• -Kern: Lactosemonohydrat 18,50 mg (für 10 mg Filmtabletten) resp. 37,00 mg (für 20 mg Filmtabletten) resp. 185,00 mg (für 100 mg Filmtabletten), Maisstärke, Crospovidon, Povidon K 30, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid.
• -Überzug: Hypromellose, Macrogol 8000, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172) (nur für 20 mg Filmtabletten), Talkum.
• +Kern: Lactosemonohydrat 18,50 mg (für 10 mg Filmtabletten) resp. 37,00 mg (für 20 mg Filmtabletten) resp. 185,00 mg (für 100 mg Filmtabletten), Maisstärke, Crospovidon, Povidon K 30, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid.
• +Überzug: Hypromellose, Macrogol 8000, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172) (nur für 20 mg Filmtabletten), Talkum.
• -Die Leflunomidtherapie beginnt in der Regel mit einer Initialdosis von 100 mg einmal täglich über 3 Tage. Das Auslassen der Initialdosis kann das Risiko von Nebenwirkungen senken (Näheres zur Initialdosis ist im Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" zu finden). Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 20 mg Leflunomid einmal täglich. Falls 20 mg schlecht vertragen werden, kann die Dosis auf 10 mg einmal täglich herabgesetzt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die Leflunomidtherapie beginnt in der Regel mit einer Initialdosis von 100 mg einmal täglich über 3 Tage. Das Auslassen der Initialdosis kann das Risiko von Nebenwirkungen senken (Näheres zur Initialdosis ist im Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" zu finden). Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 20 mg Leflunomid einmal täglich. Falls 20 mg schlecht vertragen werden, kann die Dosis auf 10 mg einmal täglich herabgesetzt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• --Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininspiegel > 133 μmol/l (1,5 mg/dl));
• +-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininspiegel > 133 μmol/l (1,5 mg/dl));
• +In seltenen Fällen kann DRESS mit einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose (LH), einschliesslich Makrophagen-Aktivierungssyndrom (SAM), einhergehen.
• +Über Fälle von LH/SAM wurde auch unabhängig von DRESS berichtet. LH und SAM sind schwere hyperinflammatorische Erkrankungen, die tödlich verlaufen können. Sobald eine dieser Erkrankungen bei einem Patienten auftritt, müssen die Behandlung mit Leflunomid Spirig HC abgesetzt und beschleunigte Auswaschmassnahmen ( "washout" ) eingeleitet werden. Eine frühzeitige Erkennung und schnelle Behandlung sind entscheidend für eine verbesserte Prognose.
• +
• -entweder Verabreichung von 8 g Colestyramin 3-mal täglich während 11 Tagen
• -oder Verabreichung von 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich während 11 Tagen.
• -In beiden Fällen ist der Plasmaspiegel im Abstand von mindestens 14 Tagen zweimal zu kontrollieren und eine Wartezeit von anderthalb Monaten zwischen dem ersten Wert unter 0,02 mg/l und dem Ereignis, das Auswaschmassnahmen erfordert (z.B. eine Schwangerschaft), einzuhalten.
• +entweder Verabreichung von 8 g Colestyramin 3-mal täglich während 11 Tagen
• +oder Verabreichung von 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich während 11 Tagen.
• +In beiden Fällen ist der Plasmaspiegel im Abstand von mindestens 14 Tagen zweimal zu kontrollieren und eine Wartezeit von anderthalb Monaten zwischen dem ersten Wert unter 0,02 mg/l und dem Ereignis, das Auswaschmassnahmen erfordert (z.B. eine Schwangerschaft), einzuhalten.
• -Unabhängig von der angewendeten Auswaschmethode (Colestyramin oder Aktivkohle) ist im Anschluss erstmals die Plasmakonzentration von A771726 zu messen. In der Folge muss die A771726-Plasmakonzentration nach einem Intervall von mindestens 14 Tagen nochmals bestimmt werden. Wenn beide Plasmaspiegel unter 0,02 mg/l liegen und eine Wartezeit von mindestens 3 Monaten eingehalten wird, ist das toxische Risiko für den Fetus sehr gering.
• +Unabhängig von der angewendeten Auswaschmethode (Colestyramin oder Aktivkohle) ist im Anschluss erstmals die Plasmakonzentration von A771726 zu messen. In der Folge muss die A771726-Plasmakonzentration nach einem Intervall von mindestens 14 Tagen nochmals bestimmt werden. Wenn beide Plasmaspiegel unter 0,02 mg/l liegen und eine Wartezeit von mindestens 3 Monaten eingehalten wird, ist das toxische Risiko für den Fetus sehr gering.
• -Methotrexat: In einer kleinen Studie (n = 30) mit gleichzeitiger Gabe von Leflunomid (10-20 mg/Tag) und Methotrexat (10-25 mg/Woche) wurde bei 5 der 30 Patienten ein zwei- bis dreifacher Anstieg der Leberenzymwerte beobachtet.
• -Alle Enzymwerterhöhungen waren reversibel, in 2 Fällen normalisierten sich die Werte unter fortgesetzter Verabreichung beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach Absetzen von Leflunomid. Eine über dreifache Erhöhung der Leberenzymwerte wurde bei 5 weiteren Patienten beobachtet. Auch diese Erhöhungen waren in den 2 Fällen unter der fortgesetzten Gabe beider Arzneimittel und auch in den 3 Fällen nach dem Absetzen von Leflunomid reversibel.
• +Methotrexat: In einer kleinen Studie (n = 30) mit gleichzeitiger Gabe von Leflunomid (10-20 mg/Tag) und Methotrexat (10-25 mg/Woche) wurde bei 5 der 30 Patienten ein zwei- bis dreifacher Anstieg der Leberenzymwerte beobachtet. Alle Enzymwerterhöhungen waren reversibel, in 2 Fällen normalisierten sich die Werte unter fortgesetzter Verabreichung beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach Absetzen von Leflunomid. Eine über dreifache Erhöhung der Leberenzymwerte wurde bei 5 weiteren Patienten beobachtet. Auch diese Erhöhungen waren in den 2 Fällen unter der fortgesetzten Gabe beider Arzneimittel und auch in den 3 Fällen nach dem Absetzen von Leflunomid reversibel.
• -Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Leflunomid und mehrerer Dosen Rifampicin (unspezifischer CYP-Induktor) ergab bei Probanden keine Veränderung in der Pharmakokinetik von Leflunomid und seinem Nebenmetaboliten TFMA. Hingegen stieg der Plasmaspiegel von A771726 ohne signifikante AUC-Veränderung um ca. 40 % an. Der verantwortliche Mechanismus ist bislang unklar. Bei Patienten, die Leflunomid kombiniert mit Rifampicin erhalten, muss jedoch die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass der Plasmaspiegel von Leflunomid im Anschluss an die Gabe mehrerer Dosen weiter ansteigt.
• +Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Leflunomid und mehrerer Dosen Rifampicin (unspezifischer CYP-Induktor) ergab bei Probanden keine Veränderung in der Pharmakokinetik von Leflunomid und seinem Nebenmetaboliten TFMA. Hingegen stieg der Plasmaspiegel von A771726 ohne signifikante AUC-Veränderung um ca. 40 % an. Der verantwortliche Mechanismus ist bislang unklar. Bei Patienten, die Leflunomid kombiniert mit Rifampicin erhalten, muss jedoch die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass der Plasmaspiegel von Leflunomid im Anschluss an die Gabe mehrerer Dosen weiter ansteigt.
• -Substrate von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): Obwohl eine pharmakokinetische Interaktion mit einem Substrat von BCRP (z.B. Rosuvastatin) mit A771726 beobachtet wurde, konnte bei 12 Patienten keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Leflunomid (10 bis 20 mg pro Tag) sowie Methotrexat (ein Substrat von BCRP; 10 bis 25 mg pro Woche) nachgewiesen werden.
• -In-vivo-Interaktionsstudien haben aufgezeigt, dass zwischen Leflunomid und oralen triphasischen Kontrazeptiva keine signifikative Interaktion besteht. Dennoch wurde eine pharmakokinetische Interaktion von oralen Kontrazeptiva (0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel) und A771726 beobachtet. Auch wenn nicht erwartet wird, dass diese Interaktion die Wirksamkeit der Kontrazeptiva beeinträchtigt, muss die Art des verwendeten oralen Kontrazeptivums beachtet werden.
• +Substrate von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): Obwohl eine pharmakokinetische Interaktion mit einem Substrat von BCRP (z.B. Rosuvastatin) mit A771726 beobachtet wurde, konnte bei 12 Patienten keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Leflunomid (10 bis 20 mg pro Tag) sowie Methotrexat (ein Substrat von BCRP; 10 bis 25 mg pro Woche) nachgewiesen werden.
• +In-vivo-Interaktionsstudien haben aufgezeigt, dass zwischen Leflunomid und oralen triphasischen Kontrazeptiva keine signifikative Interaktion besteht. Dennoch wurde eine pharmakokinetische Interaktion von oralen Kontrazeptiva (0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel) und A771726 beobachtet. Auch wenn nicht erwartet wird, dass diese Interaktion die Wirksamkeit der Kontrazeptiva beeinträchtigt, muss die Art des verwendeten oralen Kontrazeptivums beachtet werden.
• -Bei anderen Substraten von BRCP (Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und der OATP-Familie, insbesondere bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampicin), sollte die gleichzeitige Behandlung mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten müssen im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer übermässigen Exposition gegenüber den Arzneimitteln engmaschig überwacht werden und eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel muss erwogen werden.
• +Bei anderen Substraten von BRCP (Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und der OATP-Familie, insbesondere bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampicin), sollte die gleichzeitige Behandlung mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten müssen im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer übermässigen Exposition gegenüber den Arzneimitteln engmaschig überwacht werden und eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel muss erwogen werden.
• -Die Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) hat eine prospektive Studie zum Ende der Schwangerschaft durchgeführt, um das Risiko kongenitaler Missbildungen und anderer unerwünschter Folgen einer unbeabsichtigten Leflunomid-Exposition während der ersten drei Schwangerschaftsmonate zu beurteilen. Hierzu wurden schwangere Probandinnen in drei Gruppen aufgeteilt: Frauen mit diagnositizierter rheumatoider Arthritis, die mindestens 1 Leflumonid-Dosis erhalten hatten (N = 64) und im Vergleich hierzu Probandinnen mit derselben Erkrankung, bei denen in der Schwangerschaft keine Leflumonid-Exposition stattgefunden hatte (N = 108) sowie schwangere, gesunde Frauen (N = 78). Eine unbeabsichtigte Leflunomid-Exposition in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten mit anschliessendem Abbruch der Behandlung und einer Auswaschmassnahme mit Cholestyramin führte bei 5,4 % der lebenden Neugeborenen zu grösseren strukturellen Schädigungen (gegenüber 4,2 % in der Gruppe mit entsprechender Erkrankung und 4,2 % in der Gruppe gesunder Schwangerer).
• +Die Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) hat eine prospektive Studie zum Ende der Schwangerschaft durchgeführt, um das Risiko kongenitaler Missbildungen und anderer unerwünschter Folgen einer unbeabsichtigten Leflunomid-Exposition während der ersten drei Schwangerschaftsmonate zu beurteilen. Hierzu wurden schwangere Probandinnen in drei Gruppen aufgeteilt: Frauen mit diagnositizierter rheumatoider Arthritis, die mindestens 1 Leflumonid-Dosis erhalten hatten (N = 64) und im Vergleich hierzu Probandinnen mit derselben Erkrankung, bei denen in der Schwangerschaft keine Leflumonid-Exposition stattgefunden hatte (N = 108) sowie schwangere, gesunde Frauen (N = 78). Eine unbeabsichtigte Leflunomid-Exposition in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten mit anschliessendem Abbruch der Behandlung und einer Auswaschmassnahme mit Cholestyramin führte bei 5,4 % der lebenden Neugeborenen zu grösseren strukturellen Schädigungen (gegenüber 4,2 % in der Gruppe mit entsprechender Erkrankung und 4,2 % in der Gruppe gesunder Schwangerer).
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, Leflunomid Spirig HC erst nach Sicherstellung einer wirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden. In einer Studie mit gleichzeitiger Anwendung von Leflunomid und einem oralen 3-Phasen-Kontrazeptivum mit 30 μg Ethinylestradiol bei gesunden Probandinnen wurde keine Beeinträchtigung der empfängnisverhütenden Wirkung beobachtet, und die Pharmakokinetik von A771726 blieb innerhalb des erwarteten Bereichs.
• +Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, Leflunomid Spirig HC erst nach Sicherstellung einer wirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden. In einer Studie mit gleichzeitiger Anwendung von Leflunomid und einem oralen 3-Phasen-Kontrazeptivum mit 30 μg Ethinylestradiol bei gesunden Probandinnen wurde keine Beeinträchtigung der empfängnisverhütenden Wirkung beobachtet, und die Pharmakokinetik von A771726 blieb innerhalb des erwarteten Bereichs.
• -Möchte eine Frau unter Leflunomidtherapie ein Kind bekommen, wird die Einhaltung einer Wartezeit (siehe unten) oder die Einleitung von Auswaschmassnahmen empfohlen, um sicherzustellen, dass der Fetus keinen toxischen Konzentrationen von A771726 ausgesetzt ist (Schwellenkonzentration unter 0,02 mg/l).
• +Möchte eine Frau unter Leflunomidtherapie ein Kind bekommen, wird die Einhaltung einer Wartezeit (siehe unten) oder die Einleitung von Auswaschmassnahmen empfohlen, um sicherzustellen, dass der Fetus keinen toxischen Konzentrationen von A771726 ausgesetzt ist (Schwellenkonzentration unter 0,02 mg/l).
• -Nach einer Wartezeit von 2 Jahren bestimmt man den Plasmaspiegel von A771726 zum ersten Mal. Anschliessend wird der Plasmaspiegel von A771726 im Abstand von mindestens 14 Tagen noch einmal kontrolliert. Liegen beide Werte unter 0,02 mg/l, ist das teratogene Risiko unbedeutend.
• -Zwischen dem ersten unter 0,02 mg/l liegenden Wert und der Befruchtung ist eine Wartezeit von anderthalb Monaten einzuhalten.
• +Nach einer Wartezeit von 2 Jahren bestimmt man den Plasmaspiegel von A771726 zum ersten Mal. Anschliessend wird der Plasmaspiegel von A771726 im Abstand von mindestens 14 Tagen noch einmal kontrolliert. Liegen beide Werte unter 0,02 mg/l, ist das teratogene Risiko unbedeutend.
• +Zwischen dem ersten unter 0,02 mg/l liegenden Wert und der Befruchtung ist eine Wartezeit von anderthalb Monaten einzuhalten.
• -Die unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklasse der MedDRA-Klassifikation sowie Häufigkeit gemäss folgender Konvention angegeben: "sehr häufig" (≥ 1/10), "häufig" (≥ 1/100, < 1/10), "gelegentlich" (≥ 1/1'000, < 1/100), "selten" (≥ 1/10'000, < 1/1'000), "sehr selten" (< 1/10'000), "Häufigkeit nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklasse der MedDRA-Klassifikation sowie Häufigkeit gemäss folgender Konvention angegeben: "sehr häufig" (≥ 1/10), "häufig" (≥ 1/100, < 1/10), "gelegentlich" (≥ 1/1'000, < 1/100), "selten" (≥ 1/10'000, < 1/1'000), "sehr selten" (< 1/10'000), "Häufigkeit nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Häufig: eine Leukopenie mit Leukozyten > 2 G/l.
• -Gelegentlich: Anämie, mässige Thrombozytopenie (Plättchen < 100 G/l).
• -Selten: schwere Leukopenie mit Leukozyten < 2 G/l, Eosinophilie und Panzytopenie (wahrscheinlich über einen antiproliferativen Mechanismus).
• +Häufig: eine Leukopenie mit Leukozyten > 2 G/l.
• +Gelegentlich: Anämie, mässige Thrombozytopenie (Plättchen < 100 G/l).
• +Selten: schwere Leukopenie mit Leukozyten < 2 G/l, Eosinophilie und Panzytopenie (wahrscheinlich über einen antiproliferativen Mechanismus).
• -Häufigkeit nicht bekannt: pulmonale Hypertonie.
• +Häufigkeit nicht bekannt: pulmonale Hypertonie, Lungenknötchen.
• -Sehr häufig: Durchfall (17,5 %).
• +Sehr häufig: Durchfall (17,5 %).
• -Im Fall einer erheblichen Überdosierung oder einer Vergiftung muss Colestyramin oder Aktivkohle gegeben werden. Die orale Verabreichung von 8 g Colestyramin dreimal täglich über 24 Stunden an drei Probanden senkte die Plasmaspiegel von A771726 innerhalb von 24 Stunden um ca. 40 % und innerhalb von 48 Stunden um 49-65 %.
• -Die Verabreichung von Aktivkohle (Pulver zur Suspension verarbeitet), oral oder über nasogastralen Tubus (50 g alle 6 Stunden über 24 Stunden), senkte den Plasmaspiegel von A771726 innerhalb von 24 Stunden um 37 % und innerhalb von 48 Stunden um 48 %.
• +Im Fall einer erheblichen Überdosierung oder einer Vergiftung muss Colestyramin oder Aktivkohle gegeben werden. Die orale Verabreichung von 8 g Colestyramin dreimal täglich über 24 Stunden an drei Probanden senkte die Plasmaspiegel von A771726 innerhalb von 24 Stunden um ca. 40 % und innerhalb von 48 Stunden um 49-65 %.
• +Die Verabreichung von Aktivkohle (Pulver zur Suspension verarbeitet), oral oder über nasogastralen Tubus (50 g alle 6 Stunden über 24 Stunden), senkte den Plasmaspiegel von A771726 innerhalb von 24 Stunden um 37 % und innerhalb von 48 Stunden um 48 %.
• -Die Wirksamkeit von Leflunomid bei Patienten mit Arthritis psoriatica wurde in einer placebokontrollierten Doppelblindstudie untersucht und über die PsARC-Response-Kriterien definiert. Diese beinhalten die Wirkung eines Medikaments auf Entzündungen und Gelenkschmerzen sowie die Globalbeurteilung von Patienten und Ärzten. Leflunomid führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der Symptomatik. Nach 6-monatiger Behandlung erfüllten 59 % der mit Leflunomid behandelten und 29,7 % der mit Placebo behandelten Patienten die PsARC-Response-Kriterien.
• +Die Wirksamkeit von Leflunomid bei Patienten mit Arthritis psoriatica wurde in einer placebokontrollierten Doppelblindstudie untersucht und über die PsARC-Response-Kriterien definiert. Diese beinhalten die Wirkung eines Medikaments auf Entzündungen und Gelenkschmerzen sowie die Globalbeurteilung von Patienten und Ärzten. Leflunomid führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der Symptomatik. Nach 6-monatiger Behandlung erfüllten 59 % der mit Leflunomid behandelten und 29,7 % der mit Placebo behandelten Patienten die PsARC-Response-Kriterien.
• -Leflunomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie bei 94 Patienten untersucht (47 pro Arm), die nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) an idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis (JRA) litten. Die Patienten waren zwischen 3 und 17 Jahren alt und litten an idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis, unabhängig von der Erstsymptomatik der Erkrankung und ohne vorherige Therapie mit Methotrexat oder Leflunomid. Nach 16-wöchiger Therapie (Studienende) lag die Ansprechrate gemäss DOI (Definition Of Improvement ≥ 30%) bei pädiatrischen, mit Leflunomid behandelten Patienten bei 68 % im Vergleich zu 89 % bei denjenigen, die mit Methotrexat behandelt worden waren.
• +Leflunomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie bei 94 Patienten untersucht (47 pro Arm), die nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) an idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis (JRA) litten. Die Patienten waren zwischen 3 und 17 Jahren alt und litten an idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis, unabhängig von der Erstsymptomatik der Erkrankung und ohne vorherige Therapie mit Methotrexat oder Leflunomid. Nach 16-wöchiger Therapie (Studienende) lag die Ansprechrate gemäss DOI (Definition Of Improvement ≥ 30%) bei pädiatrischen, mit Leflunomid behandelten Patienten bei 68 % im Vergleich zu 89 % bei denjenigen, die mit Methotrexat behandelt worden waren.
• -Eine multizentrische, kontrollierte und randomisierte Studie (LEADER-Studie) untersuchte die Ansprechrate in Hinblick auf die klinische Wirksamkeit bei DMARD-naiven (Diseasemodifying antirheumatic drug) Patienten (n = 121) mit RA (Rheumatoide Arthritis), die mit Leflunomid behandelt wurden. Basiskriterium war eine ACR20-Response, die nach 3 Monaten als Hauptkriterium in 2 Therapiegruppen mit 2 Initialdosen (mit oder ohne Aufsättigungsdosis) evaluiert wurde. Während der dreitägigen anfänglichen Doppelblindphase erhielten 2 Parallelgruppen 20 mg bzw. 100 mg Leflunomid gegenüber Placebo. Auf den Initialzeitraum folgte eine offene Erhaltungsphase über 3 Monate, während der die 2 Gruppen 20 mg Leflunomid täglich erhielten. Die Wirksamkeit von Leflunomid wurde in dieser Studie bestätigt. Ein zusätzlicher globaler Nutzen durch eine Therapie mit einer Aufsättigungsdosis wurde in der untersuchten Population hingegen nicht festgestellt. Bei Studienende lag die ACR20-Responserate bei 58,5 % in der Gruppe mit Aufsättigungsdosis im Vergleich zu 77,8 % in der Gruppe ohne Aufsättigungsdosis (p = 0,025). Bei der Untersuchung der Sekundärkriterien (ACR50, ACR70, DAS28) wurde in den 2 Gruppen mit einer Wahrscheinlichkeitsgrenze von 0,05 kein wesentlicher Unterschied festgestellt. Ein klinisches Ansprechen wurde im ersten Behandlungsmonat bei mehr als der Hälfte der Probanden beobachtet. Nach 30 Tagen war hinsichtlich aller Wirksamkeitskriterien kein wesentlicher Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen feststellbar.
• +Eine multizentrische, kontrollierte und randomisierte Studie (LEADER-Studie) untersuchte die Ansprechrate in Hinblick auf die klinische Wirksamkeit bei DMARD-naiven (Diseasemodifying antirheumatic drug) Patienten (n = 121) mit RA (Rheumatoide Arthritis), die mit Leflunomid behandelt wurden. Basiskriterium war eine ACR20-Response, die nach 3 Monaten als Hauptkriterium in 2 Therapiegruppen mit 2 Initialdosen (mit oder ohne Aufsättigungsdosis) evaluiert wurde. Während der dreitägigen anfänglichen Doppelblindphase erhielten 2 Parallelgruppen 20 mg bzw. 100 mg Leflunomid gegenüber Placebo. Auf den Initialzeitraum folgte eine offene Erhaltungsphase über 3 Monate, während der die 2 Gruppen 20 mg Leflunomid täglich erhielten. Die Wirksamkeit von Leflunomid wurde in dieser Studie bestätigt. Ein zusätzlicher globaler Nutzen durch eine Therapie mit einer Aufsättigungsdosis wurde in der untersuchten Population hingegen nicht festgestellt. Bei Studienende lag die ACR20-Responserate bei 58,5 % in der Gruppe mit Aufsättigungsdosis im Vergleich zu 77,8 % in der Gruppe ohne Aufsättigungsdosis (p = 0,025). Bei der Untersuchung der Sekundärkriterien (ACR50, ACR70, DAS28) wurde in den 2 Gruppen mit einer Wahrscheinlichkeitsgrenze von 0,05 kein wesentlicher Unterschied festgestellt. Ein klinisches Ansprechen wurde im ersten Behandlungsmonat bei mehr als der Hälfte der Probanden beobachtet. Nach 30 Tagen war hinsichtlich aller Wirksamkeitskriterien kein wesentlicher Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen feststellbar.
• -Leflunomid wird beinahe vollständig und rasch resorbiert (Resorptionshalbwertszeit 0,45 Stunden bei gesunden Probanden). Untersuchungen zur absoluten Bioverfügbarkeit von Leflunomid wurden am Menschen nicht durchgeführt. Die relative Bioverfügbarkeit im Verhältnis zur Suspension liegt bei ca. 80 bis 90 %. Maximale Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten A771726 wurden in Studien mit radioaktiv markiertem Präparat nach 5 bis 24 Stunden beobachtet. Die mittlere Plasmakonzentration von A771726 im Steady state beträgt ca. 30 μg/ml.
• +Leflunomid wird beinahe vollständig und rasch resorbiert (Resorptionshalbwertszeit 0,45 Stunden bei gesunden Probanden). Untersuchungen zur absoluten Bioverfügbarkeit von Leflunomid wurden am Menschen nicht durchgeführt. Die relative Bioverfügbarkeit im Verhältnis zur Suspension liegt bei ca. 80 bis 90 %. Maximale Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten A771726 wurden in Studien mit radioaktiv markiertem Präparat nach 5 bis 24 Stunden beobachtet. Die mittlere Plasmakonzentration von A771726 im Steady state beträgt ca. 30 μg/ml.
• -Der aktive Metabolit A771726 zeigte in gesundem Humanplasma eine hohe Bindung an Albumin. Die nicht gebundene Fraktion von A771726 betrug 0,62 %. Die Bindung zeigte einen linearen Verlauf bis 573 μg/ml.
• -Im Plasma von Patienten mit rheumatoider Arthritis oder chronischer Niereninsuffizienz war die Bindung von A771726 etwas niedriger und zeigte mehr Schwankungen. Die ungebundene Fraktion betrug 0,8 % bzw. 1,44 %.
• -Der hohen Proteinbindung entsprechend hatte A771726 ein niedriges scheinbares Verteilungsvolumen (ca. 11 Liter).
• +Der aktive Metabolit A771726 zeigte in gesundem Humanplasma eine hohe Bindung an Albumin. Die nicht gebundene Fraktion von A771726 betrug 0,62 %. Die Bindung zeigte einen linearen Verlauf bis 573 μg/ml.
• +Im Plasma von Patienten mit rheumatoider Arthritis oder chronischer Niereninsuffizienz war die Bindung von A771726 etwas niedriger und zeigte mehr Schwankungen. Die ungebundene Fraktion betrug 0,8 % bzw. 1,44 %.
• +Der hohen Proteinbindung entsprechend hatte A771726 ein niedriges scheinbares Verteilungsvolumen (ca. 11 Liter).
• -Leflunomid wird durch einen Firstpass-Effekt (Ringöffnung) im Bereich von Darmwand und Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. 13 % der Muttersubstanz werden hydroxyliert und als Glucuronid im Urin ausgeschieden (vorwiegend in den 0-24 h Fraktionen). In einer Studie mit radioaktiv markiertem 14C-Leflunomid an drei gesunden Probanden konnte keine unveränderte Substanz in Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktive Metabolit war A771726; es erfolgte keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten. Der Abbau des aktiven Metaboliten erfolgt zur einen Hälfte zu Glucuronid (biliäre Ausscheidung), zur anderen Hälfte durch Umwandlung zu TFMA-Oxanilsäure bzw. TFMA-Glucuronid (4-Trifluormethylanilin; Ausscheidung im Urin). Die Konzentration von TFMA (einem potenziellen Karzinogen) korrelierte im Allgemeinen mit der Konzentration der Muttersubstanz (etwa 1/1’000 von Leflunomid). Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726. Die metabolische Biotransformation von A771726 wird nicht von einem einzelnen Enzym (Cytochrom P450) gesteuert und wurde in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. TFMA (4-Trifluormethylanilin), ein Nebenmetabolit, wurde zwar im menschlichen Plasma nachgewiesen, aber in einer im Vergleich zu A771726 sehr geringen Konzentration, teilweise unter der Quantifikationsgrenze (< 10 ng/ml).
• +Leflunomid wird durch einen Firstpass-Effekt (Ringöffnung) im Bereich von Darmwand und Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. 13 % der Muttersubstanz werden hydroxyliert und als Glucuronid im Urin ausgeschieden (vorwiegend in den 0-24 h Fraktionen). In einer Studie mit radioaktiv markiertem 14C-Leflunomid an drei gesunden Probanden konnte keine unveränderte Substanz in Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktive Metabolit war A771726; es erfolgte keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten. Der Abbau des aktiven Metaboliten erfolgt zur einen Hälfte zu Glucuronid (biliäre Ausscheidung), zur anderen Hälfte durch Umwandlung zu TFMA-Oxanilsäure bzw. TFMA-Glucuronid (4-Trifluormethylanilin; Ausscheidung im Urin). Die Konzentration von TFMA (einem potenziellen Karzinogen) korrelierte im Allgemeinen mit der Konzentration der Muttersubstanz (etwa 1/1’000 von Leflunomid). Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726. Die metabolische Biotransformation von A771726 wird nicht von einem einzelnen Enzym (Cytochrom P450) gesteuert und wurde in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. TFMA (4-Trifluormethylanilin), ein Nebenmetabolit, wurde zwar im menschlichen Plasma nachgewiesen, aber in einer im Vergleich zu A771726 sehr geringen Konzentration, teilweise unter der Quantifikationsgrenze (< 10 ng/ml).
• -Die Ausscheidung von radioaktiv markiertem Leflunomid verlief langsam; 89–94 % der gesamten applizierten Radioaktivität wurden innerhalb von 28 Tagen ausgeschieden. In-vivo- und In-vitro-Metabolisationstudien mit Leflunomid ergaben, dass A771726 durch langsame Ausscheidung über den Stuhl, vermutlich über Gallensekretion, und durch metabolische Biotransformation zum Oxanilsäuremetaboliten über den Harn eliminiert wird. Die scheinbare Clearance bei gesunden Probanden betrug ca. 0,7 ml/min. Der Metabolit A771726 besitzt eine Halbwertszeit von 1 bis 4 Wochen.
• -Die Verabreichung einer oralen Suspension von Aktivkohlepulver oder Colestyramin führt zu einem schnellen Anstieg der Plasmaclearance von A771726 (siehe "Überdosierung" ) mit Verkürzung der Eliminationshalbwertszeit auf 24 Stunden. Es wird angenommen, dass dies durch gastrointestinale Dialysemechanismen und/oder eine Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs erfolgt.
• +Die Ausscheidung von radioaktiv markiertem Leflunomid verlief langsam; 89–94 % der gesamten applizierten Radioaktivität wurden innerhalb von 28 Tagen ausgeschieden. In-vivo- und In-vitro-Metabolisationstudien mit Leflunomid ergaben, dass A771726 durch langsame Ausscheidung über den Stuhl, vermutlich über Gallensekretion, und durch metabolische Biotransformation zum Oxanilsäuremetaboliten über den Harn eliminiert wird. Die scheinbare Clearance bei gesunden Probanden betrug ca. 0,7 ml/min. Der Metabolit A771726 besitzt eine Halbwertszeit von 1 bis 4 Wochen.
• +Die Verabreichung einer oralen Suspension von Aktivkohlepulver oder Colestyramin führt zu einem schnellen Anstieg der Plasmaclearance von A771726 (siehe "Überdosierung" ) mit Verkürzung der Eliminationshalbwertszeit auf 24 Stunden. Es wird angenommen, dass dies durch gastrointestinale Dialysemechanismen und/oder eine Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs erfolgt.
• -Die Pharmakokinetik von A771726 nach oraler Gabe von Leflunomid wurde bei 73 Patienten im Alter zwischen 3 und 17 Jahren mit idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis untersucht. Die Ergebnisse einer Analyse der Populationskinetik zeigten, dass Patienten mit einem Körpergewicht von ≤ 40 kg im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit rheumatoider Polyarthritis eine verringerte Plasmakonzentration von A771726 aufweisen (Steadystate-Konzentration).
• +Die Pharmakokinetik von A771726 nach oraler Gabe von Leflunomid wurde bei 73 Patienten im Alter zwischen 3 und 17 Jahren mit idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis untersucht. Die Ergebnisse einer Analyse der Populationskinetik zeigten, dass Patienten mit einem Körpergewicht von ≤ 40 kg im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit rheumatoider Polyarthritis eine verringerte Plasmakonzentration von A771726 aufweisen (Steadystate-Konzentration).
• -Leflunomid wurde in einer oralen Einzeldosis von 100 mg drei Hämodialysepatienten sowie drei Patienten unter kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) verabreicht. Bei Hämodialyse wurde A771726 schneller und mit einer kürzeren Halbwertszeit eliminiert. Die pharmakokinetischen Parameter der drei CAPD-Patienten stimmten mit denen gesunder Probanden überein. Die Erfahrungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind limitiert. Potenziell könnte es bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu einer Erhöhung von TFMA kommen; die gemessenen Konzentrationen lagen aber niemals höher als 20 μg/ml, also in einem wahrscheinlich klinisch nicht relevanten Bereich.
• +Leflunomid wurde in einer oralen Einzeldosis von 100 mg drei Hämodialysepatienten sowie drei Patienten unter kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) verabreicht. Bei Hämodialyse wurde A771726 schneller und mit einer kürzeren Halbwertszeit eliminiert. Die pharmakokinetischen Parameter der drei CAPD-Patienten stimmten mit denen gesunder Probanden überein. Die Erfahrungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind limitiert. Potenziell könnte es bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu einer Erhöhung von TFMA kommen; die gemessenen Konzentrationen lagen aber niemals höher als 20 μg/ml, also in einem wahrscheinlich klinisch nicht relevanten Bereich.
• -Leflunomid Spirig HC 10 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten. [A]
• -Leflunomid Spirig HC 20 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten. [A]
• -Leflunomid Spirig HC 100 mg: Packung zu 3 Filmtabletten. [A]
• +Leflunomid Spirig HC 10 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten. [A]
• +Leflunomid Spirig HC 20 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten. [A]
• +Leflunomid Spirig HC 100 mg: Packung zu 3 Filmtabletten. [A]
• -Juli 2025
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• +November 2025