• --Die Tabletten sollen unzerkaut mit einem Glas Leitungswasser (nicht weniger als 200 ml) in aufrechter sitzender oder stehender Haltung geschluckt werden. Nach der Einnahme von Ibandronat Spirig HC 150 mg Monatstabletten sollen sich die Patientinnen für 60 Minuten nicht hinlegen.
• +-Die Tabletten müssen unzerkaut mit einem Glas Leitungswasser (nicht weniger als 200 ml) in aufrechter sitzender oder stehender Haltung geschluckt werden. Nach der Einnahme von Ibandronat Spirig HC 150 mg Monatstabletten dürfen sich die Patientinnen für 60 Minuten nicht hinlegen.
• --Die Patientinnen dürfen die Ibandronat Spirig HC 150 mg Monatstablette wegen der potenziellen Gefahr einer oropharyngealen Ulzeration nicht kauen oder lutschen.
• +-Die Patientinnen dürfen die Ibandronat-Mepha 150 mg Monatstablette wegen der potenziellen Gefahr einer oropharyngealen Ulzeration nicht kauen oder lutschen.
• -Wenn die nächste reguläre Dosis innerhalb von 7 Tagen einzunehmen ist, müssen die Patientinnen bis zu ihrer nächsten Dosis warten, und dann die Einnahme von einer Tablette monatlich wie ursprünglich geplant fortsetzen.
• +In diesem Fall muss die vergessene Tablette ausgelassen und die Einnahme mit der nächsten monatlichen Dosis fortgeführt werden.
• -Die optimale Dauer der Behandlung einer Osteoporose mit Bisphosphonaten ist nicht geklärt. Der Bedarf für eine Fortsetzung einer Behandlung mit Ibandronat Spirig HC 150 mg Monatstabletten sollte unter Berücksichtigung des Nutzens und der möglichen Risiken für den individuellen Patienten in regelmässigen Abständen erneut geprüft werden, insbesondere nach einer Anwendungsdauer von fünf oder mehr Jahren.
• +Die optimale Dauer der Behandlung einer Osteoporose mit Bisphosphonaten ist nicht geklärt. Der Bedarf für eine Fortsetzung einer Behandlung mit Ibandronat Spirig HC 150 mg Monatstabletten sollte unter Berücksichtigung des Nutzens und der möglichen Risiken für die individuelle Patientin in regelmässigen Abständen erneut geprüft werden, insbesondere nach einer Anwendungsdauer von fünf oder mehr Jahren.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Ältere Patientinnen
• +Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Abnahme der Nierenfunktion mit dem Alter sollte jedoch berücksichtigt werden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Zu Sicherheit und Wirksamkeit bei Patientinnen unter 18 Jahren liegen keine Erfahrungen vor.
• +Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
• -Ältere Patienten
• +Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Über die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patientinnen unter 18 Jahren liegen keine Erfahrungen vor.
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Oral verabreichte Bisphosphonate können lokale Reizungen der oberen Magenschleimhaut verursachen. Wegen dieser möglichen Reizwirkungen und eines Potenzials für eine Verschlechterung der zugrunde liegenden Erkrankung ist bei der Verabreichung von Ibandronat Spirig HC 150 mg Monatstabletten an Patientinnen mit aktiven Problemen im oberen Gastrointestinaltrakt (z.B. Barrett-Ösophagus, Dysphagie, andere ösophageale Erkrankungen, Gastritis, Duodenitis oder Ulkus) Vorsicht geboten.
• -Unter Bisphosphonaten wurden Dysphagie, Ösophagitis sowie Ösophagus- und Magenulzera beobachtet. Diese waren in einigen Fällen schwer und machten eine Hospitalisation erforderlich oder waren von ösophagealen Strikturen oder Perforationen gefolgt, gingen aber selten mit Blutungen einher. Die Patientinnen sollen daher die Hinweise zur Dosierung genauestens beachten und in der Lage sein, diese zu befolgen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei klinischen Symptomen, die auf eine ösophageale Reizung hinweisen, wie neu auftretende oder sich verschlimmernde Schluckbeschwerden, Schmerzen beim Schlucken, retrosternale Schmerzen oder Sodbrennen, ist die Therapie abzubrechen.
• +Reizungen des Gastrointestinaltraktes
• +Oral verabreichte Bisphosphonate können lokale Reizungen des oberen Gastrointestinaltraktes verursachen. Wegen dieser möglichen Reizwirkungen und eines Potenzials für eine Verschlechterung der zugrunde liegenden Erkrankung ist bei der Verabreichung von Ibandronat Spirig HC 150 mg Monatstabletten an Patientinnen mit aktiven Erkrankungen bzw. Beschwerden im oberen Gastrointestinaltrakt (z.B. Barrett-Ösophagus, Dysphagie, andere ösophageale Erkrankungen, Gastritis, Duodenitis oder Ulkus) Vorsicht geboten.
• +Unter Bisphosphonaten wurden Dysphagie, Ösophagitis sowie Ösophagus- und Magenulzera beobachtet. Diese waren in einigen Fällen schwer und machten eine Hospitalisation erforderlich oder waren von Strikturen oder Perforationen des Ösophagus gefolgt, gingen aber selten mit Blutungen einher. Die Patientinnen müssen daher die Hinweise zur Art der Anwendung (siehe "Dosierung/Anwendung" ) genauestens beachten und in der Lage sein, diese zu befolgen.
• +Bei klinischen Symptomen, die auf eine ösophageale Reizung hindeuten, wie neu auftretende oder sich verschlimmernde Schluckbeschwerden, Schmerzen beim Schlucken, retrosternale Schmerzen oder Sodbrennen, ist die Therapie abzubrechen.
• -Bei mit Bisphosphonaten behandelten Patienten wurde über Osteonekrose des Kiefers (Osteonecrosis of the Jaw, ONJ) berichtet. Die meisten Fälle betrafen Krebspatienten, die sich zahnärztlichen Eingriffen unterzogen, einige traten jedoch bei Patienten mit postmenopausaler Osteoporose und anderen Diagnosen auf. Osteonekrosen des Kiefers stehen im Allgemeinen im Zusammenhang mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschliesslich Osteomyelitis). Bekannte Risikofaktoren für Osteonekrose des Kiefers umfassen Krebserkrankungen, Begleittherapien (z.B. Chemotherapie einschliesslich Angiogenese-Inhibitoren, Radiotherapie, Kortikosteroide) und Komorbiditäten (z.B. Anämie, Koagulopathie, Infektion, vorbestehende Zahnerkrankungen). Die meisten gemeldeten Fälle betrafen Patienten, die intravenös mit Bisphosphonaten behandelt wurden, doch einige kamen bei oral behandelten Patienten vor.
• -Bei Patienten, die während Bisphosphonattherapie eine Osteonekrose des Kiefers (ONJ) entwickeln, kann sich der Zustand durch Zahnchirurgie verschlimmern. Für Patienten, die zahnärztliche Eingriffe benötigen, sind keine Daten verfügbar, die andeuten, ob das Absetzen der Bisphosphonat-Behandlung das Risiko einer ONJ reduziert. Eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Vorsorgemassnahmen sollte vor einer Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten mit gleichzeitigen Risikofaktoren (z.B. Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene) erwogen werden. Die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes sollte als Leitlinie des Behandlungsplans für den einzelnen Patienten dienen, unter individueller Nutzen/Risiko-Abschätzung.
• -Bei Patienten unter Bisphosphonattherapie, einschliesslich Ibandronsäure, wurde auch über Fälle von Osteonekrose an anderen orofazialen Stellen einschliesslich des äusseren Gehörgangs berichtet. Die Risikofaktoren sind ähnlich wie bei ONJ. Zu den zusätzlichen Risikofaktoren können wiederholte kleine Verletzungen gehören (z.B. gewohnheitsmässiger Gebrauch von Wattestäbchen). Die Möglichkeit einer Osteonekrose des äusseren Gehörgangs sollte in Betracht gezogen werden bei Patienten unter Bisphosphonat-Behandlung, die Ohrsymptome einschliesslich chronischer Ohrenentzündungen aufweisen.
• +Osteonekrosen des Kiefers (Osteonecrosis of the Jaw, ONJ)
• +Bei mit Bisphosphonaten behandelten Patienten wurde über Osteonekrosen des Kiefers berichtet. Die meisten Fälle betrafen Malignompatienten, die sich zahnärztlichen Eingriffen unterzogen, einige traten jedoch bei Patientinnen mit postmenopausaler Osteoporose und anderen Diagnosen auf. Osteonekrosen des Kiefers stehen im Allgemeinen im Zusammenhang mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschliesslich Osteomyelitis). Bekannte Risikofaktoren für eine Osteonekrose des Kiefers umfassen Malignome, Begleittherapien (z.B. Chemotherapie einschliesslich Angiogenese- Inhibitoren, Radiotherapie, Kortikosteroide) und Komorbiditäten (z.B. Anämie, Koagulopathie, Infektion, vorbestehende Zahnerkrankungen). Die meisten gemeldeten Fälle betrafen Patienten, die intravenös mit Bisphosphonaten behandelt wurden; einige Fälle wurden aber auch unter oraler Behandlung beobachtet.
• +Bei Patientinnen, die während einer Bisphosphonattherapie eine Osteonekrose des Kiefers (ONJ) entwickeln, kann sich der Zustand durch zahnchirurgische Eingriffe verschlimmern. Es ist nicht bekannt, ob das Absetzen der Bisphosphonat-Behandlung vor einem zahnärztlichen Eingriff das Risiko einer ONJ reduziert. Eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Vorsorgemassnahmen wird vor einer Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patientinnen mit gleichzeitigen Risikofaktoren (z.B. Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene) empfohlen.Der Behandlungsplan für die einzelne Patientin sollte in enger Zusammenarbeit zwischen behandelndem Arzt und Zahnarzt bzw. Kieferchirurgen und unter individueller Nutzen-Risiko-Abwägung erstellt werden.
• +Bei Patienten unter Bisphosphonattherapie, einschliesslich Ibandronsäure, wurde auch über Fälle einer Osteonekrose an anderen orofazialen Stellen einschliesslich des äusseren Gehörgangs berichtet. Die Risikofaktoren sind ähnlich wie bei ONJ. Zu den zusätzlichen Risikofaktoren können wiederholte kleine Verletzungen gehören (z.B. gewohnheitsmässiger Gebrauch von Wattestäbchen). Die Möglichkeit einer Osteonekrose des äusseren Gehörgangs sollte in Betracht gezogen werden bei Patientinnen unter Bisphosphonat-Behandlung, die Ohrsymptome wie z.B. eine chronische Otitis aufweisen.
• -Unter der Therapie mit Bisphosphonaten wurden atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen berichtet, hauptsächlich bei Patienten, die über längere Zeit gegen Osteoporose behandelt wurden. Diese transversalen Frakturen oder kurzen Schrägfrakturen können an jeder Stelle entlang des Femurs von knapp unterhalb des Trochanter minor bis zu den Kondylen auftreten. Diese Frakturen treten nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma auf und manche Patienten verspüren bereits Wochen bis Monate vor der Ausbildung einer vollständigen Femurfraktur Schmerzen im Oberschenkel oder im Bereich der Leiste, oftmals verbunden mit röntgenologischen Merkmalen einer Stressfraktur. Die Frakturen treten häufig bilateral auf; daher sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur erleiden, auch der kontralaterale Femur untersucht werden. Auch wurde eine schlechte Heilung dieser Frakturen berichtet. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte bis zu einer Beurteilung des Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung ein Abbruch der Therapie mit Bisphosphonaten erwogen werden.
• -Diese Frakturen wurden auch bei Patienten mit Osteoporose berichtet, die nicht mit Bisphosphonaten behandelt wurden.
• +Unter der Therapie mit Bisphosphonaten wurden atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen berichtet, hauptsächlich bei Patienten, die über längere Zeit wegen einer Osteoporose behandelt wurden. Diese transversalen Frakturen oder kurzen Schrägfrakturen können an jeder Stelle entlang des Femurs von knapp unterhalb des Trochanters minor bis zu den Kondylen auftreten. Diese Frakturen treten nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma auf und manche Patienten verspüren bereits Wochen bis Monate vor der Ausbildung einer vollständigen Femurfraktur Schmerzen im Oberschenkel oder im Bereich der Leiste, oftmals verbunden mit radiologischen Merkmalen einer Stressfraktur. Die Frakturen treten häufig bilateral auf; daher sollte bei Patientinnen unter Bisphosphonat-Therapie, die eine Femurschaftfraktur erleiden, auch der kontralaterale Femur untersucht werden. Auch wurde eine schlechte Heilung dieser Frakturen berichtet. Bei Patientinnen mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen und ein Abbruch der Bisphosphonat-Therapie in Erwägung gezogen werden.
• +Solche Frakturen wurden auch bei Patienten mit Osteoporose berichtet, die nicht mit Bisphosphonaten behandelt wurden.
• +Atypische Frakturen anderer Röhrenknochen
• +Bei Patienten unter einer Langzeitbehandlung mit Bisphosphonaten wurde auch über atypische Frakturen anderer Röhrenknochen, wie der Ulna und der Tibia, berichtet. Wie bei den atypischen Femurfrakturen traten diese Frakturen ohne Trauma oder nach einem minimalen Trauma auf, und bei einigen Patienten traten Prodromalschmerzen auf, bevor es zu einer vollständigen Fraktur kam. Bei Ulnafrakturen kann dies mit einer wiederholten Stressbelastung in Verbindung mit der langfristigen Verwendung von Gehhilfen zusammenhängen.
• +Überempfindlichkeitsreaktionen
• +Unter Anwendung von Ibandronat wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen (Bronchospasmus, anaphylaktische Reaktionen, bis hin zu letalen Verläufen) berichtet. Solche Reaktionen traten insbesondere bei intravenöser Applikation von Ibandronat auf, können aber auch unter einer oralen Therapie nicht ausgeschlossen werden.
• +Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• +
• -Die Resorption von Ibandronsäure wird durch die Einnahme von Nahrung und Flüssigkeit, insbesondere durch Produkte, die Calcium und andere mehrwertige Kationen (z.B. Aluminium, Magnesium, Eisen) enthalten, einschliesslich Milch und Mineralwasser beeinflusst. Deshalb darf die Einnahme von Nahrung und Flüssigkeit, Calciumtabletten und anderen Arzneimitteln erst 60 Minuten nach der oralen Gabe von Ibandronat Spirig HC 150 mg Monatstabletten erfolgen.
• -In pharmakokinetischen Interaktionsstudien bei postmenopausalen Frauen wurde kein Wechselwirkungspotenzial mit Tamoxifen oder mit Hormonersatztherapien (Östrogen) nachgewiesen. Bei gleichzeitiger Gabe mit Melphalan/Prednisolon bei Patientinnen mit Plasmozytom wurden keine Wechselwirkungen beobachtet.
• -Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie bei gesunden Probandinnen zeigte, dass 75 mg Ranitidin (25 mg intravenös 90 resp. 15 Minuten vor sowie 30 Minuten nach Ibandronat Gabe) die orale Bioverfügbarkeit von 10 mg Ibandronat um 20% erhöhte. Das Ausmass dieses Anstiegs wird als klinisch nicht relevant betrachtet.
• -In-vivo-Daten
• -Ibandronat wird nicht hepatisch metabolisiert und inhibiert nicht das hepatische Cytochrom P450-System. Ibandronat wird über die Niere ausgeschieden. Basierend auf einer Studie an Ratten scheint der Sekretionsweg von Ibandronat keine bekannten sauren oder basischen Transportsysteme zu verwenden, die an der Ausscheidung anderer Arzneimittel beteiligt sind.
• -
• +Ibandronat wird renal eliminiert. Es wird nicht hepatisch metabolisiert und inhibiert nicht das hepatische Cytochrom P450- System. Es gibt keine Hinweise auf eine Beteiligung der bekannten sauren oder basischen Transportsysteme an der Elimination von Ibandronat.
• +In pharmakokinetischen Interaktionsstudien bei postmenopausalen Frauen wurde kein Wechselwirkungspotenzial mit Tamoxifen oder mit Hormonersatztherapien (Östrogen) nachgewiesen. Bei gleichzeitiger Gabe mit Melphalan/Prednisolon bei Patientinnen mit Plasmozytom wurden keine Interaktionen beobachtet.
• +In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probandinnen erhöhten 75 mg Ranitidin (25 mg intravenös 90 resp. 15 Minuten vor sowie 30 Minuten nach Ibandronat Gabe) die orale Bioverfügbarkeit von 10 mg Ibandronat um 20%. Das Ausmass dieses Anstiegs wird als klinisch nicht relevant betrachtet.
• -In einer 1-jährigen Studie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose (BM 16549), war die Inzidenz von Ereignissen im oberen Gastrointestinaltrakt bei Patienten, die gleichzeitig Aspirin oder NSAIDs und 2,5 mg Ibandronsäure täglich oder 150 mg einmal monatlich eingenommen hatten, ähnlich.
• -Von über 1500 Patientinnen in der Studie BM 16549, bei der das monatliche Dosierungsschema mit dem täglichen Dosierungsschema von Ibandronsäure verglichen wurde, benötigten 14% der Patientinnen Histamin(H2)-Blocker oder Protonenpumpenhemmer. Unter diesen Patientinnen war die Inzidenz von Ereignissen im oberen Gastrointestinaltrakt bei den Patientinnen, die mit 150 mg Ibandronsäure einmal monatlich behandelt wurden, ähnlich wie bei den Patientinnen, die mit 2,5 mg Ibandronsäure täglich behandelt wurden.
• +In einer 1-jährigen Studie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, war die Inzidenz von Ereignissen im oberen Gastrointestinaltrakt bei Patientinnen, die gleichzeitig Acetylsalicylsäure oder NSAIDs und Ibandronsäure 150 mg einmal monatlich eingenommen hatten, ähnlich.
• +Von den mehr als 1500 Patientinnen in dieser Studie benötigten 14% Histamin(H2)-Blocker oder Protonenpumpenhemmer.
• +Interaktionen mit der Nahrung
• +Die Resorption von Ibandronsäure wird durch die Einnahme von Nahrung und Flüssigkeit, insbesondere durch Produkte, die Calcium und andere mehrwertige Kationen (z.B. Aluminium, Magnesium, Eisen) enthalten, einschliesslich Milch und Mineralwasser, beeinflusst. Deshalb darf die Einnahme von Nahrung und Flüssigkeit, Calciumtabletten und anderen Arzneimitteln erst 60 Minuten nach der oralen Gabe von Ibandronat 150 mg Monatstabletten erfolgen (siehe "Dosierung / Anwendung" ).
• -Ibandronat Spirig HC 150 mg Monatstabletten dürfen während Schwangerschaft und Stillzeit nicht verwendet werden.
• +Ibandronat Spirig HC 150 mg Monatstabletten ist nur für postmenopausale Frauen vorgesehen und darf während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Ibandronsäure in die Muttermilch übergeht
• +Es ist nicht bekannt, ob Ibandronsäure in die Muttermilch übergeht. Ibandronat Spirig HC 150 mg Monatstabletten dürfen während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Unter Anwendung von Ibandronsäure wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen an den Augen (siehe "unerwünschte Wirkungen" ) sowie über Benommenheit berichtet, welche die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.
• -In einer 2-jährigen Studie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose (BM 16549) war das Sicherheitsprofil von 150 mg einmal monatlich und 2,5 mg Ibandronsäure täglich ähnlich. Der Gesamtanteil der Patienten, bei denen eine unerwünschte Wirkung auftrat, d.h. ein unerwünschtes Ereignis mit einem möglichen oder wahrscheinlichen Zusammenhang mit der Studienmedikation, betrug 25% bei 150 mg Ibandronsäure einmal monatlich und 22,5% bei 2,5 mg Ibandronsäure täglich nach 2 Jahren. Die meisten dieser unerwünschten Wirkungen waren von leichter bis mässiger Intensität. Die meisten Fälle führten nicht zu einem Abbruch der Therapie.
• -Unerwünschte Wirkungen, die von Untersuchern als mit Ibandronsäure zusammenhängend betrachtet werden, sind nachfolgend nach Systemorganklassen geordnet aufgeführt.
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die relevantesten gemeldeten unerwünschten Wirkungen sind anaphylaktische Reaktionen (einschliesslich anaphylaktischem Schock), atypische Femurfrakturen, Osteonekrose des Kiefers, gastrointestinale Symptome infolge einer lokalen Irritation und entzündliche Veränderungen der Augen.
• +Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Arthralgien und grippeähnliche Symptome. Diese Symptome traten typischerweise im Zusammenhang mit der ersten Dosis auf, waren im Allgemeinen von kurzer Dauer und klangen in der Regel trotz fortgesetzter Behandlung spontan ab.
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt, welche in der klinischen Studie und/oder während der Marktüberwachung unter Anwendung von Ibandronsäure 150 mg beobachtet wurden.
• +Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.
• -Sehr selten: Bei Patienten, die mit Ibandronsäure behandelt wurden, wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen/anaphylaktischem Schock, einschliesslich tödlich verlaufenden Ereignissen, gemeldet.
• -Es wurde über allergische Reaktionen, einschliesslich Asthma Exazerbationen, berichtet.
• -Es wurden schwere unerwünschte Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme und bullöse Dermatose, berichtet.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Exanthem.
• -Selten: Angioödem, Gesichtsödem, Urtikaria.
• +Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, Angioödem.
• +Sehr selten: allergische Reaktionen (einschliesslich Asthma-Exazerbationen), anaphylaktische Reaktionen/anaphylaktischer Schock (einschliesslich letal verlaufenden Ereignissen; siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Gelegentlich: Hypocalcämie
• -Sehr selten: Uveitis, Iridoskleritis, Skleritis. Unter der Behandlung mit Bisphosphonaten einschliesslich Ibandronsäure wurden entzündliche okulare Ereignisse wie zum Beispiel Uveitis, Iridoskleritis und Skleritis gemeldet. In einigen Fällen heilten diese Ereignisse nicht ab, bevor das Bisphosphonat abgesetzt wurde.
• +Sehr selten: Uveitis, Iridoskleritis, Skleritis.
• +Unter Behandlung mit Bisphosphonaten einschliesslich Ibandronsäure wurden entzündliche okuläre Ereignisse wie z.B. Uveitis, Iridoskleritis und Skleritis gemeldet. In einigen Fällen heilten diese Ereignisse erst ab, nachdem das Bisphosphonat abgesetzt wurde.
• -Häufig: Oesophagitis, Gastritis, gastro-oesophageale Refluxerkrankungen, Dyspepsie, Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit.
• -Gelegentlich: Dysphagie, Erbrechen, Flatulenz, Ösophagitis einschliesslich ösophagaler Ulcerationen oder Verengungen.
• +Häufig: Oesophagitis, Gastritis, gastro-oesophagealer Reflux, Dyspepsie, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Übelkeit.
• +Gelegentlich: Dysphagie, Erbrechen, Flatulenz, Ösophagitis einschliesslich ösophagaler Ulcerationen oder Strikturen.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Exanthem.
• +Selten: Gesichtsödem, Urtikaria.
• +Sehr selten: schwere Hautreaktionen (wie Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme und bullöse Dermatose).
• -Häufig: Arthralgie, Myalgie, muskuloskelettale Schmerzen, Muskelkrampf, muskuloskelettale Steifheit.
• +Häufig: Arthralgien, Myalgien, muskuloskelettale Schmerzen, Muskelkrampf, muskuloskelettale Steifheit.
• -Selten: Atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen (Klasseneffekt der Bisphosphonate) wurden berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Sehr selten: Osteonekrose des Kiefers und anderer orofazialer Stellen, einschliesslich des äusseren Gehörgangs. (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Selten: atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Sehr selten: Osteonekrose des Kiefers und anderer orofazialer Stellen, einschliesslich des äusseren Gehörgangs. (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +Unbekannt: atypische subtrochantäre und diaphysäre Frakturen an anderen langen Röhrenknochen als dem Femur (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +Allgemeine Erkrankungen
• -Zur Therapie einer Überdosierung von Ibandronat Spirig HC 150 mg Monatstabletten stehen keine speziellen Informationen zur Verfügung. Zur Bindung von Ibandronat Spirig HC 150 mg Monatstabletten sollten Milch oder Antazida gegeben werden. Wegen des Risikos einer Ösophagusreizung sollte kein Erbrechen ausgelöst werden und die Patientin in vollkommen aufrechter Haltung verbleiben.
• -Ibandronat Spirig HC 150 mg Monatstabletten sind dialysierbar. Erfahrungen der Anwendung bei Überdosierung liegen aber nicht vor.
• +Zur Therapie einer Überdosierung von Ibandronat Spirig HC 150 mg Monatstabletten stehen keine speziellen Informationen zur Verfügung. Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Zur Bindung von oral verabreichtem Ibandronat Spirig HC 150 mg Monatstabletten sollten Milch oder Antazida gegeben werden. Wegen des Risikos einer Ösophagusreizung sollte kein Erbrechen ausgelöst werden und die Patientin in vollkommen aufrechter Haltung verbleiben.
• +Ibandronsäure ist Ibandronat Spirig HC 150 mg Monatstabletten ist dialysierbar. Erfahrungen mit dem Einsatz einer Hämodialyse bei einer Ibandronat-Überdosierung liegen aber nicht vor.
• -Beide, die tägliche und die intermittierende (mit verlängerten dosisfreien Intervallen) Langzeitgabe an Ratten, Hunde und Affen ging mit der Bildung neuen Knochens normaler Qualität und mit gleich bleibender oder erhöhter mechanischer Festigkeit einher, sogar bei Dosierungen im toxischen Bereich. Bei Menschen wurde die Wirksamkeit der täglichen und der intermittierenden Verabreichung mit einem dosisfreien Intervall von 9-10 Wochen ohne Ibandronsäure in der klinischen Studie (MF 4411), bei der Ibandronsäure eine Fraktur-verhindernde Wirkung zeigte, bestätigt.
• -Im Tierversuch werden biochemische Marker des Knochenumbaus in Serum und Harn reduziert (wie z.B. Desoxypyridinolin und die quervernetzten C- und N-Telopeptide des Kollagens Typ I), die Knochenmineraldichte (BMD) wird erhöht und die Frakturhäufigkeit reduziert.
• -
• +Bei Menschen wurde die Wirksamkeit der täglichen und der intermittierenden Verabreichung mit einem dosisfreien Intervall von 9-10 Wochen ohne Ibandronsäure in der klinischen Studie (MF 4411), bei der Ibandronsäure eine Fraktur-verhindernde Wirkung zeigte, bestätigt.
• -In einer doppelblinden 2-jährigen Multizenterstudie (BM 16549) an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose (BMD-T-Score der Lendenwirbelsäule unter -2,5 als Ausgangswert) zeigte sich 150 mg Ibandronsäure einmal monatlich vergleichbar wirksam wie 2,5 mg Ibandronsäure täglich. In der primären Wirksamkeitsanalyse betrug der mittlere Anstieg vom Ausgangswert bei der BMD der Lendenwirbelsäule nach 1 Jahr 4,9% (4,4%, 5,3%; 95% Konfidenzintervall [CI]) in der Gruppe, die 150 mg einmal monatlich erhielt (n= 327) und 3,9% (3,4%, 4,3%; 95% CI) in der Gruppe, die 2,5 mg täglich erhielt (n= 318).
• -Des Weiteren erwies sich 150 mg Ibandronsäure einmal monatlich überlegen gegenüber 2,5 mg Ibandronsäure täglich bezüglich Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule in einer prospektiv geplanten Auswertung (p=0,002). Mittlere BMD-Anstiege von 3,1% bzw. 2,0% wurden beim gesamten Hüftknochen beobachtet, 2,2% bzw. 1,7% beim Oberschenkelhals und 4,6% bzw. 3,2% beim Trochanter in der Gruppe mit 150 mg monatlich bzw. 2,5 mg täglich.
• -Bei der BMD der Lendenwirbelsäule waren 91,3% der Patienten, die 150 mg monatlich erhielten, Responder (definiert als Anstieg der BMD der Lendenwirbelsäule über den Ausgangswert) im Vergleich zu 84% der Patienten, die 2,5 mg täglich erhielten (p=0,005). Bei der BMD des gesamten Hüftknochens waren 90,0% der Patienten, die 150 mg monatlich erhielten, Responder (definiert als Anstieg der BMD des gesamten Hüftknochens über den Ausgangswert) im Vergleich zu 76,7% der Patienten, die 2,5 mg täglich erhielten (p<0,001). Wenn ein strengeres Kriterium betrachtet wird, Lendenwirbelsäule und gesamter Hüftknochen zusammen, waren in einem Jahr 83,9% der Patienten, die 150 mg monatlich erhielten, Responder, im Vergleich zu 65,7% der Patienten, die 2,5 mg täglich erhielten (p<0,001).
• -Die Analyse nach zwei Jahren zeigte im zweiten Jahr weitere signifikante Anstiege der BMD der Lendenwirbelsäule (6,6%), des gesamten Hüftknochens (4,2%), des Oberschenkelhalses (3,1%) und des Trochanters (6,2%) in der Gruppe, die 150 mg Ibandronsäure einmal monatlich erhielt (n=291).
• +Die Wirksamkeit von 150 mg Ibandronsäure einmal monatlich wurde in einer doppelblinden, 2-jährigen, multizentrischen Studie an n=327 postmenopausalen Patientinnen mit Osteoporose untersucht. Eingeschlossen wurden Patientinnen, welche Baseline einen T-Score für die Knochenmineraldichte (BMD) an der Lendenwirbelsäule (LWS) von < -2,5 aufwiesen.
• +Nach 1 Jahr betrug der mittlere Anstieg der BMD an der LWS 4,9 % (95 %-KI 4,4–5,3), im Gesamthüftbereich 3,1 %, am Schenkelhals 2,2 % und am Trochanter 4,6 %. Die Response-Rate lag an der LWS bei 91,3 %und an der Gesamthüfte bei 90,0 %. 83,9 % der Patientinnen erfüllten sowohl an der LWS als auch an der Gesamthüfte die Responsekriterien.
• +Nach 2 Jahren (n=291) zeigte sich eine weitere signifikante Zunahme der BMD an LWS (6,6 %), Gesamthüfte (4,2 %), Schenkelhals (3,1 %) und Trochanter (6,2 %).
• -Klinisch bedeutende Abnahmen der CTX-Serumspiegel wurden zu allen gemessenen Zeitpunkten beobachtet, d.h. nach 3, 6 und 12 und 24 Monaten. Nach 12 Monaten betrug die mediane relative Veränderung beim Dosierungsschema mit 150 mg monatlich -76% vom Ausgangswert, nach 24 Monaten -68%, wobei nach 24 Monaten 83% der Patienten, die 150 mg monatlich erhielten als Responder identifiziert wurden (definiert als ein Abfall von >50% vom Ausgangswert).
• +Klinisch bedeutende Abnahmen der CTX-Serumspiegel wurden zu allen gemessenen Zeitpunkten beobachtet, d.h. nach 3, 6 und 12 und 24 Monaten. Nach 12 Monaten betrug die mediane relative Veränderung beim Dosierungsschema mit 150 mg monatlich -76% vom Ausgangswert, nach 24 Monaten -68%, wobei nach 24 Monaten 83% der Patientinnen, die 150 mg monatlich erhielten als Responder identifiziert wurden (definiert als ein Abfall von >50% vom Ausgangswert).
• -Die pharmakologischen Wirkungen von Ibandronsäure stehen in keiner direkten Beziehung zu den aktuellen Plasmakonzentrationen.
• +Für Ibandronsäure konnte keine Konzentrations-Wirkungs-Beziehung gezeigt werden.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 0,6%. Das Ausmass der Resorption wird bei gleichzeitiger Einnahme mit Nahrungsmitteln oder Getränken (mit Ausnahme von klarem Wasser) beeinträchtigt. Bei Gabe von Ibandronsäure zusammen mit einem Standardfrühstück ist die Bioverfügbarkeit um 90% reduziert. Die Plasmakonzentrationen steigen bis zu einer oralen Einnahme von 50 mg proportional zur Dosis an, oberhalb dieser Dosis werden überproportionale Anstiege gesehen. Maximale Plasmakonzentrationen wurden im Nüchternzustand innerhalb von 0,5 bis 2 Stunden erreicht (Median 1 Stunde). Wird Ibandronsäure jedoch 60 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen, kommt es nicht zu einer bedeutsamen Abnahme der Bioverfügbarkeit. Sowohl die Bioverfügbarkeit als auch die BMD-Zunahme werden reduziert, wenn Nahrung oder Getränke weniger als 60 Minuten nach der Einnahme von Ibandronsäure aufgenommen werden.
• -In den klinischen Studien war vorgeschrieben, dass zwischen der letzten Nahrungsaufnahme und der Einnahme von Ibandronsäure eine Dauer von 6 Stunden lag.
• +Die Plasmakonzentrationen steigen bis zu einer oralen Einnahme von 50 mg proportional zur Dosis an, oberhalb dieser Dosis werden überproportionale Anstiege gesehen.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 0,6%. Das Ausmass der Resorption wird bei gleichzeitiger Einnahme mit Nahrungsmitteln oder Getränken (mit Ausnahme von klarem Wasser) beeinträchtigt. Bei Gabe von Ibandronsäure zusammen mit einem Standardfrühstück ist die Bioverfügbarkeit um 90% reduziert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden im Nüchternzustand innerhalb von 0,5 bis 2 Stunden erreicht (Median 1 Stunde). Wird Ibandronsäure 60 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen, kommt es nicht zu einer bedeutsamen Abnahme der Bioverfügbarkeit. Hingegen werden sowohl die Bioverfügbarkeit als auch die BMD-Zunahme reduziert, wenn Nahrung oder Getränke weniger als 60 Minuten nach der Einnahme von Ibandronsäure aufgenommen werden.
• +In den klinischen Studien wurde ein Mindestabstand von 6 Stunden zwischen der letzten Mahlzeit und der Einnahme von Ibandronsäure vorgeschrieben. Darüber hinaus sollten die Patientinnen nach der Einnahme von Ibandronsäure jeweils eine weitere Stunde keine Nahrung zu sich nehmen.
• -Nach der initialen systemischen Exposition bindet sich Ibandronsäure rasch an den Knochen oder wird mit dem Urin ausgeschieden. Das scheinbare terminale Verteilungsvolumen beträgt mindestens 90 l, und die Menge der Dosis, die den Knochen erreicht, wird auf 40-50% der zirkulierenden Dosis geschätzt. Die Proteinbindung in Humanserum in vitro lag in einer Studie zwischen 99,5% und 90,0% bei Ibandronat-Konzentrationen von 2 bis 10 ng/ml und in einer anderen Studie bei ungefähr 85,7% bei Konzentrationen von 0,5 bis 10 ng/ml.
• +Nach einer anfänglichen systemischen Exposition bindet Ibandronsäure rasch an den Knochen oder wird mit dem Urin ausgeschieden. Das scheinbare terminale Verteilungsvolumen beträgt mindestens 90 l, und die Menge der Dosis, die den Knochen erreicht, wird auf 40-50% der zirkulierenden Dosis geschätzt. Die Proteinbindung im Humanserum beträgt etwa 85 % - 87 % (in vitro bei therapeutischen Konzentrationen bestimmt).
• -Es gibt keinerlei Hinweise, dass Ibandronsäure in Tieren oder Menschen metabolisiert wird.
• +Es gibt keinerlei Hinweise, dass Ibandronsäure metabolisiert wird.
• -Der resorbierte Anteil der Ibandronsäure wird zu 40–50% über die Knochenabsorption aus dem Kreislauf entfernt, der Rest wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die nicht resorbierte Fraktion der Ibandronsäure wird unverändert mit den Fäzes ausgeschieden.
• +Der resorbierte Anteil der Ibandronsäure wird zu 40–50% über die Knochenabsorption aus dem Kreislauf entfernt, der Rest wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die nicht resorbierte Fraktion der Ibandronsäure wird unverändert mit den Faezes ausgeschieden.
• -Rasse
• -Es gibt keine Hinweise auf interethnische Unterschiede.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Für Patientinnen mit Leberinsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten für Ibandronsäure vor. Die Leber spielt bei der Clearance keine bedeutende Rolle, da Ibandronsäure nicht metabolisiert, sondern durch renale Ausscheidung und durch die Aufnahme in den Knochen aus dem Körper entfernt wird. Deshalb ist bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die renale Clearance von Ibandronsäure steht in linearer Beziehung zur Kreatininclearance.
• -Bei Patientinnen mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≥30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min), die für 21 Tage täglich 10 mg Ibandronsäure oral erhielten, zeigten 2–3 fach höhere Serumkonzentrationen als Patientinnen mit normaler Nierenfunktion, und die Gesamtclearance der Ibandronsäure betrug 44 ml/min. Nach intravenöser Gabe von 0,5 mg nahmen bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz die Gesamtclearanceraten um 67%, die renalen Clearanceraten um 77% und die nicht-renalen Clearanceraten um 50% ab. Die erhöhte Exposition ging aber nicht mit einer verringerten Verträglichkeit einher. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte bei Patientinnen mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion im Einzelfall beurteilt werden.
• -Ältere Patienten
• -Die Abnahme der Nierenfunktion mit dem Alter sollte berücksichtigt werden.
• +Ältere Patientinnen
• +In einer multivariaten Analyse erwies sich das Alter nicht als unabhängiger Faktor für die untersuchten pharmakokinetischen Parameter. Da die Nierenfunktion mit dem Alter abnimmt, ist dies der einzige zu berücksichtigende Faktor (siehe Abschnitt "Niereninsuffizienz" ).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patientinnen mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≥30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min), die für 21 Tage täglich 10 mg Ibandronsäure oral erhielten, zeigten 2–3 fach höhere Serumkonzentrationen als Patientinnen mit normaler Nierenfunktion, und die Gesamtclearance der Ibandronsäure betrug 44 ml/min. Nach intravenöser Gabe von 0,5 mg nahmen bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz die Gesamtclearanceraten um 67%, die renalen Clearanceraten um 77% und die nicht-renalen Clearanceraten um 50% ab. Die erhöhte Exposition ging aber nicht mit einer verminderten Verträglichkeit einher (siehe auch "Dosierung / Anwendung" ).
• +Leberfunktionsstörungen
• +Für Patientinnen mit Leberinsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten für Ibandronsäure vor. Die Leber spielt bei der Clearance keine bedeutende Rolle, da Ibandronsäure nicht metabolisiert, sondern durch renale Ausscheidung und durch die Aufnahme in den Knochen aus dem Körper entfernt wird.
• +Rasse
• +Es gibt keine Hinweise auf Unterschiede in der Pharmakonetik in Abhängigkeit von der Ethnizität.
• -Bei oral behandelten Ratten und Kaninchen konnte keine fetale toxische oder teratogene Wirkung der Ibandronsäure nachgewiesen werden, und bei einer extrapolierten Exposition, die mindestens 35 mal höher war als die Exposition beim Menschen, ergaben sich bei Ratten keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung der F1-Nachkommen. Die unerwünschten Wirkungen von Ibandronsäure in Studien zur Reproduktionstoxizität bei der Ratte glichen jenen, die bei der Substanzklasse der Bisphosphonate beobachtet wurden. Zu ihnen zählen eine verringerte Anzahl der Nidationsstellen, eine Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie) und eine Zunahme viszeraler Abweichungen (Nierenbecken-Harnleitersyndrom).
• +Bei oral behandelten Ratten und Kaninchen konnte keine fetale toxische oder teratogene Wirkung der Ibandronsäure nachgewiesen werden, und bei einer extrapolierten Exposition, die mindestens 35 mal höher war als die Exposition beim Menschen, ergaben sich bei Ratten keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung der F1-Nachkommen. Die unerwünschten Wirkungen von Ibandronsäure in Studien zur Reproduktionstoxizität bei der Ratte glichen jenen, die bei der Substanzklasse der Bisphosphonate beobachtet wurden. Zu ihnen zählen eine verringerte Anzahl der Nidationsstellen, eine Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie), eine Zunahme viszeraler Abweichungen (Nierenbecken-Harnleitersyndrom) und Zahnanomalien bei der ersten Filialgeneration (F1).
• -Ibandronat Spirig HC 150 mg Monatstabletten: OP 1 und OP 3. [B]
• +Ibandronat Spirig HC 150 mg Monatstabletten: Packungen à 1 und 3 Filmtabletten. [B]
• -Juni 2020
• +Oktober 2025.