• -Kern: Lactosemonohydrat 18.50 mg (für 10 mg Filmtabletten) resp. 37.00 mg (für 20 mg Filmtabletten) resp. 185.00 mg (für 100 mg Filmtabletten), Maisstärke, Crospovidon, Povidon K 30, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid.
• -Überzug: Hypromellose, Macrogol 8000, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172) (nur für 20 mg Filmtabletten), Talkum.
• +Kern:Lactosemonohydrat 18.50 mg (für 10 mg Filmtabletten) resp.37.00 mg (für 20 mg Filmtabletten) resp. 185.00 mg (für 100 mg Filmtabletten), Maisstärke, Crospovidon, Povidon K 30, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid.
• +Überzug:Hypromellose, Macrogol 8000, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid(E172) (nur für 20 mg Filmtabletten), Talkum.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +1 Filmtablette enthält:10 mg, 20 mg resp. 100 mg Leflunomid.
• -Die Leflunomidtherapie beginnt in der Regel mit einer Initialdosis von 100 mg einmal täglich über 3 Tage. Das Auslassen der Initialdosis kann das Risiko von Nebenwirkungen senken (Näheres zur Initialdosis ist im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» zu finden). Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 20 mg Leflunomid einmal täglich. Falls 20 mg schlecht vertragen werden, kann die Dosis auf 10 mg einmal täglich herabgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Leflunomidtherapie beginnt in der Regel mit einer Initialdosis von 100 mg einmal täglich über 3 Tage. Das Auslassen der Initialdosis kann das Risiko von Nebenwirkungen senken (Näheres zur Initialdosis ist im Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" zu finden). Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 20 mg Leflunomid einmal täglich. Falls 20 mg schlecht vertragen werden, kann die Dosis auf 10 mg einmal täglich herabgesetzt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate alle 2 Wochen und anschliessend alle 8 Wochen ist ein vollständiges Blutbild inkl. Differentialblutbild der Leukozyten und Thrombozytenzahl zu erstellen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate alle 2 Wochen und anschliessend alle 8 Wochen ist ein vollständiges Blutbild inkl. Differentialblutbild der Leukozyten und Thrombozytenzahl zu erstellen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -·Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininspiegel > 133 μmol/l (1,5 mg/dl));
• -·Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, z.B. bei schwerer Leberinsuffizienz oder nephrotischem Syndrom.
• +-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininspiegel > 133 μmol/l (1,5 mg/dl));
• +-Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, z.B. bei schwerer Leberinsuffizienz oder nephrotischem Syndrom.
• -Wenn der Patient bereits NSAR und/oder niedrige Dosen Kortikosteroide erhält, kann er sie nach Beginn der Leflunomidtherapie weiterhin nehmen. Die gleichzeitige Verabreichung von Leflunomid (10–20 mg täglich) und Methotrexat (10–25 mg wöchentlich) an Patienten mit rheumatoider Arthritis führte zu keiner pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen den beiden Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung von Leflunomid mit Malariamitteln, die bei rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden (z.B. Chloroquin und Hydroxychloroquin), peroral oder intramuskulär verabreichten Goldsalzen, D-Penicillinamin, Azathioprin oder anderen Immunsuppressiva (mit Ausnahme von Methotrexat) wurde nicht untersucht. Das mit einer Kombination von Basismedikamenten verbundene Risiko ist vor allem bei Langzeittherapien nicht bekannt. Da eine solche Therapie zu additiver oder gar synergistischer Toxizität (z.B. Hepato- oder Hämatotoxizität) führen kann, ist die gleichzeitige Verabreichung von Leflunomid mit einem weiteren Basismedikament (z.B. Methotrexat) nicht empfehlenswert. Im Übrigen kann der Wechsel von Leflunomid zu einem anderen Basismedikament ohne Auswaschperiode die Möglichkeit eines zusätzlichen Risikos für unerwünschte Wirkungen selbst lange nach dem Absetzen von Leflunomid erhöhen.
• +Wenn der Patient bereits NSAR und/oder niedrige Dosen Kortikosteroide erhält, kann er sie nach Beginn der Leflunomidtherapie weiterhin nehmen. Die gleichzeitige Verabreichung von Leflunomid (10–20 mg täglich) und Methotrexat (10–25 mg wöchentlich) an Patienten mit rheumatoider Arthritis führte zu keiner pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen den beiden Arzneimitteln (siehe "Interaktionen" ). Die gleichzeitige Anwendung von Leflunomid mit Malariamitteln, die bei rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden (z.B. Chloroquin und Hydroxychloroquin), peroral oder intramuskulär verabreichten Goldsalzen, D-Penicillinamin, Azathioprin oder anderen Immunsuppressiva (mit Ausnahme von Methotrexat) wurde nicht untersucht. Das mit einer Kombination von Basismedikamenten verbundene Risiko ist vor allem bei Langzeittherapien nicht bekannt. Da eine solche Therapie zu additiver oder gar synergistischer Toxizität (z.B. Hepato- oder Hämatotoxizität) führen kann, ist die gleichzeitige Verabreichung von Leflunomid mit einem weiteren Basismedikament (z.B. Methotrexat) nicht empfehlenswert. Im Übrigen kann der Wechsel von Leflunomid zu einem anderen Basismedikament ohne Auswaschperiode die Möglichkeit eines zusätzlichen Risikos für unerwünschte Wirkungen selbst lange nach dem Absetzen von Leflunomid erhöhen.
• -·Überempfindlichkeit gegen Leflunomid, Teriflunomid (insbesondere Vorgeschichte von Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom oder polymorphem Erythem) oder irgendeinen der Hilfsstoffe
• -·schwerer Immundefekt, z.B. AIDS
• -·schwere Funktionsstörung des Knochenmarks oder ausgeprägte Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie mit anderer Ursache als rheumatoide Arthritis oder Arthritis psoriatica
• -·schwere Infektionen
• -·Leberinsuffizienz
• -·mässige bis schwere Niereninsuffizienz, aufgrund der unzureichenden klinischen Erfahrung mit dieser Patientengruppe
• -·Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, z.B. beim nephrotischen Syndrom
• -·zeugungsfähige Männer, die während der Behandlung mit Leflunomid keine Barrierekontrazeptiva benutzen
• -·Schwangere oder Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Leflunomid sowie über eine gewisse Zeit nach Absetzen keine verlässlichen Verhütungsmittel anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +-Überempfindlichkeit gegen Leflunomid, Teriflunomid (insbesondere Vorgeschichte von Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom oder polymorphem Erythem) oder irgendeinen der Hilfsstoffe
• +schwerer Immundefekt, z.B. AIDS
• +schwere Funktionsstörung des Knochenmarks oder ausgeprägte Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie mit anderer Ursache als rheumatoide Arthritis oder Arthritis psoriatica
• +schwere Infektionen
• +-Leberinsuffizienz
• +mässige bis schwere Niereninsuffizienz, aufgrund der unzureichenden klinischen Erfahrung mit dieser Patientengruppe
• +-Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, z.B. beim nephrotischen Syndrom
• +zeugungsfähige Männer, die während der Behandlung mit Leflunomid keine Barrierekontrazeptiva benutzen
• +-Schwangere oder Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Leflunomid sowie über eine gewisse Zeit nach Absetzen keine verlässlichen Verhütungsmittel anwenden (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Der aktive Metabolit von Leflunomid, A771726, (Teriflunomid), besitzt eine lange Halbwertszeit von üblicherweise 1–4 Wochen. Daher können selbst nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid schwere unerwünschte Wirkungen (z.B. Hepatotoxizität, Hämatotoxizität oder allergische Reaktionen, siehe unten) auftreten. Wenn solche toxische Reaktionen auftreten, Leflunomid durch ein anderes Basismedikament (z.B. Methotrexat) ersetzt wird oder eine Schwangerschaft geplant bzw. ungewollt bereits eingetreten ist, sind deshalb Auswasch- und Überwachungsmassnahmen durchzuführen (siehe «Überdosierung»).
• +Der aktive Metabolit von Leflunomid, A771726, (Teriflunomid), besitzt eine lange Halbwertszeit von üblicherweise 1–4 Wochen. Daher können selbst nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid schwere unerwünschte Wirkungen (z.B. Hepatotoxizität, Hämatotoxizität oder allergische Reaktionen, siehe unten) auftreten. Wenn solche toxische Reaktionen auftreten, Leflunomid durch ein anderes Basismedikament (z.B. Methotrexat) ersetzt wird oder eine Schwangerschaft geplant bzw. ungewollt bereits eingetreten ist, sind deshalb Auswasch- und Überwachungsmassnahmen durchzuführen (siehe "Überdosierung" ).
• -Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Monate mindestens monatlich und danach alle 6–8 Wochen ist der ALAT-Wert (SGPT) zu bestimmen. Bei Erhöhungen der ALAT-Werte (SGPT) auf das Zwei- bis Dreifache der Norm kann die Therapie bei einer Reduktion der Tagesdosis von 20 mg auf 10 mg und bei wöchentlicher Kontrolle der Transaminasewerte fortgesetzt werden. Bei anhaltender Erhöhung der ALAT-Werte (SGPT) auf mehr als das Zweifache der Norm oder bei Erhöhung auf mehr als das Dreifache der Norm trotz Dosisreduktion muss die Behandlung beendet und ein Auswaschverfahren eingeleitet werden (siehe «Überdosierung»). Es wird empfohlen, die Kontrolle der Leberenzymwerte nach Abbruch der Behandlung mit Leflunomid fortzusetzen, bis sich diese normalisiert haben.
• +Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Monate mindestens monatlich und danach alle 6–8 Wochen ist der ALAT-Wert (SGPT) zu bestimmen. Bei Erhöhungen der ALAT-Werte (SGPT) auf das Zwei- bis Dreifache der Norm kann die Therapie bei einer Reduktion der Tagesdosis von 20 mg auf 10 mg und bei wöchentlicher Kontrolle der Transaminasewerte fortgesetzt werden. Bei anhaltender Erhöhung der ALAT-Werte (SGPT) auf mehr als das Zweifache der Norm oder bei Erhöhung auf mehr als das Dreifache der Norm trotz Dosisreduktion muss die Behandlung beendet und ein Auswaschverfahren eingeleitet werden (siehe "Überdosierung" ). Es wird empfohlen, die Kontrolle der Leberenzymwerte nach Abbruch der Behandlung mit Leflunomid fortzusetzen, bis sich diese normalisiert haben.
• -Bei Patienten mit vorbestehender Anämie, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie sowie bei Patienten mit Anomalien der Knochenmarksfunktion oder mit einem Risiko für Knochenmarkinsuffizienz erhöht sich das Risiko für hämatologische Störungen (siehe «Interaktionen»).
• +Bei Patienten mit vorbestehender Anämie, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie sowie bei Patienten mit Anomalien der Knochenmarksfunktion oder mit einem Risiko für Knochenmarkinsuffizienz erhöht sich das Risiko für hämatologische Störungen (siehe "Interaktionen" ).
• -·bei gleichzeitiger oder kurz zurückliegender Behandlung mit immunsuppressiven oder hämatotoxischen Substanzen oder bei fehlender zwischenzeitlicher Auswaschperiode nach einer Behandlung mit derartigen Substanzen vor Beginn der Leflunomidtherapie;
• -·bei Patienten mit anamnestisch bekannten oder zu Beginn bestehenden relevanten hämatologischen Anomalien, die andere Ursachen als die rheumatoide Arthritis haben.
• +bei gleichzeitiger oder kurz zurückliegender Behandlung mit immunsuppressiven oder hämatotoxischen Substanzen oder bei fehlender zwischenzeitlicher Auswaschperiode nach einer Behandlung mit derartigen Substanzen vor Beginn der Leflunomidtherapie;
• +bei Patienten mit anamnestisch bekannten oder zu Beginn bestehenden relevanten hämatologischen Anomalien, die andere Ursachen als die rheumatoide Arthritis haben.
• -Es liegen Berichte über sehr seltene Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder Lyell-Syndrom sowie von Epidermolysis acuta toxica und DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) bei mit Leflunomid behandelten Patienten vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sobald eine Haut- bzw. Schleimhautreaktion dieser Art auftritt, die Anlass zum Verdacht auf derartige schwerwiegende Reaktionen gibt, müssen Leflunomid Spirig HC und jedes andere potenziell verdächtige Begleitmedikament abgesetzt und unverzüglich Auswaschmassnahmen («washout») eingeleitet werden. In einem solchen Fall ist Leflunomid unbedingt vollständig auszuwaschen (siehe «Überdosierung»).
• +Es liegen Berichte über sehr seltene Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder Lyell-Syndrom sowie von Epidermolysis acuta toxica und DRESS (drugreactionwitheosinophilia and systemicsymptoms) bei mit Leflunomid behandelten Patienten vor(siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Sobald eine Haut- bzw. Schleimhautreaktion dieser Art auftritt, die Anlass zum Verdacht auf derartige schwerwiegende Reaktionen gibt, müssen Leflunomid Spirig HC und jedes andere potenziell verdächtige Begleitmedikament abgesetzt und unverzüglich Auswaschmassnahmen( "washout" ) eingeleitet werden. In einem solchen Fall ist Leflunomid unbedingt vollständig auszuwaschen(siehe "Überdosierung" ).
• -Vor Beginn der Behandlung sollten alle Patienten gemäss den Empfehlungen vor Ort auf aktive und inaktive (latente) Tuberkulose untersucht werden. Patienten, die bereits Tuberkulose hatten, müssen wegen einer möglichen Reaktivierung der Infektion sorgfältig überwacht werden.
• -Impfungen: siehe «Interaktionen».
• +Vor Beginn der Behandlung sollten alle Patienten gemäss den Empfehlungen vor Ort auf aktive und inaktive (latente) Tuberkulose untersucht werden. Patienten, die bereits Tuberkulose hatten, müssenwegen einer möglichen Reaktivierung der Infektion sorgfältig überwacht werden.
• +Impfungen: siehe "Interaktionen" .
• -Es liegt ein Bericht über eine interstitielle Pneumonitis sowie ‒ in sehr seltenen Fällen ‒ eine pulmonale Hypertonie unter Leflunomid vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), die lebensbedrohlich sein können. Bei Patienten mit einer interstitiellen Pneumonitis in der Vorgeschichte ist das Risiko für deren Auftreten erhöht. Sie können während einer Therapie akut auftreten. Pulmonale Beschwerden wie Husten und Dyspnoe können einen Therapieunterbruch und Untersuchungen erforderlich machen.
• +Es liegt ein Bericht über eine interstitielle Pneumonitissowie - in sehr seltenen Fällen - eine pulmonale Hypertonieunter Leflunomid vor (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ), die lebensbedrohlich sein können. Bei Patienten mit einer interstitiellen Pneumonitis in der Vorgeschichte ist das Risiko für deren Auftreten erhöht. Sie können während einer Therapie akut auftreten. Pulmonale Beschwerden wie Husten und Dyspnoe können einen Therapieunterbruch und Untersuchungen erforderlich machen.
• -Derzeit reichen die klinischen Erfahrungen nicht aus, um Dosierungsempfehlungen für Patienten mit Niereninsuffizienz auszusprechen. Die hohe Proteinbindung des aktive Metaboliten A771726 ist in Betracht zu ziehen.
• +Derzeit reichen die klinischen Erfahrungen nicht aus, um Dosierungsempfehlungen fürPatienten mit Niereninsuffizienz auszusprechen. Die hohe Proteinbindung des aktive Metaboliten A771726 ist in Betracht zu ziehen.
• -·entweder Verabreichung von 8 g Colestyramin 3-mal täglich während 11 Tagen
• -·oder Verabreichung von 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich während 11 Tagen.
• -In beiden Fällen ist der Plasmaspiegel im Abstand von mindestens 14 Tagen zweimal zu kontrollieren und eine Wartezeit von anderthalb Monaten zwischen dem ersten Wert unter 0,02 mg/l und dem Ereignis, das Auswaschmassnahmen erfordert (z.B. eine Schwangerschaft), einzuhalten.
• +entweder Verabreichung von 8 g Colestyramin 3-mal täglich während 11 Tagen
• +oder Verabreichung von 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich während 11 Tagen.
• +In beiden Fällen ist der Plasmaspiegel im Abstand von mindestens 14 Tagen zweimal zu kontrollieren und eine Wartezeit von anderthalb Monaten zwischen dem ersten Wert unter 0,02 mg/l und dem Ereignis, das Auswaschmassnahmen erfordert (z.B. eineSchwangerschaft), einzuhalten.
• -Siehe «Schwangerschaft, Stillzeit».
• +Siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" .
• -Es liegen keine spezifischen Daten darüber vor, ob die Leflunomid-Behandlung von Männern ein erhöhtes toxisches Risiko für den Fetus birgt. Es wurden jedoch keine tierexperimentellen Untersuchungen zur Abklärung dieses spezifischen Risikos durchgeführt. Zur Verminderung möglicher Risiken müssen Männer, die ein Kind zeugen möchten, in Erwägung ziehen, Leflunomid abzusetzen und Auswaschmassnahmen einzuleiten.
• -Unabhängig von der angewendeten Auswaschmethode (Colestyramin oder Aktivkohle) ist im Anschluss erstmals die Plasmakonzentration von A771726 zu messen. In der Folge muss die A771726-Plasmakonzentration nach einem Intervall von mindestens 14 Tagen nochmals bestimmt werden. Wenn beide Plasmaspiegel unter 0,02 mg/l liegen und eine Wartezeit von mindestens 3 Monaten eingehalten wird, ist das toxische Risiko für den Fetus sehr gering.
• +Es liegen keine spezifischen Daten darüber vor, ob die Leflunomid-Behandlung von Männern ein erhöhtes toxisches Risiko für den Fetus birgt. Es wurden jedoch keine tierexperimentellen Untersuchungen zur Abklärung dieses spezifischen Risikos durchgeführt.Zur Verminderung möglicher Risiken müssen Männer, die ein Kind zeugen möchten, in Erwägung ziehen, Leflunomid abzusetzen und Auswaschmassnahmen einzuleiten.
• +Unabhängig von der angewendeten Auswaschmethode (Colestyramin oder Aktivkohle)ist im Anschluss erstmals die Plasmakonzentration von A771726 zu messen. In der Folge muss die A771726-Plasmakonzentration nach einem Intervall von mindestens 14 Tagen nochmals bestimmt werden. Wenn beide Plasmaspiegel unter 0,02 mg/l liegen und eine Wartezeit von mindestens 3 Monaten eingehalten wird, ist das toxische Risiko für den Fetus sehr gering.
• -Methotrexat: In einer kleinen Studie (n = 30) mit gleichzeitiger Gabe von Leflunomid (10–20 mg/Tag) und Methotrexat (10–25 mg/Woche) wurde bei 5 der 30 Patienten ein zwei- bis dreifacher Anstieg der Leberenzymwerte beobachtet.
• +Methotrexat:In einer kleinen Studie (n = 30) mit gleichzeitiger Gabe von Leflunomid (10–20 mg/Tag) und Methotrexat (10–25 mg/Woche) wurde bei 5 der 30 Patienten ein zwei- bis dreifacher Anstieg der Leberenzymwerte beobachtet.
• -Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Leflunomid und mehrerer Dosen Rifampicin (unspezifischer Zytochrom-P-450-Induktor) ergab bei Probanden keine Veränderung in der Pharmakokinetik von Leflunomid und seinem Nebenmetaboliten TFMA. Hingegen stieg der Plasmaspiegel von A771726 ohne signifikante AUC-Veränderung um ca. 40 % an. Der verantwortliche Mechanismus ist bislang unklar. Bei Patienten, die Leflunomid kombiniert mit Rifampicin erhalten, muss jedoch die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass der Plasmaspiegel von Leflunomid im Anschluss an die Gabe mehrerer Dosen weiter ansteigt.
• -Die Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle verursacht eine rasche und signifikante Senkung des Plasmaspiegels von A771726. Unter Leflunomidtherapie darf keine Behandlung mit Colestyramin oder Aktivkohle erfolgen. Am betreffenden Mechanismus beteiligt sind wahrscheinlich eine Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs und/oder das Auftreten einer Gastrointestinaldialyse von A771726.
• +Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Leflunomid und mehrerer Dosen Rifampicin (unspezifischer Zytochrom-P-450-Induktor) ergab bei Probanden keine Veränderung in der Pharmakokinetik von Leflunomid und seinem Nebenmetaboliten TFMA.Hingegen stieg der Plasmaspiegel von A771726 ohne signifikante AUC-Veränderung um ca. 40 % an. Der verantwortliche Mechanismus ist bislang unklar. Bei Patienten, die Leflunomid kombiniert mit Rifampicin erhalten, muss jedoch die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass der Plasmaspiegel von Leflunomid im Anschluss an die Gabe mehrerer Dosen weiter ansteigt.
• +Die Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle verursacht eine rasche und signifikante Senkung des Plasmaspiegels von A771726.Unter Leflunomidtherapie darf keine Behandlung mit Colestyramin oder Aktivkohle erfolgen. Am betreffenden Mechanismus beteiligt sind wahrscheinlich eine Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs und/oder das Auftreten einer Gastrointestinaldialyse von A771726.
• -Substrate von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): Obwohl eine pharmakokinetische Interaktion mit einem Substrat von BCRP (Rosuvastatin) mit A771726 beobachtet wurde, konnte bei 12 Patienten keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Leflunomid (10 bis 20 mg pro Tag) sowie Methotrexat (ein Substrat von BCRP; 10 bis 25 mg pro Woche) nachgewiesen werden.
• -In-vivo-Interaktionsstudien haben aufgezeigt, dass zwischen Leflunomid und oralen triphasischen Kontrazeptiva keine signifikative Interaktion besteht. Dennoch wurde eine pharmakokinetische Interaktion von oralen Kontrazeptiva (0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel) und A771726 beobachtet. Auch wenn nicht erwartet wird, dass diese Interaktion die Wirksamkeit der Kontrazeptiva beeinträchtigt, muss die Art des verwendeten oralen Kontrazeptivums beachtet werden.
• +Substrate von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): Obwohl eine pharmakokinetische Interaktion mit einem Substrat von BCRP (Rosuvastatin) mit A771726 beobachtet wurde, konnte bei 12 Patienten keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Leflunomid (10 bis 20 mg pro Tag) sowie Methotrexat (ein Substrat von BCRP; 10 bis 25 mg pro Woche) nachgewiesen werden.
• +In-vivo-Interaktionsstudien haben aufgezeigt, dass zwischen Leflunomid und oralen triphasischen Kontrazeptiva keine signifikative Interaktion besteht. Dennoch wurde eine pharmakokinetische Interaktion von oralen Kontrazeptiva (0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel) und A771726 beobachtet. Auch wenn nicht erwartet wird, dass diese Interaktion die Wirksamkeit der Kontrazeptiva beeinträchtigt, muss die Art des verwendeten oralen Kontrazeptivums beachtet werden.
• -Auswirkung auf Substrate von BCRP und/oder Organic Anion Transporting Peptide (OATP) B1 und B3: Bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Rosuvastatin darf die Dosis von 10 mg/Tag nicht überschritten werden.
• -Bei anderen Substraten von BRCP (Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und der OATP-Familie, insbesondere bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampicin), sollte die gleichzeitige Behandlung mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer übermässigen Exposition gegenüber den Arzneimitteln engmaschig überwacht werden und eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel sollte erwogen werden.
• +Auswirkung auf Substrate von BCRP und/oder Organic Anion Transporting Peptide (OATP) B1 und B3: Bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Rosuvastatindarf die Dosis von 10 mg/Tag nicht überschritten werden.
• +Bei anderen Substraten von BRCP (Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und der OATP-Familie, insbesondere bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampicin), sollte die gleichzeitige Behandlung mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer übermässigen Exposition gegenüber den Arzneimitteln engmaschig überwacht werden und eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel sollte erwogen werden.
• -Die Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) hat eine prospektive Studie zum Ende der Schwangerschaft durchgeführt, um das Risiko kongenitaler Missbildungen und anderer unerwünschter Folgen einer unbeabsichtigten Leflunomid-Exposition während der ersten drei Schwangerschaftsmonate zu beurteilen. Hierzu wurden schwangere Probandinnen in drei Gruppen aufgeteilt: Frauen mit diagnositizierter rheumatoider Arthritis, die mindestens 1 Leflumonid-Dosis erhalten hatten (N = 64) und im Vergleich hierzu Probandinnen mit derselben Erkrankung, bei denen in der Schwangerschaft keine Leflumonid-Exposition stattgefunden hatte (N = 108) sowie schwangere, gesunde Frauen (N = 78). Eine unbeabsichtigte Leflunomid-Exposition in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten mit anschliessendem Abbruch der Behandlung und einer Auswaschmassnahme mit Cholestyramin führte bei 5,4 % der lebenden Neugeborenen zu grösseren strukturellen Schädigungen (gegenüber 4,2 % in der Gruppe mit entsprechender Erkrankung und 4,2 % in der Gruppe gesunder Schwangerer).
• +Die OrganizationofTeratology Information Specialists (OTIS) hat eine prospektive Studie zum Ende der Schwangerschaft durchgeführt, um das Risiko kongenitaler Missbildungen und anderer unerwünschter Folgen einer unbeabsichtigten Leflunomid-Exposition während der ersten drei Schwangerschaftsmonate zu beurteilen. Hierzu wurden schwangere Probandinnen in drei Gruppen aufgeteilt: Frauen mit diagnositizierter rheumatoider Arthritis, die mindestens 1 Leflumonid-Dosis erhalten hatten (N = 64) und im Vergleich hierzu Probandinnen mit derselben Erkrankung, bei denen in der Schwangerschaft keine Leflumonid-Exposition stattgefunden hatte (N = 108) sowie schwangere, gesunde Frauen (N = 78). Eine unbeabsichtigte Leflunomid-Exposition in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten mit anschliessendem Abbruch der Behandlung und einer Auswaschmassnahme mit Cholestyramin führte bei 5,4 % der lebenden Neugeborenen zu grösseren strukturellen Schädigungen (gegenüber 4,2 % in der Gruppe mit entsprechender Erkrankung und 4,2 % in der Gruppe gesunder Schwangerer).
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, Leflunomid Spirig HC erst nach Sicherstellung einer verlässlichen Empfängnisverhütung anzuwenden. In einer Studie mit gleichzeitiger Anwendung von Leflunomid und einem oralen 3-Phasen-Kontrazeptivum mit 30 μg Ethinylestradiol bei gesunden Probandinnen wurde keine Beeinträchtigung der empfängnisverhütenden Wirkung beobachtet, und die Pharmakokinetik von A771726 blieb innerhalb des erwarteten Bereichs.
• +Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, Leflunomid Spirig HC erst nach Sicherstellung einer verlässlichen Empfängnisverhütung anzuwenden.In einer Studie mit gleichzeitiger Anwendung von Leflunomid und einem oralen 3-Phasen-Kontrazeptivum mit 30 μg Ethinylestradiol bei gesunden Probandinnen wurde keine Beeinträchtigung der empfängnisverhütenden Wirkung beobachtet, und die Pharmakokinetik von A771726 blieb innerhalb des erwarteten Bereichs.
• -Wird das Auswaschverfahren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») unverzüglich nach Feststellung einer verspäteten Periode eingeleitet, verringert die rasche Senkung des Blutspiegels des aktiven Metaboliten möglicherweise das Risiko, das Leflunomid für den Fetus darstellen kann.
• -Möchte eine Frau unter Leflunomidtherapie ein Kind bekommen, wird die Einhaltung einer Wartezeit (siehe unten) oder die Einleitung von Auswaschmassnahmen empfohlen, um sicherzustellen, dass der Fetus keinen toxischen Konzentrationen von A771726 ausgesetzt ist (Schwellenkonzentration unter 0,02 mg/l):
• +Wird das Auswaschverfahren (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) unverzüglich nach Feststellung einer verspäteten Periode eingeleitet, verringert die rasche Senkung des Blutspiegels des aktiven Metaboliten möglicherweise das Risiko, das Leflunomid für den Fetus darstellen kann.
• +Möchte eine Frau unter Leflunomidtherapie ein Kind bekommen, wird die Einhaltung einer Wartezeit (siehe unten) oder die Einleitung von Auswaschmassnahmen empfohlen, um sicherzustellen, dass der Fetus keinen toxischen Konzentrationen von A771726 ausgesetzt ist (Schwellenkonzentration unter 0,02 mg/l):
• -Nach einer Wartezeit von 2 Jahren bestimmt man den Plasmaspiegel von A771726 zum ersten Mal. Anschliessend wird der Plasmaspiegel von A771726 im Abstand von mindestens 14 Tagen noch einmal kontrolliert. Liegen beide Werte unter 0,02 mg/l, ist das teratogene Risiko unbedeutend.
• -Zwischen dem ersten unter 0,02 mg/l liegenden Wert und der Befruchtung ist eine Wartezeit von anderthalb Monaten einzuhalten.
• -Weitere Auskünfte über Kontrolluntersuchungen erteilt auf Anfrage die Inhaberin der Marktzulassung oder deren örtliche Vertretung (siehe «Zulassungsinhaberin»).
• +Nach einer Wartezeit von 2 Jahren bestimmt man den Plasmaspiegel von A771726 zum ersten Mal.Anschliessend wird der Plasmaspiegel von A771726 im Abstand von mindestens 14 Tagen noch einmal kontrolliert. Liegen beide Werte unter 0,02 mg/l, ist das teratogene Risiko unbedeutend.
• +Zwischen dem ersten unter 0,02 mg/l liegenden Wert und der Befruchtung ist eine Wartezeit von anderthalb Monaten einzuhalten.
• +Weitere Auskünfte über Kontrolluntersuchungen erteilt auf Anfrage die Inhaberin der Marktzulassung oder deren örtliche Vertretung (siehe "Zulassungsinhaberin" ).
• -Die unerwünschten Wirkungen werden gemäss der Meddra-Klassifizierung aufgeführt. Häufigkeiten werden folgendermassen definiert: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1000, < 1/100), selten (> 1/10’000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10’000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die unerwünschten Wirkungen werden gemäss der Meddra-Klassifizierung aufgeführt. Häufigkeiten werden folgendermassen definiert: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1000, < 1/100), selten (> 1/10’000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10’000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Häufig: eine Leukopenie mit Leukozyten > 2 G/l.
• -Gelegentlich: Anämie, mässige Thrombozytopenie (Plättchen < 100 G/l).
• -Selten: schwere Leukopenie mit Leukozyten < 2 G/l, Eosinophilie und Panzytopenie (wahrscheinlich über einen antiproliferativen Mechanismus).
• +Häufig: eine Leukopenie mit Leukozyten > 2 G/l.
• +Gelegentlich: Anämie, mässige Thrombozytopenie (Plättchen < 100 G/l).
• +Selten:schwere Leukopenie mit Leukozyten < 2 G/l, Eosinophilie und Panzytopenie (wahrscheinlich über einen antiproliferativen Mechanismus).
• -Nicht bekannt: disseminierter Lupus erythematodes oder Lupus-ähnliche Reaktionen.
• +Nicht bekannt:disseminierter Lupus erythematodes oder Lupus-ähnliche Reaktionen.
• -Sehr häufig: Durchfall 17,5 %.
• -Häufig: Übelkeit, Abdominalschmerzen, Erbrechen, Erkrankungen der Mundschleimhaut (z.B. Stomatitis aphthosa oder orale Aphthen), Kolitis, einschliesslich mikroskopischer Kolitis (z.B. lymphozytische Kolitis) und kollagener Kolitis.
• +Sehr häufig: Durchfall 17,5 %.
• +Häufig: Übelkeit, Abdominalschmerzen, Erbrechen,Erkrankungen der Mundschleimhaut (z.B. Stomatitisaphthosa oder orale Aphthen), Kolitis, einschliesslich mikroskopischer Kolitis (z.B. lymphozytische Kolitis) und kollagener Kolitis.
• -Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom, polymorphes Erythem.
• -Nicht bekannt: Lupus erythematodes integumentalis, Psoriasis pustulosa oder Verschlechterung von Psoriasis, Hautulkus, DRESS (Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen).
• +Sehr selten:Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom, polymorphes Erythem.
• +Nicht bekannt: Lupus erythematodesintegumentalis, Psoriasis pustulosa oder Verschlechterung von Psoriasis,Hautulkus, DRESS (Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen).
• -Der aktive Metabolit A771726 besitzt eine lange Halbwertszeit von 1 bis 4 Wochen. Deshalb können unerwünschte Wirkungen selbst nach Abbruch der Behandlung mit Leflunomid auftreten bzw. andauern. Tritt eine schwere unerwünschte Wirkung auf oder muss A771726 aus irgendeinem anderen Grund schnell aus dem Körper eliminiert werden, so müssen – wie unter «Überdosierung» beschrieben – je nach klinischem Zustand des Patienten Eliminationsmassnahmen eingeleitet und fortgesetzt bzw. eventuell wiederholt werden.
• +Der aktive Metabolit A771726 besitzt eine lange Halbwertszeit von 1 bis 4 Wochen. Deshalb können unerwünschte Wirkungen selbst nach Abbruch der Behandlung mit Leflunomid auftreten bzw. andauern. Tritt eine schwere unerwünschte Wirkung auf oder muss A771726 aus irgendeinem anderen Grund schnell aus dem Körper eliminiert werden, so müssen – wie unter "Überdosierung" beschrieben – je nach klinischem Zustand des Patienten Eliminationsmassnahmen eingeleitet und fortgesetzt bzw. eventuell wiederholt werden.
• -Im Fall einer erheblichen Überdosierung oder einer Vergiftung muss Colestyramin oder Aktivkohle gegeben werden. Die orale Verabreichung von 8 g Colestyramin dreimal täglich über 24 Stunden an drei Probanden senkte die Plasmaspiegel von A771726 innerhalb von 24 Stunden um ca. 40 % und innerhalb von 48 Stunden um 49–65 %.
• -Die Verabreichung von Aktivkohle (Pulver zur Suspension verarbeitet), oral oder über nasogastralen Tubus (50 g alle 6 Stunden über 24 Stunden), senkte den Plasmaspiegel von A771726 innerhalb von 24 Stunden um 37 % und innerhalb von 48 Stunden um 48 %.
• +Im Fall einer erheblichen Überdosierung oder einer Vergiftung muss Colestyramin oder Aktivkohle gegeben werden. Die orale Verabreichung von 8 g Colestyramin dreimal täglich über 24 Stunden an drei Probanden senkte die Plasmaspiegel von A771726 innerhalb von 24 Stunden um ca. 40 % und innerhalb von 48 Stunden um 49–65 %.
• +Die Verabreichung von Aktivkohle (Pulver zur Suspension verarbeitet), oral oder über nasogastralen Tubus (50 g alle 6 Stunden über 24 Stunden), senkte den Plasmaspiegel von A771726 innerhalb von 24 Stunden um 37 % und innerhalb von 48 Stunden um 48 %.
• -Nach Mitogenstimulation hemmt A771726 in vitro die T-Lymphozytenproliferation, die DNS-Synthese und die Expression bestimmter Oberflächen- und Kernantigene, die unmittelbar mit der T-Lymphozytenaktivierung und -proliferation zusammenhängen. A771726 hemmt dosisabhängig die mitogenstimulierte Proliferation peripherer menschlicher Monozyten (PBMC) sowie die Proliferation veränderter Maus- und Humanzelllinien. Diese antiproliferative Wirkung wird durch Zusatz von Uridin in der Zellkultur aufgehoben, was für eine Wirkung von A771726 auf den Verlauf der Pyrimidinbiosynthese spricht. Bindungsstudien mit radioaktiv markiertem Liganden zeigten, dass sich der aktive Metabolit an das Humanenzym Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) bindet und dieses hemmt.
• +Nach Mitogenstimulation hemmt A771726 in vitro die T-Lymphozytenproliferation, die DNS-Synthese und die Expression bestimmter Oberflächen- und Kernantigene, die unmittelbar mit der T-Lymphozytenaktivierung und -proliferation zusammenhängen. A771726 hemmt dosisabhängig die mitogenstimulierte Proliferation peripherer menschlicher Monozyten (PBMC) sowie die Proliferation veränderter Maus- und Humanzelllinien. Diese antiproliferative Wirkung wird durch Zusatz von Uridin in der Zellkultur aufgehoben, was für eine Wirkung von A771726 auf den Verlauf der Pyrimidinbiosynthese spricht. Bindungsstudien mit radioaktivmarkiertem Liganden zeigten, dass sich der aktive Metabolit an das Humanenzym Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) bindet und dieses hemmt.
• -Siehe «Wirkungsmechanismus».
• +Siehe "Wirkungsmechanismus" .
• -Die Wirksamkeit von Leflunomid bei Patienten mit Arthritis psoriatica wurde in einer placebokontrollierten Doppelblindstudie untersucht und über die PsARC-Response-Kriterien definiert. Diese beinhalten die Wirkung eines Medikaments auf Entzündungen und Gelenkschmerzen sowie die Globalbeurteilung von Patienten und Ärzten. Leflunomid führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der Symptomatik. Nach 6-monatiger Behandlung erfüllten 59 % der mit Leflunomid behandelten und 29,7 % der mit Placebo behandelten Patienten die PsARC-Response-Kriterien.
• +Die Wirksamkeit von Leflunomid bei Patienten mit Arthritis psoriatica wurde in einer placebokontrollierten Doppelblindstudie untersucht und über die PsARC-Response-Kriterien definiert. Diese beinhalten die Wirkung eines Medikaments auf Entzündungen und Gelenkschmerzen sowie die Globalbeurteilung von Patienten und Ärzten. Leflunomid führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der Symptomatik. Nach 6-monatiger Behandlung erfüllten 59 % der mit Leflunomid behandelten und 29,7 % der mit Placebo behandelten Patienten die PsARC-Response-Kriterien.
• -Leflunomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie bei 94 Patienten untersucht (47 pro Arm), die nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) an idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis (JRA) litten. Die Patienten waren zwischen 3 und 17 Jahren alt und litten an idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis, unabhängig von der Erstsymptomatik der Erkrankung und ohne vorherige Therapie mit Methotrexat oder Leflunomid. Nach 16-wöchiger Therapie (Studienende) lag die Ansprechrate gemäss DOI (Definition Of Improvement ≥ 30%) bei pädiatrischen, mit Leflunomid behandelten Patienten bei 68 % im Vergleich zu 89 % bei denjenigen, die mit Methotrexat behandelt worden waren.
• +Leflunomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie bei 94 Patienten untersucht (47 pro Arm), die nach den Kriterien des American College ofRheumatology (ACR) an idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis (JRA) litten. Die Patienten waren zwischen 3 und 17 Jahren alt und litten an idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis, unabhängig von der Erstsymptomatik der Erkrankung und ohne vorherige Therapie mit Methotrexat oder Leflunomid. Nach 16-wöchiger Therapie (Studienende) lag die Ansprechrate gemäss DOI (Definition OfImprovement ≥ 30%) bei pädiatrischen, mit Leflunomid behandelten Patienten bei 68 % im Vergleich zu 89 % bei denjenigen, die mit Methotrexat behandelt worden waren.
• -Eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte Studie (LEADER-Studie) untersuchte die Ansprechrate in Hinblick auf die klinische Wirksamkeit bei DMARD-naiven (Diseasemodifying antirheumatic drug) Patienten (n = 121) mit RA (Rheumatoide Arthritis), die mit Leflunomid behandelt wurden. Basiskriterium war eine ACR20-Response, die nach 3 Monaten als Hauptkriterium in 2 Therapiegruppen mit 2 Initialdosen (mit oder ohne Aufsättigungsdosis) evaluiert wurde. Während der dreitägigen anfänglichen Doppelblindphase erhielten 2 Parallelgruppen 20 mg bzw. 100 mg Leflunomid gegenüber Placebo. Auf den Initialzeitraum folgte eine offene Erhaltungsphase über 3 Monate, während der die 2 Gruppen 20 mg Leflunomid täglich erhielten. Die Wirksamkeit von Leflunomid wurde in dieser Studie bestätigt. Ein zusätzlicher globaler Nutzen durch eine Therapie mit einer Aufsättigungsdosis wurde in der untersuchten Population hingegen nicht festgestellt. Bei Studienende lag die ACR20-Responserate bei 58,5 % in der Gruppe mit Aufsättigungsdosis im Vergleich zu 77,8 % in der Gruppe ohne Aufsättigungsdosis (p = 0,025). Bei der Untersuchung der Sekundärkriterien (ACR50, ACR70, DAS28) wurde in den 2 Gruppen mit einer Wahrscheinlichkeitsgrenze von 0,05 kein wesentlicher Unterschied festgestellt. Ein klinisches Ansprechen wurde im ersten Behandlungsmonat bei mehr als der Hälfte der Probanden beobachtet. Nach 30 Tagen war hinsichtlich aller Wirksamkeitskriterien kein wesentlicher Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen feststellbar.
• +Eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte Studie (LEADER-Studie) untersuchte die Ansprechrate in Hinblick auf die klinische Wirksamkeit bei DMARD-naiven (Diseasemodifyingantirheumaticdrug) Patienten (n = 121) mit RA (Rheumatoide Arthritis), die mit Leflunomid behandelt wurden. Basiskriterium war eine ACR20-Response, die nach 3 Monaten als Hauptkriterium in 2 Therapiegruppen mit 2 Initialdosen (mit oder ohne Aufsättigungsdosis) evaluiert wurde. Während der dreitägigen anfänglichen Doppelblindphase erhielten 2 Parallelgruppen 20 mg bzw. 100 mg Leflunomid gegenüber Placebo. Auf den Initialzeitraum folgte eine offene Erhaltungsphase über 3 Monate, während der die 2 Gruppen 20 mg Leflunomid täglich erhielten. Die Wirksamkeit von Leflunomid wurde in dieser Studie bestätigt. Ein zusätzlicher globaler Nutzen durch eine Therapie mit einer Aufsättigungsdosis wurde in der untersuchten Population hingegen nicht festgestellt. Bei Studienende lag die ACR20-Responserate bei 58,5 % in der Gruppe mit Aufsättigungsdosis im Vergleich zu 77,8 % in der Gruppe ohne Aufsättigungsdosis (p = 0,025). Bei der Untersuchung der Sekundärkriterien (ACR50, ACR70, DAS28) wurde in den 2 Gruppen mit einer Wahrscheinlichkeitsgrenze von 0,05 kein wesentlicher Unterschied festgestellt. Ein klinisches Ansprechen wurde im ersten Behandlungsmonat bei mehr als der Hälfte der Probanden beobachtet. Nach 30 Tagen war hinsichtlich aller Wirksamkeitskriterien kein wesentlicher Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen feststellbar.
• -Leflunomid wird beinahe vollständig und rasch resorbiert (Resorptionshalbwertszeit 0,45 Stunden bei gesunden Probanden). Untersuchungen zur absoluten Bioverfügbarkeit von Leflunomid wurden am Menschen nicht durchgeführt. Die relative Bioverfügbarkeit im Verhältnis zur Suspension liegt bei ca. 80–90 %. Maximale Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten A771726 wurden in Studien mit radioaktiv markiertem Präparat nach 5 bis 24 Stunden beobachtet. Die mittlere Plasmakonzentration von A771726 im Steady state beträgt ca. 30 μg/ml.
• +Leflunomid wird beinahe vollständig und rasch resorbiert (Resorptionshalbwertszeit 0,45 Stunden bei gesunden Probanden). Untersuchungen zur absoluten Bioverfügbarkeit von Leflunomid wurden am Menschen nicht durchgeführt. Die relative Bioverfügbarkeit im Verhältnis zur Suspension liegt bei ca. 80–90 %. Maximale Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten A771726 wurden in Studien mit radioaktiv markiertem Präparat nach 5 bis 24 Stunden beobachtet. Die mittlere Plasmakonzentration von A771726 im Steady state beträgt ca. 30 μg/ml.
• -Der aktive Metabolit A771726 zeigte in gesundem Humanplasma eine hohe Bindung an Albumin. Die nicht gebundene Fraktion von A771726 betrug 0,62 %. Die Bindung zeigte einen linearen Verlauf bis 573 μg/ml.
• -Im Plasma von Patienten mit rheumatoider Arthritis oder chronischer Niereninsuffizienz war die Bindung von A771726 etwas niedriger und zeigte mehr Schwankungen. Die ungebundene Fraktion betrug 0,8 % bzw. 1,44 %.
• -Der hohen Proteinbindung entsprechend hatte A771726 ein niedriges scheinbares Verteilungsvolumen (ca. 11 l).
• +Der aktive Metabolit A771726 zeigte in gesundem Humanplasma eine hohe Bindung an Albumin. Die nicht gebundene Fraktion von A771726 betrug 0,62 %. Die Bindung zeigte einen linearen Verlauf bis 573 μg/ml.
• +Im Plasma von Patienten mit rheumatoider Arthritis oder chronischer Niereninsuffizienz war die Bindung von A771726 etwas niedriger und zeigte mehr Schwankungen. Die ungebundene Fraktion betrug 0,8 % bzw. 1,44 %.
• +Der hohen Proteinbindung entsprechend hatte A771726 ein niedriges scheinbares Verteilungsvolumen (ca. 11 l).
• -Leflunomid wird durch einen Firstpass-Effekt (Ringöffnung) im Bereich von Darmwand und Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. 13 % der Muttersubstanz werden hydroxyliert und als Glucuronid im Urin ausgeschieden (vorwiegend in den 0–24 h Fraktionen). In einer Studie mit radioaktiv markiertem 14C-Leflunomid an drei gesunden Probanden konnte keine unveränderte Substanz in Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktive Metabolit war A771726; es erfolgte keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten. Der Abbau des aktiven Metaboliten erfolgt zur einen Hälfte zu Glucuronid (biliäre Ausscheidung), zur anderen Hälfte durch Umwandlung zu TFMA-Oxanilsäure bzw. TFMA-Glucuronid (4-Trifluormethylanilin; Ausscheidung im Urin). Die Konzentration von TFMA (einem potenziellen Karzinogen) korrelierte im Allgemeinen mit der Konzentration der Muttersubstanz (etwa 1/1000 von Leflunomid). Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726. Die metabolische Biotransformation von A771726 wird nicht von einem einzelnen Enzym (CYP 450) gesteuert und wurde in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. TFMA (4-Trifluormethylanilin), ein Nebenmetabolit, wurde zwar im menschlichen Plasma nachgewiesen, aber in einer im Vergleich zu A771726 sehr geringen Konzentration, teilweise unter der Quantifikationsgrenze (< 10 ng/ml).
• +Leflunomid wird durch einen Firstpass-Effekt (Ringöffnung) im Bereich von Darmwand und Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. 13 % der Muttersubstanz werden hydroxyliert und als Glucuronid im Urin ausgeschieden (vorwiegend in den 0–24 h Fraktionen). In einer Studie mit radioaktiv markiertem 14C-Leflunomid an drei gesunden Probanden konnte keine unveränderte Substanz in Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktive Metabolit war A771726; es erfolgte keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten. Der Abbau des aktiven Metaboliten erfolgt zur einen Hälfte zu Glucuronid (biliäre Ausscheidung), zur anderen Hälfte durch Umwandlung zu TFMA-Oxanilsäure bzw. TFMA-Glucuronid (4-Trifluormethylanilin; Ausscheidung im Urin). Die Konzentration von TFMA (einem potenziellen Karzinogen) korrelierte im Allgemeinen mit der Konzentration der Muttersubstanz (etwa 1/1000 von Leflunomid). Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726. Die metabolische Biotransformation von A771726 wird nicht von einem einzelnen Enzym (CYP 450) gesteuert und wurde in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. TFMA (4-Trifluormethylanilin), ein Nebenmetabolit, wurde zwar im menschlichen Plasma nachgewiesen, aber in einer im Vergleich zu A771726 sehr geringen Konzentration, teilweise unter der Quantifikationsgrenze (< 10 ng/ml).
• -Die Ausscheidung von radioaktiv markiertem Leflunomid verlief langsam; 89–94 % der gesamten applizierten Radioaktivität wurden innerhalb von 28 Tagen ausgeschieden. In-vivo- und In-vitro-Metabolisationstudien mit Leflunomid ergaben, dass A771726 durch langsame Ausscheidung über den Stuhl, vermutlich über Gallensekretion, und durch metabolische Biotransformation zum Oxanilsäuremetaboliten über den Harn eliminiert wird. Die scheinbare Clearance bei gesunden Probanden betrug ca. 0,7 ml/min. Der Metabolit A771726 besitzt eine Halbwertszeit von 1 bis 4 Wochen.
• -Die Verabreichung einer oralen Suspension von Aktivkohlepulver oder Colestyramin führt zu einem schnellen Anstieg der Plasmaclearance von A771726 (siehe «Überdosierung») mit Verkürzung der Eliminationshalbwertszeit auf 24 Stunden. Es wird angenommen, dass dies durch gastrointestinale Dialysemechanismen und/oder eine Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs erfolgt.
• +Die Ausscheidung von radioaktiv markiertem Leflunomid verlief langsam; 89–94 % der gesamten applizierten Radioaktivität wurden innerhalb von 28 Tagen ausgeschieden. In-vivo- und In-vitro-Metabolisationstudien mit Leflunomid ergaben, dass A771726 durch langsame Ausscheidung über den Stuhl, vermutlich über Gallensekretion, und durch metabolische Biotransformation zum Oxanilsäuremetabolitenüber den Harn eliminiert wird. Die scheinbare Clearance bei gesunden Probanden betrug ca. 0,7 ml/min. Der Metabolit A771726 besitzt eine Halbwertszeit von 1 bis 4 Wochen.
• +Die Verabreichung einer oralen Suspension von Aktivkohlepulver oder Colestyramin führt zu einem schnellen Anstieg der Plasmaclearance von A771726 (siehe "Überdosierung" ) mit Verkürzung der Eliminationshalbwertszeit auf 24 Stunden. Es wird angenommen, dass dies durch gastrointestinale Dialysemechanismen und/oder eine Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs erfolgt.
• -Die Pharmakokinetik von A771726 nach oraler Gabe von Leflunomid wurde bei 73 Patienten im Alter zwischen 3 und 17 Jahren mit idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis untersucht. Die Ergebnisse einer Analyse der Populationskinetik zeigten, dass Patienten mit einem Körpergewicht von ≤40 kg im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit rheumatoider Polyarthritis eine verringerte Plasmakonzentration von A771726 aufweisen (Steadystate-Konzentration).
• +Die Pharmakokinetik von A771726 nach oraler Gabe von Leflunomid wurde bei 73 Patienten im Alter zwischen 3 und 17 Jahren mit idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis untersucht. Die Ergebnisse einer Analyse der Populationskinetik zeigten, dass Patienten mit einem Körpergewicht von ≤40 kg im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit rheumatoider Polyarthritis eine verringerte Plasmakonzentration von A771726 aufweisen (Steadystate-Konzentration).
• -Leflunomid wurde in einer oralen Einzeldosis von 100 mg drei Hämodialysepatienten sowie drei Patienten unter kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) verabreicht. Bei Hämodialyse wurde A771726 schneller und mit einer kürzeren Halbwertszeit eliminiert. Die pharmakokinetischen Parameter der drei CAPD-Patienten stimmten mit denen gesunder Probanden überein. Die Erfahrungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind limitiert. Potenziell könnte es bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu einer Erhöhung von TFMA kommen; die gemessenen Konzentrationen lagen aber niemals höher als 20 μg/ml, also in einem wahrscheinlich klinisch nicht relevanten Bereich.
• +Leflunomid wurde in einer oralen Einzeldosis von 100 mg drei Hämodialysepatienten sowie drei Patienten unter kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) verabreicht. Bei Hämodialyse wurde A771726 schneller und mit einer kürzeren Halbwertszeit eliminiert. Die pharmakokinetischen Parameter der drei CAPD-Patienten stimmten mit denen gesunder Probanden überein. Die Erfahrungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind limitiert. Potenziell könnte es bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu einer Erhöhung von TFMA kommen; die gemessenen Konzentrationen lagen aber niemals höher als 20 μg/ml, also in einem wahrscheinlich klinisch nicht relevanten Bereich.
• -Es gibt keine Daten zur Behandlung von Patienten mit Leberinsuffizienz. Der aktive Metabolit A771726 ist in hohem Masse proteingebunden und wird über Leberstoffwechsel und über Gallensekretion eliminiert. Diese Prozesse könnten bei einer Störung der Leberfunktion beeinträchtigt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Es gibt keine Daten zur Behandlung von Patienten mit Leberinsuffizienz. Der aktive Metabolit A771726 ist in hohem Masse proteingebunden und wird über Leberstoffwechsel und über Gallensekretion eliminiert. Diese Prozesse könnten bei einer Störung der Leberfunktion beeinträchtigt werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Ausser Reichweite von Kindernaufbewahren.
• -Leflunomid Spirig HC 10 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten. [A]
• -Leflunomid Spirig HC 20 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten. [A]
• -Leflunomid Spirig HC 100 mg: Packung zu 3 Filmtabletten. [A]
• +Leflunomid Spirig HC 10 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten.[A]
• +Leflunomid Spirig HC 20 mg: Packungen zu30 und 100 Filmtabletten.[A]
• +Leflunomid Spirig HC 100 mg: Packung zu 3 Filmtabletten.[A]
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