• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Jede Durchstechflasche enthält 300mg Posaconazol (18mg Posaconazol pro ml).
• -·Fusariose bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B;
• -·Chromoblastomykose und Myzetom bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Itraconazol;
• -·Kokzidioidomykose bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B, Fluconazol oder Itraconazol.
• +-Fusariose bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B;
• +-Chromoblastomykose und Myzetom bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Itraconazol;
• +-Kokzidioidomykose bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B, Fluconazol oder Itraconazol.
• -Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor Verabreichung verdünnt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• +Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor Verabreichung verdünnt werden (siehe "Hinweise für die Handhabung" ).
• -Falls ein zentralvenöser Katheter nicht verfügbar ist, kann einmalig eine Infusion über einen peripheren Venenkatheter durchgeführt werden. In diesem Fall sollte die Infusionsdauer ca. 30 Minuten betragen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Zur Gewährleistung möglichst optimaler Posaconazol-Konzentrationen wird bei einer Prophylaxedauer von mehr als 7 Tagen sowie bei der Behandlung invasiver Pilzinfektionen ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen. Die Posaconazol-Konzentration im Steady State sollte dabei grundsätzlich bei mindestens 500ng/ml liegen (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»). Zu weitergehenden Angaben zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen, insbesondere auch in Abhängigkeit von der Indikation, wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen. Für die Therapie manifester invasiver Pilzinfektionen werden teilweise Posaconazol-Konzentrationen von mindestens 1250ng/ml empfohlen.
• +Falls ein zentralvenöser Katheter nicht verfügbar ist, kann einmalig eine Infusion über einen peripheren Venenkatheter durchgeführt werden. In diesem Fall sollte die Infusionsdauer ca. 30 Minuten betragen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Zur Gewährleistung möglichst optimaler Posaconazol-Konzentrationen wird bei einer Prophylaxedauer von mehr als 7 Tagen sowie bei der Behandlung invasiver Pilzinfektionen ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen. Die Posaconazol-Konzentration im Steady State sollte dabei grundsätzlich bei mindestens 500ng/ml liegen (siehe auch "Eigenschaften/Wirkungen" ). Zu weitergehenden Angaben zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen, insbesondere auch in Abhängigkeit von der Indikation, wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen. Für die Therapie manifester invasiver Pilzinfektionen werden teilweise Posaconazol-Konzentrationen von mindestens 1250ng/ml empfohlen.
• -Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte daher, auch unter Berücksichtigung der präklinischen Befunde (siehe «Präklinische Daten»), bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden.
• +Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte daher, auch unter Berücksichtigung der präklinischen Befunde (siehe "Präklinische Daten" ), bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden.
• -Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <50ml/min), die Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erhalten, ist eine Akkumulation des intravenösen Vehikels Sulfobutylether-beta-cyclodextrin Natrium (SBECD) zu erwarten (siehe «Pharmakokinetik»). Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Posaconazol (Noxafil Tabletten) behandelt werden, es sei denn, dass die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung die intravenöse Gabe rechtfertigt. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht und im Falle einer Verschlechterung eine Umstellung auf Noxafil magensaftresistente Tabletten (oder Suspension zum Einnehmen) in Betracht gezogen werden. Aufgrund der hohen Variabilität der Exposition sollten Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschig auf mykotische Durchbruchinfektionen überwacht werden.
• +Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <50ml/min), die Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erhalten, ist eine Akkumulation des intravenösen Vehikels Sulfobutylether-beta-cyclodextrin Natrium (SBECD) zu erwarten (siehe "Pharmakokinetik" ). Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Posaconazol (Noxafil Tabletten) behandelt werden, es sei denn, dass die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung die intravenöse Gabe rechtfertigt. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht und im Falle einer Verschlechterung eine Umstellung auf Noxafil magensaftresistente Tabletten (oder Suspension zum Einnehmen) in Betracht gezogen werden. Aufgrund der hohen Variabilität der Exposition sollten Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschig auf mykotische Durchbruchinfektionen überwacht werden.
• -Es liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor; daher kann keine Empfehlung hinsichtlich einer Dosisanpassung ausgesprochen werden. Bei der geringen Zahl von Studienteilnehmern mit einer Leberfunktionsstörung kam es mit abnehmender Leberfunktion zu einer erhöhten Exposition und einer Verlängerung der Halbwertszeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sollte daher nur unter engmaschiger Kontrolle der Posaconazol-Konzentrationen erfolgen.
• +Es liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor; daher kann keine Empfehlung hinsichtlich einer Dosisanpassung ausgesprochen werden. Bei der geringen Zahl von Studienteilnehmern mit einer Leberfunktionsstörung kam es mit abnehmender Leberfunktion zu einer erhöhten Exposition und einer Verlängerung der Halbwertszeit (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Pharmakokinetik" ). Die Anwendung von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sollte daher nur unter engmaschiger Kontrolle der Posaconazol-Konzentrationen erfolgen.
• -Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Substraten, welche das Potential einer QTc-Verlängerung (mit dem Risiko von Torsades de pointes) aufweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Beispiele für Arzneimittel, bei denen die gleichzeitige Anwendung mit Noxafil aus diesem Grund kontraindiziert ist, sind nachstehend aufgeführt. Die Auflistung erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit (siehe auch «Interaktionen»): Pimozid, Halofantrin oder Chinidin.
• -Gleichzeitige Anwendung von Ergotalkaloiden (siehe «Interaktionen»).
• -Gleichzeitige Anwendung der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin (siehe «Interaktionen»).
• +Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Substraten, welche das Potential einer QTc-Verlängerung (mit dem Risiko von Torsades de pointes) aufweisen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ). Beispiele für Arzneimittel, bei denen die gleichzeitige Anwendung mit Noxafil aus diesem Grund kontraindiziert ist, sind nachstehend aufgeführt. Die Auflistung erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit (siehe auch "Interaktionen" ): Pimozid, Halofantrin oder Chinidin.
• +Gleichzeitige Anwendung von Ergotalkaloiden (siehe "Interaktionen" ).
• +Gleichzeitige Anwendung der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin (siehe "Interaktionen" ).
• -Eine Thorough QT-Studie wurde mit Posaconazol nicht durchgeführt. Es ist jedoch bekannt, dass es unter Anwendung von Azol-Antimykotika (wie Posaconazol) zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls kommen kann. Fälle von Torsades de pointes wurden auch unter Posaconazol beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Anwendung von Noxafil wird daher ein kontinuierliches EKG-Monitoring empfohlen.
• +Eine Thorough QT-Studie wurde mit Posaconazol nicht durchgeführt. Es ist jedoch bekannt, dass es unter Anwendung von Azol-Antimykotika (wie Posaconazol) zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls kommen kann. Fälle von Torsades de pointes wurden auch unter Posaconazol beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Während der Anwendung von Noxafil wird daher ein kontinuierliches EKG-Monitoring empfohlen.
• -·angeborener oder erworbener QTc-Verlängerung
• -·Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz
• -·Sinusbradykardie
• -·bestehenden symptomatischen Arrhythmien
• -·Hypokaliämie.
• -Das Risiko ist ausserdem erhöht bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern. Dies gilt insbesondere für CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +angeborener oder erworbener QTc-Verlängerung
• +-Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz
• +-Sinusbradykardie
• +bestehenden symptomatischen Arrhythmien
• +-Hypokaliämie.
• +Das Risiko ist ausserdem erhöht bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern. Dies gilt insbesondere für CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung (siehe "Interaktionen" ). Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel ist daher kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Noxafil zu einer Erhöhung der Leberwerte kommt, müssen hinsichtlich des Auftretens einer schwereren Leberschädigung mittels regelmässiger Kontrollen von Leberenzymen und Bilirubin überwacht werden. Ein Absetzen von Noxafil ist zu erwägen, wenn die klinische Symptomatik auf die Entwicklung einer Leberfunktionsstörung hindeutet.
• +Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Noxafil zu einer Erhöhung der Leberwerte kommt, müssen hinsichtlich des Auftretens einer schwereren Leberschädigung mittels regelmässiger Kontrollen von Leberenzymen und Bilirubin überwacht werden. Ein Absetzen von Noxafil ist zu erwägen, wenn die klinische Symptomatik auf die Entwicklung einer Leberfunktionsstörung hindeutet.
• -Enzym-Induktoren: Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4-Induktoren (wie Carbamazepin, Efavirenz, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) kann die Posaconazol-Konzentration erheblich reduziert sein; daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt (siehe «Interaktionen»).
• -Sirolimus: Die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol wird nicht empfohlen. Sollte eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar sein, müssen, insbesondere zu Therapiebeginn sowie beim Absetzen von Noxafil, die Sirolimusspiegel regelmässig überwacht werden, da es zu einem Anstieg in den toxischen Bereich kommen kann (siehe «Interaktionen»).
• -CYP3A4-Substrate: Posaconazol ist ein CYP3A4-Inhibitor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Dies gilt insbesondere für Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite wie z.B. CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung (siehe Abschnitt «QTc-Verlängerung» oben) sowie für Vinca-Alkaloide und Venetoclax.
• +Enzym-Induktoren: Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4-Induktoren (wie Carbamazepin, Efavirenz, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) kann die Posaconazol-Konzentration erheblich reduziert sein; daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt (siehe "Interaktionen" ).
• +Sirolimus: Die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol wird nicht empfohlen. Sollte eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar sein, müssen, insbesondere zu Therapiebeginn sowie beim Absetzen von Noxafil, die Sirolimusspiegel regelmässig überwacht werden, da es zu einem Anstieg in den toxischen Bereich kommen kann (siehe "Interaktionen" ).
• +CYP3A4-Substrate: Posaconazol ist ein CYP3A4-Inhibitor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ). Dies gilt insbesondere für Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite wie z.B. CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung (siehe Abschnitt "QTc-Verlängerung" oben) sowie für Vinca-Alkaloide und Venetoclax.
• -Über seltene Fälle von hämolytisch-urämischem Syndrom und thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura wurde berichtet, hauptsächlich bei Patienten, die begleitend Ciclosporin oder Tacrolimus zur Behandlung einer Transplantatabstossung oder Graft-versus-Host Reaktion erhalten hatten.
• -Plasma-Exposition unter den verschiedenen Darreichungsformen: Es ist zu beachten, dass mit der intravenösen Noxafil Lösung deutlich höhere Posaconazol-Konzentrationen erreicht werden als bei Applikation von Noxafil Suspension zum Einnehmen. In Einzelfällen können dabei sehr hohe Konzentrationen erreicht werden. Für Posaconazol-Konzentrationen >4000ng/ml liegen bisher nur unzureichende Erfahrungen vor, sodass eine potentielle Toxizität nicht ausgeschlossen werden kann.
• +Über seltene Fälle von hämolytisch-urämischem Syndrom und thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura wurde berichtet, hauptsächlich bei Patienten, die begleitend Ciclosporin oder Tacrolimus zur Behandlung einer Transplantatabstossung oder Graft-versus-Host Reaktion erhalten hatten.
• +Plasma-Exposition unter den verschiedenen Darreichungsformen: Es ist zu beachten, dass mit der intravenösen Noxafil Lösung deutlich höhere Posaconazol-Konzentrationen erreicht werden als bei Applikation von Noxafil Suspension zum Einnehmen. In Einzelfällen können dabei sehr hohe Konzentrationen erreicht werden. Für Posaconazol-Konzentrationen >4000ng/ml liegen bisher nur unzureichende Erfahrungen vor, sodass eine potentielle Toxizität nicht ausgeschlossen werden kann.
• -Rifabutin (300mg einmal täglich) reduzierte Cmax (maximale Plasmakonzentration) und AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Posaconazol um 57% bzw. 51%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Rifampicin) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Zum Einfluss von Posaconazol auf den Rifabutin-Plasmaspiegel siehe unten.
• +Rifabutin (300mg einmal täglich) reduzierte Cmax (maximale Plasmakonzentration) und AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Posaconazol um 57% bzw. 51%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Rifampicin) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Zum Einfluss von Posaconazol auf den Rifabutin-Plasmaspiegel siehe unten.
• -Flucloxacillin: Flucloxacillin (durch einen noch nicht vollständig verstandenen Mechanismus) kann die Konzentrationen von Posaconazol im Plasma verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Flucloxacillin sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.
• +Flucloxacillin: Flucloxacillin (durch einen noch nicht vollständig verstandenen Mechanismus) kann die Konzentrationen von Posaconazol im Plasma verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Flucloxacillin sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.
• -Chinidin, Halofantrin und Pimozid: Eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel kann zu einer Erhöhung von deren Plasmakonzentrationen und dadurch zu einer QTc-Verlängerung sowie in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsades de pointes führen. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Halofantrin, Pimozid oder Terfenadin ist daher kontraindiziert.
• +Chinidin, Halofantrin und Pimozid: Eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel kann zu einer Erhöhung von deren Plasmakonzentrationen und dadurch zu einer QTc-Verlängerung sowie in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsades de pointes führen. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Halofantrin, Pimozid oder Terfenadin ist daher kontraindiziert.
• -Tacrolimus: Posaconazol Suspension zum Einnehmen erhöhte Cmax und AUC von Tacrolimus (0,05mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121% bzw. 358%. In klinischen Wirksamkeits-Studien wurden klinisch relevante Interaktionen beobachtet, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten. Unter Anwendung von Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit einer noch stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Tacrolimus zu rechnen.
• +Tacrolimus: Posaconazol Suspension zum Einnehmen erhöhte Cmax und AUC von Tacrolimus (0,05mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121% bzw. 358%. In klinischen Wirksamkeits-Studien wurden klinisch relevante Interaktionen beobachtet, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten. Unter Anwendung von Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit einer noch stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Tacrolimus zu rechnen.
• -Venetoclax: Die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax (einem CYP3A4-Substrat) mit Posaconazol erhöht Cmax und AUC0-INF von Venetoclax, wodurch dessen Toxizität verstärkt werden kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukaemie (CLL) ist die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol zu Beginn der Therapie mit Venetoclax und während der Aufdosierung kontraindiziert. In den übrigen Fällen ist eine Anpassung der Venetoclax-Dosis erforderlich.
• +Venetoclax: Die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax (einem CYP3A4-Substrat) mit Posaconazol erhöht Cmax und AUC0-INF von Venetoclax, wodurch dessen Toxizität verstärkt werden kann (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukaemie (CLL) ist die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol zu Beginn der Therapie mit Venetoclax und während der Aufdosierung kontraindiziert. In den übrigen Fällen ist eine Anpassung der Venetoclax-Dosis erforderlich.
• -Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Posaconazol während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Noxafil sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.
• +Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Posaconazol während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Noxafil sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.
• -Der Übertritt von Posaconazol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Posaconazol wird in die Milch von laktierenden Tieren ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Vor Beginn der Therapie mit Posaconazol muss abgestillt werden.
• +Der Übertritt von Posaconazol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Posaconazol wird in die Milch von laktierenden Tieren ausgeschieden (siehe "Präklinische Daten" ). Vor Beginn der Therapie mit Posaconazol muss abgestillt werden.
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen in Bezug auf den Einfluss von Posaconazol auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien zeigte Posaconazol keine Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine klinischen Erfahrungen in Bezug auf den Einfluss von Posaconazol auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien zeigte Posaconazol keine Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Posaconazol auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter der Anwendung von Posaconazol wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Benommenheit und Schwindel berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), welche die Fahrtüchtigkeit sowie die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Posaconazol auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter der Anwendung von Posaconazol wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Benommenheit und Schwindel berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ), welche die Fahrtüchtigkeit sowie die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.
• -Unbekannt: Pseudoaldosteronismus.
• +Unbekannt: Pseudoaldosteronismus.
• -Unbekannt: Lichtempfindlichkeitsreaktion.
• +Unbekannt: Lichtempfindlichkeitsreaktion.
• -Die Sicherheit von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in der unter «Dosierung/Anwendung» beschriebenen Dosierung wurde an insgesamt 268 Patienten mit AML, MDS oder Zustand nach HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) bzw. mit einem Risiko für GvHD untersucht. Die mediane Therapiedauer mit intravenösem Posaconazol lag bei 9 Tagen, wobei ggf. anschliessend eine Umstellung auf orales Posaconazol erfolgte. Da unter der Infusionslösung höhere Plasmakonzentrationen erreicht werden als unter oraler Gabe von Posaconazol, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die oben beschriebenen unerwünschten Wirkungen unter der Anwendung von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit höherer Inzidenz auftreten können.
• +Die Sicherheit von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in der unter "Dosierung/Anwendung" beschriebenen Dosierung wurde an insgesamt 268 Patienten mit AML, MDS oder Zustand nach HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) bzw. mit einem Risiko für GvHD untersucht. Die mediane Therapiedauer mit intravenösem Posaconazol lag bei 9 Tagen, wobei ggf. anschliessend eine Umstellung auf orales Posaconazol erfolgte. Da unter der Infusionslösung höhere Plasmakonzentrationen erreicht werden als unter oraler Gabe von Posaconazol, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die oben beschriebenen unerwünschten Wirkungen unter der Anwendung von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit höherer Inzidenz auftreten können.
• -Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Ggf. können supportive Massnahmen in Erwägung gezogen werden. Posaconazol ist nicht dialysierbar.
• +Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Ggf. können supportive Massnahmen in Erwägung gezogen werden. Posaconazol ist nicht dialysierbar.
• -Organismen Anzahl der getesteten Isolate MHK50 mg/l MHK90 mg/l
• +Organismen Anzahl der getesteten Isolate MHK50 mg/l MHK90 mg/l
• -Candida albicans 1310 0,03 0,06
• -Candida glabrata 514 0,5 1
• -Candida parapsilosis 417 0,06 0,12
• -Candida tropicalis 264 0,03 0,12
• -Candida krusei 93 0,25 0,5
• -Candida dubliniensis 58 0,03 0,06
• -Candida lusitaniae 39 0,06 0,12
• -Candida orthopsilosis 34 0,12 0,12
• -Candida kefyr 22 0,06 0,25
• -Candida guilliermondii 14 0,5 >8
• -Cryptococcus neoformans var grubii 78 0,12 0,25
• -Exophiala dermatiditis 15 0,25 0,5
• +Candida albicans 1310 0,03 0,06
• +Candida glabrata 514 0,5 1
• +Candida parapsilosis 417 0,06 0,12
• +Candida tropicalis 264 0,03 0,12
• +Candida krusei 93 0,25 0,5
• +Candida dubliniensis 58 0,03 0,06
• +Candida lusitaniae 39 0,06 0,12
• +Candida orthopsilosis 34 0,12 0,12
• +Candida kefyr 22 0,06 0,25
• +Candida guilliermondii 14 0,5 >8
• +Cryptococcus neoformans var grubii 78 0,12 0,25
• +Exophiala dermatiditis 15 0,25 0,5
• -Aspergillus fumigatus 391 0,25 0,5
• -Aspergillus niger 15 0,25 0,5
• -Aspergillus terreus 12 0,25 0,5
• -Aspergillus nidulans 8 0,25
• -Scedosporium apiospermum / S. boydii 65 1 2
• +Aspergillus fumigatus 391 0,25 0,5
• +Aspergillus niger 15 0,25 0,5
• +Aspergillus terreus 12 0,25 0,5
• +Aspergillus nidulans 8 0,25
• +Scedosporium apiospermum / S. boydii 65 1 2
• -Fusarium solani SC 15 >8 >8
• -Mucorales spp 81 1 2
• -Purpureocillium lilacinum 21 0,5 1
• -
• +Fusarium solani SC 15 >8 >8
• +Mucorales spp 81 1 2
• +Purpureocillium lilacinum 21 0,5 1
• + 
• +
• -In einer nicht randomisierten, multizentrischen, offenen, sequenziellen Dosis-Eskalations-Studie an n=115 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <18 Jahren wurden Pharmakokinetik (siehe «Pharmakokinetik») und Sicherheit von Posaconazol untersucht. Immungeschwächte pädiatrische Patienten mit bestehender oder erwarteter Neutropenie erhielten Posaconazol 3,5mg/kg, 4,5mg/kg oder 6,0mg/kg täglich (BID an Tag 1) über mindestens 10 und maximal 28 Tage. Alle Patienten erhielten Posaconazol zunächst mindestens 7 Tage lang intravenös, 63 Patienten wurden anschliessend auf eine orale Formulierung von Posaconazol (mit einer nicht zugelassenen Darreichungsform) umgestellt. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug insgesamt (intravenös und oral) 20,6 Tage.
• +In einer nicht randomisierten, multizentrischen, offenen, sequenziellen Dosis-Eskalations-Studie an n=115 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <18 Jahren wurden Pharmakokinetik (siehe "Pharmakokinetik" ) und Sicherheit von Posaconazol untersucht. Immungeschwächte pädiatrische Patienten mit bestehender oder erwarteter Neutropenie erhielten Posaconazol 3,5mg/kg, 4,5mg/kg oder 6,0mg/kg täglich (BID an Tag 1) über mindestens 10 und maximal 28 Tage. Alle Patienten erhielten Posaconazol zunächst mindestens 7 Tage lang intravenös, 63 Patienten wurden anschliessend auf eine orale Formulierung von Posaconazol (mit einer nicht zugelassenen Darreichungsform) umgestellt. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug insgesamt (intravenös und oral) 20,6 Tage.
• -Die geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter nach Verabreichung mehrerer Dosen von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Patienten wurden in 2 Altersgruppen eingeschlossen und erhielten bis zu 6mg/kg (maximal 300mg) einmal täglich (zweimal täglich an Tag 1) Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter nach Verabreichung mehrerer Dosen von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Patienten wurden in 2 Altersgruppen eingeschlossen und erhielten bis zu 6mg/kg (maximal 300mg) einmal täglich (zweimal täglich an Tag 1) Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Altersgruppe Dosis N AUC0-24 h (ng·h/ml) Cavg* (ng/ml) Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml) Tmax† (h) CL (l/h)
• -2 bis <6 Jahre 6mg/kg 14 32'000 (52,7) 1330 (52,7) 3120 (59,3) 683 (111) 1,75 (1,57-1,83) 3,00 (47,2)
• -6 bis <12 Jahre 6mg/kg 15 40'000 (40,9) 1670 (40,9) 3200 (37,4) 954 (79,2) 1,75 (1,58-4,00) 3,85 (37,0)
• -12 bis <18 Jahre 4,5mg/kg 11 34'800 (29,9) 1450 (29,9) 2570 (40,9) 925 (46,8) 1,75 (1,52-1,77) 6,38 (27,4)
• -AUC0-24 h = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis 24 Stunden; Cmax = maximale beobachtete Konzentration; Cmin = minimale beobachtete Plasmakonzentration; Tmax = Zeit der maximalen beobachteten Konzentration; CL = Gesamtkörperclearance * Cavg = zeitlich gemittelte Konzentrationen (d.h. AUC0-24 h/24 h) † Median (Minimum-Maximum)
• +Altersgruppe Dosis N AUC0-24 h(ng·h/ml) Cavg*(ng/ml) Cmax(ng/ml) Cmin(ng/ml) Tmax†(h) CL(l/h)
• +2 bis <6 Jahre 6mg/kg 14 32'000 (52,7) 1330(52,7) 3120 (59,3) 683 (111) 1,75 (1,57-1,83) 3,00 (47,2)
• +6 bis <12 Jahre 6mg/kg 15 40'000 (40,9) 1670(40,9) 3200 (37,4) 954 (79,2) 1,75 (1,58-4,00) 3,85 (37,0)
• +12 bis <18 Jahre 4,5mg/kg 11 34'800(29,9) 1450(29,9) 2570(40,9) 925 (46,8) 1,75 (1,52-1,77) 6,38 (27,4)
• +AUC0-24 h = Fläche
• +unter der Plasmakonz
• +entrations-Zeit-Kurv
• +e vom Zeitpunkt
• +Null bis 24 Stunden;
• + Cmax = maximale
• +beobachtete Konzentr
• +ation; Cmin =
• +minimale beobachtete
• + Plasmakonzentration
• +; Tmax = Zeit der
• +maximalen beobachtet
• +en Konzentration;
• +CL = Gesamtkörpercle
• +arance* Cavg =
• +zeitlich gemittelte
• +Konzentrationen
• +(d.h. AUC0-24 h/24
• +h)† Median (Minimum-
• +Maximum)
• -Basierend auf einem populationspharmakokinetischen Modell, das die Pharmakokinetik von Posaconazol bewertet und die Exposition bei pädiatrischen Patienten vorhersagt, wird das Expositionsziel für die Posaconazol-Durchschnittskonzentration (Cavg) im Steady State von ≥500 ng/ml und <2500 ng/mL bei ungefähr 90% der Patienten mit der empfohlenen Dosis Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erreicht.
• + 
• +Basierend auf einem populationspharmakokinetischen Modell, das die Pharmakokinetik von Posaconazol bewertet und die Exposition bei pädiatrischen Patienten vorhersagt, wird das Expositionsziel für die Posaconazol-Durchschnittskonzentration (Cavg) im Steady State von ≥500 ng/ml und <2500 ng/mL bei ungefähr 90% der Patienten mit der empfohlenen Dosis Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erreicht.
• -Nach einer oralen Einzeldosis wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n=18, ClCr ≥20ml/min/1,73m²) kein Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n=6, ClCr <20ml/min/1,73m²) variierte die AUC von Posaconazol stark (>96% CV) im Vergleich zu Patienten mit geringerer Einschränkung der Nierenfunktion (<40% CV). Aufgrund der hohen Variabilität der Exposition sollten die Posaconazol-Konzentrationen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschig kontrolliert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Posaconazol ist nicht dialysierbar.
• +Nach einer oralen Einzeldosis wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n=18, ClCr ≥20ml/min/1,73m²) kein Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n=6, ClCr <20ml/min/1,73m²) variierte die AUC von Posaconazol stark (>96% CV) im Vergleich zu Patienten mit geringerer Einschränkung der Nierenfunktion (<40% CV). Aufgrund der hohen Variabilität der Exposition sollten die Posaconazol-Konzentrationen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschig kontrolliert werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Posaconazol ist nicht dialysierbar.
• -In einer Studie mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen bei n=12 Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde ein Anstieg der Exposition beobachtet, der mit einer Verlängerung der Halbwertszeit assoziiert war (26,6 bei leichter, 35,3 bei mittelschwerer und 46,1 Stunden bei schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu 22,1 Stunden bei Patienten mit normaler Leberfunktion). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird von einem Anstieg der AUC im Steady State um den Faktor 2 ausgegangen. Aufgrund der begrenzten pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist bei der Anwendung von Posaconazol bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer Studie mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen bei n=12 Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde ein Anstieg der Exposition beobachtet, der mit einer Verlängerung der Halbwertszeit assoziiert war (26,6 bei leichter, 35,3 bei mittelschwerer und 46,1 Stunden bei schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu 22,1 Stunden bei Patienten mit normaler Leberfunktion). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird von einem Anstieg der AUC im Steady State um den Faktor 2 ausgegangen. Aufgrund der begrenzten pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist bei der Anwendung von Posaconazol bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Pharmakokinetische Modelle deuten darauf hin, dass Patienten mit einem Körpergewicht >120kg eine niedrigere Posaconazol-Exposition aufweisen können.
• -Bei erwachsenen Patienten mit niedrigem Körpergewicht (<60kg), insbesondere solchen nach HSZT, besteht unter der Anwendung von Noxafil das Risiko erhöhter Posaconazol-Konzentrationen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Pharmakokinetische Modelle deuten darauf hin, dass Patienten mit einem Körpergewicht >120kg eine niedrigere Posaconazol-Exposition aufweisen können.
• +Bei erwachsenen Patienten mit niedrigem Körpergewicht (<60kg), insbesondere solchen nach HSZT, besteht unter der Anwendung von Noxafil das Risiko erhöhter Posaconazol-Konzentrationen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -·Ringer-Laktatlösung
• -·Glucose 5% Infusionslösung mit Ringer-Laktatlösung
• -·Natriumhydrogencarbonat 4,2%-Infusionslösung
• +-Ringer-Laktatlösung
• +-Glucose 5% Infusionslösung mit Ringer-Laktatlösung
• +-Natriumhydrogencarbonat 4,2%-Infusionslösung
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -·Die gekühlte Durchstechflasche auf Raumtemperatur bringen.
• -·Unter aseptischen Bedingungen 16,7ml des Konzentrats in einen Infusionsbeutel (oder flasche) transferieren, der je nach gewünschter Endkonzentration (nicht weniger als 1mg/ml und nicht mehr als 2mg/ml) 150ml bis 283ml einer kompatiblen Verdünnungslösung (Liste der möglichen Verdünnungslösungen siehe unten) enthält.
• -·Die Infusionslösung sollte vor der Verwendung visuell auf Partikel inspiziert werden. Die Farbe der Lösung variiert von farblos bis hellgelb. Farbvariationen innerhalb dieses Bereichs haben keinen Einfluss auf die Qualität des Präparates.
• -·Als langsame intravenöse Infusion während ca. 90 Minuten über einen zentralvenösen Zugang, einschliesslich eines zentralvenösen Katheters oder eines peripher eingeführten zentralvenösen Katheters (PICC), verabreichen. Nicht geeignet für intravenöse Bolusinjektion.
• -·Falls ein zentralvenöser Katheter nicht verfügbar ist, kann einmalig eine Infusion über einen peripheren Venenkatheter erfolgen. Bei Verabreichung über einen peripheren Venenkatheter sollte die Infusion während ca. 30 Minuten erfolgen.
• +-Die gekühlte Durchstechflasche auf Raumtemperatur bringen.
• +-Unter aseptischen Bedingungen 16,7ml des Konzentrats in einen Infusionsbeutel (oder flasche) transferieren, der je nach gewünschter Endkonzentration (nicht weniger als 1mg/ml und nicht mehr als 2mg/ml) 150ml bis 283ml einer kompatiblen Verdünnungslösung (Liste der möglichen Verdünnungslösungen siehe unten) enthält.
• +-Die Infusionslösung sollte vor der Verwendung visuell auf Partikel inspiziert werden. Die Farbe der Lösung variiert von farblos bis hellgelb. Farbvariationen innerhalb dieses Bereichs haben keinen Einfluss auf die Qualität des Präparates.
• +-Als langsame intravenöse Infusion während ca. 90 Minuten über einen zentralvenösen Zugang, einschliesslich eines zentralvenösen Katheters oder eines peripher eingeführten zentralvenösen Katheters (PICC), verabreichen. Nicht geeignet für intravenöse Bolusinjektion.
• +-Falls ein zentralvenöser Katheter nicht verfügbar ist, kann einmalig eine Infusion über einen peripheren Venenkatheter erfolgen. Bei Verabreichung über einen peripheren Venenkatheter sollte die Infusion während ca. 30 Minuten erfolgen.