• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 20 mg, 30 mg, 40 mg und 50 mg.
• -Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 40 mg oral für die First-Line-Behandlung oder für Patienten, die zuvor noch nicht mit einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor behandelt wurden (EGFR-TKI-naive Patienten).
• -Die empfohlene Dosis für Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom der Lunge, die zuvor eine platinhaltige First-Line-Therapie erhalten haben, beträgt 40 mg oral einmal täglich.
• +Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 40 mg oral für die First-Line-Behandlung oder für Patienten, die zuvor noch nicht mit einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor behandelt wurden (EGFR-TKI-naive Patienten).
• +Die empfohlene Dosis für Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom der Lunge, die zuvor eine platinhaltige First-Line-Therapie erhalten haben, beträgt 40 mg oral einmal täglich.
• -Falls eine Einnahme der Tabletten als Ganzes nicht möglich ist, können die Giotrif-Tabletten in ungefähr 100 ml kohlensäurefreiem Trinkwasser aufgelöst werden. Andere Flüssigkeiten sollten nicht verwendet werden.
• -Die Tablette sollte unzerbrochen ins Wasser gegeben werden. Danach sollte die Mischung ungefähr 15 Minuten lang gelegentlich umgerührt werden, bis die Tablette in sehr kleine Partikel zerfallen ist und die Dispersion über eine Magensonde verabreicht werden kann. Das Glas sollte wiederum mit etwa 100 ml Wasser gefüllt und der Inhalt appliziert werden.
• +Falls eine Einnahme der Tabletten als Ganzes nicht möglich ist, können die Giotrif-Tabletten in ungefähr 100 ml kohlensäurefreiem Trinkwasser aufgelöst werden. Andere Flüssigkeiten sollten nicht verwendet werden.
• +Die Tablette sollte unzerbrochen ins Wasser gegeben werden. Danach sollte die Mischung ungefähr 15 Minuten lang gelegentlich umgerührt werden, bis die Tablette in sehr kleine Partikel zerfallen ist und die Dispersion über eine Magensonde verabreicht werden kann. Das Glas sollte wiederum mit etwa 100 ml Wasser gefüllt und der Inhalt appliziert werden.
• -Falls eine Dosis von Giotrif ausgelassen wurde, sollte sie am gleichen Tag eingenommen werden, sobald der Patient sich daran erinnert. Falls die Einnahme der nächsten Dosis jedoch innerhalb der nächsten 8 Stunden bevorsteht, ist die vergessene Dosis auszulassen.
• +Falls eine Dosis von Giotrif ausgelassen wurde, sollte sie am gleichen Tag eingenommen werden, sobald der Patient sich daran erinnert. Falls die Einnahme der nächsten Dosis jedoch innerhalb der nächsten 8 Stunden bevorsteht, ist die vergessene Dosis auszulassen.
• -Bei Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom der Lunge, die eine Anfangsdosis von 40 mg/Tag im ersten Behandlungszyklus (zur Definition von Behandlungszyklus siehe «Eigenschaften/Wirkungen») gut vertragen (d.h. kein Auftreten von Durchfall, Hautausschlag, Stomatitis oder anderen arzneimittelbedingten Ereignissen des CTCAE-Grads > 1), kann eine Dosiserhöhung bis auf maximal 50 mg/Tag erwogen werden. Die Dosis sollte bei Patienten mit einer vorangegangenen Dosisreduktion nicht erhöht werden.
• -Die Tageshöchstdosis beträgt 50 mg.
• +Bei Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom der Lunge, die eine Anfangsdosis von 40 mg/Tag im ersten Behandlungszyklus (zur Definition von Behandlungszyklus siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ) gut vertragen (d.h. kein Auftreten von Durchfall, Hautausschlag, Stomatitis oder anderen arzneimittelbedingten Ereignissen des CTCAE-Grads > 1), kann eine Dosiserhöhung bis auf maximal 50 mg/Tag erwogen werden. Die Dosis sollte bei Patienten mit einer vorangegangenen Dosisreduktion nicht erhöht werden.
• +Die Tageshöchstdosis beträgt 50 mg.
• -Über einen Zeitraum von mindestens 3 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach der Einnahme von Giotrif sollte keine Nahrung eingenommen werden (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• +Über einen Zeitraum von mindestens 3 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach der Einnahme von Giotrif sollte keine Nahrung eingenommen werden (siehe "Interaktionen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Die Behandlung mit Giotrif sollte so lange fortgesetzt werden, bis es zu Tumorprogression kommt oder der Zustand des Patienten die Behandlung nicht mehr zulässt (siehe Tabelle 1).
• +Die Behandlung mit Giotrif sollte so lange fortgesetzt werden, bis es zu Tumorprogression kommt oder der Zustand des Patienten die Behandlung nicht mehr zulässt (siehe Tabelle 1).
• -Symptomatische unerwünschte Arzneimittelwirkungen (z.B. schwerer/anhaltender Durchfall oder die Haut betreffende unerwünschte Arzneimittelwirkungen) lassen sich durch eine Unterbrechung der Behandlung bzw. Reduktion der Dosis von Giotrif wie in Tabelle 1 beschrieben erfolgreich managen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»; weitere Einzelheiten zum Management spezifischer unerwünschter Ereignisse (UEs) finden sich im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Symptomatische unerwünschte Arzneimittelwirkungen (z.B. schwerer/anhaltender Durchfall oder die Haut betreffende unerwünschte Arzneimittelwirkungen) lassen sich durch eine Unterbrechung der Behandlung bzw. Reduktion der Dosis von Giotrif wie in Tabelle 1 beschrieben erfolgreich managen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ; weitere Einzelheiten zum Management spezifischer unerwünschter Ereignisse (UEs) finden sich im Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Arzneimittelbedingtes unerwünschtes Ereignis nach CTCAEa Empfohlene Dosierung von Giotrif
• -Grad 1 oder Grad 2 Keine Unterbrechungb Keine Dosisanpassung
• -Grad 2 (anhaltendc oder intolerabel) oder Grad >3 Unterbrechung bis Rückgang auf Grad 0/1b Wiederaufnahme mit Dosisreduktion in Schritten von 10 mgd
• +Arzneimittelbedingtes unerwünschtes Empfohlene Dosierung von
• + Ereignis nach CTCAEa Giotrif
• +Grad 1 oder Grad 2 Keine Unterbrechungb Keine Dosisanpassung
• +Grad 2 (anhaltendc oder Unterbrechung bis Wiederaufnahme mit Dosisreduktion
• +intolerabel) oder Grad >3 Rückgang auf Grad 0/1b in Schritten von 10 mgd
• + 
• +
• -Falls es bei einem Patienten zu akuten oder sich verschlimmernden respiratorischen Symptomen kommt, sollte an eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) gedacht werden. In diesem Fall sollte Giotrif bis zur entsprechenden Abklärung abgesetzt werden. Sollte eine ILD diagnostiziert werden, ist die Behandlung mit Giotrif zu beenden und bei Bedarf eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Falls es bei einem Patienten zu akuten oder sich verschlimmernden respiratorischen Symptomen kommt, sollte an eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) gedacht werden. In diesem Fall sollte Giotrif bis zur entsprechenden Abklärung abgesetzt werden. Sollte eine ILD diagnostiziert werden, ist die Behandlung mit Giotrif zu beenden und bei Bedarf eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Falls eine Behandlung mit P-gp-Inhibitoren nötig ist, sollten diese zusammen mit oder nach Giotrif verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Falls eine Behandlung mit P-gp-Inhibitoren nötig ist, sollten diese zusammen mit oder nach Giotrif verabreicht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• -Die Exposition gegenüber Afatinib ist bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelstarker (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz nicht signifikant verändert (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Anfangsdosis nötig.
• +Die Exposition gegenüber Afatinib ist bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelstarker (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz nicht signifikant verändert (siehe "Pharmakokinetik" ). Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Anfangsdosis nötig.
• -Die Exposition gegenüber Afatinib war bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung erhöht (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leichter (eGFR 60-89 ml/min/1.73m2), mittelstarker (eGFR 30-59 ml/min/1.73m2) oder starker (eGFR 15-29 ml/min/1.73m2) Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.
• +Die Exposition gegenüber Afatinib war bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung erhöht (siehe "Pharmakokinetik" ). Bei Patienten mit leichter (eGFR 60-89 ml/min/1.73m2), mittelstarker (eGFR 30-59 ml/min/1.73m2) oder starker (eGFR 15-29 ml/min/1.73m2) Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.
• -Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Alters, der Rasse oder des Geschlechts des Patienten erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Alters, der Rasse oder des Geschlechts des Patienten erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Die Behandlung von Kindern oder Jugendlichen mit Giotrif wurde nicht durch Daten aus klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen unterstützt und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die Behandlung von Kindern oder Jugendlichen mit Giotrif wurde nicht durch Daten aus klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen unterstützt und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Während der Behandlung mit Giotrif wurde über Durchfall, auch schwerer Ausprägung, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Durchfall kann zu Dehydrierung mit oder ohne Nierenfunktionsbeeinträchtigung führen, die in seltenen Fällen einen tödlichen Verlauf nehmen kann.
• -Zu Durchfall kam es üblicherweise in den ersten beiden Behandlungswochen. Zu Durchfall des Grads 3 kann es meistens innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen kommen. Ein proaktives Management von Durchfall, bestehend in einer geeigneten Hydrierung in Kombination mit Durchfallmitteln, insbesondere innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen, ist wichtig und sollte bei den ersten Zeichen von Durchfall eingeleitet werden. Es sollten Durchfallmittel (z.B. Loperamid) eingesetzt werden, und bei Bedarf sollte deren Dosis bis zur empfohlenen zugelassenen Maximaldosis gesteigert werden. Durchfallmittel sollten den Patienten zur Verfügung stehen, damit die Behandlung bei den ersten Zeichen von Durchfall begonnen und solange fortgeführt werden kann, bis über einen Zeitraum von 12 Stunden keine weichen Stühle mehr aufgetreten sind. Bei Patienten mit starkem Durchfall kann eine Unterbrechung der Behandlung und eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung mit Giotrif nötig sein (siehe «Dosierung / Anwendung»). Dehydrierte Patienten benötigen gegebenenfalls eine intravenöse Gabe von Elektrolyten und Flüssigkeiten.
• +Während der Behandlung mit Giotrif wurde über Durchfall, auch schwerer Ausprägung, berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Durchfall kann zu Dehydrierung mit oder ohne Nierenfunktionsbeeinträchtigung führen, die in seltenen Fällen einen tödlichen Verlauf nehmen kann.
• +Zu Durchfall kam es üblicherweise in den ersten beiden Behandlungswochen. Zu Durchfall des Grads 3 kann es meistens innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen kommen. Ein proaktives Management von Durchfall, bestehend in einer geeigneten Hydrierung in Kombination mit Durchfallmitteln, insbesondere innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen, ist wichtig und sollte bei den ersten Zeichen von Durchfall eingeleitet werden. Es sollten Durchfallmittel (z.B. Loperamid) eingesetzt werden, und bei Bedarf sollte deren Dosis bis zur empfohlenen zugelassenen Maximaldosis gesteigert werden. Durchfallmittel sollten den Patienten zur Verfügung stehen, damit die Behandlung bei den ersten Zeichen von Durchfall begonnen und solange fortgeführt werden kann, bis über einen Zeitraum von 12 Stunden keine weichen Stühle mehr aufgetreten sind. Bei Patienten mit starkem Durchfall kann eine Unterbrechung der Behandlung und eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung mit Giotrif nötig sein (siehe "Dosierung / Anwendung" ). Dehydrierte Patienten benötigen gegebenenfalls eine intravenöse Gabe von Elektrolyten und Flüssigkeiten.
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Giotrif wurde über Hautausschlag/Akne berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Hautausschlag manifestiert sich im Allgemeinen in Form eines leichten bis mittelstarken erythematösen oder akneiformen Ausschlags, der in der Sonne ausgesetzten Hautstellen auftreten bzw. sich verschlimmern kann. Patienten, die der Sonne ausgesetzt sind, sollten schützende Kleidung tragen und/oder eine Sonnenschutzcreme verwenden. Eine frühzeitige Behandlung (z.B. Emollientien und Antibiotika) dermatologischer Reaktionen können die Weiterbehandlung mit Giotrif erleichtern.
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Giotrif wurde über Hautausschlag/Akne berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Hautausschlag manifestiert sich im Allgemeinen in Form eines leichten bis mittelstarken erythematösen oder akneiformen Ausschlags, der in der Sonne ausgesetzten Hautstellen auftreten bzw. sich verschlimmern kann. Patienten, die der Sonne ausgesetzt sind, sollten schützende Kleidung tragen und/oder eine Sonnenschutzcreme verwenden. Eine frühzeitige Behandlung (z.B. Emollientien und Antibiotika) dermatologischer Reaktionen können die Weiterbehandlung mit Giotrif erleichtern.
• -Bei Patienten mit anhaltenden oder schweren Hautreaktionen können auch eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie, eine Dosisreduktion (siehe «Dosierung / Anwendung»), eine zusätzliche therapeutische Intervention sowie eine Überweisung an einen Spezialisten mit Erfahrung in der Behandlung solcher dermatologischer Reaktionen geboten sein. Es wurde über bullöse, bläschenartige und exfoliative Hauterkrankungen berichtet, darunter auch seltene Fälle, die auf ein Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse hindeuteten. Die Behandlung mit Giotrif sollte unterbrochen oder abgesetzt werden, wenn sich bei einem Patienten eine schwere bullöse, bläschenartige und exfoliative Hauterkrankung entwickelt.
• +Bei Patienten mit anhaltenden oder schweren Hautreaktionen können auch eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie, eine Dosisreduktion (siehe "Dosierung / Anwendung" ), eine zusätzliche therapeutische Intervention sowie eine Überweisung an einen Spezialisten mit Erfahrung in der Behandlung solcher dermatologischer Reaktionen geboten sein. Es wurde über bullöse, bläschenartige und exfoliative Hauterkrankungen berichtet, darunter auch seltene Fälle, die auf ein Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse hindeuteten. Die Behandlung mit Giotrif sollte unterbrochen oder abgesetzt werden, wenn sich bei einem Patienten eine schwere bullöse, bläschenartige und exfoliative Hauterkrankung entwickelt.
• -Bei Patienten weiblichen Geschlechts, Patienten mit einem niedrigen Körpergewicht sowie bei Patienten mit einer renalen Grunderkrankung wurde eine höhere Afatinib-Exposition beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»). Dies könnte zu einer Erhöhung des Risikos EGFR-vermittelter unerwünschter Ereignisse wie Durchfall, Hautausschlag/Akne und Stomatitis führen. Bei Patienten mit diesen Risikofaktoren wird daher zu einer engmaschigeren Überwachung geraten.
• +Bei Patienten weiblichen Geschlechts, Patienten mit einem niedrigen Körpergewicht sowie bei Patienten mit einer renalen Grunderkrankung wurde eine höhere Afatinib-Exposition beobachtet (siehe "Pharmakokinetik" ). Dies könnte zu einer Erhöhung des Risikos EGFR-vermittelter unerwünschter Ereignisse wie Durchfall, Hautausschlag/Akne und Stomatitis führen. Bei Patienten mit diesen Risikofaktoren wird daher zu einer engmaschigeren Überwachung geraten.
• -Es liegen Berichte über ILD oder ILD-artige Ereignisse (wie Lungeninfiltration, Pneumonitis, Akutes Atemnotsyndrom, allergische Alveolitis), auch mit tödlichem Ausgang, bei Patienten vor, die wegen eines NSCLC mit Giotrif behandelt wurden. Über alle klinischen Studien hinweg wurden bei 0,7% der mit Giotrif behandelten Patienten arzneimittelbedingte ILD-artige Ereignisse beschrieben (darunter ILD-artige Nebenwirkungen des CTCAE-Grads ≥3 bei 0,5% der Patienten) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit ILD in der Anamnese wurden nicht untersucht. Bei allen Patienten mit akut einsetzender und/oder unklarer Verschlimmerung von Lungensymptomen (Dyspnoe, Husten, Fieber) sollte eine sorgfältige Beurteilung erfolgen, um eine ILD auszuschliessen. Die Behandlung mit Giotrif sollte bis zur Abklärung dieser Symptome unterbrochen werden. Sollte eine ILD diagnostiziert werden, ist die Behandlung mit Giotrif endgültig zu beenden und bei Bedarf eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe «Dosierung / Anwendung»).
• +Es liegen Berichte über ILD oder ILD-artige Ereignisse (wie Lungeninfiltration, Pneumonitis, Akutes Atemnotsyndrom, allergische Alveolitis), auch mit tödlichem Ausgang, bei Patienten vor, die wegen eines NSCLC mit Giotrif behandelt wurden. Über alle klinischen Studien hinweg wurden bei 0,7% der mit Giotrif behandelten Patienten arzneimittelbedingte ILD-artige Ereignisse beschrieben (darunter ILD-artige Nebenwirkungen des CTCAE-Grads ≥3 bei 0,5% der Patienten) (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten mit ILD in der Anamnese wurden nicht untersucht. Bei allen Patienten mit akut einsetzender und/oder unklarer Verschlimmerung von Lungensymptomen (Dyspnoe, Husten, Fieber) sollte eine sorgfältige Beurteilung erfolgen, um eine ILD auszuschliessen. Die Behandlung mit Giotrif sollte bis zur Abklärung dieser Symptome unterbrochen werden. Sollte eine ILD diagnostiziert werden, ist die Behandlung mit Giotrif endgültig zu beenden und bei Bedarf eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe "Dosierung / Anwendung" ).
• -Im Fall einer Verschlechterung der Leberfunktion kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Giotrif notwendig werden (siehe «Dosierung / Anwendung»).
• +Im Fall einer Verschlechterung der Leberfunktion kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Giotrif notwendig werden (siehe "Dosierung / Anwendung" ).
• -Patienten mit Symptomen wie akuter oder sich verschlimmernder Augenentzündung, Lakrimation, Lichtempfindlichkeit, Verschwommensehen, Augenschmerzen und/oder Augenrötung sollten unverzüglich an einen Ophthalmologen überwiesen werden. Falls eine Keratitis ulcerosa diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Giotrif unterbrochen oder abgesetzt werden. Wenn eine Keratitis diagnostiziert wird, sollten Nutzen und Risiken einer weiteren Behandlung sorgfältig abgewogen werden. Giotrif sollte bei Patienten mit Keratitis, Keratitis ulcerosa oder starker Augentrockenheit in der Anamnese vorsichtig angewendet werden. Das Tragen von Kontaktlinsen stellt ein zusätzlicher Risikofaktor für Keratitis und Ulzerationen dar (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Aufgrund des Fototoxizitätspotenzials von Giotrif (siehe Abschnitt «Phototoxizität») wird bei Sonneneinwirkung ein Augenschutz (d.h. eine Sonnenbrille) empfohlen.
• +Patienten mit Symptomen wie akuter oder sich verschlimmernder Augenentzündung, Lakrimation, Lichtempfindlichkeit, Verschwommensehen, Augenschmerzen und/oder Augenrötung sollten unverzüglich an einen Ophthalmologen überwiesen werden. Falls eine Keratitis ulcerosa diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Giotrif unterbrochen oder abgesetzt werden. Wenn eine Keratitis diagnostiziert wird, sollten Nutzen und Risiken einer weiteren Behandlung sorgfältig abgewogen werden. Giotrif sollte bei Patienten mit Keratitis, Keratitis ulcerosa oder starker Augentrockenheit in der Anamnese vorsichtig angewendet werden. Das Tragen von Kontaktlinsen stellt ein zusätzlicher Risikofaktor für Keratitis und Ulzerationen dar (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Aufgrund des Fototoxizitätspotenzials von Giotrif (siehe Abschnitt "Phototoxizität" ) wird bei Sonneneinwirkung ein Augenschutz (d.h. eine Sonnenbrille) empfohlen.
• -Eine gleichzeitige Behandlung mit starken P-gp-Induktoren (insbesondere Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann zu einer Verminderung der Afatinib-Exposition führen (siehe «Dosierung / Anwendung», «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• +Eine gleichzeitige Behandlung mit starken P-gp-Induktoren (insbesondere Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann zu einer Verminderung der Afatinib-Exposition führen (siehe "Dosierung / Anwendung" , "Interaktionen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Wenn der potente Pgp-Inhibitor Ritonavir (200 mg b.i.d. über 3 Tage) 1 Stunde vor einer Einzeldosis von 20 mg Giotrif verabreicht wurde, stieg die Afatinib-Exposition um 48% (AUC0-∞) und 39% (Cmax) an.
• -Wenn Ritonavir jedoch gleichzeitig mit oder 6 Stunden nach einer Einzeldosis von 40 mg Giotrif verabreicht wurde, betrug die relative Bioverfügbarkeit von Afatinib 119% (AUC0-∞) und 104% (Cmax) bzw. 111% (AUC0-∞) und 105% (Cmax). Giotrif kann daher unbedenklich zusammen mit Pgp-Inhibitoren (z.B. Ritonavir) angewendet werden, solange der Inhibitor gleichzeitig mit oder nach Giotrif verabreicht wird. Wenn starke Pgp-Inhibitoren vor Giotrif verabreicht werden, kann die Afatinib-Exposition ansteigen; daher sollte dies mit Vorsicht geschehen (siehe «Dosierung / Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wenn der potente Pgp-Inhibitor Ritonavir (200 mg b.i.d. über 3 Tage) 1 Stunde vor einer Einzeldosis von 20 mg Giotrif verabreicht wurde, stieg die Afatinib-Exposition um 48% (AUC0-∞) und 39% (Cmax) an.
• +Wenn Ritonavir jedoch gleichzeitig mit oder 6 Stunden nach einer Einzeldosis von 40 mg Giotrif verabreicht wurde, betrug die relative Bioverfügbarkeit von Afatinib 119% (AUC0-∞) und 104% (Cmax) bzw. 111% (AUC0-∞) und 105% (Cmax). Giotrif kann daher unbedenklich zusammen mit Pgp-Inhibitoren (z.B. Ritonavir) angewendet werden, solange der Inhibitor gleichzeitig mit oder nach Giotrif verabreicht wird. Wenn starke Pgp-Inhibitoren vor Giotrif verabreicht werden, kann die Afatinib-Exposition ansteigen; daher sollte dies mit Vorsicht geschehen (siehe "Dosierung / Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Eine Vorbehandlung mit Rifampicin (600 mg q.d. über 7 Tage), einem potenten Pgp-Induktor, führte zu einer Verminderung der Afatinib-Plasmaexposition um 34% (AUC0-∞) und 22% (Cmax) nach Anwendung einer Einzeldosis von 40 mg Giotrif. Starke Pgp-Induktoren können eine Reduktion der Afatinib-Exposition bewirken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Vorbehandlung mit Rifampicin (600 mg q.d. über 7 Tage), einem potenten Pgp-Induktor, führte zu einer Verminderung der Afatinib-Plasmaexposition um 34% (AUC0-∞) und 22% (Cmax) nach Anwendung einer Einzeldosis von 40 mg Giotrif. Starke Pgp-Induktoren können eine Reduktion der Afatinib-Exposition bewirken (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Wirkung von Hemmstoffen der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) auf Afatinib
• +Wirkung von Hemmstoffen der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) auf Afatinib
• -Die Einnahme von Giotrif zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer signifikanten Reduktion der Afatinib-Exposition um etwa 50% (Cmax) und um 39% (AUC0-∞). Giotrif sollte ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Dosierung / Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Einnahme von Giotrif zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer signifikanten Reduktion der Afatinib-Exposition um etwa 50% (Cmax) und um 39% (AUC0-∞). Giotrif sollte ohne Nahrung eingenommen werden (siehe "Dosierung / Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
• -In nichtklinischen Studien mit Afatinib haben sich keine Zeichen von Teratogenität gezeigt. Die deutliche Reproduktionstoxizität beschränkte sich auf maternal toxische Dosierungen (siehe «Präklinische Daten»).
• +In nichtklinischen Studien mit Afatinib haben sich keine Zeichen von Teratogenität gezeigt. Die deutliche Reproduktionstoxizität beschränkte sich auf maternal toxische Dosierungen (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Während der Behandlung sowie bis zum Ablauf von mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis sollten geeignete Verhütungsmethoden angewendet werden. Falls dennoch eine Patientin während der Behandlung mit Giotrif schwanger wird, sollte sie über die potentiellen Gefahren für den Feten aufgeklärt werden.
• +Während der Behandlung sowie bis zum Ablauf von mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis sollten geeignete Verhütungsmethoden angewendet werden. Falls dennoch eine Patientin während der Behandlung mit Giotrif schwanger wird, sollte sie über die potentiellen Gefahren für den Feten aufgeklärt werden.
• -Auf Grundlage der nichtklinischen Daten (siehe «Präklinische Daten») ist ein Übergang von Afatinib in die Muttermilch beim Menschen als wahrscheinlich anzusehen. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann daher nicht ausgeschlossen werden. Giotrif ist in der Stillzeit kontraindiziert.
• +Auf Grundlage der nichtklinischen Daten (siehe "Präklinische Daten" ) ist ein Übergang von Afatinib in die Muttermilch beim Menschen als wahrscheinlich anzusehen. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann daher nicht ausgeschlossen werden. Giotrif ist in der Stillzeit kontraindiziert.
• -Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Giotrif beim Menschen durchgeführt. Die vorliegenden nichtklinischen Daten weisen auf die Fertilität betreffende Reproduktionstoxizität unter höheren Dosen hin (siehe «Präklinische Daten»). Daher kann eine ungünstige Wirkung von Giotrif auf die Fertilität beim Menschen nicht ausgeschlossen werden.
• +Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Giotrif beim Menschen durchgeführt. Die vorliegenden nichtklinischen Daten weisen auf die Fertilität betreffende Reproduktionstoxizität unter höheren Dosen hin (siehe "Präklinische Daten" ). Daher kann eine ungünstige Wirkung von Giotrif auf die Fertilität beim Menschen nicht ausgeschlossen werden.
• -Die Sicherheit von Giotrif als Monotherapie mit Anfangsdosen von 40 mg oder 50 mg einmal täglich wurde im Rahmen gepoolter Analysen von NSCLC-Studien an EGFR-Mutation-positiven oder «-enriched» Patienten bewertet. Das Adenokarzinom der Lunge war in dieser Patientenpopulation der vorherrschende histologische Tumortyp.
• +Die Sicherheit von Giotrif als Monotherapie mit Anfangsdosen von 40 mg oder 50 mg einmal täglich wurde im Rahmen gepoolter Analysen von NSCLC-Studien an EGFR-Mutation-positiven oder "-enriched" Patienten bewertet. Das Adenokarzinom der Lunge war in dieser Patientenpopulation der vorherrschende histologische Tumortyp.
• -UAWs des CTCAE-Grads 1 oder 2 traten bei 58,8% resp. 53,1% der Patienten unter Giotrif 40 mg resp. 50 mg auf. Die Mehrzahl der UAWs wies einen CTCAE-Grad 1 oder 2 auf und war wie in den Abschnitten «Dosierung / Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben beherrschbar.
• -UAWs des CTCAE-Grads 3 oder 4 traten bei 38% resp. 41% der Patienten unter Giotrif 40 mg resp. 50 mg auf. UAWs des CTCAE-Grads 3 waren ebenfalls wie in den Abschnitten «Dosierung / Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben, beherrschbar, was sich in der niedrigen Behandlungsabbruchquote wegen UAWs für beide Dosen (7% resp. 11,7%) widerspiegelte.
• +UAWs des CTCAE-Grads 1 oder 2 traten bei 58,8% resp. 53,1% der Patienten unter Giotrif 40 mg resp. 50 mg auf. Die Mehrzahl der UAWs wies einen CTCAE-Grad 1 oder 2 auf und war wie in den Abschnitten "Dosierung / Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" beschrieben beherrschbar.
• +UAWs des CTCAE-Grads 3 oder 4 traten bei 38% resp. 41% der Patienten unter Giotrif 40 mg resp. 50 mg auf. UAWs des CTCAE-Grads 3 waren ebenfalls wie in den Abschnitten "Dosierung / Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" beschrieben, beherrschbar, was sich in der niedrigen Behandlungsabbruchquote wegen UAWs für beide Dosen (7% resp. 11,7%) widerspiegelte.
• -Sehr häufig: Paronychie1 (34,8%; Grad 3: 4,7%; Grad 4: 0%).
• -Häufig: Zystitis.
• +Sehr häufig: Paronychie1 (34,8%; Grad 3: 4,7%; Grad 4: 0%).
• +Häufig: Zystitis.
• -Gelegentlich: Keratitis.
• +Gelegentlich: Keratitis.
• -Gelegentlich: Pankreatitis; gastrointestinale Perforationen.
• +Gelegentlich: Pankreatitis; gastrointestinale Perforationen.
• -Häufig: palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom; Erkrankungen der Nägel
• -Selten: Stevens-Johnson Syndrom*; toxische epidermale Nekrolyse*.
• +Häufig: palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom; Erkrankungen der Nägel
• +Selten: Stevens-Johnson Syndrom*; toxische epidermale Nekrolyse*.
• -Der Nutzen bezüglich des PFS ging mit einer Besserung von krankheitsbedingten Symptomen einher, die anhand der Fragebögen zur Lebensqualität (QLQ-C30 und QLQ-LC13) der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) beurteilt wurden. Giotrif verlängerte signifikant die Zeit bis zu einer Verschlechterung der präspezifizierten Symptome Husten (HR 0,6; p=0,0072) und Dyspnoe (HR 0,68; p=0,0145) um mehr als 7 Monate gegenüber Chemotherapie. Auch die Zeit bis zur Verschlimmerung von Schmerzen fiel unter Giotrif länger aus, wenngleich keine statistische Signifikanz erreicht wurde (HR 0,83; p=0,1913). Signifikant mehr Patienten unter Giotrif als Patienten unter Chemotherapie erfuhren eine Verbesserung von Dyspnoe (64% vs. 50%; p=0,0103). Ein Trend zugunsten von Giotrif zeigte sich in Bezug auf Schmerzen (59% vs. 48%; p=0,0513), wobei einzelne Schmerz-Items Signifikanz erreichten («Habe Schmerzen»: 56,0% vs. 40,0%; p=0,0095; «Schmerzen im Brustraum»: 51,0% vs. 37,0%; p=0,0184; «Schmerzen in Arm oder Schulter»: 41,0% vs. 26,0%; p=0,0103). Bei zahlenmässig mehr Patienten unter Giotrif zeigte sich eine Verbesserung des Hustens (67% vs. 60%; p=0,2444).
• +Der Nutzen bezüglich des PFS ging mit einer Besserung von krankheitsbedingten Symptomen einher, die anhand der Fragebögen zur Lebensqualität (QLQ-C30 und QLQ-LC13) der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) beurteilt wurden. Giotrif verlängerte signifikant die Zeit bis zu einer Verschlechterung der präspezifizierten Symptome Husten (HR 0,6; p=0,0072) und Dyspnoe (HR 0,68; p=0,0145) um mehr als 7 Monate gegenüber Chemotherapie. Auch die Zeit bis zur Verschlimmerung von Schmerzen fiel unter Giotrif länger aus, wenngleich keine statistische Signifikanz erreicht wurde (HR 0,83; p=0,1913). Signifikant mehr Patienten unter Giotrif als Patienten unter Chemotherapie erfuhren eine Verbesserung von Dyspnoe (64% vs. 50%; p=0,0103). Ein Trend zugunsten von Giotrif zeigte sich in Bezug auf Schmerzen (59% vs. 48%; p=0,0513), wobei einzelne Schmerz-Items Signifikanz erreichten ( "Habe Schmerzen" : 56,0% vs. 40,0%; p=0,0095; "Schmerzen im Brustraum" : 51,0% vs. 37,0%; p=0,0184; "Schmerzen in Arm oder Schulter" : 41,0% vs. 26,0%; p=0,0103). Bei zahlenmässig mehr Patienten unter Giotrif zeigte sich eine Verbesserung des Hustens (67% vs. 60%; p=0,2444).
• -Im Rahmen einer unverblindeten, multizentrischen Dosiseskalationsstudie der Phase I/II wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Giotrif bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mit rezidivierenden/refraktären neuroektodermalen Tumoren, Rhabdomyosarkomen und/oder anderen soliden Tumoren mit bekannter Dysregulation des ErbB-Signalwegs unabhängig von der Tumorhistologie beurteilt (Studie 1200.120). Im Erweiterungsteil der Studie mit maximal tolerierter Dosis (MTD) erhielten 39 Patienten, die Anhand von Biomarkern für die Deregulation des ErbB-Signalwegs ausgewählt wurden Giotrif in einer Dosis von 18 mg/m²/Tag. Diese Dosis entspricht 80% der MTD bei Erwachsenen, normalisiert auf die Körperoberfläche, und erzielte Expositionen vergleichbar mit therapeutischen Expositionen bei Erwachsenen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei 38 der 39 Patienten wurde kein objektives Ansprechen festgestellt; darunter waren auch 6 Patienten mit refraktärem hochgradigem Gliom (HGG), 4 Patienten mit diffusem intrinsischem Ponsgliom (DIPG), und 8 Patienten mit Ependymom. Ein Patient mit einem neuroglialen Hirntumor mit CLIP2-EGFR-Genfusion zeigte ein bestätigtes partielles Ansprechen.
• +Im Rahmen einer unverblindeten, multizentrischen Dosiseskalationsstudie der Phase I/II wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Giotrif bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mit rezidivierenden/refraktären neuroektodermalen Tumoren, Rhabdomyosarkomen und/oder anderen soliden Tumoren mit bekannter Dysregulation des ErbB-Signalwegs unabhängig von der Tumorhistologie beurteilt (Studie 1200.120). Im Erweiterungsteil der Studie mit maximal tolerierter Dosis (MTD) erhielten 39 Patienten, die Anhand von Biomarkern für die Deregulation des ErbB-Signalwegs ausgewählt wurden Giotrif in einer Dosis von 18 mg/m²/Tag. Diese Dosis entspricht 80% der MTD bei Erwachsenen, normalisiert auf die Körperoberfläche, und erzielte Expositionen vergleichbar mit therapeutischen Expositionen bei Erwachsenen (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Bei 38 der 39 Patienten wurde kein objektives Ansprechen festgestellt; darunter waren auch 6 Patienten mit refraktärem hochgradigem Gliom (HGG), 4 Patienten mit diffusem intrinsischem Ponsgliom (DIPG), und 8 Patienten mit Ependymom. Ein Patient mit einem neuroglialen Hirntumor mit CLIP2-EGFR-Genfusion zeigte ein bestätigtes partielles Ansprechen.
• -Wenn das Arzneimittel zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wird, ist die systemische Exposition von Afatinib gegenüber einer Verabreichung im Nüchternzustand um 50% (Cmax) und 39% (AUC0-∞) vermindert. Die populationspharmakokinetischen Daten aus klinischen Studien mit verschiedenen Tumortypen liessen eine durchschnittliche Verminderung der AUCτ,ss um 26% erkennen, wenn innerhalb von 3 Stunden vor oder 1 Stunde nach der Einnahme von Giotrif Nahrung verzehrt wurde. Daher sollte über einen Zeitraum von mindestens 3 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach der Einnahme von Giotrif keine Nahrung aufgenommen werden (siehe «Dosierung / Anwendung» sowie «Interaktionen»).
• +Wenn das Arzneimittel zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wird, ist die systemische Exposition von Afatinib gegenüber einer Verabreichung im Nüchternzustand um 50% (Cmax) und 39% (AUC0-∞) vermindert. Die populationspharmakokinetischen Daten aus klinischen Studien mit verschiedenen Tumortypen liessen eine durchschnittliche Verminderung der AUCτ,ss um 26% erkennen, wenn innerhalb von 3 Stunden vor oder 1 Stunde nach der Einnahme von Giotrif Nahrung verzehrt wurde. Daher sollte über einen Zeitraum von mindestens 3 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach der Einnahme von Giotrif keine Nahrung aufgenommen werden (siehe "Dosierung / Anwendung" sowie "Interaktionen" ).
• -Nach Verabreichung einer Lösung zum Einnehmen mit 15 mg Afatinib wurden 85,4% der Dosis in den Fäzes und 4,3% im Urin wiedergefunden. Bei 88% der wiedergefundenen Dosis handelte es sich um die Muttersubstanz Afatinib. Die scheinbare terminale Halbwertszeit beträgt 37 Stunden.
• -Steady-State-Konzentrationen von Afatinib im Plasma werden innerhalb von 8 Tagen einer Mehrfachgabe von Afatinib erreicht, die zu einer Akkumulation um das 2,77-Fache (AUC) bzw. 2,11-Fache (Cmax) führt.
• +Nach Verabreichung einer Lösung zum Einnehmen mit 15 mg Afatinib wurden 85,4% der Dosis in den Fäzes und 4,3% im Urin wiedergefunden. Bei 88% der wiedergefundenen Dosis handelte es sich um die Muttersubstanz Afatinib. Die scheinbare terminale Halbwertszeit beträgt 37 Stunden.
• +Steady-State-Konzentrationen von Afatinib im Plasma werden innerhalb von 8 Tagen einer Mehrfachgabe von Afatinib erreicht, die zu einer Akkumulation um das 2,77-Fache (AUC) bzw. 2,11-Fache (Cmax) führt.
• -Afatinib wird hauptsächlich biliär/über die Fäzes ausgeschieden. Probanden mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelstarker (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung wiesen nach einer Einzeldosis von 50 mg Giotrif eine ähnliche Exposition auf wie gesunde Freiwillige. Dies steht in Einklang mit den populationspharmakokinetischen Daten aus klinischen Studien mit verschiedenen Tumortypen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen» unten). Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Leberfunktionsstörung dürfte daher keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich sein (siehe «Dosierung / Anwendung»). Die Pharmakokinetik von Afatinib wurde bei Probanden mit starker (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Afatinib wird hauptsächlich biliär/über die Fäzes ausgeschieden. Probanden mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelstarker (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung wiesen nach einer Einzeldosis von 50 mg Giotrif eine ähnliche Exposition auf wie gesunde Freiwillige. Dies steht in Einklang mit den populationspharmakokinetischen Daten aus klinischen Studien mit verschiedenen Tumortypen (siehe "Kinetik spezieller Patientengruppen" unten). Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Leberfunktionsstörung dürfte daher keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich sein (siehe "Dosierung / Anwendung" ). Die Pharmakokinetik von Afatinib wurde bei Probanden mit starker (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Exposition gegenüber Afatinib bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde nach einer Einzeldosis von 40 mg Giotrif mit der bei gesunden Freiwilligen verglichen. Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 30 bis 59 ml/min/1.73m2 nach MDRD-Formel [eGFR[ml/min/1.73m²] = 175 x Serum Creatinine-1.154 x age-0.203 (falls männlich) eGFR[ml/min/1.73m²] = 175 x Serum Creatinine-1.154 x age-0.203 x 0.742 (falls weiblich)]) zeigten gegenüber gesunden Kontrollprobanden eine Exposition von 101% (Cmax) und 122% (AUC0-tz). Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1.73m2 nach MDRD-Formel) wiesen im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden eine Exposition von 122% (Cmax) und 150% (AUC0-tz) auf. Aus dieser Studie und der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus klinischen Studien mit verschiedenen Tumortypen wird geschlossen, dass eine Anpassung der Anfangsdosis bei Patienten mit leichter (eGFR 60-89 ml/min/1.73m2), mittelschwerer (eGFR 30-59 ml/min/1.73m2) oder schwerer (eGFR 15-29 ml/min/1.73m2) Nierenfunktionsstörung nicht nötig ist, Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung jedoch überwacht werden sollten (siehe «Populationspharmakokinetische Analyse in besonderen Patientengruppen» unten und «Dosierung / Anwendung»). Giotrif wurde bei Patienten mit einer eGFR <15 ml/min/1.73m2 oder bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht.
• +Die Exposition gegenüber Afatinib bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde nach einer Einzeldosis von 40 mg Giotrif mit der bei gesunden Freiwilligen verglichen. Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 30 bis 59 ml/min/1.73m2 nach MDRD-Formel [eGFR[ml/min/1.73m²] = 175 x Serum Creatinine-1.154 x age-0.203 (falls männlich) eGFR[ml/min/1.73m²] = 175 x Serum Creatinine-1.154 x age-0.203 x 0.742 (falls weiblich)]) zeigten gegenüber gesunden Kontrollprobanden eine Exposition von 101% (Cmax) und 122% (AUC0-tz). Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1.73m2 nach MDRD-Formel) wiesen im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden eine Exposition von 122% (Cmax) und 150% (AUC0-tz) auf. Aus dieser Studie und der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus klinischen Studien mit verschiedenen Tumortypen wird geschlossen, dass eine Anpassung der Anfangsdosis bei Patienten mit leichter (eGFR 60-89 ml/min/1.73m2), mittelschwerer (eGFR 30-59 ml/min/1.73m2) oder schwerer (eGFR 15-29 ml/min/1.73m2) Nierenfunktionsstörung nicht nötig ist, Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung jedoch überwacht werden sollten (siehe "Populationspharmakokinetische Analyse in besonderen Patientengruppen" unten und "Dosierung / Anwendung" ). Giotrif wurde bei Patienten mit einer eGFR <15 ml/min/1.73m2 oder bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht.
• -Es konnte kein signifikanter Einfluss des Alters (Spanne: 28-87 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Afatinib festgestellt werden.
• +Es konnte kein signifikanter Einfluss des Alters (Spanne: 28-87 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Afatinib festgestellt werden.
• -Nach der Gabe von 18 mg/m² Afatinib war die Steady-State-Exposition (AUC und Cmax) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren vergleichbar mit der bei Erwachsenen, die 40-50 mg Afatinib erhielten (siehe auch Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• +Nach der Gabe von 18 mg/m² Afatinib war die Steady-State-Exposition (AUC und Cmax) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren vergleichbar mit der bei Erwachsenen, die 40-50 mg Afatinib erhielten (siehe auch Rubrik "Dosierung/Anwendung" und Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Die Plasmaexposition (AUCτ,ss) war bei einem Patienten mit 42 kg Körpergewicht um 26% erhöht (2,5. Perzentile) und bei einem Patienten mit 95 kg Körpergewicht um 22% erniedrigt (97,5. Perzentile), jeweils im Verhältnis zu einem Patienten mit 62 kg Körpergewicht (medianes Körpergewicht der Patienten in der gesamten Patientenpopulation).
• +Die Plasmaexposition (AUCτ,ss) war bei einem Patienten mit 42 kg Körpergewicht um 26% erhöht (2,5. Perzentile) und bei einem Patienten mit 95 kg Körpergewicht um 22% erniedrigt (97,5. Perzentile), jeweils im Verhältnis zu einem Patienten mit 62 kg Körpergewicht (medianes Körpergewicht der Patienten in der gesamten Patientenpopulation).
• -Zwischen asiatischen und kaukasischen Patienten wurde kein statistisch signifikanter Unterschied der Pharmakokinetik von Afatinib beobachtet. Auch hinsichtlich der Pharmakokinetik bei amerikanisch-indianischen Patienten/Patienten alaskischer Abstammung oder schwarzen Patienten waren auf Grundlage der für diese Populationen nur begrenzt vorliegenden Daten keine Unterschiede erkennbar (6 bzw. 9 von 927 Patienten in die Analyse aufgenommen).
• +Zwischen asiatischen und kaukasischen Patienten wurde kein statistisch signifikanter Unterschied der Pharmakokinetik von Afatinib beobachtet. Auch hinsichtlich der Pharmakokinetik bei amerikanisch-indianischen Patienten/Patienten alaskischer Abstammung oder schwarzen Patienten waren auf Grundlage der für diese Populationen nur begrenzt vorliegenden Daten keine Unterschiede erkennbar (6 bzw. 9 von 927 Patienten in die Analyse aufgenommen).
• -Die Exposition gegenüber Giotrif steigt mit abnehmender Kreatinin-Clearance (KrCl) moderat an, d.h. bei einem Patienten mit einer KrCl von 60 oder 30 ml/min nahm die Afatinib-Exposition (AUCτ,ss) um 13% bzw. 42% zu, und sie verminderte sich um 6% bzw. 20% bei einem Patienten mit einer KrCl von 90 oder 120 ml/min, jeweils gegenüber einem Patienten mit einer KrCl von 79 ml/min (mediane KrCl von Patienten in der analysierten gesamten Patientenpopulation).
• +Die Exposition gegenüber Giotrif steigt mit abnehmender Kreatinin-Clearance (KrCl) moderat an, d.h. bei einem Patienten mit einer KrCl von 60 oder 30 ml/min nahm die Afatinib-Exposition (AUCτ,ss) um 13% bzw. 42% zu, und sie verminderte sich um 6% bzw. 20% bei einem Patienten mit einer KrCl von 90 oder 120 ml/min, jeweils gegenüber einem Patienten mit einer KrCl von 79 ml/min (mediane KrCl von Patienten in der analysierten gesamten Patientenpopulation).
• -In Studien mit oraler Mehrfachgabe über bis zu 26 Wochen bei Ratten und 52 Wochen bei Minischweinen wurden die wesentlichen Wirkungen im Bereich von Haut (dermale Veränderungen, Epithelatrophie und Follikulitis bei Ratten), Gastrointestinaltrakt (Durchfall, Erosionen im Magen, Epithelatrophie bei Ratten und Minischweinen) und Urogenitaltrakt (bei Ratten und Minischweinen) festgestellt. Zum Teil traten diese Veränderungen bei relativen systemischen Expositionen unterhalb oder innerhalb des klinisch relevanten Bereichs auf. Ausserdem wurde bei beiden Spezies eine pharmakodynamisch vermittelte Epithelatrophie in verschiedenen Organen beobachtet.
• +In Studien mit oraler Mehrfachgabe über bis zu 26 Wochen bei Ratten und 52 Wochen bei Minischweinen wurden die wesentlichen Wirkungen im Bereich von Haut (dermale Veränderungen, Epithelatrophie und Follikulitis bei Ratten), Gastrointestinaltrakt (Durchfall, Erosionen im Magen, Epithelatrophie bei Ratten und Minischweinen) und Urogenitaltrakt (bei Ratten und Minischweinen) festgestellt. Zum Teil traten diese Veränderungen bei relativen systemischen Expositionen unterhalb oder innerhalb des klinisch relevanten Bereichs auf. Ausserdem wurde bei beiden Spezies eine pharmakodynamisch vermittelte Epithelatrophie in verschiedenen Organen beobachtet.
• -Radioaktiv markiertes Afatinib, das Ratten an Tag 11 der Laktation oral verabreicht wurde, konnte in hohen Mengen in der Milch der Muttertiere nachgewiesen werden.
• -Die durchschnittlichen Konzentrationen in der Milch lagen 1 Stunde und 6 Stunden nach der Applikation ungefähr um das 80- bzw. 150-Fache über der jeweiligen Konzentration im Plasma.
• +Radioaktiv markiertes Afatinib, das Ratten an Tag 11 der Laktation oral verabreicht wurde, konnte in hohen Mengen in der Milch der Muttertiere nachgewiesen werden.
• +Die durchschnittlichen Konzentrationen in der Milch lagen 1 Stunde und 6 Stunden nach der Applikation ungefähr um das 80- bzw. 150-Fache über der jeweiligen Konzentration im Plasma.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.