• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Darreichungsform
• +Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation.
• +Durchsichtige farblose Hartkapseln mit transparenter gelber Kappe mit 110/50 µg weissem Pulver zur Inhalation: Mit blauem Aufdruck "IGP110.50" unter zwei blauen Balken und schwarzem Firmenlogo.
• +Wirkstoffmenge
• +Hartkapseln mit 143 µg Indacaterolmaleat entsprechend 110 µg Indacaterol, sowie 63 µg Glycopyrroniumbromid, entsprechend 50 µg Glycopyrronium.
• +Die verabreichte Dosis (d.h. die Dosis, die aus dem Mundstück des Ultibro Breezhaler-Inhalators abgegeben wird) beträgt 85 µg Indacaterol und 43 µg Glycopyrronium.
• -Ultibro Breezhaler kann bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionsstörung in der empfohlenen Dosis angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollte Ultibro Breezhaler nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen gegenüber dem potenziellen Risiko überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»)
• +Ultibro Breezhaler kann bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionsstörung in der empfohlenen Dosis angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollte Ultibro Breezhaler nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen gegenüber dem potenziellen Risiko überwiegt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" )
• -Ultibro Breezhaler kann bei Patienten mit leichter bis moderater Leberfunktionsstörung in der empfohlenen Dosis angewendet werden. Es liegen keine Daten über Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Ultibro Breezhaler kann bei Patienten mit leichter bis moderater Leberfunktionsstörung in der empfohlenen Dosis angewendet werden. Es liegen keine Daten über Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Ultibro Breezhaler-Kapseln dürfen nur durch orale Inhalation und nur unter Anwendung des Ultibro Breezhaler-Inhalators angewendet werden. Ultibro Breezhaler-Kapseln dürfen nicht geschluckt werden (siehe «Überdosierung»).
• +Ultibro Breezhaler-Kapseln dürfen nur durch orale Inhalation und nur unter Anwendung des Ultibro Breezhaler-Inhalators angewendet werden. Ultibro Breezhaler-Kapseln dürfen nicht geschluckt werden (siehe "Überdosierung" ).
• -Ultibro Breezhaler-Kapseln sind zum Schutz vor Feuchtigkeit stets in der Blisterpackung aufzubewahren und dürfen erst UNMITTELBAR VOR DEM GEBRAUCH entnommen werden (siehe «Sonstige Hinweise»).
• +Ultibro Breezhaler-Kapseln sind zum Schutz vor Feuchtigkeit stets in der Blisterpackung aufzubewahren und dürfen erst UNMITTELBAR VOR DEM GEBRAUCH entnommen werden (siehe "Sonstige Hinweise" ).
• -Ultibro Breezhaler darf nicht gleichzeitig mit Präparaten angewendet werden, die andere langwirkende beta-adrenerge Agonisten oder langwirkende muskarinische Antagonisten (Wirkstoffklassen, denen auch die Bestandteile von Ultibro Breezhaler angehören) enthalten (siehe «Interaktionen»).
• +Ultibro Breezhaler darf nicht gleichzeitig mit Präparaten angewendet werden, die andere langwirkende beta-adrenerge Agonisten oder langwirkende muskarinische Antagonisten (Wirkstoffklassen, denen auch die Bestandteile von Ultibro Breezhaler angehören) enthalten (siehe "Interaktionen" ).
• -Nach Verabreichung von Indacaterol oder Glycopyrronium, beides Bestandteile von Ultibro Breezhaler, sind Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp aufgetreten. Wenn Anzeichen auftreten, die auf eine allergische Reaktion hinweisen (insbesondere Angioedema (einschliesslich Atmungs- oder Schluckbeschwerden, Schwellung der Zunge, Lippen und des Gesichts), Urtikaria oder Hautausschlag) ist die Behandlung mit Ultibro Breezhaler unverzüglich zu beenden und eine Alternativbehandlung einzuleiten.
• +Nach Verabreichung von Indacaterol oder Glycopyrronium, beides Bestandteile von Ultibro Breezhaler, sind Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp aufgetreten. Wenn Anzeichen auftreten, die auf eine allergische Reaktion hinweisen (insbesondere Angioedema (einschliesslich Atmungs- oder Schluckbeschwerden, Schwellung der Zunge, Lippen und des Gesichts), Urtikaria oder Hautausschlag) ist die Behandlung mit Ultibro Breezhaler unverzüglich zu beenden und eine Alternativbehandlung einzuleiten.
• -Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/Min./1.73 m2) einschliesslich dialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollte Ultibro Breezhaler nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen gegenüber dem potenziellen Risiko überwiegt (siehe «Pharmakokinetik»). Diese Patienten sind engmaschig auf mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu überwachen.
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/Min./1.73 m2) einschliesslich dialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollte Ultibro Breezhaler nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen gegenüber dem potenziellen Risiko überwiegt (siehe "Pharmakokinetik" ). Diese Patienten sind engmaschig auf mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu überwachen.
• -In klinischen Studien mit Ultibro Breezhaler wurden Patienten mit instabiler koronarer Herzkranheit, Links-Herz-Versagen, kürzlichem Myokardinfarkt, Arrhythmien (ausser Vorhofflimmern) und Verlängerung der QTc-Zeit (Fridericia) ausgeschlossen. Bei diesen Patienten oder solchen unter gleichzeitiger Behandlung mit Präparaten, welche eine Verlängerung des QTc-Intervalls bewirken können, ist spezielle Vorsicht angebracht (siehe «Interaktionen»).
• +In klinischen Studien mit Ultibro Breezhaler wurden Patienten mit instabiler koronarer Herzkranheit, Links-Herz-Versagen, kürzlichem Myokardinfarkt, Arrhythmien (ausser Vorhofflimmern) und Verlängerung der QTc-Zeit (Fridericia) ausgeschlossen. Bei diesen Patienten oder solchen unter gleichzeitiger Behandlung mit Präparaten, welche eine Verlängerung des QTc-Intervalls bewirken können, ist spezielle Vorsicht angebracht (siehe "Interaktionen" ).
• -Beta2-adrenerge Agonisten können bei manchen Patienten eine ausgeprägte Hypokaliämie verursachen, die möglicherweise unerwünschte kardiovaskuläre Folgeerscheinungen haben kann. Der Abfall des Serumkaliums ist üblicherweise vorübergehend und verlangt keine Supplementierung. Bei Patienten mit schwerer COPD kann sich die Hypokaliämie durch Hypoxie und bei einer Begleitbehandlung (siehe «Interaktionen»), welche die Anfälligkeit für Herzrhythmusstörungen erhöht, verstärken.
• -In klinischen Studien mit Ultibro Breezhaler in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen einer Hypokaliämie festgestellt worden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Beta2-adrenerge Agonisten können bei manchen Patienten eine ausgeprägte Hypokaliämie verursachen, die möglicherweise unerwünschte kardiovaskuläre Folgeerscheinungen haben kann. Der Abfall des Serumkaliums ist üblicherweise vorübergehend und verlangt keine Supplementierung. Bei Patienten mit schwerer COPD kann sich die Hypokaliämie durch Hypoxie und bei einer Begleitbehandlung (siehe "Interaktionen" ), welche die Anfälligkeit für Herzrhythmusstörungen erhöht, verstärken.
• +In klinischen Studien mit Ultibro Breezhaler in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen einer Hypokaliämie festgestellt worden (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Wie bei anderen beta2-adrenergen Agonisten sollte auch Ultibro Breezhaler bei Patienten, die mit Monoaminoxidaseinhibitoren, trizyklischen Antidepressiva oder Arzneimitteln behandelt werden, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, mit Vorsicht angewendet werden, da Auswirkungen dieser Arzneimittel auf das QT-Intervall verstärkt werden können. Arzneimittel, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, könnten das Risiko einer Ventrikelarrhythmie erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wie bei anderen beta2-adrenergen Agonisten sollte auch Ultibro Breezhaler bei Patienten, die mit Monoaminoxidaseinhibitoren, trizyklischen Antidepressiva oder Arzneimitteln behandelt werden, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, mit Vorsicht angewendet werden, da Auswirkungen dieser Arzneimittel auf das QT-Intervall verstärkt werden können. Arzneimittel, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, könnten das Risiko einer Ventrikelarrhythmie erhöhen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die gleichzeitige Anwendung anderer Sympathomimetika (alleine oder im Rahmen einer Kombinationstherapie) könnte die unerwünschten Wirkungen von Indacaterol verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung anderer Sympathomimetika (alleine oder im Rahmen einer Kombinationstherapie) könnte die unerwünschten Wirkungen von Indacaterol verstärken (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika könnte sich eine durch beta2-adrenerge Agonisten möglicherweise hervorgerufene Hypokaliämie verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika könnte sich eine durch beta2-adrenerge Agonisten möglicherweise hervorgerufene Hypokaliämie verstärken (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -CYP3A4 und P-Glykoprotein (P-gp) Inhibitoren, (d.h. Ketoconazol, Erythromycin, Verapamil und Ritonavir) führen zu einem Anstieg des AUC-Wertes um das 1.4-Fache bis Doppelte sowie zu einer Erhöhung des Cmax um das 1.5-Fache. Die Erfahrungen hinsichtlich der Sicherheit einer Behandlung mit Indacaterol in klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu einem Jahr bei Dosen von 600 µg zeigten keine speziellen Risiken, so dass eine klinische Relevanz dieser Interaktionen fraglich ist.
• +CYP3A4 und P-Glykoprotein (P-gp) Inhibitoren, (d.h. Ketoconazol, Erythromycin, Verapamil und Ritonavir) führen zu einem Anstieg des AUC-Wertes um das 1.4-Fache bis Doppelte sowie zu einer Erhöhung des Cmax um das 1.5-Fache. Die Erfahrungen hinsichtlich der Sicherheit einer Behandlung mit Indacaterol in klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu einem Jahr bei Dosen von 600 µg zeigten keine speziellen Risiken, so dass eine klinische Relevanz dieser Interaktionen fraglich ist.
• -In einer inhalativen Studie zur embryo-fetalen Entwicklung bei der Ratte wurden mit Ultibro Breezhaler in keiner Dosisstufe Auswirkungen auf den Embryo bzw. den Fetus festgestellt. Bei Ratten oder Kaninchen war Indacaterol und Glycopyrronium nach subkutaner respektive inhalativer Verabreichung nicht teratogen. Nach Verabreichung an Kaninchen ergaben sich für Indacaterol Anzeichen auf Reproduktionstoxizität in Form einer erhöhten Inzidenz einer Skelettveränderung (siehe «Präklinische Daten»). Bei Gebärenden, bei denen ein Kaiserschnitt durchgeführt wurde, waren die Konzentrationen von Glycopyrroniumbromid 86 Minuten nach einer intramuskulären Einzelinjektion von 0.006 mg/kg im umbilikalen venösen Plasma (0.28 (0.25) ng/ml) und im umbilikalen arteriellen Plasma (0.18 (0.11) ng/ml) niedrig.
• +In einer inhalativen Studie zur embryo-fetalen Entwicklung bei der Ratte wurden mit Ultibro Breezhaler in keiner Dosisstufe Auswirkungen auf den Embryo bzw. den Fetus festgestellt. Bei Ratten oder Kaninchen war Indacaterol und Glycopyrronium nach subkutaner respektive inhalativer Verabreichung nicht teratogen. Nach Verabreichung an Kaninchen ergaben sich für Indacaterol Anzeichen auf Reproduktionstoxizität in Form einer erhöhten Inzidenz einer Skelettveränderung (siehe "Präklinische Daten" ). Bei Gebärenden, bei denen ein Kaiserschnitt durchgeführt wurde, waren die Konzentrationen von Glycopyrroniumbromid 86 Minuten nach einer intramuskulären Einzelinjektion von 0.006 mg/kg im umbilikalen venösen Plasma (0.28 (0.25) ng/ml) und im umbilikalen arteriellen Plasma (0.18 (0.11) ng/ml) niedrig.
• -Es ist nicht bekannt, ob Indacaterol und/oder Glycopyrronium in die menschliche Muttermilch übertritt. Es liegen keine Daten vor über den Effekt von Indacaterol oder Glycopyrronium auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion. Jedoch wurden Indacaterol und Glycopyrronium (einschliesslich ihrer Metaboliten) nach subkutaner und intravenöser Verabreichung in der Milch laktierender Ratten nachgewiesen. Die Anwendung von Ultibro Breezhaler in der Stillzeit sollte daher nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Patientin gegenüber einem etwaigen Risiko für den Säugling überwiegt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es ist nicht bekannt, ob Indacaterol und/oder Glycopyrronium in die menschliche Muttermilch übertritt. Es liegen keine Daten vor über den Effekt von Indacaterol oder Glycopyrronium auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion. Jedoch wurden Indacaterol und Glycopyrronium (einschliesslich ihrer Metaboliten) nach subkutaner und intravenöser Verabreichung in der Milch laktierender Ratten nachgewiesen. Die Anwendung von Ultibro Breezhaler in der Stillzeit sollte daher nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Patientin gegenüber einem etwaigen Risiko für den Säugling überwiegt (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurde anhand eines Pools von 3 placebokontrollierten klinischen Studien der Phase III mit einer Laufzeit von 6 und 12 Monaten ermittelt. Für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung gilt auch die entsprechende Häufigkeitskategorie nach folgender Konvention (CIOMS III): «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurde anhand eines Pools von 3 placebokontrollierten klinischen Studien der Phase III mit einer Laufzeit von 6 und 12 Monaten ermittelt. Für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung gilt auch die entsprechende Häufigkeitskategorie nach folgender Konvention (CIOMS III): "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100 bis <1/10), "gelegentlich" (≥1/1000 bis <1/100), "selten" (≥1/10'000 bis <1/1000), "sehr selten" (<1/10'000).
• -Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden nach der Markteinführung im Zusammenhang mit Ultibro Breezhaler festgestellt. Da diese Nebenwirkungen von einer Bevölkerungspopulation unbekannter Grösse auf freiwilliger Basis berichtet wurden, ist ihre Häufigkeit nicht verlässlich abschätzbar und wurde daher als «nicht abschätzbar» kategorisiert. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA Organsystemklassen geordnet aufgeführt. Innerhalb jeder Organsystemklasse sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge des abnehmenden Schweregrades angegeben.
• +Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden nach der Markteinführung im Zusammenhang mit Ultibro Breezhaler festgestellt. Da diese Nebenwirkungen von einer Bevölkerungspopulation unbekannter Grösse auf freiwilliger Basis berichtet wurden, ist ihre Häufigkeit nicht verlässlich abschätzbar und wurde daher als "nicht abschätzbar" kategorisiert. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA Organsystemklassen geordnet aufgeführt. Innerhalb jeder Organsystemklasse sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge des abnehmenden Schweregrades angegeben.
• -Bei COPD-Patienten waren Einzeldosen zu 3000 µg mit einem moderaten Anstieg der Pulsrate, des systolischen Blutdrucks und einer Verlängerung des QTc-Intervalls verbunden.
• +Bei COPD-Patienten waren Einzeldosen zu 3000 µg mit einem moderaten Anstieg der Pulsrate, des systolischen Blutdrucks und einer Verlängerung des QTc-Intervalls verbunden.
• -Die mehrmalige orale Inhalation von Glycopyrronium in Gesamtdosen von 100 und 200 µg einmal täglich für 28 Tage war bei COPD-Patienten gut verträglich.
• +Die mehrmalige orale Inhalation von Glycopyrronium in Gesamtdosen von 100 und 200 µg einmal täglich für 28 Tage war bei COPD-Patienten gut verträglich.
• -Die maximalen Plasmakonzentrationen und die systemischen Gesamtkonzentrationen nach intravenöser Verabreichung von 150 µg Glycopyrroniumbromid (entspricht 120 µg Glycopyrronium) an gesunde Freiwillige waren etwa 50- bzw. 6-mal höher als die entsprechenden Werte im Fliessgleichgewicht (Steady-State) nach Anwendung der empfohlenen Glycopyrroniumdosis (50 µg einmal täglich) und wurden gut vertragen.
• +Die maximalen Plasmakonzentrationen und die systemischen Gesamtkonzentrationen nach intravenöser Verabreichung von 150 µg Glycopyrroniumbromid (entspricht 120 µg Glycopyrronium) an gesunde Freiwillige waren etwa 50- bzw. 6-mal höher als die entsprechenden Werte im Fliessgleichgewicht (Steady-State) nach Anwendung der empfohlenen Glycopyrroniumdosis (50 µg einmal täglich) und wurden gut vertragen.
• -Indacaterol ist ein «ultra»-langwirkender beta2-adrenerger Agonist zur einmal täglichen Anwendung. Die pharmakologische Auswirkung von beta2-Adrenozeptor-Agonisten, einschliesslich Indacaterol, lassen sich zumindest teilweise auf die Stimulation der intrazellulären Adenylzyklase zurückweisen, das Enzym, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu zyklischem 3', 5'-Adenosinmonophosphat (zyklisches Monophosphat) katalysiert. Eine erhöhte Konzentration an zyklischem AMP bewirkt eine Relaxierung der glatten Muskulatur in den Bronchien.
• +Indacaterol ist ein "ultra" -langwirkender beta2-adrenerger Agonist zur einmal täglichen Anwendung. Die pharmakologische Auswirkung von beta2-Adrenozeptor-Agonisten, einschliesslich Indacaterol, lassen sich zumindest teilweise auf die Stimulation der intrazellulären Adenylzyklase zurückweisen, das Enzym, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu zyklischem 3', 5'-Adenosinmonophosphat (zyklisches Monophosphat) katalysiert. Eine erhöhte Konzentration an zyklischem AMP bewirkt eine Relaxierung der glatten Muskulatur in den Bronchien.
• -Die lange Wirkdauer lässt sich wahrscheinlich teilweise auf die anhaltende Wirkstoffkonzentration in der Lunge zurückführen, worauf die verlängerte terminalen Eliminationshalbwertszeit von Glycopyrronium nach Inhalation mit dem Glycopyrronium-Inhalator im Vergleich zur Halbwertszeit nach intravenöser Verabreichung hinweist (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die lange Wirkdauer lässt sich wahrscheinlich teilweise auf die anhaltende Wirkstoffkonzentration in der Lunge zurückführen, worauf die verlängerte terminalen Eliminationshalbwertszeit von Glycopyrronium nach Inhalation mit dem Glycopyrronium-Inhalator im Vergleich zur Halbwertszeit nach intravenöser Verabreichung hinweist (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Die Auswirkungen auf die Herzfrequenz wurden bei gesunden Freiwilligen nach Gabe einer Einzeldosis von Ultibro Breezhaler 440/200 µg, die in vier Dosisstufen in Abständen von jeweils einer Stunde verabreicht wurde, untersucht und mit den Auswirkungen nach Gabe eines Placebo, 600 µg Indacaterol und 200 µg Glycopyrronium und 200 µg Salmeterol verglichen.
• +Die Auswirkungen auf die Herzfrequenz wurden bei gesunden Freiwilligen nach Gabe einer Einzeldosis von Ultibro Breezhaler 440/200 µg, die in vier Dosisstufen in Abständen von jeweils einer Stunde verabreicht wurde, untersucht und mit den Auswirkungen nach Gabe eines Placebo, 600 µg Indacaterol und 200 µg Glycopyrronium und 200 µg Salmeterol verglichen.
• -Die Auswirkungen supratherapeutischer Dosisstufen auf die Herzfrequenz wurden bei COPD-Patienten mit Ultibro Breezhaler -Dosen von bis zu 150/100, 300/100 und 600/100 µg untersucht. Ultibro Breezhaler hatte keine relevanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz nach 30 Min., 4 Std. und 24 Std. sowie auf die über 24 Stunden gemittelte Herzfrequenz.
• +Die Auswirkungen supratherapeutischer Dosisstufen auf die Herzfrequenz wurden bei COPD-Patienten mit Ultibro Breezhaler -Dosen von bis zu 150/100, 300/100 und 600/100 µg untersucht. Ultibro Breezhaler hatte keine relevanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz nach 30 Min., 4 Std. und 24 Std. sowie auf die über 24 Stunden gemittelte Herzfrequenz.
• -Eine eingehende QT (TQT)-Studie bei gesunden Freiwilligen, die Indacaterol in Dosen von bis zu 600 µg inhalierten, ergab keinen klinisch relevanten Effekt auf das QT-Intervall. Auch was Glycopyrronium anbelangt, wurde nach Inhalation von 400 µg in einer TQT-Studie keine Verlängerung des QT-Intervalls gemessen.
• -Die Auswirkungen von Ultibro Breezhaler auf das QTc-Intervall wurden bei gesunden Freiwilligen nach Inhalation von 440/200 µg Ultibro Breezhaler in vier, im Abstand von jeweils einer Stunde angewendeten Dosisstufen untersucht. Die grösste zeitangepasste Differenz zum Placebo betrug 4.62 ms (90%-KI 0.40, 8.85 ms), die grösste zeitangepasste Verringerung betrug -2.71 ms (90%-KI -6.97, 1.54 ms), was darauf hindeutet, dass auch Ultibro Breezhaler keine relevante Auswirkung auf das QT-Intervall hat, wie ausgehend von den Eigenschaften seiner Bestandteile zu erwarten war.
• -Die Verabreichung supratherapeutischer Dosen zwischen 150 µg/100 µg und 600 µg/100 µg Ultibro Breezhaler führte bei COPD Patienten zu einem grösseren höheren Anteil an Patienten mit QTcF Verlängerungen zwischen 30 ms und 60 ms verglichen mit dem Wert zu Studienbeginn (von 16.0% bis 21.6% reichend, gegenüber 1.9% für das Placebo). Es wurden aber keine Verlängerungen des QTcF Intervalls >60 ms im Vergleich zum Wert bei Studienbeginn erfasst. Die höchste Dosierungsstufe von 600 µg/100 µg Ultibro Breezhaler zeigte auch den höchsten Anteil an absoluten QTcF Werten von >450 ms (12.2% gegenüber 5.7% für das Placebo).
• +Eine eingehende QT (TQT)-Studie bei gesunden Freiwilligen, die Indacaterol in Dosen von bis zu 600 µg inhalierten, ergab keinen klinisch relevanten Effekt auf das QT-Intervall. Auch was Glycopyrronium anbelangt, wurde nach Inhalation von 400 µg in einer TQT-Studie keine Verlängerung des QT-Intervalls gemessen.
• +Die Auswirkungen von Ultibro Breezhaler auf das QTc-Intervall wurden bei gesunden Freiwilligen nach Inhalation von 440/200 µg Ultibro Breezhaler in vier, im Abstand von jeweils einer Stunde angewendeten Dosisstufen untersucht. Die grösste zeitangepasste Differenz zum Placebo betrug 4.62 ms (90%-KI 0.40, 8.85 ms), die grösste zeitangepasste Verringerung betrug -2.71 ms (90%-KI -6.97, 1.54 ms), was darauf hindeutet, dass auch Ultibro Breezhaler keine relevante Auswirkung auf das QT-Intervall hat, wie ausgehend von den Eigenschaften seiner Bestandteile zu erwarten war.
• +Die Verabreichung supratherapeutischer Dosen zwischen 150 µg/100 µg und 600 µg/100 µg Ultibro Breezhaler führte bei COPD Patienten zu einem grösseren höheren Anteil an Patienten mit QTcF Verlängerungen zwischen 30 ms und 60 ms verglichen mit dem Wert zu Studienbeginn (von 16.0% bis 21.6% reichend, gegenüber 1.9% für das Placebo). Es wurden aber keine Verlängerungen des QTcF Intervalls >60 ms im Vergleich zum Wert bei Studienbeginn erfasst. Die höchste Dosierungsstufe von 600 µg/100 µg Ultibro Breezhaler zeigte auch den höchsten Anteil an absoluten QTcF Werten von >450 ms (12.2% gegenüber 5.7% für das Placebo).
• -Bei gesunden Freiwilligen waren die Auswirkungen auf den Serumkaliumspiegel bei Anwendung von 440/200 µg Ultibro Breezhaler sehr gering (maximale Differenz −0.14 mmol/l im Vergleich zum Placebo). Der Blutzuckerspiegel änderte sich maximal um 0.67 mmol/l. Im Vergleich zwischen 440/200 µg Ultibro Breezhaler und 200 µg Salmeterol waren die Auswirkungen auf den Serumkaliumspiegel (maximale Differenz: 0.21 mmol/l) und den Blutzuckerspiegel kleiner (maximale Differenz: 0.21 bzw. 1.19 mmol/l).
• +Bei gesunden Freiwilligen waren die Auswirkungen auf den Serumkaliumspiegel bei Anwendung von 440/200 µg Ultibro Breezhaler sehr gering (maximale Differenz −0.14 mmol/l im Vergleich zum Placebo). Der Blutzuckerspiegel änderte sich maximal um 0.67 mmol/l. Im Vergleich zwischen 440/200 µg Ultibro Breezhaler und 200 µg Salmeterol waren die Auswirkungen auf den Serumkaliumspiegel (maximale Differenz: 0.21 mmol/l) und den Blutzuckerspiegel kleiner (maximale Differenz: 0.21 bzw. 1.19 mmol/l).
• -Das klinische Phase-III-Entwicklungsprogramm für Ultibro Breezhaler [IGNITE] umfasste sechs Studien, in welchen insgesamt über 8'000 Patienten teilnahmen: eine 26-wöchige placebo- und verumkontrollierte (150 µg Indacaterol einmal täglich, 50 µg Glycopyrronium einmal täglich, 18 µg Tiotropium, unverblindet, einmal täglich) Studie [SHINE]; eine 26-wöchige verumkontrollierte (500/50 µg Salmeterol/Fluticason zweimal täglich) Studie [ILLUMINATE]; eine 64-wöchige verumkontrollierte (50 µg Glycopyrronium einmal täglich, 18 µg Tiotropium, unverblindet, einmal täglich) Studie [SPARK]; eine 52-wöchige placebokontrollierte Studie [ENLIGHTEN],eine dreiwöchige, placebo- und verumkontrollierte (Tiotropium, unverblindet, einmal täglich) Belastbarkeitsstudie [BRIGHT] sowie eine 52-wöchige aktiv kontrollierte (Salmeterol/Fluticason 500/50 µg zweimal täglich) Studie [FLAME].
• +Das klinische Phase-III-Entwicklungsprogramm für Ultibro Breezhaler [IGNITE] umfasste sechs Studien, in welchen insgesamt über 8'000 Patienten teilnahmen: eine 26-wöchige placebo- und verumkontrollierte (150 µg Indacaterol einmal täglich, 50 µg Glycopyrronium einmal täglich, 18 µg Tiotropium, unverblindet, einmal täglich) Studie [SHINE]; eine 26-wöchige verumkontrollierte (500/50 µg Salmeterol/Fluticason zweimal täglich) Studie [ILLUMINATE]; eine 64-wöchige verumkontrollierte (50 µg Glycopyrronium einmal täglich, 18 µg Tiotropium, unverblindet, einmal täglich) Studie [SPARK]; eine 52-wöchige placebokontrollierte Studie [ENLIGHTEN],eine dreiwöchige, placebo- und verumkontrollierte (Tiotropium, unverblindet, einmal täglich) Belastbarkeitsstudie [BRIGHT] sowie eine 52-wöchige aktiv kontrollierte (Salmeterol/Fluticason 500/50 µg zweimal täglich) Studie [FLAME].
• -Bei Verabreichung von 110/50 µg Ultibro Breezhaler einmal täglich ergaben sich klinisch bedeutsame Verbesserungen der Lungenfunktion (gemessen anhand der Einsekundenkapazität («Forced Expiratory Volume» in einer Sekunde bzw. FEV1). In den Phase-III-Studien trat die bronchodilatatorische Wirkung innerhalb von 5 Minuten nach der ersten Dosis ein und blieb während des anschliessenden 24-Stunden-Dosierungsintervalls erhalten. In der 26-wöchigen Studie [SHINE] und der 52-wöchigen Studie [ENLIGHTEN] wurde keine zeitabhängige Abschwächung der bronchodilatatorischen Wirkung festgestellt.
• +Bei Verabreichung von 110/50 µg Ultibro Breezhaler einmal täglich ergaben sich klinisch bedeutsame Verbesserungen der Lungenfunktion (gemessen anhand der Einsekundenkapazität ( "Forced Expiratory Volume" in einer Sekunde bzw. FEV1). In den Phase-III-Studien trat die bronchodilatatorische Wirkung innerhalb von 5 Minuten nach der ersten Dosis ein und blieb während des anschliessenden 24-Stunden-Dosierungsintervalls erhalten. In der 26-wöchigen Studie [SHINE] und der 52-wöchigen Studie [ENLIGHTEN] wurde keine zeitabhängige Abschwächung der bronchodilatatorischen Wirkung festgestellt.
• -In der Studie [SHINE] war am primären Endpunkt nach 26 Wochen das Trough-FEV1 nach Dosisgabe im Placebovergleich um 200 ml erhöht (p<0.001). Die Erhöhung war im Vergleich zu jedem der Arme, in denen einer der Bestandteile (Indacaterol und Glycopyrronium) als Monotherapie angewendet wurde, sowie im Vergleich zu einem unverblindeten Tiotropium-Arm, signifikant (siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Trough-FEV1 nach Dosisgabe (Methode der Kleinstquadratmittelwerte, «Least Squares Mean») an Tag 1 und in Woche 26 (primärer Endpunkt)
• -Behandlungsunterschied Tag 1 Woche 26
• -ULTIBRO BREEZHALER - Placebo 190 ml (p<0.001) 200 ml (p<0.001)
• -ULTIBRO BREEZHALER - Indacaterol 80 ml (p<0.001) 70 ml (p<0.001)
• -ULTIBRO BREEZHALER - Glycopyrronium 80 ml (p<0.001) 90 ml (p<0.001)
• -ULTIBRO BREEZHALER – Tiotropium, unverblindet 80 ml (p<0.001) 80 ml (p<0.001)
• +In der Studie [SHINE] war am primären Endpunkt nach 26 Wochen das Trough-FEV1 nach Dosisgabe im Placebovergleich um 200 ml erhöht (p<0.001). Die Erhöhung war im Vergleich zu jedem der Arme, in denen einer der Bestandteile (Indacaterol und Glycopyrronium) als Monotherapie angewendet wurde, sowie im Vergleich zu einem unverblindeten Tiotropium-Arm, signifikant (siehe Tabelle 1).
• +Tabelle 1: Trough-FEV1 nach Dosisgabe (Methode der Kleinstquadratmittelwerte, "Least Squares Mean" ) an Tag 1 und in Woche 26 (primärer Endpunkt)
• +Behandlungsunterschied Tag 1 Woche 26
• +ULTIBRO BREEZHALER - Placebo 190 ml (p<0.001) 200 ml (p<0.001)
• +ULTIBRO BREEZHALER - Indacaterol 80 ml (p<0.001) 70 ml (p<0.001)
• +ULTIBRO BREEZHALER - Glycopyrronium 80 ml (p<0.001) 90 ml (p<0.001)
• +ULTIBRO BREEZHALER – Tiotropium, unverblindet 80 ml (p<0.001) 80 ml (p<0.001)
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• -In der verumkontrollierten Studie [ILLUMINATE] bewirkte Ultibro Breezhaler nach 26 Wochen verglichen mit Salmeterol/Fluticason eine Erhöhung des FEV1-AUC(0-12h) nach Dosisgabe (primärer Endpunkt) um 140 ml (p<0.001)
• -In der [FLAME] Studie wurde bei einer Subgruppe eine serielle Spirometrie durchgeführt. Bei dieser Subgruppe bewirkte Ultibro Breezhaler eine Verbesserung des FEV1 AUC0-12h von 110 ml nach 52 Behandlungswochen. Die Gruppe, die Ultibro Breezhaler erhielt, war der Salmeterol/Fluticason Gruppe von Tag 1 überlegen.
• -Abbildung 1: Profil der Änderung des Kleinstquadratmittelwerts, «Least Squares Mean», des FEV1 (L) -45 min bis 12 h zu Behandlungsbeginn, in Woche 12, in Woche 26 und in Woche 52 (serielle Spirometrie der Subgruppe)
• +In der verumkontrollierten Studie [ILLUMINATE] bewirkte Ultibro Breezhaler nach 26 Wochen verglichen mit Salmeterol/Fluticason eine Erhöhung des FEV1-AUC(0-12h) nach Dosisgabe (primärer Endpunkt) um 140 ml (p<0.001)
• +In der [FLAME] Studie wurde bei einer Subgruppe eine serielle Spirometrie durchgeführt. Bei dieser Subgruppe bewirkte Ultibro Breezhaler eine Verbesserung des FEV1 AUC0-12h  von 110 ml nach 52 Behandlungswochen. Die Gruppe, die Ultibro Breezhaler erhielt, war der Salmeterol/Fluticason Gruppe von Tag 1 überlegen.
• +Abbildung 1: Profil der Änderung des Kleinstquadratmittelwerts, "Least Squares Mean" , des FEV1  (L) -45 min bis 12 h zu Behandlungsbeginn, in Woche 12, in Woche 26 und in Woche 52 (serielle Spirometrie der Subgruppe)
• -Ultibro Breezhaler bewirkte über 26 Wochen hinsichtlich des prozentualen Anteils der «Tage, an denen es möglich war, den üblichen Alltagsaktivitäten nachzugehen» (8.45%, p<0.001) eine zahlenmässige Verbesserung verglichen mit Glycopyrronium (1.87; p=0.195).
• +Ultibro Breezhaler bewirkte über 26 Wochen hinsichtlich des prozentualen Anteils der "Tage, an denen es möglich war, den üblichen Alltagsaktivitäten nachzugehen" (8.45%, p<0.001) eine zahlenmässige Verbesserung verglichen mit Glycopyrronium (1.87; p=0.195).
• -Die Indacaterolkonzentration im Steady-State nach Inhalation von 110/50 µg Ultibro Breezhaler war entweder ähnlich oder etwas niedriger als die systemischen Konzentrationen nach Inhalation von 150 µg Indacaterol als Monotherapie.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Indacaterol nach Inhalation von 110/50 µg Ultibro Breezhaler lag im Bereich von 47% bis 66%, wohingegen die von Glycopyrronium bei etwa 40% lag.
• -Die Glycopyrroniumkonzentration im Steady-State nach Inhalation von 110/50 µg Ultibro Breezhaler entsprach in etwa den systemischen Konzentrationen nach Inhalation von 50 µg Glycopyrronium als Monotherapie.
• +Die Indacaterolkonzentration im Steady-State nach Inhalation von 110/50 µg Ultibro Breezhaler war entweder ähnlich oder etwas niedriger als die systemischen Konzentrationen nach Inhalation von 150 µg Indacaterol als Monotherapie.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Indacaterol nach Inhalation von 110/50 µg Ultibro Breezhaler lag im Bereich von 47% bis 66%, wohingegen die von Glycopyrronium bei etwa 40% lag.
• +Die Glycopyrroniumkonzentration im Steady-State nach Inhalation von 110/50 µg Ultibro Breezhaler entsprach in etwa den systemischen Konzentrationen nach Inhalation von 50 µg Glycopyrronium als Monotherapie.
• -Bei wiederholten Verabreichungen einmal täglich stiegen die Serumkonzentrationen von Indacaterol an. Das Fliessgleichgewicht (Steady-State) war innerhalb von 12 bis 15 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Indacaterol, d.h., der AUC-Wert im Verlauf des 24-Stunden-Dosierungsintervalls an Tag 14 oder Tag 15 im Vergleich zu Tag 1, lag bei einmal täglich inhalierten Dosen von 75 µg bis 600 µg im Bereich von 2.9 bis 3.8.
• +Bei wiederholten Verabreichungen einmal täglich stiegen die Serumkonzentrationen von Indacaterol an. Das Fliessgleichgewicht (Steady-State) war innerhalb von 12 bis 15 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Indacaterol, d.h., der AUC-Wert im Verlauf des 24-Stunden-Dosierungsintervalls an Tag 14 oder Tag 15 im Vergleich zu Tag 1, lag bei einmal täglich inhalierten Dosen von 75 µg bis 600 µg im Bereich von 2.9 bis 3.8.
• -Nach mehrmaliger einmal täglicher Inhalation von Glycopyrronium bei COPD-Patienten war innerhalb einer Behandlungswoche das pharmakokinetische Fliessgleichgewicht (Steady-State) erreicht. Die mittleren Spitzen- und Talkonzentrationen von Glycopyrronium im Plasma bei einmal täglicher Dosierung von 50 µg betrugen im Steady-State 166 pg/ml bzw. 8 pg/ml. Bei einmal täglicher Anwendung von 100 und 200 µg war die Glycopyrroniumkonzentration im Steady-State (AUC-Wert im Dosierungsintervall) etwa 1.4- bis 1.7-mal höher als nach der ersten Dosis. Vergleichsdaten zur Harnausscheidung im Steady-State bzw. nach der ersten Dosis lassen den Schluss zu, dass die systemische Akkumulation im Dosisbereich von 25 bis 200 µg dosisunabhängig ist.
• +Nach mehrmaliger einmal täglicher Inhalation von Glycopyrronium bei COPD-Patienten war innerhalb einer Behandlungswoche das pharmakokinetische Fliessgleichgewicht (Steady-State) erreicht. Die mittleren Spitzen- und Talkonzentrationen von Glycopyrronium im Plasma bei einmal täglicher Dosierung von 50 µg betrugen im Steady-State 166 pg/ml bzw. 8 pg/ml. Bei einmal täglicher Anwendung von 100 und 200 µg war die Glycopyrroniumkonzentration im Steady-State (AUC-Wert im Dosierungsintervall) etwa 1.4- bis 1.7-mal höher als nach der ersten Dosis. Vergleichsdaten zur Harnausscheidung im Steady-State bzw. nach der ersten Dosis lassen den Schluss zu, dass die systemische Akkumulation im Dosisbereich von 25 bis 200 µg dosisunabhängig ist.
• -Nach intravenöser Dosisgabe betrug das Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss) von Glycopyrronium 83 Liter und das Verteilungsvolumen in der terminalen Phase (Vz) 376 Liter. Das scheinbare Verteilungsvolumen in der terminalen Phase nach Inhalation (Vz/F) betrug 7310 Liter, was die sehr viel langsamere Elimination nach Inhalation widerspiegelt. Die Bindung von Glycopyrronium an Humanserum- und Plasmaproteine in vitro betrug bei Konzentrationen von 1 bis 10 ng/ml 38% bis 41%. Diese Konzentrationen waren mindestens 6-mal höher als die mittleren Plasmaspitzenkonzentrationen im Steady-State, die bei einem Dosierungsplan mit 50 µg einmal täglich erreicht wurden.
• +Nach intravenöser Dosisgabe betrug das Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss) von Glycopyrronium 83 Liter und das Verteilungsvolumen in der terminalen Phase (Vz) 376 Liter. Das scheinbare Verteilungsvolumen in der terminalen Phase nach Inhalation (Vz/F) betrug 7310 Liter, was die sehr viel langsamere Elimination nach Inhalation widerspiegelt. Die Bindung von Glycopyrronium an Humanserum- und Plasmaproteine in vitro betrug bei Konzentrationen von 1 bis 10 ng/ml 38% bis 41%. Diese Konzentrationen waren mindestens 6-mal höher als die mittleren Plasmaspitzenkonzentrationen im Steady-State, die bei einem Dosierungsplan mit 50 µg einmal täglich erreicht wurden.
• -In-vitro-Inhibitionsstudien zeigten, dass Glycopyrroniumbromid keine relevante Fähigkeit zur Hemmung von CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4/5, der Effluxtransporter MDR1, MRP2 oder MXR und der Aufnahmetransporter OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 aufweist. In-vitro-Enzyminduktionsstudien zufolge findet keine klinisch bedeutsame Induktion eines der getesteten Cytochrom-P450-Isoenzyme oder von UGT1A1 und den Transportern MDR1 und MRP2 durch Glycopyrroniumbromid statt.
• +In-vitro-Inhibitionsstudien zeigten, dass Glycopyrroniumbromid keine relevante Fähigkeit zur Hemmung von CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4/5, der Effluxtransporter MDR1, MRP2 oder MXR und der Aufnahmetransporter OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 aufweist. In-vitro-Enzyminduktionsstudien zufolge findet keine klinisch bedeutsame Induktion eines der getesteten Cytochrom-P450-Isoenzyme oder von UGT1A1 und den Transportern MDR1 und MRP2 durch Glycopyrroniumbromid statt.
• -Nach Inhalation von Einzeldosen und mehrmaligen Dosen von 50 bis 200 µg Glycopyrronium einmal täglich lag die mittlere renale Clearance von Glycopyrronium bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit COPD im Bereich von 17.4 und 24.4 Liter/Std. Die aktive tubuläre Sekretion trägt zur renalen Elimination von Glycopyrronium bei. Bis zu 20% der Dosis wurde im Urin als Ursprungssubstanz nachgewiesen.
• +Nach Inhalation von Einzeldosen und mehrmaligen Dosen von 50 bis 200 µg Glycopyrronium einmal täglich lag die mittlere renale Clearance von Glycopyrronium bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit COPD im Bereich von 17.4 und 24.4 Liter/Std. Die aktive tubuläre Sekretion trägt zur renalen Elimination von Glycopyrronium bei. Bis zu 20% der Dosis wurde im Urin als Ursprungssubstanz nachgewiesen.
• -Die systemische Exposition von Indacaterol erhöhte sich mit steigender Dosis (150 µg bis 600 µg) proportional zur Dosis. Die systemische Exposition ist das gemeinsame Resultat der Resorption über Lunge und Darm.
• +Die systemische Exposition von Indacaterol erhöhte sich mit steigender Dosis (150 µg bis 600 µg) proportional zur Dosis. Die systemische Exposition ist das gemeinsame Resultat der Resorption über Lunge und Darm.
• -Bei COPD-Patienten war im Dosisbereich von 50 µg bis 200 µg Glycopyrronium eine ungefähr dosisproportionale Erhöhung der systemischen Konzentrationen und der Gesamtausscheidung im Harn festzustellen.
• +Bei COPD-Patienten war im Dosisbereich von 50 µg bis 200 µg Glycopyrronium eine ungefähr dosisproportionale Erhöhung der systemischen Konzentrationen und der Gesamtausscheidung im Harn festzustellen.
• -Eine Analyse von Daten zur Populationspharmakokinetik bei COPD-Patienten identifizierte das Körpergewicht und das Alter als Faktoren, die zur patientenbezogenen Variabilität der systemischen Konzentrationen beitragen. 50 µg Glycopyrronium einmal täglich kann in der empfohlenen Dosis bei allen Alters- und Körpergewichtsgruppen angewendet werden.
• +Eine Analyse von Daten zur Populationspharmakokinetik bei COPD-Patienten identifizierte das Körpergewicht und das Alter als Faktoren, die zur patientenbezogenen Variabilität der systemischen Konzentrationen beitragen. 50 µg Glycopyrronium einmal täglich kann in der empfohlenen Dosis bei allen Alters- und Körpergewichtsgruppen angewendet werden.
• -Glycopyrronium: Es wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion durchgeführt. Glycopyrronium wird vorwiegend durch renale Ausscheidung aus dem systemischen Kreislauf entfernt (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Hemmung des Glycopyrronium-Metabolismus in der Leber dürfte nicht zu einer klinisch relevanten Erhöhung der systemischen Exposition führen.
• +Glycopyrronium: Es wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion durchgeführt. Glycopyrronium wird vorwiegend durch renale Ausscheidung aus dem systemischen Kreislauf entfernt (siehe "Pharmakokinetik" ). Eine Hemmung des Glycopyrronium-Metabolismus in der Leber dürfte nicht zu einer klinisch relevanten Erhöhung der systemischen Exposition führen.
• -In einem toxikologischen Brückenstudienprogramm mit Ultibro Breezhaler wurden Invitro- und In-vivo-Untersuchungen der sicherheitsrelevanten Pharmakologie, Studien zur Toxizität nach 2-wöchiger Inhalation bei Ratten und Hunden, eine Studie zur Toxizität nach 13-wöchiger Inhalation bei Hunden und eine Inhalationsstudie zur embryo-fetalen Entwicklung bei Ratten durchgeführt. In den pharmakologischen Studien zur kardiovaskulären Sicherheit oder zur Toxizität bei mehrmaliger Dosierung bei Hunden wurde nach Verabreichung jeder Monotherapie und von Ultibro Breezhaler eine Beschleunigung der Herzfrequenz festgestellt. Sowohl die Grössenordnung als auch die Dauer der Auswirkungen von Ultibro Breezhaler auf die Herzfrequenz erhöhten sich im Vergleich zu den bei jeder Einzelsubstanz festgestellten Veränderungen additiv. In der 2-wöchigen Toxizitätsstudie bei Hunden waren die höchsten Indacateroldosen, die als Monotherapie oder im Ultibro Breezhaler -Kombinationspräparat verabreicht wurden, bei einigen Tieren mit einer vergleichbaren Inzidenz und Schwere von Läsionen im kardialen Papillarmuskel verbunden. Nach Anwendung von Ultibro Breezhaler im Rahmen der pharmakologischen Studie bei Hunden zur Untersuchung der kardiovaskulären Sicherheit wurden ausserdem Verkürzungen der PR-Zeit, der P-Welle und des QT-Intervalls festgestellt, die eine Erhöhung der Herzfrequenz und eine Reduzierung des systolischen und diastolischen Blutdrucks widerspiegelten. Eine Schätzung der Sicherheitsgrenze beruht auf Papillarmuskelläsionen im Herz von Hunden als empfindlichster Spezies. Der NOAEL von 0.386/0.125 mg/kg/Tag (Indacaterol/Glycopyrronium) in der 13-wöchigen Toxizitätsstudie war nicht mit Herzläsionen assoziiert. Ausgehend von den mittleren AUC0-24 Std.-Werten entspricht dieser Wert systemischen Konzentrationen der beiden Einzelsubstanzen, die etwa 64- bzw. 59-mal höher sind als bei Anwendung von 110/50 µg (Indacaterol/Glycopyrronium) beim Menschen.
• +In einem toxikologischen Brückenstudienprogramm mit Ultibro Breezhaler wurden Invitro- und In-vivo-Untersuchungen der sicherheitsrelevanten Pharmakologie, Studien zur Toxizität nach 2-wöchiger Inhalation bei Ratten und Hunden, eine Studie zur Toxizität nach 13-wöchiger Inhalation bei Hunden und eine Inhalationsstudie zur embryo-fetalen Entwicklung bei Ratten durchgeführt. In den pharmakologischen Studien zur kardiovaskulären Sicherheit oder zur Toxizität bei mehrmaliger Dosierung bei Hunden wurde nach Verabreichung jeder Monotherapie und von Ultibro Breezhaler eine Beschleunigung der Herzfrequenz festgestellt. Sowohl die Grössenordnung als auch die Dauer der Auswirkungen von Ultibro Breezhaler auf die Herzfrequenz erhöhten sich im Vergleich zu den bei jeder Einzelsubstanz festgestellten Veränderungen additiv. In der 2-wöchigen Toxizitätsstudie bei Hunden waren die höchsten Indacateroldosen, die als Monotherapie oder im Ultibro Breezhaler -Kombinationspräparat verabreicht wurden, bei einigen Tieren mit einer vergleichbaren Inzidenz und Schwere von Läsionen im kardialen Papillarmuskel verbunden. Nach Anwendung von Ultibro Breezhaler im Rahmen der pharmakologischen Studie bei Hunden zur Untersuchung der kardiovaskulären Sicherheit wurden ausserdem Verkürzungen der PR-Zeit, der P-Welle und des QT-Intervalls festgestellt, die eine Erhöhung der Herzfrequenz und eine Reduzierung des systolischen und diastolischen Blutdrucks widerspiegelten. Eine Schätzung der Sicherheitsgrenze beruht auf Papillarmuskelläsionen im Herz von Hunden als empfindlichster Spezies. Der NOAEL von 0.386/0.125 mg/kg/Tag (Indacaterol/Glycopyrronium) in der 13-wöchigen Toxizitätsstudie war nicht mit Herzläsionen assoziiert. Ausgehend von den mittleren AUC0-24 Std.-Werten entspricht dieser Wert systemischen Konzentrationen der beiden Einzelsubstanzen, die etwa 64- bzw. 59-mal höher sind als bei Anwendung von 110/50 µg (Indacaterol/Glycopyrronium) beim Menschen.
• -Unerwünschte Effekte hinsichtlich Fruchtbarkeit, Schwangerschaft, der embryonalen/fetalen Entwicklung und der prä- und postnatalen Entwicklung waren lediglich bei Dosen über dem 500-Fachen der beim Menschen empfohlenen maximalen Inhalationstagesdosis von 150 µg (auf Basis des AUC0-24 Std.) festzustellen. Diese Effekte, d.h. eine erhöhte Häufigkeit des Auftretens einer Skelettveränderung, traten bei Kaninchen auf. Bei Ratten oder Kaninchen war Indacaterol nach subkutaner Verabreichung nicht teratogen. Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial. Das karzinogene Potenzial von Indacaterol wurde in einer 2-jährigen Inhalationsstudie bei Ratten und in einer 26-wöchigen Studie bei transgenen Mäusen geprüft. Bei der Ratte führte die lebenslange Behandlung mit einer 30-mal höheren Dosis als die Tagesdosis von 150 µg beim Menschen (auf Basis des AUC0-24 Std.) zu einem vermehrten Auftreten gutartiger ovarieller Leiomyome und einer fokalen Hyperplasie der glatten Ovarialmuskulatur. Der Anstieg der Inzidenz von Leiomyomen im Genitaltrakt weiblicher Ratten wurde in ähnlicher Weise auch bei anderen beta2-adrenergen Agonisten festgestellt. Bei CB6F1/TgrasH2-hemizygoten Mäusen wurden nach oraler Gabe von Indacaterol in einer etwa 103-mal höheren Dosis als der von Patienten angewendeten Dosis von 150 µg einmal täglich (auf Basis des AUC0-24 Std.) über 26 Wochen keine Anzeichen auf Tumorigenität beobachtet.
• +Unerwünschte Effekte hinsichtlich Fruchtbarkeit, Schwangerschaft, der embryonalen/fetalen Entwicklung und der prä- und postnatalen Entwicklung waren lediglich bei Dosen über dem 500-Fachen der beim Menschen empfohlenen maximalen Inhalationstagesdosis von 150 µg (auf Basis des AUC0-24 Std.) festzustellen. Diese Effekte, d.h. eine erhöhte Häufigkeit des Auftretens einer Skelettveränderung, traten bei Kaninchen auf. Bei Ratten oder Kaninchen war Indacaterol nach subkutaner Verabreichung nicht teratogen. Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial. Das karzinogene Potenzial von Indacaterol wurde in einer 2-jährigen Inhalationsstudie bei Ratten und in einer 26-wöchigen Studie bei transgenen Mäusen geprüft. Bei der Ratte führte die lebenslange Behandlung mit einer 30-mal höheren Dosis als die Tagesdosis von 150 µg beim Menschen (auf Basis des AUC0-24 Std.) zu einem vermehrten Auftreten gutartiger ovarieller Leiomyome und einer fokalen Hyperplasie der glatten Ovarialmuskulatur. Der Anstieg der Inzidenz von Leiomyomen im Genitaltrakt weiblicher Ratten wurde in ähnlicher Weise auch bei anderen beta2-adrenergen Agonisten festgestellt. Bei CB6F1/TgrasH2-hemizygoten Mäusen wurden nach oraler Gabe von Indacaterol in einer etwa 103-mal höheren Dosis als der von Patienten angewendeten Dosis von 150 µg einmal täglich (auf Basis des AUC0-24 Std.) über 26 Wochen keine Anzeichen auf Tumorigenität beobachtet.
• -Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder clastogenes Potenzial von Glycopyrronium. Karzinogenitätsstudien mit oraler Verabreichung bei transgenen Mäusen und mit inhalativer Verabreichung bei Ratten ergaben bei systemischen Konzentrationen (AUC0-24 Std.) des ungefähr 53-Fachen (Mäuse) bzw. des 75-Fachen (Ratten) der Patientendosis von 50 µg einmal täglich keine Hinweise auf Karzinogenität.
• +Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder clastogenes Potenzial von Glycopyrronium. Karzinogenitätsstudien mit oraler Verabreichung bei transgenen Mäusen und mit inhalativer Verabreichung bei Ratten ergaben bei systemischen Konzentrationen (AUC0-24 Std.) des ungefähr 53-Fachen (Mäuse) bzw. des 75-Fachen (Ratten) der Patientendosis von 50 µg einmal täglich keine Hinweise auf Karzinogenität.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Verpackung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Angaben zur korrekten Verabreichung/Anwendung des Produktes: siehe «Dosierung/Anwendung». Eine detaillierte Bedienungsanleitung ist in der Patienteninformation vorhanden. Mit jeder neuen Verschreibung ist der neu in der Packung enthaltene Ultibro Breezhaler-Inhalator zu verwenden.
• +Angaben zur korrekten Verabreichung/Anwendung des Produktes: siehe "Dosierung/Anwendung" . Eine detaillierte Bedienungsanleitung ist in der Patienteninformation vorhanden. Mit jeder neuen Verschreibung ist der neu in der Packung enthaltene Ultibro Breezhaler-Inhalator zu verwenden.