• +Kolorektales Karzinom (mKRK)
• +Cyramza ist in Kombination mit FOLFIRI (Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil) indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mKRK) mit Progress während oder nach vorausgegangener Therapie mit Bevacizumab, Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin.
• -AST/ALT Ohne Leber-Metastasen: ALT/AST ≤3-facher ULN Mit Leber-Metastasen: ALT/AST ≤5-facher ULN
• +Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) Ohne Leber-Metastasen: ALT/AST ≤3-facher ULN Mit Leber-Metastasen: ALT/AST ≤5-facher ULN
• +Kolorektales Karzinom
• +Die empfohlene Dosis Ramucirumab beträgt 8 mg/kg alle 2 Wochen als intravenöse Infusion vor der Gabe von FOLFIRI. Vor Beginn der Chemotherapie muss das vollständige Blutbild des jeweiligen Patienten vorliegen. Bitte beachten Sie die jeweiligen Fachinformationen der Komponenten von FOLFIRI bezüglich der Anforderungen zu Prämedikation und Dosierungs-/Anwendungsempfehlungen.
• +
• -Vor der Infusion von Ramucirumab wird eine Prämedikation mit einem Histamin-H1-Antagonisten (z.B. Diphenhydramin) empfohlen. Kam es bei einem Patienten bereits zu infusionsbedingten Reaktionen Grad 1 oder 2 (gemäss den Kriterien National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE]), muss vor allen folgenden Infusionen eine Prämedikation verabreicht werden. Nach einer zweiten infusionsbedingten Reaktion Grad 1 oder 2 soll Dexamethason (oder Äquivalent) gegeben werden. Anschliessend muss bei weiteren Infusionen eine Prämedikation mit den nachfolgenden (oder äquivalenten) Arzneimitteln erfolgen: Ein Histamin-H1-Antagonist intravenös (z.B. Diphenhydramin), Paracetamol und Dexamethason.
• -Bitte beachten Sie die Fachinformation von Paclitaxel bezüglich der Prämedikationsanforderungen und zusätzlicher Informationen.
• +Vor der Infusion von Ramucirumab wird eine Prämedikation mit einem Histamin-H1-Antagonisten (z.B. Diphenhydramin) empfohlen. Kam es bei einem Patienten bereits zu infusionsbedingten Reaktionen Grad 1 oder 2, muss vor allen folgenden Infusionen eine Prämedikation verabreicht werden. Nach einer zweiten infusionsbedingten Reaktion Grad 1 oder 2 soll Dexamethason (oder Äquivalent) gegeben werden. Anschliessend muss bei weiteren Infusionen eine Prämedikation mit den nachfolgenden (oder äquivalenten) Arzneimitteln erfolgen: Ein Histamin-H1-Antagonist intravenös (z.B. Diphenhydramin), Paracetamol und Dexamethason.
• +Bitte beachten Sie die jeweiligen Fachinformationen von Paclitaxel und der Komponenten von FOLFIRI bezüglich der Prämedikationsanforderungen und zusätzlicher Informationen.
• -Die Ramucirumab-Therapie muss endgültig beendet werden, wenn die Proteinausscheidung im Urin bei >3 g/24 h liegt oder im Fall eines nephrotischen Syndroms (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• +Die Ramucirumab-Therapie muss endgültig beendet werden, wenn die Proteinausscheidung im Urin bei >3 g/24 h liegt oder im Fall eines nephrotischen Syndroms (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Formale Studien wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. Klinische Daten lassen vermuten, dass keine Dosisanpassung notwendig ist bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Nierenfunktion. Es gibt keine Daten zu einer Ramucirumab-Gabe bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (berechnete Creatinin-Clearance <30 ml/min). Es werden keine Dosisreduzierungen empfohlen.
• +Formale Studien wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. Klinische Daten lassen vermuten, dass keine Dosisanpassung notwendig ist bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Es werden keine Dosisreduzierungen empfohlen.
• -Formale Studien wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht durchgeführt. Es gibt keine Daten zu einer Ramucirumab-Gabe bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberinsuffizienz. Es werden keine Dosisreduzierungen empfohlen.
• +Formale Studien wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht durchgeführt. Klinische Daten lassen vermuten, dass bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Pharmakokinetik»). Es gibt keine Daten zu einer Ramucirumab-Gabe bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz. Es werden keine Dosisreduzierungen empfohlen.
• -Ramucirumab ist eine antiangiogene Therapie und kann das Risiko für gastrointestinale Perforationen erhöhen. Es wurde über Fälle von gastrointestinalen Perforationen bei Patienten, die mit Ramucirumab behandelt wurden, berichtet. Tritt bei Patienten eine gastrointestinale Perforation auf, muss deren Behandlung mit Ramucirumab endgültig beendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Ramucirumab ist eine antiangiogene Therapie und kann das Risiko für gastrointestinale Perforationen erhöhen. Es wurde über Fälle von gastrointestinalen Perforationen bei Patienten, die mit Ramucirumab behandelt wurden, berichtet. Tritt bei Patienten eine gastrointestinale Perforation auf, muss deren Behandlung mit Ramucirumab endgültig beendet werden.(siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Blutbild und Koagulationsparameter sollten, bei Patienten mit einer prädisponierenden Bedingung für Blutungen, und bei Patienten in einer Behandlung mit einem Antikoagulanz oder anderen Begleittherapien, die das Blutungsrisiko erhöhen, regelmässig überprüft werden..
• -Schwere gastrointestinale Blutungen einschliesslich tödlicher Ereignisse wurden von Patienten mit Magenkarzinom und einer Behandlung mit Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel berichtet.
• +Blutbild und Koagulationsparameter sollten, bei Patienten mit einer prädisponierenden Bedingung für Blutungen, und bei Patienten in einer Behandlung mit einem Antikoagulanz oder anderen Begleittherapien, die das Blutungsrisiko erhöhen, regelmässig überprüft werden.
• +Schwere gastrointestinale Blutungen einschliesslich tödlicher Ereignisse wurden von Patienten mit Magenkarzinom und einer Behandlung mit Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel berichtet, sowie bei Patienten mit mKRK und einer Behandlung mit Ramucirumab in Kombination mit FOLFIRI.
• -Infusionsbedingte Reaktionen (infusion-related reactions, IRRs) wurden in klinischen Studien mit Ramucirumab berichtet. Die Mehrheit der Ereignisse traten auf während oder nach einer ersten oder zweiten Ramucirumab-Infusion. Patienten sollten während der Infusion auf Zeichen von Überempfindlichkeit beobachtet werden. Die Symptome beinhalten Rigor/Tremor, Rückenschmerzen/Spasmen, Brust-Schmerzen und/oder –Engegefühl, Schüttelfrost, Hitzewallungen, Dyspnoe, Giemen, Hypoxie und Parästhesie. In schweren Fällen beinhalteten die Symptome Bronchospasmen, supraventrikuläre Tachykardien und Hypotonie. Ramucirumab muss sofort und endgültig beendet werden bei Patienten mit einem IRR Grad 3 oder 4 (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Infusionsbedingte Reaktionen (infusion-related reactions, IRRs) wurden in klinischen Studien mit Ramucirumab berichtet. Die Mehrheit der Ereignisse traten auf während oder nach einer ersten oder zweiten Ramucirumab-Infusion. Patienten sollten während der Infusion auf Zeichen von Überempfindlichkeit beobachtet werden. Die Symptome beinhalten Rigor/Tremor, Rückenschmerzen/Spasmen, Brust-Schmerzen und/oder -Engegefühl, Schüttelfrost, Hitzewallungen, Dyspnoe, Giemen, Hypoxie und Parästhesie. In schweren Fällen beinhalteten die Symptome Bronchospasmen, supraventrikuläre Tachykardien und Hypotonie. Ramucirumab muss sofort und endgültig beendet werden bei Patienten mit einem IRR Grad 3 oder 4 (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Ramucirumab muss mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh B oder C), Zirrhose mit hepatischer Enzephalopathie, klinisch signifikanter Aszites durch Zirrhose oder einem hepatorenalen Syndrom. Bei diesen Patienten sollte Ramucirumab nur verwendet werden, wenn die individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung positiv im Hinblick auf das Risiko eines progressiven Leberversagens bleibt.
• +Ramucirumab muss mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh B oder C), Zirrhose mit hepatischer Enzephalopathie, klinisch signifikanter Aszites durch Zirrhose oder einem hepatorenalen Syndrom. Bei diesen Patienten sollte Ramucirumab nur verwendet werden, wenn die individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung positiv im Hinblick auf das Risiko eines progressiven Leberversagens einschliesslich einer hepatischen Enzephalopathie bleibt.
• +Posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom (PRES):
• +Einzelfälle eines posterioren reversiblen Leukenzephalopathie-Syndroms (PRES) wurden bei Patienten berichtet, die mit Ramucirumab behandelt wurden. Das PRES kann sich manifestieren durch eine Veränderung des Geisteszustandes, epileptische Anfälle, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen oder Sehstörungen. Die Diagnose des PRES wird mittels Magnetresonanztomografie (MRT) bestätigt. Bei Patienten, die ein PRES entwickeln, muss die Behandlung mit Ramucirumab abgebrochen werden. Die Sicherheit einer erneuten Verabreichung von Cyramza an Patienten, die zuvor ein PRES erlitten haben, ist nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Es sind keine Verträglichkeits-Daten verfügbar für die Therapie von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (kalkulierte Creatinin-Clearance <30 ml/min.) mit Ramucirumab (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Es sind begrenzte Verträglichkeits-Daten verfügbar für die Therapie von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (kalkulierte Creatinin-Clearance <30 ml/min.) mit Ramucirumab (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Arzneimittel-Interaktionen zwischen Ramucirumab und Paclitaxel wurden nicht beobachtet. Die Pharmakokinetik von Paclitaxel wurde durch eine Begleittherapie mit Ramucirumab nicht verändert, und die Pharmakokinetik von Ramucirumab wurde durch Paclitaxel nicht verändert.
• +Arzneimittel-Interaktionen zwischen Ramucirumab und Paclitaxel wurden nicht beobachtet. Die Pharmakokinetik von Paclitaxel wurde durch eine Begleittherapie mit Ramucirumab nicht verändert, und die Pharmakokinetik von Ramucirumab wurde durch Paclitaxel nicht verändert. Die Pharmakokinetik von Irinotecan und seinem aktiven Metaboliten, SN-38, wurde durch eine Kombinationstherapie mit Ramucirumab nicht verändert.
• -Gebärfähige Frauen müssen angewiesen werden, unter Cyramza nicht schwanger zu werden und sollten über die potentielle Gefährdung für die Schwangerschaft und den Fetus aufgeklärt werden. Gebährfähige Frauen müssen effektive Massnahmen zur Kontrazeption während und bis zu 3 Monate nach Gabe der letzten Ramucirumab-Dosis treffen .
• +Gebärfähige Frauen müssen angewiesen werden, unter Cyramza nicht schwanger zu werden und sollten über die potentielle Gefährdung für die Schwangerschaft und den Fetus aufgeklärt werden. Gebährfähige Frauen müssen effektive Massnahmen zur Kontrazeption während und bis zu 3 Monate nach Gabe der letzten Ramucirumab-Dosis treffen.
• -In den pivotalen Studien wurden Ereignisse als Nebenwirkungen bezeichnet, wenn sie zuvor definierte Kriterien erfüllten und als möglicherweise mit Ramucirumab zusammenhängend, klinisch relevant und medizinisch aufschlussreich angesehen wurden.
• -Klinisch relevante Ereignisse (einschliesslich den schwersten unerwünschten Wirkungen Grad ≥3) assoziiert mit antiangiogener Therapie, die bei mit Ramucirumab behandelten Patienten über alle klinischen Studien (als Monotherapie oder in Kombination mit zytotoxischer Chemotherapie) hinweg beobachtet wurden, waren: gastrointestinale Perforationen, arterielle thromboembolische Ereignisse, schwere Blutungen, Hypertonie, infusionsbedingte Reaktionen und Proteinurie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Ramucirumab-behandelten Patienten beobachtet wurden, waren Fatigue/Asthenie, Neutropenie, Leukopenie, Diarrhoe, Epistaxis und Hypertonie.
• +In den pivotalen Studien wurden Ereignisse als unerwünschte Wirkungen bezeichnet, wenn sie zuvor definierte Kriterien erfüllten und als möglicherweise mit Ramucirumab zusammenhängend, klinisch relevant und medizinisch aufschlussreich angesehen wurden.
• +Klinisch relevante unerwünschte Wirkungen (einschliesslich den schwersten unerwünschten Wirkungen Grad ≥3) assoziiert mit antiangiogener Therapie, die bei mit Ramucirumab behandelten Patienten über alle klinischen Studien (als Monotherapie oder in Kombination mit zytotoxischer Chemotherapie) hinweg beobachtet wurden, waren: gastrointestinale Perforationen, arterielle thromboembolische Ereignisse, schwere Blutungen, Hypertonie, infusionsbedingte Reaktionen und Proteinurie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei Ramucirumab-behandelten Patienten beobachtet wurden, waren Neutropenie, Fatigue/Asthenie, Leukopenie, Epistaxis, Diarrhoe und Stomatitis.
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die von Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom gemeldet wurden, werden unten nach den Systemorganklassen des MedDRA-Systems, der Häufigkeit und dem Schweregrad aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
• -Sehr häufig (≥1/10).
• -Häufig (≥1/100 bis <1/10).
• -Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100).
• -Selten (≥1/10'000 bis <1/1'000).
• -Sehr selten (<1/10'000).
• +Unerwünschte Wirkungen, die von Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom oder mKRK gemeldet wurden, werden unten nach den Systemorganklassen des MedDRA-Systems, der Häufigkeit und dem Schweregrad aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
• +Sehr häufig: (≥1/10)
• +Häufig: (≥1/100 bis <1/10)
• +Gelegentlich: (≥1/1'000 bis <1/100)
• +Selten: (≥1/10'000 bis <1/1'000)
• +Sehr selten: (<1/10'000)
• +Magenkarzinom
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig Neutropenied 4,7 2,1
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Hypokaliämiee 5,9 2,1
• -Häufig Hyponatriämie 5,5 3,4
• -Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen 9,3 0
• -Herzerkrankungen Häufig Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATEs)f 1,7 1,3
• -Gefässerkrankungen Sehr häufig Hypertonieg 16,1 7,6
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich Infusionsbedingte Reaktionen 0,4 0
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Hautausschlagi 4,2 0
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig Neutropenied 4,7 2,1
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Hautausschlagi 4,2 0
• +Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen 9,3 0
• +Gefässerkrankungen Sehr häufig Hypertonieg 16,1 7,6
• +Häufig Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATEs)f 1,7 1,3
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Hypokaliämiee 5,9 2,1
• +Häufig Hyponatriämie 5,5 3,4
• -a Bevorzugter Begriff nach MedDRA (Version 15.0).
• +a Bevorzugter Begriff nach MedDRA (Version 15.0)
• -d Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Neutropenie und Abnahme der Neutrophilenzahl.
• -e Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Blut-Kaliumspiegel erniedrigt und Hypokaliämie.
• +d Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Neutropenie und Abnahme der Neutrophilenzahl
• +e Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Blut-Kaliumspiegel erniedrigt und Hypokaliämie
• -g Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Blutdruck erhöht und Hypertonie.
• +g Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Blutdruck erhöht und Hypertonie
• -i Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Hautausschlag, papulöser Hautausschlag.
• +i Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Hautausschlag, papulöser Hautausschlag
• -Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Arzneimittelreaktion Cyramza plus Paclitaxel (N = 327) Plazebo plus Paclitaxel (N = 329)
• +Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Arzneimittelreaktion Cyramza Plus Paclitaxel (N = 327) Plazebo Plus Paclitaxel (N = 329)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig Sepsisa 3,1 3,1 1,8 1,8
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Fatigue/Asthenie 56,9 11,9 43,8 5,5
• +Sehr häufig Periphere Ödeme 25,1 1,5 13,7 0,6
• +Häufig Infusionsbedingte Reaktionen 5,8 0,6 3,6 0
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Epistaxis 30,6 0,0 7,0 0,0
• +Erkrankungen der Niere und Harnwege Sehr häufig Proteinurie 16,8 1,2 6,1 0,0
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Hypoalbuminämie 11,0 1,2 4,9 0,9
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Neuropathieb 45,9 8,3 36,2 4,6
• -Gefässerkrankungen Sehr häufig Hypertoniec 25,1 14,7 5,8 2,7
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Epistaxis 30,6 0,0 7,0 0,0
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Gastrointestinale Blutungsereignissed 10,1 3,7 6,1 1,5
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhoe 32,4 3,7 23,1 1,5
• -Sehr häufig Diarrhoe 32,4 3,7 23,1 1,5
• +Sehr häufig Gastrointestinale Blutungsereignissed 10,1 3,7 6,1 1,5
• -Erkrankungen der Niere und Harnwege Sehr häufig Proteinurie 16,8 1,2 6,1 0,0
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Fatigue/Asthenie 56,9 11,9 43,8 5,5
• -Sehr häufig Periphere Ödeme 25,1 1,5 13,7 0,6
• +Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Neuropathieb 45,9 8,3 36,2 4,6
• +Gefässerkrankungen Sehr häufig Hypertoniec 25,1 14,7 5,8 2,7
• +Häufig Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE)e 1,8 0,9 1,5 0,9
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig Sepsisa 3,1 3,1 1,8 1,8
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Hypoalbuminämie 11,0 1,2 4,9 0,9
• +e MedDRA bevorzugter Begriff einschliesslich: Angina pectoris, Herzstillstand, zerebrale Ischämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt und myokardiale Ischämie.
• +Kolorektales Karzinom (mKRK)
• +Ramucirumab in Kombination mit FOLFIRI
• +Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen basierend auf den Ergebnissen der RAISE-Studie, einer Phase 3-Studie bei erwachsenen Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom (mKRK) – randomisiert für eine Behandlung mit Ramucirumab plus FOLFIRI versus Plazebo plus FOLFIRI.
• +Tabelle 4: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen bei mit Ramucirumab behandelten Patienten in der RAISE Studie
• +Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Arzneimittelreaktion Cyramza plus FOLFIRI (N = 529) Plazebo plus FOLFIRI (N = 528)
• +Toxizität alle Grade (%) Grad ≥3 Toxizität (%) Toxizität alle Grade (%) Grad ≥3 Toxizität (%)
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Fatigue 57,7 11,5 2,1 7,8
• +Sehr häufig Periphere Ödeme 20,4 0,2 9,1 0,0
• +Häufig Infusionsbedingte Reaktionen 5,9 0,8 3,0 0,4
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Epistaxis 33,5 0,0 15,0 0,0
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig Erythrodysästhesie-Syndrom der Handflächen und Fusssohlen 12,9 1,1 5,5 0,4
• +Erkrankungen der Niere und Harnwege Sehr häufig Proteinuriea 16,8 2,8 4,5 0,2
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Neutropenie 58,8 38,4 45,6 23,3
• +Sehr häufig Thrombozytopenie 28,4 3,0 13,6 0,8
• +Sehr häufig Leukopenie 13,0 2,6 12,1 2,7
• +Häufig Febrile Neutropenie 3,6 3,4 2,7 2,5
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhoe 59,7 10,8 1,3 9,7
• +Sehr häufig Stomatitis 30,8 3,8 20,8 2,3
• +Sehr häufig Mukositis 17,4 2,6 9,8 1,7
• +Sehr häufig Gastrointestinale Blutungsereignisse 12,3 1,9 6,8 1,1
• +Häufig Gastrointestinale Perforation 1,7 1,7 0,6 0,6
• +Erkrankungen des Nervensystems Gelegentlich Posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom 0,2 0 0,2 0
• +Gefässerkrankungen Sehr häufig Hypertonie 25,7 10,8 8,5 2,8
• +Häufig Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE)b 1,5 0,8 2,5 1,1
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich Sepsis 0,9 0,9 1,3 1,3
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Hypoalbuminämie 5,9 1,1 1,9 0,0
• +Häufig Hyponatriämie 1,7 1,1 1,5 0,6
• +
• +a einschliesslich Fälle eines nephrotischen Syndroms.
• +b MedDRA bevorzugter Begriff einschliesslich: Angina pectoris, Herzstillstand, zerebrale Ischämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt und myokardiale Ischämie.
• +In der RAISE-Studie bei Patienten mit mKRK und Behandlung mit Ramucirumab plus FOLFIRI war Proteinurie (1,5%) die häufigste (≥1%) Nebenwirkung, die zu einem Abbruch der Ramucriumab-Therapie geführt hat.
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom (PRES)
• +Im Rahmen der Phase III RAISE Studie wurde 1 Fall von PRES bei Patienten unter Ramucirumab beobachtet.
• +Im Post-Marketing wurden Einzelfälle von PRES bei Patienten berichtet, die Ramucirumab erhalten haben (0,02%).
• +
• -ATC-Code: L01XC21, Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper
• +ATC Code: L01XC21, Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper
• +Magenkarzinom
• +
• -RAINBOW, eine globale, randomisierte, doppel-blinde Studie zu Cyramza plus Paclitaxel versus Plazebo plus Paclitaxel, wurde bei 665 Patienten mit lokal fortgeschrittenem und inoperablem oder metastasiertem Magenkarzinom (einschliesslich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs [GEJ]) nach einer Platin- und Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS) und die sekundären Endpunkte beinhalteten progressionsfreies Überleben (PFS) und allgemeine Ansprechrate (overall response rate: ORR). Die Patienten mussten einen Progress während oder innerhalb der 4 Monate nach der letzten Dosis der First-line-Therapie gehabt haben und einen ECOG-Performance Status (PS) von 0-1 haben. Die Patienten wurden randomisiert in einem 1:1 Verhältnis für den Erhalt von Cyramza plus Paclitaxel (n = 330) oder Plazebo plus Paclitaxel (n = 335). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach geographischer Region, Zeit bis zum Progress vom Start der First-Line-Therapie an (<6 Monate versus ≥6 Monate) und der Krankheitsmessbarkeit. Cyramza mit 8 mg/kg oder Plazebo wurden über eine intravenöse Infusion alle 2 Wochen (Tag 1 und 15) eines 28-Tage-Zyklus gegeben. Paclitaxel in einer Dosis von 80 mg/m2 wurde als intravenöse Infusion an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus gegeben.
• +RAINBOW, eine globale, randomisierte, doppel-blinde Studie zu Cyramza plus Paclitaxel versus Plazebo plus Paclitaxel, wurde bei 665 Patienten mit lokal fortgeschrittenem und inoperablem oder metastasiertem Magenkarzinom (einschliesslich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs [GEJ]) nach einer Platin- und Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie durchgeführt.
• +Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS) und die sekundären Endpunkte beinhalteten progressionsfreies Überleben (PFS) und allgemeine Ansprechrate (overall response rate: ORR). Die Patienten mussten einen Progress während oder innerhalb der 4 Monate nach der letzten Dosis der First-line-Therapie gehabt haben und einen ECOG-Performance Status (PS) von 0-1 haben. Die Patienten wurden randomisiert in einem 1:1 Verhältnis für den Erhalt von Cyramza plus Paclitaxel (n = 330) oder Plazebo plus Paclitaxel (n = 335). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach geographischer Region, Zeit bis zum Progress vom Start der First-Line-Therapie an (<6 Monate versus ≥6 Monate) und der Krankheitsmessbarkeit. Cyramza mit 8 mg/kg oder Plazebo wurden über eine intravenöse Infusion alle 2 Wochen (Tag 1 und 15) eines 28-Tage-Zyklus gegeben. Paclitaxel in einer Dosis von 80 mg/m2 wurde als intravenöse Infusion an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus gegeben.
• -11% der Cyramza -Patienten und 6% der Plazebo-Patienten brachen die Studie ab wegen unerwünschter Ereignisse. Das Gesamtüberleben war statistisch signifikant verbessert bei Patienten, die Cyramza erhalten hatten, im Vergleich zu den Patienten unter Plazebo (Hazard Rate [HR] 0,776; 95% CI: 0,603 bis 0,998; p = 0,0473), entsprechend einem um 22% verringerten Sterberisiko und einem Anstieg des medianen Überlebens auf 5,2 Monate für Cyramza von 3,8 Monate für Plazebo. Das progressionsfreie Überleben war bei Patienten, die Cyramza erhielten, gegenüber Patienten unter Plazebo statistisch signifikant verbessert (HR = 0,483, 95% CI = 0,376 - 0,620, p <0,0001), entsprechend einer 52% Verminderung des Progressions- oder Sterberisikos und einer Zunahme des medianen progressionsfreien Überlebens von 1,3 Monaten für Plazebo auf 2,1 Monate für Cyramza. Die Rate des progressionsfreien Überlebens nach 12 Wochen betrug 40,1% für Cyramza und 15,8% für Plazebo.
• +11% der Cyramza-Patienten und 6% der Plazebo-Patienten brachen die Studie ab wegen unerwünschter Ereignisse. Das Gesamtüberleben war statistisch signifikant verbessert bei Patienten, die Cyramza erhalten hatten, im Vergleich zu den Patienten unter Plazebo (Hazard Rate [HR] 0,776; 95% CI: 0,603 bis 0,998; p = 0,0473), entsprechend einem um 22% verringerten Sterberisiko und einem Anstieg des medianen Überlebens auf 5,2 Monate für Cyramza von 3,8 Monate für Plazebo. Das progressionsfreie Überleben war bei Patienten, die Cyramza erhielten, gegenüber Patienten unter Plazebo statistisch signifikant verbessert (HR = 0,483, 95% CI = 0,376-0,620, p <0,0001), entsprechend einer 52% Verminderung des Progressions- oder Sterberisikos und einer Zunahme des medianen progressionsfreien Überlebens von 1,3 Monaten für Plazebo auf 2,1 Monate für Cyramza. Die Rate des progressionsfreien Überlebens nach 12 Wochen betrug 40,1% für Cyramza und 15,8% für Plazebo.
• +Metastasiertes kolorektales Karzinom
• +RAISE
• +Die RAISE-Studie war eine globale, randomisierte, doppelblinde Studie zu Cyramza plus FOLFIRI versus Plazebo plus FOLFIRI und wurde bei Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom und Progress während oder nach einer Erstlinien-Therapie mit Bevacizumab, Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin durchgeführt. Die Patienten mussten einen ECOG-PS von 0 oder 1 haben, und der Progress musste innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Erstlinien-Therapie stattgefunden haben. Insgesamt wurden 1'072 Patienten für eine Therapie mit Cyramza 8 mg/kg (n = 536) oder Plazebo (n = 536), jeweils in Kombination mit FOLFIRI im Verhältnis 1:1 randomisiert. Das FOLFIRI-Behandlungsschema bestand aus: Irinotecan 180 mg/m2 über 90 Minuten und Folinsäure 400 mg/m2 zeitgleich über 120 Minuten; gefolgt von einer Bolus-Injektion mit 5-Fluorouracil (5-FU) 400 mg/m2 über 2 bis 4 Minuten, gefolgt von 5-FU 2'400 mg/m2 als kontinuierliche Infusion über 46 bis 48 Std. In beiden Behandlungsarmen wurden die Behandlungszyklen alle 2 Wochen wiederholt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS), die sekundären Endpunkte beinhalteten das progressionsfreie Überleben (PFS).
• +Demographische Daten und Charakteristika der Grunderkrankung in der ITT-Population waren zu Behandlungsbeginn zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen.
• +Bei Patienten, die Cyramza plus FOLFIRI erhalten hatten, verbesserte sich das Gesamtüberleben (OS) statistisch signifikant im Vergleich zu Patienten, die Plazebo plus FOLFIRI erhalten hatten (HR 0,84; 95% CI: 0,73 bis 0,98; p = 0,022). Die Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens betrug 1,6 Monate zugunsten des Behandlungsarms mit Cyramza plus FOLFIRI: 13,3 Monate im Arm Cyramza plus FOLFIRI und 11,7 Monate im Arm Plazebo plus FOLFIRI. Das progressionsfreie Überleben (PFS) war bei Patienten unter Cyramza plus FOLFIRI statistisch signifikant verbessert gegenüber Patienten unter Plazebo plus FOLFIRI (HR = 0,79, 95% CI = 0,70 bis 0,90, p = 0,0005). Die Verlängerung des medianen PFS betrug 1,2 Monate zugunsten des Arms Cyramza plus FOLFIRI: 5,7 Monate für den Arm Cyramza plus FOLFIRI und 4,5 Monate für Plazebo plus FOLFIRI.
• +Vorab definierte Analysen des Gesamtüberlebens nach KRAS Mutationsstatus wurden durchgeführt.
• +Vorab definierte Analysen des Gesamtüberlebens nach KRAS Mutationsstatus wurden durchgeführt. Die HR für das Gesamtüberleben betrug 0,82 (95% CI: 0,67 bis 1,0) bei Patienten mit einem KRAS-Wildtyp-Tumor und 0,89 (95% CI: 0,73 bis 1,09) bei Patienten mit einem KRAS-mutierten Tumor.
• +Im Serum von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom lag das geometrische Mittel der Cmin nach einer Gabe von Ramucirumab 8 mg/kg alle 2 Wochen in Kombination mit FOLFIRI bei 46,3 μg/ml (Bereich 7,7-119 μg/ml) bzw. 65,1 μg/ml (Bereich 14,5-205 μg/ml) vor Gabe der dritten bzw. fünften Dosis.
• +
• -Basierend auf der populations-pharmakokinetischen Analyse (PopPK) ist das mittlere Verteilungsvolumen nach Gabe von 8 mg/kg alle 2 Wochen oder 10 mg/kg alle drei Wochen im Steady State für Ramucirumab 5,5 l.
• +Basierend auf der populations-pharmakokinetischen Analyse (PopPK) ist das mittlere Verteilungsvolumen (% Variationskoeffizient [CV %]) nach Gabe von 8 mg/kg alle 2 Wochen oder 10 mg/kg alle drei Wochen im Steady State für Ramucirumab 5,4 l (15%).
• -Basierend auf der PopPK betrug die mittlere Clearance von Ramucirumab nach Gabe von 8 mg/kg alle 2 Wochen oder 10 mg/kg alle drei Wochen 0,014 l/Std., und die mittlere Halbwertszeit betrug 15 Tage.
• +Basierend auf der PopPK betrug die mittlere Clearance (CV %) von Ramucirumab nach Gabe von 8 mg/kg alle 2 Wochen oder 10 mg/kg alle drei Wochen 0,015 l/Std. (30%), und die mittlere Halbwertszeit betrug 14 Tage (20%).
• -Es wurden keine formellen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen eingeschränkter Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ramucirumab zu evaluieren.
• +Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ramucirumab zu untersuchen.
• +Basierend auf der PopPK war die Ramucirumab-Exposition bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥60 bis <90 ml/min, n = 687) und moderater Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl ≥30 bis <60 ml/min, n = 244) oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl 15-29 ml/min, n = 6) vergleichbar zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min, n = 697).
• -Es wurden keine formellen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen eingeschränkter Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Ramucirumab zu evaluieren.
• +Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Ramucirumab zu untersuchen.
• +Basierend auf der PopPK war die Ramucirumab-Exposition bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1,0-1,5-facher oberer Normalwert [ULN] und jegliche AST oder Gesamtbilirubin ≤1,0-facher ULN und AST >ULN, n = 525) oder moderate Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1,5-3,0-facher ULN und jegliche AST) vergleichbar zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin und AST ≤ ULN, n = 23). Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin >3,0-facher ULN und jegliche AST) wurde Ramucirumab nicht untersucht.
• -Die chemische und physikalische Stabilität von Cyramza nach Zubereitung in einer Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) wurde gezeigt für: 24 Stunden bei 2 ºC-8 ºC bzw. für 4 Stunden bei 25 ºC.
• +Die chemische und physikalische Stabilität von Cyramza nach Zubereitung in einer Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) wurde gezeigt für: 24 Stunden bei 2 °C-8 °C bzw. für 4 Stunden bei 25 ºC.
• -Zu Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Haltbarkeit.
• +Zu Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe «Haltbarkeit».
• -Eli Lilly (Suisse) S.A. Vernier/Genève.
• +Eli Lilly (Suisse) S.A. Vernier/Genève
• -Oktober 2015.
• +April 2017.