• -Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumdodecylsulfat, Natriumstärkeglycolat (Typ A), Poloxamer, Magnesiumstearat.
• -Filmüberzug: Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Titandioxid (E171), Macrogol/PEG 3350, Triacetin, Eisenoxid gelb (E172).
• -Jede Filmtablette enthält 10.50 mg Lactose-Monohydrat und 8.61 mg Natrium.
• +Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumdodecylsulfat, Natriumstärkeglycolat (Typ A), Poloxamer, Magnesiumstearat.
• +Filmüberzug: Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Titandioxid (E171), Macrogol/PEG 3350, Triacetin, Eisenoxid gelb (E172).
• +Jede Filmtablette enthält 10.50 mg Lactose-Monohydrat und 8.61 mg Natrium.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +1 Filmtablette Efavirenz-Mepha 600 enthält: 600 mg Efavirenz.
• -Efavirenz-Mepha darf nur in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln eingesetzt werden (siehe «Interaktionen»).
• +Efavirenz-Mepha darf nur in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln eingesetzt werden (siehe "Interaktionen" ).
• -Zur Verbesserung der Verträglichkeit von unerwünschten Wirkungen auf das Nervensystem wird empfohlen, in den ersten zwei bis vier Wochen der Behandlung Efavirenz-Mepha erst unmittelbar vor dem Schlafengehen einzunehmen. Dasselbe gilt für Patienten, bei denen solche Nebenwirkungen weiterbestehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Einfluss der Nahrungsaufnahme» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Zur Verbesserung der Verträglichkeit von unerwünschten Wirkungen auf das Nervensystem wird empfohlen, in den ersten zwei bis vier Wochen der Behandlung Efavirenz-Mepha erst unmittelbar vor dem Schlafengehen einzunehmen. Dasselbe gilt für Patienten, bei denen solche Nebenwirkungen weiterbestehen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Einfluss der Nahrungsaufnahme" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die tägliche Einzeldosis für Kinder mit einem Körpergewicht ≥40 kg beträgt 600 mg. Für Kinder mit einem Körpergewicht von 13 bis 40 kg sind Filmtabletten mit niedrigeren Dosisstärken und eine Lösung zum Einnehmen einer anderen Zulassungsinhaberin erhältlich. Efavirenz-Mepha Filmtabletten dürfen nur denjenigen Kindern verabreicht werden, die Filmtabletten zu schlucken vermögen. Die Einnahme von Efavirenz-Mepha Filmtabletten mit Nahrungsmitteln kann die Verfügbarkeit von Efavirenz und damit die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen. Daher wird die Einnahme von Efavirenz-Mepha nüchtern, vorzugsweise am Abend vor dem Schlafen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Einfluss der Nahrungsaufnahme»). Bezüglich des Einsatzes von Efavirenz bei Kindern unter 3 Jahren bzw. mit einem Körpergewicht von weniger als 13 kg liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.
• +Die tägliche Einzeldosis für Kinder mit einem Körpergewicht ≥40 kg beträgt 600 mg. Für Kinder mit einem Körpergewicht von 13 bis 40 kg sind Filmtabletten mit niedrigeren Dosisstärken und eine Lösung zum Einnehmen einer anderen Zulassungsinhaberin erhältlich. Efavirenz-Mepha Filmtabletten dürfen nur denjenigen Kindern verabreicht werden, die Filmtabletten zu schlucken vermögen. Die Einnahme von Efavirenz-Mepha Filmtabletten mit Nahrungsmitteln kann die Verfügbarkeit von Efavirenz und damit die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen. Daher wird die Einnahme von Efavirenz-Mepha nüchtern, vorzugsweise am Abend vor dem Schlafen empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Einfluss der Nahrungsaufnahme" ). Bezüglich des Einsatzes von Efavirenz bei Kindern unter 3 Jahren bzw. mit einem Körpergewicht von weniger als 13 kg liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.
• -Bezüglich der Anwendung von Efavirenz bei Kindern unter 3 Jahren bzw. unter 13 kg Körpergewicht liegen keine Studien vor. Es gibt Hinweise, dass Efavirenz bei Kleinkindern eine andere Pharmakokinetik haben könnte.
• +Bezüglich der Anwendung von Efavirenz bei Kindern unter 3 Jahren bzw. unter 13 kg Körpergewicht liegen keine Studien vor. Es gibt Hinweise, dass Efavirenz bei Kleinkindern eine andere Pharmakokinetik haben könnte.
• -Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1% der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Dies weist darauf hin, dass die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Ausscheidung von Efavirenz gering ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Besondere Patientengruppen»).
• +Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1% der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Dies weist darauf hin, dass die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Ausscheidung von Efavirenz gering ist (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Besondere Patientengruppen" ).
• -Patienten mit leichter bis mittelschwerer Lebererkrankung sollten ihre gewöhnlich empfohlene Dosis Efavirenz erhalten. Die Patienten müssen engmaschig auf dosisabhängige unerwünschte Wirkungen, besonders aber hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden (Siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Besondere Patientengruppen»).
• +Patienten mit leichter bis mittelschwerer Lebererkrankung sollten ihre gewöhnlich empfohlene Dosis Efavirenz erhalten. Die Patienten müssen engmaschig auf dosisabhängige unerwünschte Wirkungen, besonders aber hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden (Siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Besondere Patientengruppen" ).
• -Efavirenz-Mepha ist mit Elbasvir/Grazoprevir kontraindiziert wegen der erwarteten erheblichen Abnahmen der Elbasvir- und Grazoprevir-Plasmakonzentrationen (siehe «Interaktionen»). Diese Wirkung beruht auf einer Induktion von CYP3A4 durch Efavirenz, und es wird erwartet, dass dies zu einem Verlust des virologischen Ansprechens auf Elbasvir/Grazoprevir führt.
• -Efavirenz-Mepha sollte nicht gleichzeitig mit Standarddosen von Voriconazol angewendet werden, da Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Voriconazol signifikant senkt und Voriconazol die Plasmakonzentration von Efavirenz signifikant erhöht (für die Anwendung von angepassten Dosen von Voriconazol und angepassten Dosen von Efavirenz-Mepha siehe «Interaktionen»).
• +Efavirenz-Mepha ist mit Elbasvir/Grazoprevir kontraindiziert wegen der erwarteten erheblichen Abnahmen der Elbasvir- und Grazoprevir-Plasmakonzentrationen (siehe "Interaktionen" ). Diese Wirkung beruht auf einer Induktion von CYP3A4 durch Efavirenz, und es wird erwartet, dass dies zu einem Verlust des virologischen Ansprechens auf Elbasvir/Grazoprevir führt.
• +Efavirenz-Mepha sollte nicht gleichzeitig mit Standarddosen von Voriconazol angewendet werden, da Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Voriconazol signifikant senkt und Voriconazol die Plasmakonzentration von Efavirenz signifikant erhöht (für die Anwendung von angepassten Dosen von Voriconazol und angepassten Dosen von Efavirenz-Mepha siehe "Interaktionen" ).
• -Efavirenz-Mepha darf nicht bei Patienten unter Simeprevir angewendet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Simeprevir und Efavirenz führte zu signifikant verminderten Plasmakonzentrationen von Simeprevir aufgrund der CYP3A-Induktion durch Efavirenz, was zu einem Verlust des therapeutischen Effekts von Simeprevir führen kann (siehe «Interaktionen»).
• -Aufgrund des Risikos einer Verringerung der Plasmakonzentrationen dürfen während der Einnahme von Efavirenz keine pflanzlichen Zubereitungen eingenommen werden, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Dieser Effekt besteht auf Grund einer CYP3A4-Induktion und kann zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu Resistenzentwicklungen führen (siehe «Interaktionen»).
• -Efavirenz darf bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung nicht angewendet werden (Child Pugh Klassifikation C) (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Efavirenz-Mepha darf nicht bei Patienten unter Simeprevir angewendet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Simeprevir und Efavirenz führte zu signifikant verminderten Plasmakonzentrationen von Simeprevir aufgrund der CYP3A-Induktion durch Efavirenz, was zu einem Verlust des therapeutischen Effekts von Simeprevir führen kann (siehe "Interaktionen" ).
• +Aufgrund des Risikos einer Verringerung der Plasmakonzentrationen dürfen während der Einnahme von Efavirenz keine pflanzlichen Zubereitungen eingenommen werden, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Dieser Effekt besteht auf Grund einer CYP3A4-Induktion und kann zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu Resistenzentwicklungen führen (siehe "Interaktionen" ).
• +Efavirenz darf bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung nicht angewendet werden (Child Pugh Klassifikation C) (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Bei der Verschreibung von Präparaten in Kombination mit Efavirenz-Mepha ist stets die entsprechende Fachinformation zu beachten. Die Kombination von Efavirenz-Mepha mit Saquinavir und/oder Ritonavir kann nicht empfohlen werden (siehe auch «Interaktionen»).
• +Bei der Verschreibung von Präparaten in Kombination mit Efavirenz-Mepha ist stets die entsprechende Fachinformation zu beachten. Die Kombination von Efavirenz-Mepha mit Saquinavir und/oder Ritonavir kann nicht empfohlen werden (siehe auch "Interaktionen" ).
• -Bei Foeten von Efavirenz-behandelten Tieren sind Missbildungen beobachtet worden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»); demnach sollten Frauen, die Efavirenz-Mepha einnehmen, eine Schwangerschaft vermeiden. Zur Empfängnisverhütung sollte stets eine Barrieremethode (Präservative) in Kombination mit einer zusätzlichen Kontrazeptionsmethode wie z.B. orale oder sonstige hormonelle Kontrazeptiva angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• +Bei Foeten von Efavirenz-behandelten Tieren sind Missbildungen beobachtet worden (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ); demnach sollten Frauen, die Efavirenz-Mepha einnehmen, eine Schwangerschaft vermeiden. Zur Empfängnisverhütung sollte stets eine Barrieremethode (Präservative) in Kombination mit einer zusätzlichen Kontrazeptionsmethode wie z.B. orale oder sonstige hormonelle Kontrazeptiva angewendet werden (siehe "Interaktionen" ).
• -Eine Verlängerung des QTc-Intervalls wurde bei der Anwendung von Efavirenz beobachtet (siehe «Interaktionen»). Alternativen sollten in Betracht gezogen werden, wenn Efavirenz zusammen mit einem Arzneimittel mit bekanntem Risiko für Torsade de pointes oder Patienten mit einem höheren Risiko für Torsade de pointes (Bradykardie, verlängertes kongenitales QTc-Intervall, Störungen des Elektrolythaushaltes) verabreicht wird.
• +Eine Verlängerung des QTc-Intervalls wurde bei der Anwendung von Efavirenz beobachtet (siehe "Interaktionen" ). Alternativen sollten in Betracht gezogen werden, wenn Efavirenz zusammen mit einem Arzneimittel mit bekanntem Risiko für Torsade de pointes oder Patienten mit einem höheren Risiko für Torsade de pointes (Bradykardie, verlängertes kongenitales QTc-Intervall, Störungen des Elektrolythaushaltes) verabreicht wird.
• -Beim Auftreten von Hautausschlag kann die Anwendung von geeigneten Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden die Verträglichkeit verbessern und das Abklingen der Hautsymptome beschleunigen. Bei Patienten mit einem schweren Hautausschlag, welcher mit Bläschen- oder Schuppenbildung, Schleimhauteffekten oder Fieber einhergeht, sollte die Behandlung mit Efavirenz-Mepha abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen die Behandlung mit anderen nicht-nukleosidischen Reversetranskriptaseinhibitoren (NNRTIs) aufgrund eines Ausschlages abgesetzt wurde, haben möglicherweise ein höheres Risiko während der Behandlung mit Efavirenz einen Hautausschlag zu entwickeln. Bei Patienten, die eine lebensbedrohliche Hautreaktion gehabt haben (z.B. Stevens-Johnson-Syndrom), wird Efavirenz nicht empfohlen.
• +Beim Auftreten von Hautausschlag kann die Anwendung von geeigneten Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden die Verträglichkeit verbessern und das Abklingen der Hautsymptome beschleunigen. Bei Patienten mit einem schweren Hautausschlag, welcher mit Bläschen- oder Schuppenbildung, Schleimhauteffekten oder Fieber einhergeht, sollte die Behandlung mit Efavirenz-Mepha abgebrochen werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten, bei denen die Behandlung mit anderen nicht-nukleosidischen Reversetranskriptaseinhibitoren (NNRTIs) aufgrund eines Ausschlages abgesetzt wurde, haben möglicherweise ein höheres Risiko während der Behandlung mit Efavirenz einen Hautausschlag zu entwickeln. Bei Patienten, die eine lebensbedrohliche Hautreaktion gehabt haben (z.B. Stevens-Johnson-Syndrom), wird Efavirenz nicht empfohlen.
• -Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie bei Auftreten dieser Symptome sofort mit ihrem Arzt Kontakt aufnehmen um abzuklären, ob diese Symptome möglicherweise auf Efavirenz zurückzuführen sind und danach zu entscheiden, ob das Risiko die Behandlung fortzusetzen die Vorteile überwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie bei Auftreten dieser Symptome sofort mit ihrem Arzt Kontakt aufnehmen um abzuklären, ob diese Symptome möglicherweise auf Efavirenz zurückzuführen sind und danach zu entscheiden, ob das Risiko die Behandlung fortzusetzen die Vorteile überwiegt (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Symptome einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, beeinträchtigte Konzentration und abnormes Träumen sind häufig berichtete unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien bei Patienten, die 600 mg Efavirenz täglich erhalten haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nervensystembedingte Symptome treten gewöhnlich innerhalb der ersten 1–2 Tage der Therapie auf und klingen im Allgemeinen nach den ersten 2–4 Wochen wieder ab. Die Patienten sollten informiert werden, dass sich diese Symptome meist bei Fortsetzung der Therapie bessern und nicht auf das spätere Auftreten der weniger häufigen psychiatrischen Symptome schliessen lassen.
• +Symptome einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, beeinträchtigte Konzentration und abnormes Träumen sind häufig berichtete unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien bei Patienten, die 600 mg Efavirenz täglich erhalten haben (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Nervensystembedingte Symptome treten gewöhnlich innerhalb der ersten 1–2 Tage der Therapie auf und klingen im Allgemeinen nach den ersten 2–4 Wochen wieder ab. Die Patienten sollten informiert werden, dass sich diese Symptome meist bei Fortsetzung der Therapie bessern und nicht auf das spätere Auftreten der weniger häufigen psychiatrischen Symptome schliessen lassen.
• -Selten wurden bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten unter Efavirenz Konvulsionen beobachtet, in der Regel bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte. Bei Patienten die gleichzeitig Antikonvulsiva erhalten, welche primär über die Leber metabolisiert werden, wie Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital, könnte die periodische Kontrolle der Plasmawerte angebracht sein. In einer Interaktionsstudie waren bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin mit Efavirenz die Plasmaspiegel von Carbamazepin erniedrigt (siehe «Interaktionen»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte.
• +Selten wurden bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten unter Efavirenz Konvulsionen beobachtet, in der Regel bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte. Bei Patienten die gleichzeitig Antikonvulsiva erhalten, welche primär über die Leber metabolisiert werden, wie Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital, könnte die periodische Kontrolle der Plasmawerte angebracht sein. In einer Interaktionsstudie waren bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin mit Efavirenz die Plasmaspiegel von Carbamazepin erniedrigt (siehe "Interaktionen" ). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte.
• -Efavirenz wird bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberschädigung nicht empfohlen, da nicht genügend Daten vorliegen um zu beurteilen, ob eine Anpassung der Dosierung notwendig ist. Da Efavirenz weitgehend über Cytochrom P450 metabolisiert wird und die klinische Erfahrung bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung begrenzt ist, ist bei der Anwendung von Efavirenz bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberschädigungen Vorsicht geboten. Die Patienten sollten engmaschig auf dosisabhängige Nebenwirkungen, besonders aber hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden. Zur Beurteilung der Lebererkrankung müssen in regelmässigen Abständen Labortests durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz wurde bei Patienten mit schwerwiegenden Lebererkrankungen nicht untersucht. Efavirenz ist bei Patienten mit Leberschädigungen (Child Pugh Score C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Patienten mit einer bestehenden Lebererkrankung einschliesslich chronischer Hepatitis B oder C haben unter antiretroviraler Kombinationstherapie ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potentiell tödliche hepatische unerwünschte Wirkungen. Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen, einschliesslich aktiver chronischer Hepatitis, haben unter antiretroviraler Kombinationsbehandlung eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen und sollten entsprechend überwacht werden. Bei Verschlechterung der Lebererkrankung oder andauernd hohen, im Vergleich zur oberen Normalgrenze über 5-fach erhöhten Transaminasewerten, sollte das potentielle Risiko einer signifikanten Lebertoxizität gegenüber dem zu erwartenden Nutzen einer fortgesetzten antiretroviralen Therapie abgewogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei diesen Patienten sollte eine Unterbrechung bzw. das Absetzen der Therapie erwogen werden.
• +Efavirenz wird bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberschädigung nicht empfohlen, da nicht genügend Daten vorliegen um zu beurteilen, ob eine Anpassung der Dosierung notwendig ist. Da Efavirenz weitgehend über Cytochrom P450 metabolisiert wird und die klinische Erfahrung bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung begrenzt ist, ist bei der Anwendung von Efavirenz bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberschädigungen Vorsicht geboten. Die Patienten sollten engmaschig auf dosisabhängige Nebenwirkungen, besonders aber hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden. Zur Beurteilung der Lebererkrankung müssen in regelmässigen Abständen Labortests durchgeführt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz wurde bei Patienten mit schwerwiegenden Lebererkrankungen nicht untersucht. Efavirenz ist bei Patienten mit Leberschädigungen (Child Pugh Score C) kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ). Patienten mit einer bestehenden Lebererkrankung einschliesslich chronischer Hepatitis B oder C haben unter antiretroviraler Kombinationstherapie ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potentiell tödliche hepatische unerwünschte Wirkungen. Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen, einschliesslich aktiver chronischer Hepatitis, haben unter antiretroviraler Kombinationsbehandlung eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen und sollten entsprechend überwacht werden. Bei Verschlechterung der Lebererkrankung oder andauernd hohen, im Vergleich zur oberen Normalgrenze über 5-fach erhöhten Transaminasewerten, sollte das potentielle Risiko einer signifikanten Lebertoxizität gegenüber dem zu erwartenden Nutzen einer fortgesetzten antiretroviralen Therapie abgewogen werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei diesen Patienten sollte eine Unterbrechung bzw. das Absetzen der Therapie erwogen werden.
• -Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1% der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Dies weist darauf hin, dass die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Ausscheidung von Efavirenz gering ist (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Bei dieser Patientengruppe wird eine engmaschige Sicherheitsüberwachung empfohlen.
• +Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1% der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Dies weist darauf hin, dass die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Ausscheidung von Efavirenz gering ist (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Bei dieser Patientengruppe wird eine engmaschige Sicherheitsüberwachung empfohlen.
• -Bei Patienten unter Efavirenz-Mepha sollte eine Überwachung der Lipidwerte in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten unter Efavirenz-Mepha sollte eine Überwachung der Lipidwerte in Betracht gezogen werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Efavirenz ist ein CYP3A4- und CYP2B6-Induktor und ein Inhibitor einiger CYP-Isoenzyme, einschliesslich CYP3A4 (siehe «Pharmakokinetik»). Andere Verbindungen, die Substrate für CYP3A4 oder CYP2B6 sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz verminderte Plasmakonzentrationen aufweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Arzneimittelinteraktionen»). Auch die gleichzeitige Aufnahme von Efavirenz mit Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln, die die CYP3A4-Aktivität beeinflussen (beispielsweise Grapefruitsaft), kann möglicherweise die Efavirenz-Exposition verändern.
• +Efavirenz ist ein CYP3A4- und CYP2B6-Induktor und ein Inhibitor einiger CYP-Isoenzyme, einschliesslich CYP3A4 (siehe "Pharmakokinetik" ). Andere Verbindungen, die Substrate für CYP3A4 oder CYP2B6 sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz verminderte Plasmakonzentrationen aufweisen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Arzneimittelinteraktionen" ). Auch die gleichzeitige Aufnahme von Efavirenz mit Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln, die die CYP3A4-Aktivität beeinflussen (beispielsweise Grapefruitsaft), kann möglicherweise die Efavirenz-Exposition verändern.
• -Die Angaben zum Potential für pharmakodynamische Interaktionen zwischen Efavirenz und Arzneimitteln, welche das QTc-Intervall verlängern, sind limitiert. Eine Verlängerung des QTc-Intervalls wurde bei der Anwendung von Efavirenz beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik»). Alternativen sind in Betracht zu ziehen, wenn Efavirenz zusammen mit einem Arzneimittel mit bekanntem Risiko für Torsade de pointes verabreicht wird, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika, darunter einige Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorochinolone, Imidazol und Triazol-Antimykotika, bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol), Cisaprid, Flecainid, bestimmte Antimalariamittel und Methadon.
• +Die Angaben zum Potential für pharmakodynamische Interaktionen zwischen Efavirenz und Arzneimitteln, welche das QTc-Intervall verlängern, sind limitiert. Eine Verlängerung des QTc-Intervalls wurde bei der Anwendung von Efavirenz beobachtet (siehe "Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik" ). Alternativen sind in Betracht zu ziehen, wenn Efavirenz zusammen mit einem Arzneimittel mit bekanntem Risiko für Torsade de pointes verabreicht wird, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika, darunter einige Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorochinolone, Imidazol und Triazol-Antimykotika, bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol), Cisaprid, Flecainid, bestimmte Antimalariamittel und Methadon.
• -Indinavir: Wenn Indinavir (800 mg alle 8 Stunden) mit Efavirenz (200 mg alle 24 Stunden) gegeben wurde, waren die AUC und Cmin um ungefähr 31% bzw. 40% erniedrigt. Bei Anwendung einer erhöhten Dosierung von Indinavir (1000 mg alle 8 Stunden) zusammen mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) an nicht infizierten Probanden sanken die AUC- und Cmin-Werte für Indinavir im Mittel um 33–46% bzw. um 39–57% im Vergleich zu Indinavir, wenn es alleine mit der Standarddosis (800 mg alle 8 Stunden) gegeben wurde. Ähnliche Unterschiede in AUC und Cmin wurden ebenso bei HIV-infizierten Patienten gesehen, die Indinavir (1000 mg alle 8 Stunden) mit Efavirenz (600 mg einmal täglich), verglichen mit Indinavir allein (800 mg alle 8 Stunden) erhielten. Obwohl die klinische Bedeutung von erniedrigten Indinavir-Konzentrationen nicht bekannt ist, sollte das Ausmass dieser beobachteten pharmakokinetischen Interaktion in Betracht gezogen werden, wenn ein Regime gewählt wird, das sowohl Indinavir als auch Efavirenz enthält. In klinischen Studien mit Efavirenz war die Indinavir-Dosis 1000 mg alle 8 Stunden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Indinavir ist keine Anpassung der Efavirenz-Dosis notwendig.
• -Bei Gabe von 600 mg Efavirenz einmal täglich zusammen mit Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich waren die Indinavir AUC, Cmin und Cmax bei nicht infizierten Probanden (N=14) um ca. 25%, 50% bzw. 17% erniedrigt, verglichen mit der Gabe von Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich ohne Efavirenz. Das geometrische Mittel Cmin für Indinavir (0,33 mg/l), wenn es mit Ritonavir und Efavirenz zusammen gegeben wurde war höher als Cmin (0,15 mg/l) wenn Indinavir alleine (800 mg alle 8 Stunden) gegeben wurde. Die Pharmakokinetik von Efavirenz in Kombination mit Indinavir/Ritonavir war vergleichbar mit Efavirenz alleine (600 mg einmal täglich).
• +Indinavir: Wenn Indinavir (800 mg alle 8 Stunden) mit Efavirenz (200 mg alle 24 Stunden) gegeben wurde, waren die AUC und Cmin um ungefähr 31% bzw. 40% erniedrigt. Bei Anwendung einer erhöhten Dosierung von Indinavir (1000 mg alle 8 Stunden) zusammen mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) an nicht infizierten Probanden sanken die AUC- und Cmin-Werte für Indinavir im Mittel um 33–46% bzw. um 39–57% im Vergleich zu Indinavir, wenn es alleine mit der Standarddosis (800 mg alle 8 Stunden) gegeben wurde. Ähnliche Unterschiede in AUC und Cmin wurden ebenso bei HIV-infizierten Patienten gesehen, die Indinavir (1000 mg alle 8 Stunden) mit Efavirenz (600 mg einmal täglich), verglichen mit Indinavir allein (800 mg alle 8 Stunden) erhielten. Obwohl die klinische Bedeutung von erniedrigten Indinavir-Konzentrationen nicht bekannt ist, sollte das Ausmass dieser beobachteten pharmakokinetischen Interaktion in Betracht gezogen werden, wenn ein Regime gewählt wird, das sowohl Indinavir als auch Efavirenz enthält. In klinischen Studien mit Efavirenz war die Indinavir-Dosis 1000 mg alle 8 Stunden (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Bei gleichzeitiger Anwendung von Indinavir ist keine Anpassung der Efavirenz-Dosis notwendig.
• +Bei Gabe von 600 mg Efavirenz einmal täglich zusammen mit Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich waren die Indinavir AUC, Cmin und Cmax bei nicht infizierten Probanden (N=14) um ca. 25%, 50% bzw. 17% erniedrigt, verglichen mit der Gabe von Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich ohne Efavirenz. Das geometrische Mittel Cmin für Indinavir (0,33 mg/l), wenn es mit Ritonavir und Efavirenz zusammen gegeben wurde war höher als Cmin (0,15 mg/l) wenn Indinavir alleine (800 mg alle 8 Stunden) gegeben wurde. Die Pharmakokinetik von Efavirenz in Kombination mit Indinavir/Ritonavir war vergleichbar mit Efavirenz alleine (600 mg einmal täglich).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz sollte eine Dosiserhöhung von Lopinavir/Ritonavir Filmtabletten auf 500/125 mg zweimal täglich (2 Filmtabletten 200/50 mg und 1 Filmtablette 100/25 mg) oder Sirup auf 520/130 mg zweimal täglich (6,5 ml) zusammen mit dem Essen in Betracht gezogen werden. Für die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz mit der Kombination Lopinavir/Ritonavir Filmtabletten und Sirup sollte die Fachinformation dieser Formulierungen zur Anleitung konsultiert werden.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz sollte eine Dosiserhöhung von Lopinavir/Ritonavir Filmtabletten auf 500/125 mg zweimal täglich (2 Filmtabletten 200/50 mg und 1 Filmtablette 100/25 mg) oder Sirup auf 520/130 mg zweimal täglich (6,5 ml) zusammen mit dem Essen in Betracht gezogen werden. Für die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz mit der Kombination Lopinavir/Ritonavir Filmtabletten und Sirup sollte die Fachinformation dieser Formulierungen zur Anleitung konsultiert werden.
• -Ritonavir: Die Kombination Efavirenz 600 mg (1-mal täglich vor dem Schlafengehen) und Ritonavir 500 mg (alle 12 Stunden) wurde bei nichtinfizierten Probanden getestet; dabei erwies sich diese Kombination als eher schlecht verträglich und war von einer höheren Rate von unerwünschten klinischen Wirkungen (z.B. Schwindelgefühl, Übelkeit, Parästhesien) und abnormalen Laborwerten (Anstieg der Leberenzyme) begleitet. Die Kombination von Efavirenz und Ritonavir wurde in einer Studie mit Patienten nicht vertragen, es traten vermehrt schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere erhöhte Transaminasen) auf bei der max. Dosis von 600 mg Ritonavir. Die Kombination von Efavirenz und Ritonavir wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Wenn diese Kombination verwendet wird, ist eine Überwachung der Leberenzyme angezeigt.
• -Tipranavir/Ritonavir: Die gleichzeitige Anwendung von 600 mg Efavirenz einmal täglich und mehrfachen Dosen von Tipranavir/Ritonavir 750 mg/200 mg zweimal täglich ergab keine signifikante Änderung der pharmakokinetischen Parameter (AUC, Cmax oder Cmin) von Efavirenz oder Tipranavir/Ritonavir. Bei Kombination von Efavirenz mit Tipranavir/Ritonavir 750 mg/200 mg ist keine Dosisanpassung notwendig.
• +Ritonavir: Die Kombination Efavirenz 600 mg (1-mal täglich vor dem Schlafengehen) und Ritonavir 500 mg (alle 12 Stunden) wurde bei nichtinfizierten Probanden getestet; dabei erwies sich diese Kombination als eher schlecht verträglich und war von einer höheren Rate von unerwünschten klinischen Wirkungen (z.B. Schwindelgefühl, Übelkeit, Parästhesien) und abnormalen Laborwerten (Anstieg der Leberenzyme) begleitet. Die Kombination von Efavirenz und Ritonavir wurde in einer Studie mit Patienten nicht vertragen, es traten vermehrt schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere erhöhte Transaminasen) auf bei der max. Dosis von 600 mg Ritonavir. Die Kombination von Efavirenz und Ritonavir wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Wenn diese Kombination verwendet wird, ist eine Überwachung der Leberenzyme angezeigt.
• +Tipranavir/Ritonavir: Die gleichzeitige Anwendung von 600 mg Efavirenz einmal täglich und mehrfachen Dosen von Tipranavir/Ritonavir 750 mg/200 mg zweimal täglich ergab keine signifikante Änderung der pharmakokinetischen Parameter (AUC, Cmax oder Cmin) von Efavirenz oder Tipranavir/Ritonavir. Bei Kombination von Efavirenz mit Tipranavir/Ritonavir 750 mg/200 mg ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Simeprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Efavirenz führte zu signifikant verminderten Plasmakonzentrationen von Simeprevir aufgrund der CYP3A-Induktion durch Efavirenz, was zu einem Verlust des therapeutischen Effekts von Simeprevir führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Efavirenz ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Für weitere Informationen wird auf die Fachinformation von Simeprevir verwiesen.
• -Elbasvir/Grazoprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Elbasvir/Grazoprevir reduziert die AUC und Cmax von Elbasvir um 54% bzw. 45% und die AUC und Cmax von Grazoprevir um 83% bzw. 87% verglichen mit der alleinigen Anwendung von Elbasvir/Grazoprevir. Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»), weil sie zu einem Verlust des virologischen Ansprechens auf Elbasvir/Grazoprevir führen kann. Dieser Verlust ist auf eine erhebliche Abnahme der Elbasvir- und Grazoprevir-Plasmakonzentrationen zurückzuführen, verursacht durch eine CYP3A4-Induktion. Für weitere Informationen wird auf die Fachinformation von Elbasvir/Grazoprevir verwiesen.
• +Simeprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Efavirenz führte zu signifikant verminderten Plasmakonzentrationen von Simeprevir aufgrund der CYP3A-Induktion durch Efavirenz, was zu einem Verlust des therapeutischen Effekts von Simeprevir führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Efavirenz ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ). Für weitere Informationen wird auf die Fachinformation von Simeprevir verwiesen.
• +Elbasvir/Grazoprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Elbasvir/Grazoprevir reduziert die AUC und Cmax von Elbasvir um 54% bzw. 45% und die AUC und Cmax von Grazoprevir um 83% bzw. 87% verglichen mit der alleinigen Anwendung von Elbasvir/Grazoprevir. Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ), weil sie zu einem Verlust des virologischen Ansprechens auf Elbasvir/Grazoprevir führen kann. Dieser Verlust ist auf eine erhebliche Abnahme der Elbasvir- und Grazoprevir-Plasmakonzentrationen zurückzuführen, verursacht durch eine CYP3A4-Induktion. Für weitere Informationen wird auf die Fachinformation von Elbasvir/Grazoprevir verwiesen.
• -Rifampicin senkte bei nichtinfizierten Probanden die AUC für Efavirenz um 26% und dessen Cmax um 20%. Die Efavirenz-Dosis sollte bei gleichzeitiger Einnahme von Rifampicin bei Patienten mit einem Gewicht von 50 kg oder mehr auf 800 mg täglich erhöht werden. Bei gleichzeitiger Gabe mit Efavirenz-Mepha wird keine Dosisanpassung von Rifampicin empfohlen und es sollte auf ein anderes Efavirenz-Präparat ausgewichen werden, um die Efavirenz Dosis anzupassen.
• +Rifampicin senkte bei nichtinfizierten Probanden die AUC für Efavirenz um 26% und dessen Cmax um 20%. Die Efavirenz-Dosis sollte bei gleichzeitiger Einnahme von Rifampicin bei Patienten mit einem Gewicht von 50 kg oder mehr auf 800 mg täglich erhöht werden. Bei gleichzeitiger Gabe mit Efavirenz-Mepha wird keine Dosisanpassung von Rifampicin empfohlen und es sollte auf ein anderes Efavirenz-Präparat ausgewichen werden, um die Efavirenz Dosis anzupassen.
• -Clarithromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz 400 mg 1-mal täglich mit Clarithromycin 500 mg alle 12 Stunden über 7 Tage führte zu einem signifikanten Effekt von Efavirenz auf die Pharmakokinetik von Clarithromycin. Die AUC und die Cmax von Clarithromycin sanken bei kombinierter Gabe mit Efavirenz um 39% resp. 26%, während für den hydroxylierten Clarithromycin-Metaboliten die AUC und die Cmax um 34% resp. 49% anstiegen. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen der Clarithromycin-Plasmakonzentrationen ist unbekannt. Bei nichtinfizierten Probanden entwickelten 46% unter Efavirenz und Clarithromycin einen Hautausschlag. Eine Dosisanpassung von Efavirenz-Mepha in Kombination mit Clarithromycin wird nicht empfohlen. Alternativen zu Clarithromycin sollten erwogen werden.
• +Clarithromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz 400 mg 1-mal täglich mit Clarithromycin 500 mg alle 12 Stunden über 7 Tage führte zu einem signifikanten Effekt von Efavirenz auf die Pharmakokinetik von Clarithromycin. Die AUC und die Cmax von Clarithromycin sanken bei kombinierter Gabe mit Efavirenz um 39% resp. 26%, während für den hydroxylierten Clarithromycin-Metaboliten die AUC und die Cmax um 34% resp. 49% anstiegen. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen der Clarithromycin-Plasmakonzentrationen ist unbekannt. Bei nichtinfizierten Probanden entwickelten 46% unter Efavirenz und Clarithromycin einen Hautausschlag. Eine Dosisanpassung von Efavirenz-Mepha in Kombination mit Clarithromycin wird nicht empfohlen. Alternativen zu Clarithromycin sollten erwogen werden.
• -Voriconazol: Wenn Efavirenz gleichzeitig mit Voriconazol verabreicht wird, sollte die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg zweimal täglich erhöht werden und die Efavirenz Dosis um 50% gesenkt werden, d.h. auf 300 mg täglich. Bei gleichzeitiger Einnahme von Voriconazol sollte daher auf ein anderes Efavirenz-Präparat ausgewichen werden. Wenn die Behandlung mit Voriconazol abgesetzt wird, sollte die initiale Dosis von Efavirenz wieder aufgenommen werden.
• +Voriconazol: Wenn Efavirenz gleichzeitig mit Voriconazol verabreicht wird, sollte die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg zweimal täglich erhöht werden und die Efavirenz Dosis um 50% gesenkt werden, d.h. auf 300 mg täglich. Bei gleichzeitiger Einnahme von Voriconazol sollte daher auf ein anderes Efavirenz-Präparat ausgewichen werden. Wenn die Behandlung mit Voriconazol abgesetzt wird, sollte die initiale Dosis von Efavirenz wieder aufgenommen werden.
• -Posaconazol: Die Komedikation von Efavirenz (400 mg einmal täglich oral) mit Posaconazol (400 mg zweimal täglich oral) reduziert die AUC und Cmax von Posaconazol um 50% bzw. 45%, im Vergleich zur Anwendung von Posaconazol alleine. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.
• +Posaconazol: Die Komedikation von Efavirenz (400 mg einmal täglich oral) mit Posaconazol (400 mg zweimal täglich oral) reduziert die AUC und Cmax von Posaconazol um 50% bzw. 45%, im Vergleich zur Anwendung von Posaconazol alleine. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz (600 mg oral einmal täglich) mit Diltiazem (240 mg einmal täglich oral) bei nichtinfizierten Probanden waren die AUC, Cmax und Cmin von Diltiazem um 69%, 60% bzw. 63% erniedrigt, von Desacetyldiltiazem um 75%, 64% bzw. 62% und von N-Monodesacetyldiltiazem um 37%, 28% bzw. 37% verglichen mit Diltiazem alleine (siehe Fachinformation von Diltiazem).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz (600 mg oral einmal täglich) mit Diltiazem (240 mg einmal täglich oral) bei nichtinfizierten Probanden waren die AUC, Cmax und Cmin von Diltiazem um 69%, 60% bzw. 63% erniedrigt, von Desacetyldiltiazem um 75%, 64% bzw. 62% und von N-Monodesacetyldiltiazem um 37%, 28% bzw. 37% verglichen mit Diltiazem alleine (siehe Fachinformation von Diltiazem).
• -Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Efavirenz bei schwangeren Frauen. Durch ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister für Berichte nach der Markteinführung wurden über 900 Schwangerschaften erfasst, in denen eine Efavirenz-Exposition, als Teil einer kombinierten antiretroviralen Behandlung, im ersten Trimester stattgefunden hat. In diesen Fällen konnte kein spezifisches Muster von Missbildungen festgestellt werden. In diesem Register wurde über eine kleine Anzahl von Neuralrohr-Defekten, inklusive Meningomyelozele, berichtet; die meisten dieser Berichte waren retrospektiv, ohne eine Kausalität festzulegen. Tierstudien haben Reproduktionstoxizität einschliesslich deutlichen teratogenen Wirkungen gezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
• +Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Efavirenz bei schwangeren Frauen. Durch ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister für Berichte nach der Markteinführung wurden über 900 Schwangerschaften erfasst, in denen eine Efavirenz-Exposition, als Teil einer kombinierten antiretroviralen Behandlung, im ersten Trimester stattgefunden hat. In diesen Fällen konnte kein spezifisches Muster von Missbildungen festgestellt werden. In diesem Register wurde über eine kleine Anzahl von Neuralrohr-Defekten, inklusive Meningomyelozele, berichtet; die meisten dieser Berichte waren retrospektiv, ohne eine Kausalität festzulegen. Tierstudien haben Reproduktionstoxizität einschliesslich deutlichen teratogenen Wirkungen gezeigt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Präklinische Daten" ).
• -Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz-Mepha mit Nahrungsmitteln kann die Verfügbarkeit von Efavirenz und damit die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Efavirenz wurde an über 9000 Patienten untersucht. In einer Untergruppe von 1008 Patienten in kontrollierten klinischen Studien, die täglich 600 mg Efavirenz in Kombination mit Proteaseinhibitoren und/oder NRTI erhielten, waren die am häufigsten unter Behandlung berichteten Nebenwirkungen von mindestens mittlerem Schweregrad, die bei mindestens 5% der Patienten auftraten: Ausschlag (11,6%), Schwindelgefühl (8,5%), Übelkeit (8,0%), Kopfschmerzen (5,7%) und Müdigkeit (5,5%). In den Kontrollgruppen wurde Übelkeit häufiger berichtet. Die ausgeprägtesten Nebenwirkungen mit Efavirenz sind Ausschläge, das Nervensystem betreffende Symptome und psychiatrische Symptome.
• +Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz-Mepha mit Nahrungsmitteln kann die Verfügbarkeit von Efavirenz und damit die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen erhöhen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Efavirenz wurde an über 9000 Patienten untersucht. In einer Untergruppe von 1008 Patienten in kontrollierten klinischen Studien, die täglich 600 mg Efavirenz in Kombination mit Proteaseinhibitoren und/oder NRTI erhielten, waren die am häufigsten unter Behandlung berichteten Nebenwirkungen von mindestens mittlerem Schweregrad, die bei mindestens 5% der Patienten auftraten: Ausschlag (11,6%), Schwindelgefühl (8,5%), Übelkeit (8,0%), Kopfschmerzen (5,7%) und Müdigkeit (5,5%). In den Kontrollgruppen wurde Übelkeit häufiger berichtet. Die ausgeprägtesten Nebenwirkungen mit Efavirenz sind Ausschläge, das Nervensystem betreffende Symptome und psychiatrische Symptome.
• -Die Sicherheit, das pharmakokinetische Profil und das virologische und immunologische Ansprechen wurden für Efavirenz in drei open-label klinischen Studien bei antiretroviral-naïven und -erfahrenen HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Die unerwünschten Wirkungen in den drei Studien waren vergleichbar mit jenen in den klinischen Studien bei Erwachsenen, ausser dass Hautausschläge bei pädiatrischen Patienten häufiger waren (32% für alle Grade unabhängig von der Kausalität) und häufiger von höherem Grad (d.h. schwerwiegender). Zwei (1,1%) pädiatrische Patienten hatten einen Hautausschlag von Grad 3 (konfluierender Ausschlag mit Fieber, generalisierter Ausschlag) und vier (2,2%) pädiatrische Patienten einen Hautausschlag von Grad 4 (alle Erythema multiforme).
• +Die Sicherheit, das pharmakokinetische Profil und das virologische und immunologische Ansprechen wurden für Efavirenz in drei open-label klinischen Studien bei antiretroviral-naïven und -erfahrenen HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ). Die unerwünschten Wirkungen in den drei Studien waren vergleichbar mit jenen in den klinischen Studien bei Erwachsenen, ausser dass Hautausschläge bei pädiatrischen Patienten häufiger waren (32% für alle Grade unabhängig von der Kausalität) und häufiger von höherem Grad (d.h. schwerwiegender). Zwei (1,1%) pädiatrische Patienten hatten einen Hautausschlag von Grad 3 (konfluierender Ausschlag mit Fieber, generalisierter Ausschlag) und vier (2,2%) pädiatrische Patienten einen Hautausschlag von Grad 4 (alle Erythema multiforme).
• -In klinischen Studien traten bei insgesamt 26% der Patienten unter Efavirenz 600 mg Hautausschläge auf, gegenüber 17% der Patienten in den Kontrollgruppen. Hautausschlag wurde bei 18% der mit Efavirenz behandelten Patienten als therapiebezogen angesehen. Die Häufigkeit von Grad 3 Hautausschlägen war 0.8% für mit Efavirenz behandelte Patienten und 0.3% bei den Kontrollgruppen und die Häufigkeit von Grad 4 Hautausschlägen war 0.1% für Efavirenz und 0 bei den Kontrollgruppen. Die Abbruchraten aufgrund von Hautausschlägen lagen bei 1.7% für mit Efavirenz behandelte Patienten und bei 0.3% in den Kontrollgruppen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Hautausschlag»). Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom bei über 2000 mit Efavirenz behandelten Patienten belief sich auf 0.14%.
• -Bei den Hautausschlägen handelt es sich gewöhnlich um leichte bis mässige makulopapuläre Exantheme, welche in den ersten zwei Wochen nach Beginn der Therapie mit Efavirenz-Mepha auftreten. Bei den meisten Patienten klingt der Hautausschlag unter fortgesetzter Behandlung mit Efavirenz-Mepha innerhalb von einem Monat wieder ab. Die Therapie mit Efavirenz-Mepha kann bei Patienten, die wegen Auftreten eines Hautausschlags das Arzneimittel abgesetzt haben, erneut aufgenommen werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Efavirenz-Mepha wird der Einsatz geeigneter Antihistaminika und/oder Kortikosteroide empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien traten bei insgesamt 26% der Patienten unter Efavirenz 600 mg Hautausschläge auf, gegenüber 17% der Patienten in den Kontrollgruppen. Hautausschlag wurde bei 18% der mit Efavirenz behandelten Patienten als therapiebezogen angesehen. Die Häufigkeit von Grad 3 Hautausschlägen war 0.8% für mit Efavirenz behandelte Patienten und 0.3% bei den Kontrollgruppen und die Häufigkeit von Grad 4 Hautausschlägen war 0.1% für Efavirenz und 0 bei den Kontrollgruppen. Die Abbruchraten aufgrund von Hautausschlägen lagen bei 1.7% für mit Efavirenz behandelte Patienten und bei 0.3% in den Kontrollgruppen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Hautausschlag" ). Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom bei über 2000 mit Efavirenz behandelten Patienten belief sich auf 0.14%.
• +Bei den Hautausschlägen handelt es sich gewöhnlich um leichte bis mässige makulopapuläre Exantheme, welche in den ersten zwei Wochen nach Beginn der Therapie mit Efavirenz-Mepha auftreten. Bei den meisten Patienten klingt der Hautausschlag unter fortgesetzter Behandlung mit Efavirenz-Mepha innerhalb von einem Monat wieder ab. Die Therapie mit Efavirenz-Mepha kann bei Patienten, die wegen Auftreten eines Hautausschlags das Arzneimittel abgesetzt haben, erneut aufgenommen werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Efavirenz-Mepha wird der Einsatz geeigneter Antihistaminika und/oder Kortikosteroide empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Efavirenz wurde über schwerwiegende psychiatrische unerwünschte Wirkungen berichtet. In kontrollierten klinischen Studien von 1008 Patienten mit Behandlungsregimen mit Efavirenz über durchschnittlich 1,6 Jahre und 635 Patienten mit Kontrollregimen und einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 1,3 Jahren lag die Häufigkeit von spezifischen schwerwiegenden psychiatrischen Ereignissen für Efavirenz bzw. dem Kontrollregimen bei: schwere Depression (1,6%; 0,6%), Suizidgedanken (0,6%; 0,3%), nicht fatalen Suizidversuche (0,4%; 0%), aggressives Verhalten (0,4%; 0,3%), paranoide Reaktionen (0,4%; 0,3%) und manische Reaktionen (0,1%; 0%). Patienten mit einer Vorgeschichte von psychiatrischen Erkrankungen scheinen ein grösseres Risiko zu haben diese schwerwiegenden psychiatrischen Symptome zu entwickeln, mit einer Häufigkeit die von 0,3% für manische Reaktionen bis zu 2,0% für schwerwiegende Depressionen und Suizidgedanken reicht. Es gibt auch Berichte nach der Markteinführung von Todesfällen durch Suizid, Wahnvorstellungen, psychotisches Verhalten und Katatonie.
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Efavirenz wurde über schwerwiegende psychiatrische unerwünschte Wirkungen berichtet. In kontrollierten klinischen Studien von 1008 Patienten mit Behandlungsregimen mit Efavirenz über durchschnittlich 1,6 Jahre und 635 Patienten mit Kontrollregimen und einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 1,3 Jahren lag die Häufigkeit von spezifischen schwerwiegenden psychiatrischen Ereignissen für Efavirenz bzw. dem Kontrollregimen bei: schwere Depression (1,6%; 0,6%), Suizidgedanken (0,6%; 0,3%), nicht fatalen Suizidversuche (0,4%; 0%), aggressives Verhalten (0,4%; 0,3%), paranoide Reaktionen (0,4%; 0,3%) und manische Reaktionen (0,1%; 0%). Patienten mit einer Vorgeschichte von psychiatrischen Erkrankungen scheinen ein grösseres Risiko zu haben diese schwerwiegenden psychiatrischen Symptome zu entwickeln, mit einer Häufigkeit die von 0,3% für manische Reaktionen bis zu 2,0% für schwerwiegende Depressionen und Suizidgedanken reicht. Es gibt auch Berichte nach der Markteinführung von Todesfällen durch Suizid, Wahnvorstellungen, psychotisches Verhalten und Katatonie.
• -ZNS-Symptome treten im Allgemeinen innerhalb der ersten ein bis zwei Tage der Therapie auf und bilden sich im Allgemeinen innerhalb der ersten 2–4 Wochen zurück. In einer klinischen Studie schwankte die monatliche Prävalenz von ZNS-Symptomen von mindestens mittlerer Ausprägung in den Wochen 4 bis 48 zwischen 5% und 9% bei Patienten, die mit einem Efavirenz enthaltenden Schema behandelt worden waren, und zwischen 3% und 5% bei den Patienten, die das Kontrollschema erhalten hatten. In einer Studie mit nichtinfizierten Probanden lag der Median für die Zeit bis zum Einsetzen eines repräsentativen ZNS-Symptoms bei 1 Stunde nach Einnahme der Dosis und der Median für die Dauer des Anhaltens bei 3 Stunden. Die Einnahme vor dem Schlafengehen scheint die Toleranz gegenüber diesen Symptomen zu verbessern und kann während der ersten Wochen der Therapie sowie bei Patienten empfohlen werden, die weiterhin unter diesen Symptomen leiden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine Dosissenkung oder die auf mehrere Dosen verteilte Einzelgabe hat sich nicht als vorteilhaft erwiesen.
• +ZNS-Symptome treten im Allgemeinen innerhalb der ersten ein bis zwei Tage der Therapie auf und bilden sich im Allgemeinen innerhalb der ersten 2–4 Wochen zurück. In einer klinischen Studie schwankte die monatliche Prävalenz von ZNS-Symptomen von mindestens mittlerer Ausprägung in den Wochen 4 bis 48 zwischen 5% und 9% bei Patienten, die mit einem Efavirenz enthaltenden Schema behandelt worden waren, und zwischen 3% und 5% bei den Patienten, die das Kontrollschema erhalten hatten. In einer Studie mit nichtinfizierten Probanden lag der Median für die Zeit bis zum Einsetzen eines repräsentativen ZNS-Symptoms bei 1 Stunde nach Einnahme der Dosis und der Median für die Dauer des Anhaltens bei 3 Stunden. Die Einnahme vor dem Schlafengehen scheint die Toleranz gegenüber diesen Symptomen zu verbessern und kann während der ersten Wochen der Therapie sowie bei Patienten empfohlen werden, die weiterhin unter diesen Symptomen leiden (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Eine Dosissenkung oder die auf mehrere Dosen verteilte Einzelgabe hat sich nicht als vorteilhaft erwiesen.
• -Fälle von Osteonekrose wurden berichtet, besonders bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitbehandlung mit antiretroviraler Kombinationstherapie. Die Häufigkeit ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Fälle von Osteonekrose wurden berichtet, besonders bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitbehandlung mit antiretroviraler Kombinationstherapie. Die Häufigkeit ist unbekannt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Leberenzymwerte: Anstiege von AST und ALT auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches (ULN) wurden bei 3% von 1008 mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten beobachtet. Ähnliche Erhöhungen waren bei mit Kontrollschemata behandelten Patienten zu beobachten. Von 156 mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten, die Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-seropositiv waren, zeigten 7% AST- und 8% ALT-Spiegel, die mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches betrugen. Bei 91 Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-seropositiven Patienten, die mit Kontrollschemata behandelt wurden, fanden sich bei 5% AST- und bei 4% ALT-Anstiege auf diese Spiegel. GGT-Anstiege auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches wurden bei 4% aller mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten und bei 10% der Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-seropositiven Patienten beobachtet. Ungeachtet der Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Serologie betrug die Inzidenz für GGT-Anstiege auf diese Spiegel bei mit Kontrollschemata behandelten Patienten 1,5–2%. Vereinzelte GGT-Anstiege bei Patienten unter Efavirenz können auf eine Enzyminduktion hinweisen, die nicht mit einer Lebertoxizität in Zusammenhang steht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Leberenzymwerte: Anstiege von AST und ALT auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches (ULN) wurden bei 3% von 1008 mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten beobachtet. Ähnliche Erhöhungen waren bei mit Kontrollschemata behandelten Patienten zu beobachten. Von 156 mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten, die Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-seropositiv waren, zeigten 7% AST- und 8% ALT-Spiegel, die mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches betrugen. Bei 91 Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-seropositiven Patienten, die mit Kontrollschemata behandelt wurden, fanden sich bei 5% AST- und bei 4% ALT-Anstiege auf diese Spiegel. GGT-Anstiege auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches wurden bei 4% aller mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten und bei 10% der Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-seropositiven Patienten beobachtet. Ungeachtet der Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Serologie betrug die Inzidenz für GGT-Anstiege auf diese Spiegel bei mit Kontrollschemata behandelten Patienten 1,5–2%. Vereinzelte GGT-Anstiege bei Patienten unter Efavirenz können auf eine Enzyminduktion hinweisen, die nicht mit einer Lebertoxizität in Zusammenhang steht (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg Efavirenz eingenommen hatten, berichteten über verstärkt auftretende neurologische Symptome. Ein Patient erlitt unwillkürliche Muskelkontraktionen.
• +Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg Efavirenz eingenommen hatten, berichteten über verstärkt auftretende neurologische Symptome. Ein Patient erlitt unwillkürliche Muskelkontraktionen.
• -Die Wirkung von Efavirenz auf das QTc-Intervall wurde in einer open-label, positiv- und placebokontrollierten crossover QT-Studie, in einer festgelegten einzigen Sequenz von 3 Behandlungen über 3 Zeitabschnitte bei 58 gesunden Probanden mit CYP2B6-Polymorphismen untersucht. Ein positiver Zusammenhang zwischen Efavirenz-Konzentration und Verlängerung des QTc-Intervalls wurde beobachtet. Basierend auf dem Zusammenhang zwischen Konzentration und QTc-Intervall, betrug die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls 8,7 ms mit einer Obergrenze des 90% Konfidenzintervalls von 11,3 ms bei Probanden mit dem CYP2B6-Genotyp *6/*6 nach der Verabreichung einer 600 mg täglichen Dosis während 14 Tagen. Nach der Verabreichung einer 600 mg täglichen Dosis während 14 Tagen war die mittlere Cmax von Efavirenz bei Probanden mit dem CYP2B6-Genotyp *6/*6 2,25-mal höher als die mittlere Cmax bei Probanden mit dem CYP2B6-Genotyp *1/*1. Patienten mit erhöhten Efavirenz-Konzentrationen, wie Patienten mit CYP2B6 Genotypen *1/*6 und *6/*6, haben ein höheres Risiko auf eine Verlängerung des QTc-Intervalls (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Wirkung von Efavirenz auf das QTc-Intervall wurde in einer open-label, positiv- und placebokontrollierten crossover QT-Studie, in einer festgelegten einzigen Sequenz von 3 Behandlungen über 3 Zeitabschnitte bei 58 gesunden Probanden mit CYP2B6-Polymorphismen untersucht. Ein positiver Zusammenhang zwischen Efavirenz-Konzentration und Verlängerung des QTc-Intervalls wurde beobachtet. Basierend auf dem Zusammenhang zwischen Konzentration und QTc-Intervall, betrug die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls 8,7 ms mit einer Obergrenze des 90% Konfidenzintervalls von 11,3 ms bei Probanden mit dem CYP2B6-Genotyp *6/*6 nach der Verabreichung einer 600 mg täglichen Dosis während 14 Tagen. Nach der Verabreichung einer 600 mg täglichen Dosis während 14 Tagen war die mittlere Cmax von Efavirenz bei Probanden mit dem CYP2B6-Genotyp *6/*6 2,25-mal höher als die mittlere Cmax bei Probanden mit dem CYP2B6-Genotyp *1/*1. Patienten mit erhöhten Efavirenz-Konzentrationen, wie Patienten mit CYP2B6 Genotypen *1/*6 und *6/*6, haben ein höheres Risiko auf eine Verlängerung des QTc-Intervalls (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Nach oraler Einzelgabe von 100 mg- bis 1600 mg-Einzeldosen an gesunden Probanden wurden für Efavirenz maximale Plasmawerte von 1,6–9,1 µM innerhalb von 5 Stunden erreicht. Ein dosisbezogener Anstieg der Cmax- und AUC-Werte wurde im Dosisbereich bis maximal 1600 mg festgestellt; der Anstieg war dosis-unter-proportional, was wohl darauf beruht, dass bei Verabreichung höherer Dosen die Resorptionsrate sinkt. Auch nach Mehrfachgaben blieb die Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Maximalwerte (3–5 Stunden) unverändert; Steady-State-Konzentrationen im Plasma wurden nach 6–7 Tagen erreicht.
• -Bei HIV-infizierten Patienten im Steady-State verliefen die Mittelwerte von Cmax, Cmin und AUC bei einer täglichen Gabe von 200 mg, 400 mg und 600 mg linear zur Tagesdosis. Bei den mit Efavirenz behandelten Patienten (600 mg 1mal täglich) betrug der Steady-State für Cmax 12,9 µM, für Cmin 5,6 µM und für AUC 184 µM•h.
• +Nach oraler Einzelgabe von 100 mg- bis 1600 mg-Einzeldosen an gesunden Probanden wurden für Efavirenz maximale Plasmawerte von 1,6–9,1 µM innerhalb von 5 Stunden erreicht. Ein dosisbezogener Anstieg der Cmax- und AUC-Werte wurde im Dosisbereich bis maximal 1600 mg festgestellt; der Anstieg war dosis-unter-proportional, was wohl darauf beruht, dass bei Verabreichung höherer Dosen die Resorptionsrate sinkt. Auch nach Mehrfachgaben blieb die Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Maximalwerte (3–5 Stunden) unverändert; Steady-State-Konzentrationen im Plasma wurden nach 6–7 Tagen erreicht.
• +Bei HIV-infizierten Patienten im Steady-State verliefen die Mittelwerte von Cmax, Cmin und AUC bei einer täglichen Gabe von 200 mg, 400 mg und 600 mg linear zur Tagesdosis. Bei den mit Efavirenz behandelten Patienten (600 mg 1mal täglich) betrug der Steady-State für Cmax 12,9 µM, für Cmin 5,6 µM und für AUC 184 µM•h.
• -Efavirenz wird sehr stark (zu ca. 99,5–99,75%) an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin. Bei HIV-1-infizierten, während mindestens 1 Monat 1mal täglich mit 200 bis 600 mg Efavirenz behandelten Patienten (N=9) betrug die Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit 0,26 bis 1,19% (Mittelwert 0,69%) der entsprechenden Plasmakonzentration. Im Verhältnis liegt dieser Prozentsatz ungefähr 3mal höher als jener der ungebundenen (freien) Efavirenz-Fraktion im Plasma.
• +Efavirenz wird sehr stark (zu ca. 99,5–99,75%) an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin. Bei HIV-1-infizierten, während mindestens 1 Monat 1mal täglich mit 200 bis 600 mg Efavirenz behandelten Patienten (N=9) betrug die Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit 0,26 bis 1,19% (Mittelwert 0,69%) der entsprechenden Plasmakonzentration. Im Verhältnis liegt dieser Prozentsatz ungefähr 3mal höher als jener der ungebundenen (freien) Efavirenz-Fraktion im Plasma.
• -Efavirenz induziert nachweislich P450-Enzyme (vor allem CYP3A4) und setzt somit seine eigene Metabolisierung in Gang. Bei gesunden Probanden erfolgte auf eine 10-tägige Behandlung durch tägliche Mehrfachgaben von 200–400 mg eine unerwartet schwache Kumulation (22–42% geringer als vorgesehen) mit einer kürzeren terminalen Halbwertszeit (40–55 Stunden gegenüber 52–76 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis). Efavirenz wird in das inaktive 8-OH-Efavirenz und dessen Glucuronid umgewandelt.
• +Efavirenz induziert nachweislich P450-Enzyme (vor allem CYP3A4) und setzt somit seine eigene Metabolisierung in Gang. Bei gesunden Probanden erfolgte auf eine 10-tägige Behandlung durch tägliche Mehrfachgaben von 200–400 mg eine unerwartet schwache Kumulation (22–42% geringer als vorgesehen) mit einer kürzeren terminalen Halbwertszeit (40–55 Stunden gegenüber 52–76 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis). Efavirenz wird in das inaktive 8-OH-Efavirenz und dessen Glucuronid umgewandelt.
• -Körpergewicht Dosis mittlere AUC(0-24) µM·h mittlere Cmax µM mittlere Cmin µM
• -13-15 kg 200 mg 220,52 19,32 µM 6,78 µM
• -15-20 kg 250 mg 233,98 20,49 µM 7,29 µM
• -20-25 kg 300 mg 257,56 22,30 µM 8,08 µM
• -25-32.5 kg 350 mg 262,37 22,55 µM 8,49 µM
• -32.5-40 kg 400 mg 259,79 22,05 µM 8,52 µM
• ->40 kg 600 mg 254,78 20,81 µM 8,93 µM
• +Körpergewicht Dosis mittlere AUC(0-24)µM·h mittlere CmaxµM mittlere CminµM
• +13-15 kg 200 mg 220,52 19,32 µM 6,78 µM
• +15-20 kg 250 mg 233,98 20,49 µM 7,29 µM
• +20-25 kg 300 mg 257,56 22,30 µM 8,08 µM
• +25-32.5 kg 350 mg 262,37 22,55 µM 8,49 µM
• +32.5-40 kg 400 mg 259,79 22,05 µM 8,52 µM
• +>40 kg 600 mg 254,78 20,81 µM 8,93 µM
• + 
• +
• -Bei 17 pädiatrischen Patienten, die bezogen auf ihre Körpergrösse eine der 600 mg Dosis für Erwachsene äquivalente Dosis der Lösung erhielten, lag Cmax im Steady-State bei 11,8 µM, Cmin im Steady-State bei 5,2 µM und die AUC bei 188 µM•h. Das mittlere Alter der Patientenpopulation lag bei 4,95 Jahren und das mittlere Körpergewicht betrug 18,03 kg.
• +Bei 17 pädiatrischen Patienten, die bezogen auf ihre Körpergrösse eine der 600 mg Dosis für Erwachsene äquivalente Dosis der Lösung erhielten, lag Cmax im Steady-State bei 11,8 µM, Cmin im Steady-State bei 5,2 µM und die AUC bei 188 µM•h. Das mittlere Alter der Patientenpopulation lag bei 4,95 Jahren und das mittlere Körpergewicht betrug 18,03 kg.
• -Bei mit Efavirenz behandelten Ratten wurden keine foetalen Missbildungen beobachtet; bei Tagesdosen von 200 mg/kg wurde jedoch eine erhöhte foetale Resorption beobachtet. Die maximalen Plasmakonzentrationen und AUC-Werte bei trächtigen Ratten unter der obengenannten Efavirenzdosis entsprachen den Werten beim Menschen unter täglicher Einzeldosis von 600 mg. Bei trächtigen Kaninchen war Efavirenz bei einer täglichen Dosierung von 75 mg/kg weder teratogen noch embryotoxisch. Mit der verwendeten Dosierung wurden Plasmaspiegel entsprechend einer Dosis von 600 mg/Tag bei Erwachsenen und etwa halb so hohe AUC-Werte erreicht.
• +Bei mit Efavirenz behandelten Ratten wurden keine foetalen Missbildungen beobachtet; bei Tagesdosen von 200 mg/kg wurde jedoch eine erhöhte foetale Resorption beobachtet. Die maximalen Plasmakonzentrationen und AUC-Werte bei trächtigen Ratten unter der obengenannten Efavirenzdosis entsprachen den Werten beim Menschen unter täglicher Einzeldosis von 600 mg. Bei trächtigen Kaninchen war Efavirenz bei einer täglichen Dosierung von 75 mg/kg weder teratogen noch embryotoxisch. Mit der verwendeten Dosierung wurden Plasmaspiegel entsprechend einer Dosis von 600 mg/Tag bei Erwachsenen und etwa halb so hohe AUC-Werte erreicht.
• -Efavirenz induzierte bei Ratten fetale Resorptionen. Bei 3 von 20 Feten/Neugeborenen von mit Efavirenz behandelten Zynomolgus-Affen, die Dosen erhielten, die zu ähnlichen Plasmakonzentrationen von Efavirenz wie beim Menschen führten, wurden Fehlbildungen beobachtet. Anenzephalie und unilaterale Anophthalmie mit sekundärer Vergrösserung der Zunge (Makroglossie) wurden bei einem Fetus, Mikroophthalmie bei einem anderen und eine Gaumenspalte bei einem dritten Fetus beobachtet. Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Fehlbildungen beobachtet.
• -Effekte auf die Leber wurden sowohl bei Ratten als auch bei Affen in niedrigen Dosierungen beobachtet. Bei Zynomolgus-Affen, die für ein Jahr oder länger Efavirenz in einer Dosis erhielten, die zu circa um das 2fache höheren mittleren AUC-Werten führte, als sie bei Menschen unter der empfohlenen Dosis auftraten, wurde eine Gallengangshyperplasie beobachtet. Die Gallengangshyperplasie entwickelte sich nach Beendigung der Behandlung zurück. Bei Ratten wurde eine Gallengangsfibrose beobachtet. Kurzfristige Krampfanfälle wurden bei einigen Affen beobachtet, die Efavirenz für mindestens oder länger als 1 Jahr in einer Dosierung erhielten, die zu 4 bis 13fach höheren Plasma AUC-Werten führten, verglichen mit Menschen, die die empfohlene Dosis erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Efavirenz induzierte bei Ratten fetale Resorptionen. Bei 3 von 20 Feten/Neugeborenen von mit Efavirenz behandelten Zynomolgus-Affen, die Dosen erhielten, die zu ähnlichen Plasmakonzentrationen von Efavirenz wie beim Menschen führten, wurden Fehlbildungen beobachtet. Anenzephalie und unilaterale Anophthalmie mit sekundärer Vergrösserung der Zunge (Makroglossie) wurden bei einem Fetus, Mikroophthalmie bei einem anderen und eine Gaumenspalte bei einem dritten Fetus beobachtet. Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Fehlbildungen beobachtet.
• +Effekte auf die Leber wurden sowohl bei Ratten als auch bei Affen in niedrigen Dosierungen beobachtet. Bei Zynomolgus-Affen, die für ein Jahr oder länger Efavirenz in einer Dosis erhielten, die zu circa um das 2fache höheren mittleren AUC-Werten führte, als sie bei Menschen unter der empfohlenen Dosis auftraten, wurde eine Gallengangshyperplasie beobachtet. Die Gallengangshyperplasie entwickelte sich nach Beendigung der Behandlung zurück. Bei Ratten wurde eine Gallengangsfibrose beobachtet. Kurzfristige Krampfanfälle wurden bei einigen Affen beobachtet, die Efavirenz für mindestens oder länger als 1 Jahr in einer Dosierung erhielten, die zu 4 bis 13fach höheren Plasma AUC-Werten führten, verglichen mit Menschen, die die empfohlene Dosis erhielten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.