cortisol-Serumkonzentrationen um durchschnittlich 34 % im Vergleich zu lebergesunden Personen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh C), welche die niedrige Dosis von FF/VI 92/22 erhielten, zeigte sich keine Reduktion des Serum-Cortisolspiegels.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.