• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Ramucirumab.
• -Hilfsstoffe: Histidin, Histidin-Monohydrochlorid Natriumchlorid, Glycin (E640), Polysorbat 80 (E433), Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• -Cyramza ist eine klare bis leicht opaleszente und farblose bis leicht gelbliche Lösung, pH 6,0.
• -Jeder ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Ramucirumab.
• -Jede 10 ml Durchstechflasche enthält 100 mg Ramucirumab.
• -Jede 50 ml Durchstechflasche enthält 500 mg Ramucirumab.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Magenkarzinom
• -Cyramza ist indiziert in Kombination mit Paclitaxel für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergangs mit einem Progress nach vorausgegangener Platin- und Fluoropyrimidin-haltiger Chemotherapie.
• -Cyramza Monotherapie ist inzidiert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs mit einem Progress nach vorausgegangener Platin- oder Fluoropyrimidin-haltiger Chemotherapie, wenn diese Patienten für eine Kombinationstherapie mit Paclitaxel nicht geeignet sind.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• -Eine Ramucirumab-Therapie muss von Ärzten initiiert und überwacht werden, die im Bereich Onkologie erfahren sind.
• -Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergangs (GEJ)
• -Cyramza als Monotherapie
• -Die empfohlene Dosis Ramucirumab als Monotherapie beträgt 8 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen.
• -Cyramza in Kombination mit Paclitaxel
• -Die empfohlene Dosis von Ramucirumab beträgt 8 mg/kg an den Tagen 1 und 15 eines 28-Tage-Zyklus – vor der Paclitaxel-Infusion. Die empfohlene Dosis von Paclitaxel beträgt 80 mg/m2 als intravenöse Infusion über etwa 60 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-Tage-Zyklus. Vor jeder Paclitaxel-Infusion sollte ein aktuelles Differential-Blutbild und die klinische Chemie zur Bestimmung der Leberfunktion der Patienten vorliegen. Kriterien, die vor jeder Paclitaxel-Infusion erfüllt sein müssen, sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Tabelle 1: Kriterien, die vor jeder Paclitaxel-Gabe erfüllt sein müssen
• - Kriterium
• -Neutrophile Tag 1: ≥1,5× 109/l Tag 8 und 15: ≥1,0× 109/l
• -Thrombozyten Tag 1: ≥100× 109/l Tag 8 und 15: ≥75× 109/l
• -Bilirubin ≤1,5-facher oberer Normalwert (ULN)
• -AST/ALT Ohne Leber-Metastasen: ALT/AST ≤3-facher ULN Mit Leber-Metastasen: ALT/AST ≤5-facher ULN
• +Composition
• +Principe actif: ramucirumab.
• +Excipients: histidine, monochlorhydrate d'histidine, chlorure de sodium, glycine (E640), polysorbate 80 (E433), eau pour préparations injectables.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Concentré pour solution de perfusion.
• +Cyramza est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune, pH 6,0.
• +Chaque ml de concentré pour solution de perfusion contient 10 mg de ramucirumab.
• +Chaque flacon de 10 ml contient 100 mg de ramucirumab.
• +Chaque flacon de 50 ml contient 500 mg de ramucirumab.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Cancer gastrique
• +Cyramza, en association avec le paclitaxel, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne avancés, dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine.
• +Cyramza en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne avancés dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine ou de fluoropyrimidine et pour lesquels un traitement en association avec le paclitaxel n'est pas approprié.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie
• +Le traitement par le ramucirumab doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté en oncologie.
• +Cancer gastrique ou adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne (JGO)
• +Cyramza en monothérapie
• +La dose recommandée de ramucirumab en monothérapie est de 8 mg/kg toutes les 2 semaines.
• +Cyramza en association avec le paclitaxel
• +La dose recommandée de ramucirumab est de 8 mg/kg les jours 1 et 15 d'un cycle de 28 jours avant la perfusion de paclitaxel. La dose recommandée de paclitaxel est de 80 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse de 60 minutes environ les jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 28 jours. Avant chaque perfusion de paclitaxel, il convient d'effectuer une formule sanguine complète avec numération leucocytaire et une analyse biochimique du sang afin d'évaluer la fonction hépatique des patients. Les critères à remplir avant chaque perfusion de paclitaxel sont indiqués dans le tableau 1.
• +Tableau 1: Critères à remplir avant chaque administration de paclitaxel
• + Critère
• +Neutrophiles Jour 1: ≥1,5× 109/l Jours 8 et 15: ≥1,0× 109/l
• +Thrombocytes Jour 1: ≥100× 109/l Jours 8 et 15: ≥75× 109/l
• +Bilirubine ≤1,5× la limite supérieure de la normale (LSN)
• +ASAT/ALAT Absence de métastases hépatiques: ALAT/ASAT ≤3× LSNMétastases hépatiques: ALAT/ASAT ≤5× LSN
• -Dauer der Therapie
• -Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Progress oder bis zum Auftreten nicht-akzeptabler Toxizität fortzusetzen.
• -Prämedikation
• -Vor der Infusion von Ramucirumab wird eine Prämedikation mit einem Histamin-H1-Antagonisten (z.B. Diphenhydramin) empfohlen. Kam es bei einem Patienten bereits zu infusionsbedingten Reaktionen Grad 1 oder 2 (gemäss den Kriterien National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE]), muss vor allen folgenden Infusionen eine Prämedikation verabreicht werden. Nach einer zweiten infusionsbedingten Reaktion Grad 1 oder 2 soll Dexamethason (oder Äquivalent) gegeben werden. Anschliessend muss bei weiteren Infusionen eine Prämedikation mit den nachfolgenden (oder äquivalenten) Arzneimitteln erfolgen: Ein Histamin-H1-Antagonist intravenös (z.B. Diphenhydramin), Paracetamol und Dexamethason.
• -Bitte beachten Sie die Fachinformation von Paclitaxel bezüglich der Prämedikationsanforderungen und zusätzlicher Informationen.
• -Dosisanpassungen
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Die Ramucirumab Infusionsrate muss für die Dauer der Infusion und alle weiteren Infusionen um 50% reduziert werden, wenn bei einem Patient eine infusionsbedingte Reaktion Grad 1 oder 2 auftritt. Ramucirumab muss sofort und endgültig abgesetzt werden, wenn eine infusionsbedingte Reaktion Grad 3 oder 4 auftritt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Hypertonie
• -Der Blutdruck des Patienten muss vor jeder Ramucirumab-Gabe überprüft und entsprechend behandelt werden, wenn es klinisch notwendig ist. Im Fall einer schweren Hypertonie muss die Ramucirumab-Therapie zeitweise gestoppt werden, bis der Blutdruck mit entsprechender Therapie wieder unter Kontrolle ist. Falls es sich um eine medizinisch signifikante Hypertonie handelt, die nicht auf verträgliche Weise mit antihypertensiver Therapie unter Kontrolle gebracht werden kann, muss die Ramucirumab-Therapie endgültig beendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Proteinurie
• -Patienten müssen hinsichtlich einer Entstehung oder Verschlechterung einer Proteinurie während der Ramucirumab-Therapie beobachtet werden. Falls der Urinstreifentest ≥2+ anzeigt, sollte der 24-Stunden-Sammelurin gemessen werden. Die Ramucirumab-Therapie muss zeitweilig abgesetzt werden, wenn die Proteinausscheidung im Urin bei ≥2 g/24 h liegt. Wenn die Proteinausscheidung im Urin wieder bei <2 g/24 h liegt, kann die Behandlung fortgesetzt werden mit einer reduzierten Dosis (6 mg/kg alle 2 Wochen). Eine zweite Dosisreduktion (auf 5 mg/kg alle 2 Wochen) wird empfohlen, wenn die Proteinausscheidung im Urin wieder auf ≥2 g/24 h ansteigt.
• -Die Ramucirumab-Therapie muss endgültig beendet werden, wenn die Proteinausscheidung im Urin bei >3 g/24 h liegt oder im Fall eines nephrotischen Syndroms (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• -Geplante Operationen oder beeinträchtige Wundheilung
• -Die Ramucirumab-Therapie muss mind. 4 Wochen vor einer geplanten Operation vorübergehend unterbrochen werden. Bei Wundheilungskomplikationen muss die Ramucirumab-Therapie vorübergehend gestoppt werden, bis die Wunde vollständig verheilt ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Ramucirumab-Therapie muss endgültig beendet werden bei folgenden Ereignissen:
• -Schwere arterielle thromboembolische Ereignisse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gastrointestinale Perforationen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwere Blutungen: NCI CTCAE Grad 3 oder 4 Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Spontane Entwicklung von Fisteln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosisanpassungen für Paclitaxel
• -Paclitaxel-Dosisreduktionen sollen je nach dem Grad der aufgetretenen Toxizität durchgeführt werden. Für eine hämatologische Toxizität Grad 4 gemäss NCI CTCAE oder einer nicht-hämatologischen Paclitaxel-bedingten Toxizität Grad 3 wird empfohlen, die Paclitaxel-Dosis für alle folgenden Zyklen um 10 mg/m2 zu reduzieren. Eine zweite Reduktion um 10 mg/m2 wird empfohlen, wenn die Toxizitäten persistieren oder wiederauftreten.
• -Besondere Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Cyramza bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) sind nicht erwiesen.
• -Es liegen keine Daten vor.
• -Es gibt in den zugelassenen Anwendungsgebieten keinen relevanten Nutzen von Cyramza bei Kindern und Jugendlichen.
• -Ältere Patienten
• -In den klinischen Studien REGARD und RAINBOW gab es keinen Hinweis darauf, dass Patienten, die 65 Jahre oder älter sind, ein höheres Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen haben als Patienten, die jünger als 65 Jahre sind. Es werden keine Dosisreduzierungen empfohlen.
• -Patienten mit einem Performance Status ECOG ≥2
• -Patienten mit ECOG ≥2 waren von den pivotalen Studien ausgeschlossen. Deshalb sind Verträglichkeit und Wirksamkeit von Cyramza in dieser Patientengruppe unbekannt.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Formale Studien wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. Klinische Daten lassen vermuten, dass keine Dosisanpassung notwendig ist bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Nierenfunktion. Es gibt keine Daten zu einer Ramucirumab-Gabe bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (berechnete Creatinin-Clearance <30 ml/min). Es werden keine Dosisreduzierungen empfohlen.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Formale Studien wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht durchgeführt. Es gibt keine Daten zu einer Ramucirumab-Gabe bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberinsuffizienz. Es werden keine Dosisreduzierungen empfohlen.
• -Art der Anwendung
• -Nach der Verdünnung wird Cyramza als intravenöse Infusion über etwa 60 min verabreicht. Cyramza darf nicht als intravenöse Bolusgabe verabreicht werden. Um die benötigte Infusionsdauer von etwa 60 Minuten zu erreichen, sollte eine maximale Infusionsrate von 25 mg/Minute nicht überschritten werden. Gegebenenfalls muss bei Bedarf die Infusionsdauer verlängert werden. Während der Infusion ist der Patient auf Zeichen von infusionsbedingten Reaktionen zu beobachten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und die Verfügbarkeit von angemessener Ausrüstung zur Reanimation muss sichergestellt sein.
• -Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe «Sonstige Hinweise».
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Zusammensetzung genannten sonstigen Bestandteile.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Arterielle thromboembolische Ereignisse
• -Schwere, manchmal tödlich verlaufende, arterielle thromboembolische Ereignisse (ATEs) einschliesslich Myokardinfarkt, Herzstillstand, Schlaganfall und zerebrale Ischämie wurden in klinischen Studien berichtet. Ramucirumab muss endgültig beendet werden bei Eintreten eines schweren ATE (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Gastrointestinale Perforationen
• -Ramucirumab ist eine antiangiogene Therapie und kann das Risiko für gastrointestinale Perforationen erhöhen. Es wurde über Fälle von gastrointestinalen Perforationen bei Patienten, die mit Ramucirumab behandelt wurden, berichtet. Tritt bei Patienten eine gastrointestinale Perforation auf, muss deren Behandlung mit Ramucirumab endgültig beendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Schwere Blutung
• -Ramucirumab ist eine antiangiogene Therapie und kann das Risiko für eine schwere Blutung erhöhen. Tritt bei Patienten eine Grad 3 oder 4 Blutung auf, muss die Behandlung mit Ramucirumab endgültig abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Blutbild und Koagulationsparameter sollten, bei Patienten mit einer prädisponierenden Bedingung für Blutungen, und bei Patienten in einer Behandlung mit einem Antikoagulanz oder anderen Begleittherapien, die das Blutungsrisiko erhöhen, regelmässig überprüft werden..
• -Schwere gastrointestinale Blutungen einschliesslich tödlicher Ereignisse wurden von Patienten mit Magenkarzinom und einer Behandlung mit Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel berichtet.
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Infusionsbedingte Reaktionen (infusion-related reactions, IRRs) wurden in klinischen Studien mit Ramucirumab berichtet. Die Mehrheit der Ereignisse traten auf während oder nach einer ersten oder zweiten Ramucirumab-Infusion. Patienten sollten während der Infusion auf Zeichen von Überempfindlichkeit beobachtet werden. Die Symptome beinhalten Rigor/Tremor, Rückenschmerzen/Spasmen, Brust-Schmerzen und/oder –Engegefühl, Schüttelfrost, Hitzewallungen, Dyspnoe, Giemen, Hypoxie und Parästhesie. In schweren Fällen beinhalteten die Symptome Bronchospasmen, supraventrikuläre Tachykardien und Hypotonie. Ramucirumab muss sofort und endgültig beendet werden bei Patienten mit einem IRR Grad 3 oder 4 (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Hypertonie
• -Eine erhöhte Inzidenz schwerer Hypertonien wurde von Patienten unter Ramucirumab im Vergleich zu Plazebo berichtet. In den meisten Fällen wurde die Hypertonie mithilfe einer Standard-Therapie mit Antihypertensiva behandelt. Vorbestehende Hypertonie sollte unter Kontrolle gebracht werden, bevor eine Behandlung mit Ramucirumab startet. Der Blutdruck sollte überwacht werden bei Patienten, die mit Ramucirumab behandelt werden. Ramucirumab muss bei schwerer Hypertonie zeitweise gestoppt werden, bis der Blutdruck mithilfe einer Therapie unter Kontrolle gebracht ist. Wenn eine medizinisch signifikante Hypertonie mit einer antihypertensiven Therapie nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, muss Ramucirumab endgültig beendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Beeinträchtigte Wundheilung
• -Der Einfluss von Ramucirumab wurde nicht untersucht bei Patienten mit schweren oder nicht-heilenden Wunden. Aber da Ramucirumab eine antiangiogene Therapie ist und ein Potential für einen Einfluss auf die Wundheilung haben könnte, muss die Ramucirumab-Therapie mind. 4 Wochen vor einer geplanten Operation unterbrochen werden. Wann nach dem operativen Eingriff Ramucirumab wieder gegeben werden kann, sollte anhand der klinischen Beurteilung bzgl. einer adäquaten Wundheilung entschieden werden.
• -Falls ein Patient während der Therapie eine Wundheilungs-Komplikation erleidet, muss Ramucirumab unterbrochen werden, bis die Wunde vollständig verheilt ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Leberinsuffizienz
• -Ramucirumab muss mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh B oder C), Zirrhose mit hepatischer Enzephalopathie, klinisch signifikanter Aszites durch Zirrhose oder einem hepatorenalen Syndrom. Bei diesen Patienten sollte Ramucirumab nur verwendet werden, wenn die individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung positiv im Hinblick auf das Risiko eines progressiven Leberversagens bleibt.
• -Fisteln
• -Patienten können einem erhöhten Risiko ausgesetzt sein für die Entstehung von Fisteln bei der Behandlung mit Cyramza. Ramucirumab muss beendet werden bei Patienten, die Fisteln entwickeln (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Niereninsuffizienz
• -Es sind keine Verträglichkeits-Daten verfügbar für die Therapie von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (kalkulierte Creatinin-Clearance <30 ml/min.) mit Ramucirumab (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Natriumkontrollierte Diät
• -Jede 10 ml Durchstechflasche enthält ungefähr 17 mg Natrium, und jede 50 ml Durchstechflasche enthält ungefähr 85 mg Natrium. Dies sollte bei Patienten, die eine natriumkontrollierte Diät durchführen, berücksichtigt werden.
• -Interaktionen
• -Arzneimittel-Interaktionen zwischen Ramucirumab und Paclitaxel wurden nicht beobachtet. Die Pharmakokinetik von Paclitaxel wurde durch eine Begleittherapie mit Ramucirumab nicht verändert, und die Pharmakokinetik von Ramucirumab wurde durch Paclitaxel nicht verändert.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Gebärfähige Frauen/Kontrazeption bei Frauen
• -Gebärfähige Frauen müssen angewiesen werden, unter Cyramza nicht schwanger zu werden und sollten über die potentielle Gefährdung für die Schwangerschaft und den Fetus aufgeklärt werden. Gebährfähige Frauen müssen effektive Massnahmen zur Kontrazeption während und bis zu 3 Monate nach Gabe der letzten Ramucirumab-Dosis treffen .
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine Daten über die Anwendung von Ramucirumab bei schwangeren Frauen. Tierstudien zur Reproduktionstoxizität mit Ramucirumab wurden nicht durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»). Da Angiogenese kritisch ist für den Erhalt der Schwangerschaft und für die fetale Entwicklung, kann die Hemmung der Angiogenese durch Ramucirumab-Gabe zu unerwünschten Ereignissen auf die Schwangerschaft und beim Fetus führen. Cyramza sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Wenn eine Patientin während der Therapie mit Ramucirumab schwanger wird, sollte sie über das potentielle Risiko bei Fortführung der Schwangerschaft und das Risiko für den Fetus aufgeklärt werden. Gebährfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Cyramza eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Ramucirumab in die Muttermilch ausgeschieden wird. Man nimmt an, dass die Exkretion in die Milch und eine orale Aufnahme gering ist. Da ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauen während der Therapie mit Cyramza das Stillen abbrechen und nach Therapieende mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.
• -Fertilität
• -Daten zur Wirkung von Ramucirumab auf die humane Fertilität sind nicht verfügbar. Tierstudien nach zu urteilen ist die weibliche Fertilität während der Therapie mit Ramucirumab wahrscheinlich beeinträchtigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung der Auswirkungen von Ramucirumab auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wenn Patienten mit der Therapie zusammenhängende Symptome entwickeln, die die Fähigkeit sich zu konzentrieren und zu reagieren beeinträchtigen, wird empfohlen, dass diese so lange nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen, bis die Symptomatik abgeklungen ist.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils von Ramucirumab
• -In den pivotalen Studien wurden Ereignisse als Nebenwirkungen bezeichnet, wenn sie zuvor definierte Kriterien erfüllten und als möglicherweise mit Ramucirumab zusammenhängend, klinisch relevant und medizinisch aufschlussreich angesehen wurden.
• -Klinisch relevante Ereignisse (einschliesslich den schwersten unerwünschten Wirkungen Grad ≥3) assoziiert mit antiangiogener Therapie, die bei mit Ramucirumab behandelten Patienten über alle klinischen Studien (als Monotherapie oder in Kombination mit zytotoxischer Chemotherapie) hinweg beobachtet wurden, waren: gastrointestinale Perforationen, arterielle thromboembolische Ereignisse, schwere Blutungen, Hypertonie, infusionsbedingte Reaktionen und Proteinurie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Ramucirumab-behandelten Patienten beobachtet wurden, waren Fatigue/Asthenie, Neutropenie, Leukopenie, Diarrhoe, Epistaxis und Hypertonie.
• -Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die von Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom gemeldet wurden, werden unten nach den Systemorganklassen des MedDRA-Systems, der Häufigkeit und dem Schweregrad aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
• -Sehr häufig (≥1/10).
• -Häufig (≥1/100 bis <1/10).
• -Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100).
• -Selten (≥1/10'000 bis <1/1'000).
• -Sehr selten (<1/10'000).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Ramucirumab als Monotherapie bei fortgeschrittenem Magenkarzinom
• -Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen basierend auf den Ergebnissen von REGARD, einer Phase 3-Studie bei erwachsenen Patienten mit einem fortgeschrittenen Magenkarzinom – randomisiert für eine Behandlung mit Ramucirumab als Monotherapie plus Best Supportive Care (BSC) versus Plazebo plus BSC.
• -Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen bei mit Ramucirumab behandelten Patienten in der REGARD Studie.
• -Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Arzneimittelreaktiona,b Cyramza (N = 236)
• -Toxizität alle Gradec (%) Grad 3-4 Toxizität (%)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig Neutropenied 4,7 2,1
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Hypokaliämiee 5,9 2,1
• -Häufig Hyponatriämie 5,5 3,4
• -Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen 9,3 0
• -Herzerkrankungen Häufig Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATEs)f 1,7 1,3
• -Gefässerkrankungen Sehr häufig Hypertonieg 16,1 7,6
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig Epistaxis 4,7 0
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Bauchschmerzenh 28,8 5,9
• -Sehr häufig Diarrhoe 14,4 0,8
• -Häufig Darmverschluss 2,1 1,7
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Hautausschlagi 4,2 0
• +Durée du traitement
• +Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Prémédication
• +Il est recommandé d'administrer un antihistaminique H1 avant la perfusion de ramucirumab (par ex. diphénhydramine). Si un patient présente un effet indésirable de grade 1 ou 2 lié à la perfusion (selon les critères National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE]), une prémédication doit être administrée lors de toutes les perfusions ultérieures. Si un patient présente un deuxième effet indésirable de grade 1 ou 2 lié à la perfusion, il convient d'administrer de la dexaméthasone (ou équivalent); puis, pour les perfusions ultérieures, administrer en prémédication les médicaments suivants ou leurs équivalents: antihistaminique H1 en intraveineuse (par ex. diphénhydramine), paracétamol et dexaméthasone.
• +Consultez l'information professionnelle du paclitaxel pour connaître les prémédications requises et toute autre information complémentaire.
• +Adaptations posologiques du ramucirumab
• +Effets liés à la perfusion
• +Le débit du ramucirumab doit être réduit de moitié pour toute la durée de la perfusion et l'ensemble des perfusions ultérieures si le patient manifeste un effet lié à la perfusion de grade 1 ou 2. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté immédiatement et définitivement en cas d'effet lié à la perfusion de grade 3 ou 4 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Hypertension
• +La tension artérielle du patient doit être surveillée avant chaque administration de ramucirumab et être traitée selon le tableau clinique. Le traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement en cas d'hypertension sévère jusqu'au contrôle par une prise en charge médicale. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypertension grave sur le plan médical ne pouvant être contrôlée en toute sécurité par des antihypertenseurs (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Protéinurie
• +Une surveillance de l'apparition ou de l'aggravation d'une protéinurie pendant le traitement par le ramucirumab doit être mise en place pour tous les patients. Si la protéinurie effectuée au moyen d'une bandelette réactive est ≥2+, une collecte d'urine doit être effectuée sur 24 heures. Le traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement si la protéinurie est ≥2 g/24 heures. Lorsque la protéinurie repasse sous la barre des 2 g/24 heures, le traitement doit être repris à une dose réduite (6 mg/kg toutes les 2 semaines). Une deuxième réduction de la dose (à 5 mg/kg toutes les 2 semaines) est recommandée si la protéinurie est de nouveau ≥2 g/24 heures.
• +Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement si la protéinurie est >3 g/24 heures ou en cas de syndrome néphrotique (voir «Effets indésirables»).
• +Opération chirurgicale non urgente ou trouble de la cicatrisation
• +Le traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement pendant au moins 4 semaines avant une opération chirurgicale non urgente. Le traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement en cas de complications de la cicatrisation jusqu'à cicatrisation complète de la plaie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement dans les situations suivantes:
• +Événements thrombo-emboliques artériels sévères (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Perforations gastro-intestinales (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Saignement sévère de grade NCI CTCAE 3 ou 4 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Apparition spontanée de fistules (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ajustements de la dose de paclitaxel
• +La dose de paclitaxel peut être réduite en fonction du grade de toxicité apparu chez le patient. En cas de toxicité hématologique de grade 4 selon les NCI CTCAE ou de toxicité non hématologique de grade 3 liée au paclitaxel, il est recommandé de réduire la dose de paclitaxel de 10 mg/m² pour tous les cycles suivants. Une deuxième réduction de 10 mg/m² est recommandée si la toxicité persiste ou réapparaît.
• +Populations particulières
• +Population pédiatrique
• +La sécurité et l'efficacité de Cyramza chez les enfants et les adolescents (moins de 18 ans) n'ont pas été établies.
• +Aucune donnée n'est disponible.
• +Il n'y a pas de bénéfice significatif de Cyramza chez les enfants et les adolescents dans les indications autorisées.
• +Patients âgés
• +Dans les études cliniques REGARD et RAINBOW, il n'y a pas eu d'indication que les patients âgés de 65 ans et plus présentaient un risque plus élevé de développer des événements indésirables que les patients âgés de moins de 65 ans. Aucune réduction de la dose n'est recommandée.
• +Patients ayant un Performance Status ECOG ≥2
• +Les patients ayant un ECOG ≥2 étaient exclus des études pivots. On ne connaît donc pas la tolérance et l'efficacité de Cyramza dans cette population de patients.
• +Patients atteints d'insuffisance rénale
• +Aucune étude formelle n'a été effectuée avec Cyramza chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Selon les données cliniques, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. On ne dispose d'aucune donnée concernant l'administration de ramucirumab chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance calculée de la créatinine <30 ml/min). Aucune réduction de la dose n'est recommandée.
• +Patients atteints d'insuffisance hépatique
• +Aucune étude formelle n'a été effectuée avec Cyramza chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. On ne dispose d'aucune donnée concernant l'administration du ramucirumab à des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère. Aucune réduction de la dose n'est recommandée.
• +Mode d'administration
• +Après dilution, Cyramza est administré par perfusion intraveineuse pendant environ 60 minutes. Cyramza ne doit pas être administré en injection intraveineuse en bolus. Pour obtenir la durée de perfusion requise d'environ 60 minutes, le débit de perfusion maximum de 25 mg/minute ne doit pas être dépassé. En revanche, la durée de perfusion doit éventuellement être augmentée. Le patient doit être surveillé pendant la perfusion pour identifier tout signe de réaction liée à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions») et la disponibilité d'un équipement de réanimation approprié doit être assurée.
• +Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir «Remarques particulières».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Événements thrombo-emboliques artériels
• +Des événements thrombo-emboliques artériels (ETA) graves, parfois mortels, notamment infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, accident vasculaire cérébral et ischémie cérébrale, ont été signalés lors des études cliniques. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement chez les patients manifestant un ETA sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Perforations gastro-intestinales
• +Le ramucirumab est un anti-angiogénique et il peut accroître le risque de perforations gastro-intestinales. Des cas de perforations gastro-intestinales ont été décrits chez des patients traités avec le ramucirumab. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement chez les patients présentant des perforations gastro-intestinales (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Saignement sévère
• +Le ramucirumab est un anti-angiogénique et il peut accroître le risque de saignement sévère. Le traitement par le ramucirumab doit être définitivement arrêté chez les patients présentant un saignement de grade 3 ou 4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La formule sanguine et les paramètres de coagulation doivent être régulièrement surveillés chez les patients atteints d'affections prédisposant aux saignements et chez ceux traités par des anticoagulants ou tout autre médicament concomitant augmentant le risque de saignement.
• +Des hémorragies gastro-intestinales sévères, parfois mortelles, ont été signalées chez des patients atteints d'un cancer gastrique traités par le ramucirumab en association avec le paclitaxel.
• +Effets liés à la perfusion
• +Des effets liés à la perfusion (infusion-related reactions, IRRs) ont été signalés lors des études cliniques avec le ramucirumab. La majorité des événements se sont produits pendant ou après la première ou la deuxième perfusion de ramucirumab. Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion afin d'identifier tout signe d'hypersensibilité. Les symptômes incluent: rigidité/tremblements, douleurs dorsales/spasmes, douleur et/ou oppression thoracique, frissons, bouffées vasomotrices, dyspnée, respiration sifflante, hypoxie et paresthésie. Les cas graves se manifestent par des symptômes tels que bronchospasme, tachycardie supraventriculaire et hypotension. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté immédiatement et définitivement chez les patients manifestant un IRR de grade 3 ou 4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Hypertension
• +Une augmentation de l'incidence d'hypertension sévère a été rapportée chez les patients traités par le ramucirumab par rapport à ceux traités par le placebo. Dans la plupart des cas, l'hypertension a été contrôlée avec un traitement anti-hypertenseur classique. Le traitement par le ramucirumab ne doit pas être initié chez les patients hypertendus tant que leur hypertension pré-existante n'est pas contrôlée. Les patients traités par le ramucirumab doivent faire surveiller leur tension artérielle. Le traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement en cas d'hypertension sévère jusqu'à son contrôle par une prise en charge médicale. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypertension grave sur le plan médical ne pouvant être contrôlée par un traitement anti-hypertenseur (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Trouble de la cicatrisation
• +L'impact du ramucirumab n'a pas été évalué chez les patients présentant des plaies sévères ou qui ne cicatrisent pas. Néanmoins, le ramucirumab étant un anti-angiogénique pouvant potentiellement avoir un effet délétère sur la cicatrisation, le traitement par le ramucirumab doit être interrompu pendant au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale programmée. La décision de reprendre le traitement par le ramucirumab après une intervention chirurgicale doit être basée sur le jugement clinique de la cicatrisation adéquate de la plaie.
• +Si un patient développe des complications de la cicatrisation pendant le traitement, le traitement par le ramucirumab doit être arrêté jusqu'à cicatrisation complète de la plaie (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance hépatique
• +Le ramucirumab doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh classe B ou C), une cirrhose avec encéphalopathie hépatique, des ascites cliniquement importantes dues à une cirrhose, ou un syndrome hépato-rénal. Chez ces patients, le ramucirumab ne doit être utilisé que si les effets bénéfiques potentiels du traitement sont supérieurs au risque potentiel d'évolution en insuffisance hépatique.
• +Fistules
• +Les patients peuvent présenter un risque accru de formation de fistules pendant le traitement par Cyramza. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté chez les patients développant des fistules (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance rénale
• +On ne dispose d'aucune donnée de sécurité concernant les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance calculée de la créatinine <30 ml/min) traités par le ramucirumab (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Régime hyposodé
• +Chaque flacon de 10 ml contient environ 17 mg de sodium et chaque flacon de 50 ml contient environ 85 mg de sodium. Ceci doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
• +Interactions
• +Aucune interaction médicamenteuse n'a été observée entre le ramucirumab et le paclitaxel. Les propriétés pharmacocinétiques du paclitaxel n'ont pas été affectées par l'administration concomitante du ramucirumab et les propriétés pharmacocinétiques du ramucirumab n'ont pas été affectées par l'administration concomitante du paclitaxel.
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception féminine
• +Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant un traitement par Cyramza et les avertir du risque potentiel pour la grossesse et le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par le ramucirumab et jusqu'à 3 mois après la dernière dose du traitement par le ramucirumab.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation du ramucirumab chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec le ramucirumab (voir «Données précliniques»). L'angiogenèse étant essentielle à l'évolution de la grossesse et au développement du fœtus, son inhibition qui fait suite à l'administration du ramucirumab peut avoir des effets indésirables sur la grossesse et sur le fœtus. Cyramza ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela s'avère clairement nécessaire. Si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par le ramucirumab, elle doit être informée du risque potentiel pour l'évolution de la grossesse et du risque pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Cyramza.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le ramucirumab est excrété dans le lait maternel. L'excrétion dans le lait et l'absorption orale devraient être faibles. Comme un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu, l'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Cyramza et au moins 3 mois après la dernière dose.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de donnée sur l'effet du ramucirumab sur la fertilité chez l'homme. La fertilité chez la femme est susceptible d'être compromise pendant le traitement par le ramucirumab, selon les résultats des études effectuées chez l'animal (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été menée sur les effets du ramucirumab sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Il est recommandé aux patients manifestant des symptômes affectant leur capacité à se concentrer et à réagir, de ne pas conduire de véhicule ou utiliser des machines jusqu'à disparition de ces effets.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité du ramucirumab
• +Dans les études pivots, des événements ont été qualifiés d'effets indésirables s'ils remplissaient des critères définis au préalable et étaient considérés comme potentiellement liés au ramucirumab, cliniquement significatifs et médicalement révélateurs.
• +Les événements cliniquement significatifs (y compris les effets indésirables les plus sévères de grade ≥3) associés au traitement anti-angiogénique qui ont été observés chez des patients traités avec le ramucirumab dans l'ensemble des études cliniques (en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie cytotoxique) ont été: perforations gastro-intestinales, événements thrombo-emboliques artériels, hémorragies sévères, hypertension, réactions dues à la perfusion et protéinurie (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Les effets indésirables les plus fréquents observés chez les patients traités par le ramucirumab ont été: fatigue/asthénie, neutropénie, leucopénie, diarrhées, épistaxis et hypertension.
• +Tableau récapitulatif des effets indésirables
• +Les effets indésirables du médicament rapportés chez des patients atteints d'un cancer gastrique avancé sont listés ci-dessous selon la classification par système d'organes MedDRA, la fréquence et le grade de sévérité. Les fréquences sont définies comme suit:
• +Très fréquents (≥1/10).
• +Fréquents (≥1/100 à <1/10).
• +Occasionnels (≥1/1000 à <1/100).
• +Rares (≥1/10000 à <1/1000).
• +Très rares (<1/10000).
• +Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.
• +Ramucirumab en monothérapie dans le cancer gastrique avancé
• +Le tableau ci-après indique la fréquence et la gravité des effets indésirables, d'après les résultats de l'étude de phase 3 REGARD menée chez des patients adultes atteints d'un cancer gastrique avancé et randomisés dans un groupe de traitement par le ramucirumab en monothérapie associé aux meilleurs soins de support (Best Supportive Care, BSC) ou dans un groupe sous placebo associé aux BSC.
• +Tableau 2: Effets indésirables chez des patients traités avec le ramucirumab dans l'étude REGARD.
• +Classe de système d'organe Fréquence Effets indésirablea,b Cyramza (N=236)
• +Toxicité de tous gradesc (%) Toxicité de grade 3-4 (%)
• +Troubles de la circulation sanguine et lymphatique Fréquent Neutropénied 4,7 2,1
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent Hypokaliémiee 5,9 2,1
• +Fréquent Hyponatrémie 5,5 3,4
• +Troubles du système nerveux Fréquent Céphalées 9,3 0
• +Troubles cardiaques Fréquent Événements thrombo-emboliques artériels (ATE)f 1,7 1,3
• +Troubles vasculaires Très fréquent Hypertensiong 16,1 7,6
• +Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Fréquent Épistaxis 4,7 0
• +Troubles gastro-intestinaux Très fréquent Douleurs abdominales h 28,8 5,9
• +Très fréquent Diarrhée 14,4 0,8
• +Fréquent Occlusion intestinale 2,1 1,7
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés Fréquent Éruption cutanéei 4,2 0
• -a Bevorzugter Begriff nach MedDRA (Version 15.0).
• -b Es gab keine Grad 5 Nebenwirkungen von Cyramza. An unerwünschten Arzneimittelwirkungen Grad 4 gab es eine (1) Hypokaliämie und eine (1) Hyponatriämie.
• -c Siehe NCI CTCAE-Kriterien (Version 4.0) für jeden Toxizitätsgrad.
• -d Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Neutropenie und Abnahme der Neutrophilenzahl.
• -e Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Blut-Kaliumspiegel erniedrigt und Hypokaliämie.
• -f Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Angina pectoris, Herzstillstand, zerebrale Ischämie, Schlaganfall, Myokardinfarkt und myokardiale Ischämie.
• -g Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Blutdruck erhöht und Hypertonie.
• -h Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Abdominalschmerzen, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen und Leberschmerzen
• -i Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Hautausschlag, papulöser Hautausschlag.
• -Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel bei Magenkarzinom
• -Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen basierend auf den Ergebnissen von RAINBOW, einer Phase 3-Studie bei erwachsenen Patienten mit einem fortgeschrittenen Magenkarzinom – randomisiert für eine Behandlung mit Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel oder Plazebo plus Paclitaxel.
• -Bitte beachten Sie die Fachinformation von Paclitaxel bezüglich der bekannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen einer Paclitaxel-Therapie.
• -Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen bei mit Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel behandelten Patienten in der RAINBOW Studie.
• -Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Arzneimittelreaktion Cyramza plus Paclitaxel (N = 327) Plazebo plus Paclitaxel (N = 329)
• -Toxizität alle Gradec (%) Grad ≥3 Toxizität (%) Toxizität alle Grade (%) Grad ≥3 Toxizität (%)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig Sepsisa 3,1 3,1 1,8 1,8
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Neutropenie 54,4 40,7 31,0 18,8
• -Sehr häufig Leukopenie 33,9 17,4 21,0 6,7
• -Sehr häufig Thrombozytopenie 13,1 1,5 6,1 1,8
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Hypoalbuminämie 11,0 1,2 4,9 0,9
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Neuropathieb 45,9 8,3 36,2 4,6
• -Gefässerkrankungen Sehr häufig Hypertoniec 25,1 14,7 5,8 2,7
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Epistaxis 30,6 0,0 7,0 0,0
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Gastrointestinale Blutungsereignissed 10,1 3,7 6,1 1,5
• -Sehr häufig Stomatitis 19,6 0,6 7,3 0,6
• -Sehr häufig Diarrhoe 32,4 3,7 23,1 1,5
• -Häufig Gastrointestinale Perforation 1,2 1,2 0,3 0
• -Erkrankungen der Niere und Harnwege Sehr häufig Proteinurie 16,8 1,2 6,1 0,0
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Fatigue/Asthenie 56,9 11,9 43,8 5,5
• -Sehr häufig Periphere Ödeme 25,1 1,5 13,7 0,6
• +a Terme privilégié de MedDRA (Version 15.0).
• +b Aucun effet indésirable de grade 5 n'a été observé avec Cyramza. Seuls un cas d'hypokaliémie et un cas d'hyponatrémie de grade 4 ont été observés.
• +c Se reporter aux critères NCI CTCAE (Version 4.0) pour la définition de chaque degré de toxicité.
• +d Terme privilégié de MedDRA: neutropénie et baisse du nombre de neutrophiles.
• +e Terme privilégié de MedDRA: baisse du potassium sanguin et hypokaliémie.
• +f Terme privilégié de MedDRA: angine de poitrine, arrêt cardiaque, ischémie cérébrale, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde et ischémie du myocarde.
• +g Terme privilégié de MedDRA: augmentation de la tension artérielle et hypertension.
• +h Terme privilégié de MedDRA: douleur abdominale, douleur du bas de l'abdomen, douleur du haut de l'abdomen et douleur hépatique.
• +i Terme privilégié de MedDRA: éruption cutanée, éruption cutanée papuleuse.
• +Ramucirumab en association avec le paclitaxel dans le cancer gastrique
• +Le tableau ci-après indique la fréquence et la gravité des effets indésirables, d'après les résultats de l'étude de phase 3 RAINBOW menée chez des patients adultes atteints d'un cancer gastrique avancé et randomisés dans un groupe de traitement par le ramucirumab en association avec le paclitaxel ou dans un groupe sous placebo plus paclitaxel.
• +Prière de se référer à l'information professionnelle du paclitaxel pour ce qui concerne les effets indésirables connus d'un traitement par le paclitaxel
• +Tableau 3: effets indésirables chez des patients traités par le ramucirumab en association avec le paclitaxel dans l'étude RAINBOW.
• +Classe de système d'rgane Fréquence Effet indésirable Cyramza plus paclitaxel (N=327) Placebo plus paclitaxel (N=329)
• +Toxicité de tous gradesc (%) Toxicité de grade ≥3 (%) Toxicité de tous grades (%) Toxicité de grade ≥3 (%)
• +Infections et infestations Fréquent Septicémiea 3,1 3,1 1,8 1,8
• +Troubles de la circulation sanguine et lymphatique Très fréquent Neutropénie 54,4 40,7 31,0 18,8
• +Très fréquent Leucopénie 33,9 17,4 21,0 6,7
• +Très fréquent Thrombocytopénie 13,1 1,5 6,1 1,8
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Hypo-albuminémie 11,0 1,2 4,9 0,9
• +Troubles du système nerveux Très fréquent Neuropathieb 45,9 8,3 36,2 4,6
• +Troubles vasculaires Très fréquent Hypertensionc 25,1 14,7 5,8 2,7
• +Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Très fréquent Épistaxis 30,6 0,0 7,0 0,0
• +Troubles gastro-intestinaux Très fréquent Événements hémorragiques gastro-intestinauxd 10,1 3,7 6,1 1,5
• +Très fréquent Stomatite 19,6 0,6 7,3 0,6
• +Très fréquent Diarrhée 32,4 3,7 23,1 1,5
• +Fréquent Perforation gastro-intestinale 1,2 1,2 0,3 0
• +Troubles rénaux et urinaires Très fréquent Protéinurie 16,8 1,2 6,1 0,0
• +Troubles généraux et accidents liés au site d'administration Très fréquent Fatigue/asthénie 56,9 11,9 43,8 5,5
• +Très fréquent Œdèmes périphériques 25,1 1,5 13,7 0,6
• -a Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: Mit Instrumenten zusammenhängende Sepsis, pulmonale Sepsis, Sepsis, neutropenische Sepsis, septischer Schock, Staphylokokken-Sepsis und biliäre Sepsis.
• -b Bevorzugter Begriff nach MedDRA einschliesslich: akute Polyneuropathie, Anästhesie, axonale Neuropathie, brennendes Gefühl, Dysästhesie, Hypoästhesie, Neuralgie, Neuritis, periphere Neuropathie, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, Polyneuropathie, sensorische Störungen, Verlust der Sensorik, Gefühl von Brennen der Haut und toxische Neuropathie.
• -c einschliesslich hypertensive Kardiomyopathie.
• -d MedDRA bevorzugter Begriff einschliesslich: anale Blutungen, blutige Diarrhoe, Magenblutungen, gastrointestinale Blutungen, Bluterbrechen, Blutstuhl, Hämorrhoiden-Blutungen, Mallory-Weiss-Syndrom, Teerstuhl, ösophageale Blutungen, rektale Blutungen und obere gastrointestinale Blutungen.
• -Überdosierung
• -Es gibt keine Daten zu einer Überdosierung beim Menschen. Cyramza ist in einer Phase 1-Studie untersucht worden mit bis zu 10 mg/kg alle 2 Wochen, ohne dabei eine maximal tolerierbare Dosis zu erreichen. Im Fall einer Überdosierung sollte eine unterstützende Therapie erfolgen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01XC21, Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper
• -Ramucirumab ist ein mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Mäusezellen (NS0-Zellen) gewonnener, humaner, monoklonaler IgG1 Antikörper.
• -Wirkmechanismus
• -Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktorrezeptor-2 (VEGF Rezeptor-2) ist der entscheidende Vermittler der vom vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) angeregten Angiogenese. Ramucirumab ist ein humaner Antikörper, der spezifisch an den VEGF Rezeptor-2 bindet, und die Bindung von VEGF-A, VEGF-C und VEGF-D blockiert. Im Ergebnis verhindert Ramucirumab die Liganden-stimulierte Aktivierung des VEGF Rezeptor-2 und seiner nachgeordneten Signalkaskaden, einschliesslich der p44/p42 Mitogen-aktivierten Proteinkinasen, und neutralisiert damit die Liganden-induzierte Proliferation und Migration der humanen Endothelzellen.
• -Klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
• +a Terme privilégié de MedDRA: septicémie liée à des instruments, septicémie pulmonaire, septicémie, septicémie neutropénique, choc septicémique, septicémie à staphylocoques et septicémie biliaire.
• +b Terme privilégié de MedDRA: polyneuropathie aiguë, anesthésie, neuropathie axonale, sensation de brûlure, dysesthésie, hypoesthésie, névralgie, neurite, neuropathie périphérique, paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique, polyneuropathie, troubles sensoriels, perte de perception sensorielle, sensation de brûlure de la peau et neuropathie toxique.
• +c Inclut cardiomyopathie hypertensive.
• +d Terme privilégié de MedDRA: hémorragie anale, diarrhée hémorragique, hémorragie gastrique, hémorragie gastro-intestinale, hématémèse, hématochézie, hémorragie hémorroïdaire, syndrome de Mallory-Weiss, méléna, hémorragie œsophagienne, hémorragie rectale et hémorragie digestive haute.
• +Surdosage
• +Il n'existe aucune donnée sur le surdosage chez l'être humain. Cyramza a été administré dans le cadre d'une étude de phase 1 jusqu'à une dose de 10 mg/kg toutes les deux semaines sans que la dose maximale tolérée ne soit atteinte. En cas de surdosage, une thérapie de soutien doit être mise en place.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01XC21, agents anti-néoplasiques, anticorps monoclonaux
• +Le ramucirumab est un anticorps monoclonal IgG1 humain obtenu par la technologie de l'ADN recombinant à partir de cellules de souris (cellules NS0).
• +Mécanisme d'action
• +Le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) de type 2 est le médiateur-clé de l'angiogenèse induite par le VEGF. Le ramucirumab est un anticorps humain qui se lie spécifiquement au récepteur du VEGF de type 2 et empêche ainsi la liaison des VEGF-A, VEGF-C et VEGF-D. Le ramucirumab inhibe ainsi l'activation du récepteur du VEGF de type 2 induite par le ligand et ses composants de signalisation en aval, dont les protéines kinases activées par les mitogènes p44/p42, neutralisant ainsi la prolifération et la migration des cellules endothéliales humaines induite par le ligand.
• +Efficacité et sécurité clinique
• -RAINBOW, eine globale, randomisierte, doppel-blinde Studie zu Cyramza plus Paclitaxel versus Plazebo plus Paclitaxel, wurde bei 665 Patienten mit lokal fortgeschrittenem und inoperablem oder metastasiertem Magenkarzinom (einschliesslich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs [GEJ]) nach einer Platin- und Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS) und die sekundären Endpunkte beinhalteten progressionsfreies Überleben (PFS) und allgemeine Ansprechrate (overall response rate: ORR). Die Patienten mussten einen Progress während oder innerhalb der 4 Monate nach der letzten Dosis der First-line-Therapie gehabt haben und einen ECOG-Performance Status (PS) von 0-1 haben. Die Patienten wurden randomisiert in einem 1:1 Verhältnis für den Erhalt von Cyramza plus Paclitaxel (n = 330) oder Plazebo plus Paclitaxel (n = 335). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach geographischer Region, Zeit bis zum Progress vom Start der First-Line-Therapie an (<6 Monate versus ≥6 Monate) und der Krankheitsmessbarkeit. Cyramza mit 8 mg/kg oder Plazebo wurden über eine intravenöse Infusion alle 2 Wochen (Tag 1 und 15) eines 28-Tage-Zyklus gegeben. Paclitaxel in einer Dosis von 80 mg/m2 wurde als intravenöse Infusion an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus gegeben.
• -Die Mehrheit der in der Studie randomisierten Patienten (75%) erhielt vorher eine Kombination aus Platin plus Fluoropyrimidin ohne Anthrazykline. Die Übrigen (25%) erhielten zuvor Platin plus Fluropyrimidin plus Anthrazyklin. Zwei Drittel der Patienten hatten einen Progress während ihrer First-Line-Therapie (66,8%). Demographie und Charakteristika der Grunderkrankung waren grundsätzlich ausgeglichen zwischen den Armen: das mediane Alter war 61 Jahre; 71% der Patienten waren Männer; 61% waren Kaukasier, 35% Asiaten; der ECOG PS war 0 bei 39% der Patienten und 1 bei 61% der Patienten; 81% der Patienten hatten eine messbare Erkrankung und 79% hatten Magenkarzinom; 21% hatten GEJ-Adenokarzinom. Die Mehrheit der Patienten (76%) hatte einen Progress innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der First-Line-Therapie. Für Patienten, die mit Cyramza plus Paclitaxel behandelt wurden, betrug die mediane Therapiedauer 19 Wochen, und für Patienten unter Plazebo plus Paclitaxel betrug die mediane Therapiedauer 12 Wochen.
• -Eine ähnliche Prozentzahl an Patienten brachen die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab: 12% der Patienten, die mit Cyramza plus Paclitaxel behandelt wurden, verglichen mit 11% der Patienten, die mit Plazebo plus Paclitaxel behandelt wurden. Eine systemische Krebstherapie erhielten 47,9% der Patienten nach dem Abbruch der Therapie Cyramza plus Paclitaxel und 46,0% der Patienten , die Plazebo plus Paclitaxel erhalten hatten.
• -Das Gesamtüberleben (OS) war statistisch signifikant verbessert bei Patienten, die Cyramza plus Paclitaxel erhalten hatten, im Vergleich zu denen, die Plazebo plus Paclitaxel erhalten hatten (HR 0,81; 95% CI: 0,68 bis 0,96; p = 0,017). Die Verlängerung des medianen Überlebens betrug 2,3 Monate für den Arm Cyramza plus Paclitaxel: 9,63 Monate im Arm Cyramza plus Paclitaxel und 7,36 Monate im Arm Plazebo plus Paclitaxel. Das progressionsfreie Überleben war bei Patienten, die Cyramza plus Paclitaxel erhielten, gegenüber Patienten unter Plazebo plus Paclitaxel statistisch signifikant verbessert (HR = 0,635, 95% CI = 0,536-0,752, p <0,0001). Die Verlängerung des medianen PFS betrug 1,5 Monate für den Arm Cyramza plus Paclitaxel: 4,4 Monate für den Arm Cyramza plus Paclitaxel und 2,9 Monate für Plazebo plus Paclitaxel. Die objektive Ansprechrate (ORR) (komplettes Ansprechen [CR] + partielles Ansprechen [PR]) von Cyramza plus Paclitaxel lag bei 27,9% und bei Plazebo plus Paclitaxel betrug sie 16,1% (Odds Rate 2,140; 95% CI: 1,499-3,160). Verbesserungen bei OS und PFS wurden konsistent beobachtet in den vorher festgelegten Subgruppen basierend auf Alter, Geschlecht, Rasse und in den meisten anderen vorher festgelegten Subgruppen.
• +RAINBOW, une étude globale, randomisée, en double insu de Cyramza plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel, a été menée chez 665 patients atteints d'un cancer gastrique localement avancé et non résécable ou métastatique (y compris un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne [JGO]) après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine. Le critère d'évaluation principal était la survie globale (OS) et les critères d'évaluation secondaires étaient la survie sans progression (PFS) et le taux de réponse global (ORR). Les patients devaient avoir présenté une progression de la maladie pendant le traitement de première ligne ou dans les 4 mois suivant la dernière dose de ce traitement et un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans le groupe Cyramza plus paclitaxel (n=330) ou placebo plus paclitaxel (n=335). La randomisation a été stratifiée par région géographique, temps jusqu'à la progression depuis le début du traitement de première ligne (< de 6 moins versus ≥6 mois) et mesurabilité de la maladie. Cyramza à 8 mg/kg ou le placebo ont été administrés par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines (aux jours 1 et 15) d'un cycle de 28 jours. Le paclitaxel à la dose de 80 mg/m² a été administré par perfusion intraveineuse aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.
• +Une majorité (75%) de patients randomisés dans l'étude avaient déjà été traités par une polythérapie associant les sels de platine et la fluoropyrimidine sans anthracycline. Les 25% restants avaient précédemment été traités par polythérapie associant les sels de platine et la fluoropyrimidine avec anthracycline. Deux tiers des patients ont présenté une progression de la maladie pendant le traitement de première ligne (66,8%). Les caractéristiques démographiques des patients et les caractéristiques pathologiques à l'inclusion étaient globalement équilibrées entre les groupes: l'âge médian était de 61 ans; 71% des patients étaient de sexe masculin; 61% étaient d'origine caucasienne; 35% étaient d'origine asiatique; le Performance Status ECOG était de 0 pour 39% des patients et de 1 pour 61% des patients; 81% des patients avaient une maladie mesurable et 79% un cancer gastrique; 21% avaient un adénocarcinome de la JGO. La majorité des patients (76%) ont présenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant le début du traitement de première ligne. Pour les patients traités par Cyramza plus paclitaxel, la durée médiane du traitement a été de 19 semaines; pour les patients sous placebo plus paclitaxel, la durée médiane du traitement a été de 12 semaines.
• +Le pourcentage de patients arrêtant le traitement pour cause d'effets indésirables a été similaire dans les deux groupes: 12% des patients traités par Cyramza plus paclitaxel, par rapport à 11% des patients traités par placebo plus paclitaxel. Après l'arrêt du traitement, un traitement anticancéreux systémique a été administré à 47,9% des patients recevant Cyramza plus paclitaxel et à 46,0% des patients recevant le placebo plus paclitaxel.
• +La survie globale était statistiquement et significativement améliorée chez les patients traités par Cyramza plus paclitaxel par rapport à ceux traités par placebo plus paclitaxel (HR 0,81; IC 95%: 0,68 à 0,96; p=0,017). Un allongement de la médiane de la survie de 2,3 mois a été observé dans le groupe Cyramza plus paclitaxel: 9,63 mois dans le groupe Cyramza plus paclitaxel et 7,36 mois dans le groupe placebo plus paclitaxel. La survie sans progression était statistiquement et significativement améliorée chez les patients traités par Cyramza plus paclitaxel par rapport à ceux traités par placebo plus paclitaxel (HR 0,635; IC 95%: 0,536 à 0,752; p<0,0001). Un allongement de la médiane de la PFS de 1,5 mois a été observé dans le groupe sous Cyramza plus paclitaxel: 4,4 mois dans le groupe Cyramza plus paclitaxel et 2,9 mois dans le groupe placebo plus paclitaxel. Le taux de réponse objective (ORR) (réponse complète [CR] + réponse partielle [PR]) dans le groupe Cyramza plus paclitaxel était de 27,9% et il était de 16,1% dans le groupe sous placebo plus paclitaxel (Odds Rate 2,140; IC 95%: 1,499-3,160). Des améliorations de l'OS et de la PFS ont été systématiquement observées dans les sous-groupes prédéfinis en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique et dans la plupart des autres sous-groupes prédéfinis.
• -REGARD, eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie zu Cyramza plus Best Supportive Care (BSC) versus Plazebo plus BSC wurde bei 355 Patienten mit lokal rezidiviertem und inoperabel fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkarzinom (einschliesslich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs [GEJ]) nach einer Platin- oder Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS, Overall Survival), und Sekundärziele beinhalteten progressionsfreies Überleben (PFS) und die Rate zum progressionsfreien Überleben über 12 Wochen. Patienten mussten einen Progress während der First-Line-Behandlung gehabt haben oder einen Progress innerhalb von 4 Monaten nach der letzten Dosis der First-Line-Behandlung eines metastasierten Stadiums oder während einer adjuvanten Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis einer adjuvanten Therapie. Zusätzlich mussten die Patienten einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status (PS) von 0 oder 1 haben. Um in die Studie eingeschlossen werden zu können, mussten bei den Patienten Werte von Gesamtbilirubin von ≤1,5 mg/dl bestimmt worden sein und Werte von AST und ALT ≤3-facher oberer Normalwert (ULN) oder ≤5-facher oberer Normalwert bei vorhandenen Lebermetastasen.
• -Die Patienten wurden in einem 2:1 Verhältnis randomisiert, um entweder eine intravenöse Infusion von Cyramza 8 mg/kg (n = 238) oder Plazebo (n = 117) alle 2 Wochen zu erhalten. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Gewichtsverlust während der letzten 3 Monate (≥10% versus <10%), geographische Region und Sitz des Primärtumors (Magen versus gastroösophagealer Übergang).
• -Die Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, hatten zuvor eine Kombinationstherapie mit Platin und Fluoropyrimidin erhalten (81%), eine Fluoropyrimidin-haltige Behandlung ohne Platin (15%) oder eine Platin-haltige Behandlung ohne Fluoropyrimidin (4%). Die 2 Behandlungsgruppen waren vergleichbar in Bezug auf Demographie und Charakteristika der Grunderkrankung: Das mediane Alter betrug 60 Jahre, 70% der Patienten waren Männer, 77% Kaukasier und 16% Asiaten; der ECOG Performance Status betrug 0 bei 28% und 1 bei 72% der Patienten; 91% der Patienten hatten eine messbare Erkrankung, 75% der Patienten hatten Magenkarzinom, 25% Adenokarzinom des GEJ. Bei der Mehrheit der Patienten (85%) war es während oder nach der First-Line Therapie zu einem Progress der Erkrankung gekommen, bei den übrigen Patienten während oder nach einer adjuvanten Therapie. Es wurden keine Patienten mit einer Leberzirrhose Child-Pugh B oder C in die REGARD Studie eingeschlossen. Die Patienten erhielten im Median 4 Zyklen (Bereich 1-34) einer Cyramza-Behandlung und 3 Zyklen (Bereich 1-30) Plazebo.
• -11% der Cyramza -Patienten und 6% der Plazebo-Patienten brachen die Studie ab wegen unerwünschter Ereignisse. Das Gesamtüberleben war statistisch signifikant verbessert bei Patienten, die Cyramza erhalten hatten, im Vergleich zu den Patienten unter Plazebo (Hazard Rate [HR] 0,776; 95% CI: 0,603 bis 0,998; p = 0,0473), entsprechend einem um 22% verringerten Sterberisiko und einem Anstieg des medianen Überlebens auf 5,2 Monate für Cyramza von 3,8 Monate für Plazebo. Das progressionsfreie Überleben war bei Patienten, die Cyramza erhielten, gegenüber Patienten unter Plazebo statistisch signifikant verbessert (HR = 0,483, 95% CI = 0,376 - 0,620, p <0,0001), entsprechend einer 52% Verminderung des Progressions- oder Sterberisikos und einer Zunahme des medianen progressionsfreien Überlebens von 1,3 Monaten für Plazebo auf 2,1 Monate für Cyramza. Die Rate des progressionsfreien Überlebens nach 12 Wochen betrug 40,1% für Cyramza und 15,8% für Plazebo.
• -Immunogenität
• -Patienten aus 2 Phase III-Studien, REGARD und RAINBOW, wurden an mehreren Zeitpunkten auf Anti-Drug-Antikörper (ADAs) untersucht. Von 956 Patienten wurden Proben untersucht: 527 Ramucirumab-behandelte Patienten und 429 Kontrollpatienten. Elf (2,2%) der Ramucirumab-behandelten Patienten und zwei (0,5%) der Kontrollpatienten entwickelten ADAs. Keiner der Patienten mit ADAs entwickelte eine infusionsbedingte Reaktion (IRR). Kein Patient hatte neutralisierende Antikörper auf Ramucirumab. Die Daten sind unzureichend zur Bestimmung von Effekten der Antikörper auf die Wirksamkeit oder Verträglichkeit von Ramucirumab.
• -Pharmakokinetik
• -Bezogen auf die Dosierung von 8 mg/kg alle 2 Wochen, lag das geometrische Mittel von Ramucirumab Cmin im Serum vor Administration der vierten bzw. der siebten Dosis von Ramucirumab als Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom bei 49,5 µg/ml (Bereich 6,3-228 µg/ml) bzw. 74,4 µg/ml (Bereich 13,8-234 µg/ml).
• -Resorption
• -Cyramza wird als intravenöse Infusion verabreicht. Es wurden keine Studien durchgeführt mit anderen Verabreichungsarten.
• -Verteilung
• -Basierend auf der populations-pharmakokinetischen Analyse (PopPK) ist das mittlere Verteilungsvolumen nach Gabe von 8 mg/kg alle 2 Wochen oder 10 mg/kg alle drei Wochen im Steady State für Ramucirumab 5,5 l.
• -Metabolismus
• -Der Metabolismus von Ramucirumab ist nicht untersucht worden. Antikörper werden hauptsächlich durch katabole Prozesse abgebaut.
• -Elimination
• -Basierend auf der PopPK betrug die mittlere Clearance von Ramucirumab nach Gabe von 8 mg/kg alle 2 Wochen oder 10 mg/kg alle drei Wochen 0,014 l/Std., und die mittlere Halbwertszeit betrug 15 Tage.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Es wurden keine formellen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen eingeschränkter Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ramucirumab zu evaluieren.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Es wurden keine formellen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen eingeschränkter Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Ramucirumab zu evaluieren.
• -Präklinische Daten
• -Es wurden keine Studien an Tieren durchgeführt, um Ramucirumab in Bezug auf sein Potential zur Karzinogenität oder Genotoxizität zu testen.
• -Die Zielorgane, die bei wiederholter Gabe bei Cynomolgus-Affen in Toxizitätsstudien erkannt wurden, waren Niere (Glomerulonephritis), Knochen (Verdickung und abnormale endochondriale Ossifikation der Wachstumsfuge) und weibliche Reproduktionsorgane (verringertes Gewicht von Ovarien und Uterus). Ein minimaler Grad an Entzündung und/oder mononuklearer Zellinfiltration wurde in verschiedenen Organen gesehen.
• -Reproduktionstoxizitätsstudien mit Ramucirumab wurden nicht durchgeführt. Dennoch ist anhand tierischer Modelle ein Zusammenhang zwischen Angiogenese, VEGF und VEGF Rezeptor 2 und kritischen Aspekten der weiblichen Reproduktion, embryofetalen Entwicklung und postnatalen Entwicklung erkennbar. Basierend auf dem Wirkmechanismus von Ramucirumab ist es wahrscheinlich, dass Ramucirumab bei Tieren die Angiogenese hemmen wird und damit unerwünschte Effekte auf die Fertilität (Ovulation), die Plazentareifung, Entwicklung des Fetus und die postnatale Entwicklung hat.
• -Eine einzelne Dosis von Ramucirumab beeinträchtigte nicht die Wundheilung bei Affen bei Anwendung eines Vollhautdefekt-Modells.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Cyramza darf nicht mit Dextrose-Lösungen zeitgleich gegeben oder gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Ungeöffnete Durchstechflasche
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nach Zubereitung
• -Eine Cyramza-Infusionslösung enthält keine antimikrobiellen Zusatzstoffe, wenn sie wie vorgeschrieben zubereitet wird.
• -Die chemische und physikalische Stabilität von Cyramza nach Zubereitung in einer Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) wurde gezeigt für: 24 Stunden bei 2 ºC-8 ºC bzw. für 4 Stunden bei 25 ºC.
• -Die Infusionslösung darf nicht eingefroren oder geschüttelt werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).
• -Nicht einfrieren.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Zu Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Haltbarkeit.
• -Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
• -Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung
• -·Schütteln Sie nicht die Durchstechflasche.
• -·Verwenden Sie bei der Zubereitung der Infusionslösung eine aseptische Technik, um die Sterilität der zubereiteten Lösung zu gewährleisten.
• -·Jede Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Überprüfen Sie den Inhalt der Durchstechflaschen vor der Verdünnung auf sichtbare Partikel und Verfärbungen (Cyramza 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung soll klar bis leicht opaleszent und farblos bis leicht gelblich sein, ohne sichtbare Partikel). Wenn Sie sichtbare Partikel oder Verfärbungen feststellen, entsorgen Sie die Durchstechflasche.
• -·Berechnen Sie Dosis und Volumen von Ramucirumab, wie es zur Herstellung einer Infusionslösung benötigt wird. Eine Durchstechflasche enthält entweder 100 mg oder 500 mg als 10 mg/ml Lösung Ramucirumab. Verwenden Sie nur Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) als Verdünnungsmittel.
• -Bei Nutzung von vorgefüllten Infusionsbehältnissen:
• -Basierend auf dem berechneten Volumen Ramucirumab entnehmen Sie das entsprechende Volumen der Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) aus dem vorgefüllten 250 ml Infusionsbehältnis. Überführen Sie das berechnete Volumen Ramucirumab auf aseptische Weise in das Infusionsbehältnis. Das Endvolumen in dem Behältnis sollte 250 ml betragen. Das Behältnis soll vorsichtig gewendet werden, um eine adäquate Durchmischung sicherzustellen. SCHÜTTELN SIE NICHT die Infusionslösung und FRIEREN SIE SIE NICHT EIN. Nicht mit anderen Infusionslösungen verdünnen. Nicht mit anderen elektrolythaltigen Infusionen oder Arzneimitteln über den gleichen venösen Zugang verabreichen.
• -Bei Nutzung von nicht-vorgefüllten Infusionsbehältnissen:
• -Überführen Sie auf aseptische Weise das berechnete Volumen an Ramucirumab in den leeren Infusionsbehälter. Geben Sie eine entsprechende Menge an Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) in das Behältnis für ein Endvolumen von 250 ml. Das Behältnis soll vorsichtig gewendet werden, um eine adäquate Durchmischung sicherzustellen. SCHÜTTELN SIE NICHT die Infusionslösung und FRIEREN SIE SIE NICHT EIN. Nicht mit anderen Infusionslösungen verdünnen. Nicht mit anderen elektrolythaltigen Infusionen oder Arzneimitteln über den gleichen venösen Zugang verabreichen.
• -Parenteral zu applizierende Arzneimittel müssen vor der Anwendung auf Partikel kontrolliert werden. Bei sichtbaren Partikeln ist die Infusionslösung zu verwerfen.
• -Verwerfen Sie die nicht genutzte Menge an Ramucirumab, die in der Durchstechflasche verbleibt, da das Produkt keine antimikrobiellen Konservierungsmittel enthält.
• -Applizieren Sie über eine Infusionspumpe: Für die Ramucirumab-Infusion muss ein separates Infusionsbesteck mit einem 0,22 µm-Filter mit geringer Proteinbindungskapazität genutzt werden, und das Infusionsbesteck muss mit einer Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) nach Ende der Infusion gespült werden.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +REGARD, une étude multinationale randomisée, en double-aveugle, comparant Cyramza associé aux BSC à un placebo associé aux BSC, a été réalisée chez 355 patients présentant un cancer gastrique localement récurrent et non résécable ou métastatique (y compris un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne [JGO]) après une chimiothérapie à base de sels de platine ou fluoropyrimidine.
• +Le critère d'évaluation principal était la survie globale (OS, Overall Survival), et les critères d'évaluation secondaires incluaient la survie sans progression (PFS) et les taux de survie sans progression sur 12 semaines. Les patients devaient avoir présenté une progression de la maladie pendant la première ligne de traitement pour un stade métastatique ou dans les 4 mois suivant la dernière dose de ce traitement ou pendant le traitement adjuvant ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement adjuvant et avoir un Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Pour participer à l'étude, les patients devaient avoir un taux de bilirubine sanguine totale ≤1,5 mg/dl et des taux d'ASAT et d'ALAT ≤3 fois la LSN ou ≤5 fois la LSN en cas de métastases hépatiques.
• +Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 dans un groupe recevant une perfusion intraveineuse de Cyramza de 8 mg/kg (n= 238) ou dans un groupe recevant un placebo (n= 117) toutes les 2 semaines. La randomisation a été stratifiée sur la base des critères suivants: la perte de poids au cours des 3 mois précédents (≥10% et <10%), la zone géographique d'inclusion et la localisation de la tumeur primaire (estomac versus jonction gastro-œsophagienne).
• +Les patients inclus dans l'étude avaient reçu auparavant un traitement d'association à base de sels de platine et de fluoropyrimidine (81%), un traitement à base de fluoropyrimidine sans sels de platine (15%) ou un traitement à base de sels de platine sans fluoropyrimidine (4%). Les deux groupes de traitement avaient des caractéristiques démographiques et une pathologie de base comparables: l'âge médian était de 60 ans, 70% des patients étaient des hommes, 77% d'origine caucasienne et 16% d'origine asiatique; l'ECOG Performance Status était de 0 chez 28% et de 1 chez 72% des patients; 91% des patients avaient une pathologie mesurable, 75% des patients avaient un cancer de l'estomac, 25% un adénocarcinome de la JGO. Chez la majorité des patients (85%), une progression de la maladie était survenue pendant ou après le traitement de première ligne, chez le reste des patients pendant ou après un traitement adjuvant. Aucun patient atteint de cirrhose hépatique (classe Child-Pugh B ou C) n'a été inclus dans l'étude REGARD. Les patients ont reçu 4 cycles (médiane, fourchette 1-34) d'un traitement de Cyramza et 3 cycles (fourchette 1-30) de placebo.
• +Onze pour cent des patients traités par Cyramza et 6% des patients sous placebo ont arrêté le traitement pour cause d'événements indésirables. Une amélioration statistiquement significative de la survie globale a été observée chez les patients traités par Cyramza par rapport aux patients sous placebo (Hazard Rate [HR] 0,776; IC 95%: 0,603 bis 0,998; p = 0,0473), correspondant à une diminution de 22% du risque de décès et à une augmentation de la survie médiane de 5,2 mois pour Cyramza, par rapport à 3,8 mois pour le placebo. Une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression a été observée chez les patients traités par Cyramza par rapport aux patients sous placebo (HR = 0,483, IC 95% = 0,376 - 0,620, p <0,0001), correspondant à une diminution de 52% du risque de progression ou de décès et à une augmentation de la PFS médiane de 1,3 mois pour le placebo à 2,1 mois pour Cyramza. Le taux de survie sans progression au bout de 12 semaines s'est élevé à 40,1% pour Cyramza et à 15,8% pour le placebo.
• +Immunogenicité
• +Des recherches d'anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADAs) ont été effectuées à différents moments sur les patients des deux études de phase 3, RAINBOW et REGARD. Des échantillons de 956 patients ont été testés: 527 patients du groupe du ramucirumab et 429 patients du bras contrôle. Onze patients traités par le ramucirumab (2,2%) et deux patients du groupe contrôle (0,5%) ont développé des ADAs. Aucun des patients avec des ADAs n'a développé un effet lié à la perfusion. Aucun patient n'avait des anticorps neutralisants anti-ramucirumab. Les données sont insuffisantes pour permettre d'évaluer les effets des anticorps sur l'efficacité ou la sécurité du ramucirumab.
• +Pharmacocinétique
• +En suivant le schéma posologique de 8 mg/kg toutes les 2 semaines, la moyenne géométrique de la Cmin sérique du ramucirumab était de 49,5 μg/ml (entre 6,3 et 228 μg/ml) et de 74,4 μg/ml (entre 13,8 et 234 μg/ml) avant l'administration respectivement de la quatrième et de la septième dose du ramucirumab administré en monothérapie, dans le sérum de patients atteints d'un cancer gastrique avancé.
• +Absorption
• +Cyramza est administré par perfusion intraveineuse. Aucune autre voie d'administration n'a été étudiée.
• +Distribution
• +Selon l'analyse pharmacocinétique de la population (PopPC), le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre du ramucirumab après l'administration de 8 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 10 mg/kg toutes les trois semaines a été de 5,5 l.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme du ramucirumab n'a pas été étudié. Les anticorps sont principalement éliminés par catabolisme.
• +Élimination
• +Selon l'analyse PopPC, la clairance moyenne du ramucirumab après l'administration de 8 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 10 mg/kg toutes les trois semaines a été de 0,014 l/heure et la demi-vie moyenne était de 15 jours.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients atteints d'insuffisance rénale
• +Aucune étude formelle n'a été réalisée pour évaluer l'effet de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du ramucirumab.
• +Patients atteints d'insuffisance hépatique
• +Aucune étude formelle n'a été réalisée pour évaluer l'effet de l'insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du ramucirumab.
• +Données précliniques
• +Aucune étude n'a été effectuée chez l'animal pour tester le potentiel carcinogène ou génotoxique du ramucirumab. Les organes cibles identifiés dans des études de toxicité à doses répétées chez des singes cynomolgus ont été le rein (glomérulonéphrite), les os (épaississement et ossification endochondrale anormale du cartilage de croissance épiphysaire) et les organes reproducteurs féminins (diminution du poids des ovaires et de l'utérus). Une inflammation et/ou une infiltration de cellules mononucléées de grade minimal a été observée dans divers organes.
• +Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été effectuée avec le ramucirumab. En revanche, des modèles animaux lient l'angiogenèse, le VEGF et le récepteur de VEGF de type 2 aux aspects critiques de la reproduction féminine, au développement embryo-fœtal et au développement post-natal. Compte tenu du mécanisme d'action du ramucirumab, il est probable que chez les animaux il inhibe l'angiogenèse et produise des effets indésirables sur la fertilité (ovulation), le développement placentaire, le développement des fœtus et le développement post-natal.
• +Une dose unique de ramucirumab n'a pas perturbé la cicatrisation de la plaie chez les singes en utilisant un modèle d'incision d'épaisseur totale.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Cyramza ne doit pas être administré ou mélangé avec des solutions de dextrose.
• +Stabilité
• +Flacon non ouvert
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Après dilution
• +Lorsque les instructions de préparation sont respectées, les solutions pour perfusion de Cyramza ne contiennent aucun conservateur antimicrobien.
• +Il a été établi que la stabilité chimique et physique durant l'emploi de Cyramza dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) pour injection était de 24 heures entre 2 °C et 8 °C ou 4 heures à 25 °C.
• +La solution de perfusion ne doit être ni congelée ni agitée.
• +Précautions particulières de conservation
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver le flacon dans l'emballage original afin de protéger le contenu de la lumière.
• +Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique «Stabilité».
• +Instructions pour la manipulation et l'élimination
• +Dilution du médicament avant l'utilisation
• +·Ne pas secouer le flacon.
• +·Préparer la solution pour perfusion à l'aide d'une technique aseptique pour assurer la stérilité de la solution préparée.
• +·Chaque flacon est destiné à un usage unique. Vérifier l'absence de particules dans le flacon et de décoloration du contenu (la solution Cyramza 10 mg/ml à diluer pour préparation d'une solution pour perfusion doit être limpide à légèrement opalescente et incolore à légèrement jaune et ne contenir aucune particule visible) avant la dilution. Si le flacon contient des particules ou si le contenu présente une coloration anormale, jeter le flacon.
• +·Calculer la dose et le volume de ramucirumab nécessaire pour préparer la solution pour perfusion. Les flacons contiennent 100 mg ou 500 mg sous forme de solution de 10 mg/ml de ramucirumab. Utiliser uniquement une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) comme diluant.
• +En cas d'utilisation d'un récipient pré-rempli pour perfusion intraveineuse:
• +Sur la base du volume calculé de ramucirumab, retirer le volume correspondant de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) du récipient pour perfusion de 250 ml pré-rempli. Transférer de façon aseptique le volume calculé de ramucirumab dans le récipient pour perfusion. Le volume total final dans le récipient doit être de 250 ml. Retourner le flacon prudemment pour permettre un mélange adéquat. NE PAS AGITER LA SOLUTION POUR PERFUSION ET NE PAS LA CONGELER. Ne pas diluer avec d'autres solutions pour perfusion. Ne pas administrer conjointement avec d'autres perfusions contenant des électrolytes ou des médicaments.
• +En cas d'utilisation d'un récipient vide pour perfusion intraveineuse:
• +Transférer de façon aseptique le volume calculé de ramucirumab dans un récipient pour intraveineuse vide. Ajouter une quantité suffisante de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) dans le récipient pour obtenir un volume total de 250 ml. Retourner le flacon prudemment pour permettre un mélange adéquat. NE PAS AGITER LA SOLUTION POUR PERFUSION ET NE PAS LA CONGELER. Ne pas diluer avec d'autres solutions pour perfusion. Ne pas administrer conjointement avec d'autres perfusions contenant des électrolytes ou des médicaments.
• +Les médicaments parentéraux doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour rechercher la présence de particules avant leur administration. Jeter la solution de perfusion si elle contient des particules.
• +Jeter toute portion non utilisée de ramucirumab restant dans le flacon car le produit ne contient aucun conservateur antimicrobien.
• +Administrer au moyen d'une pompe à perfusion: une ligne de perfusion séparée dotée d'un filtre de 0,22 micron à faible capacité de liaison aux protéines doit être utilisée pour la perfusion et la ligne de perfusion doit être rincée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) à la fin de la perfusion.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -1 Durchstechflasche zu 100 mg/10 ml (A)
• -1 Durchstechflasche zu 500 mg/50 ml (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +1 flacon contenant 100 mg/10 ml (A)
• +1 flacon contenant 500 mg/50 ml (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Oktober 2015.
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2015.