• +Melanom
• +OPDIVO ist als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms indiziert.
• -Die empfohlene Dosierung von OPDIVO ist 3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird.
• +OPDIVO als Monotherapie (NSCLC, Melanom, RCC)
• +Die empfohlene Dosierung von OPDIVO ist 3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen.
• +OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab (Melanom)
• +Kombinationstherapie-Phase: Die empfohlene Dosierung von OPDIVO während der Kombinationsphase ist 1 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen in Kombination mit intravenösem Ipilimumab 3 mg/kg, gefolgt von einer Monotherapie-Phase. Ipilimumab soll gemäss der Fachinformation von YERVOY verabreicht werden.
• +Monotherapie-Phase: Die empfohlene Dosis von OPDIVO während der Monotherapie-Phase ist 3 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 2 Wochen.
• +Die Behandlung mit OPDIVO sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird.
• +Bei Verabreichung in Kombination mit Ipilimumab sollte zuerst OPDIVO und anschliessend am selben Tag Ipilimumab verabreicht werden. Verwenden Sie unterschiedliche Infusionsbeutel und Filter für jede Infusion.
• +
• -Tabelle 1: Empfohlene Behandlungsumstellungen für OPDIVO
• +Wenn OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab verabreicht und eines der Arzneimittel aufgeschoben wird, muss das andere Arzneimittel ebenfalls aufgeschoben werden. Für die Kriterien zum Aufschieben oder dauerhaften Absetzen von Ipilimumab soll die YERVOY Fachinformation konsultiert werden.
• +Tabelle 1: Empfohlene Behandlungsumstellungen für OPDIVO oder OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab
• -Immunvermittelte Pneumonitis Pneumonitis Grad 2 OPDIVO aufschieben bis die Symptome abklingen, sich auffällige Röntgenbefunde verbessern und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• - Pneumonitis Grad 3 oder 4 OPDIVO dauerhaft absetzen
• -Immunvermittelte Kolitis Diarrhö oder Kolitis Grad 2 OPDIVO aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden, falls erforderlich, abgeschlossen ist
• -Diarrhö oder Kolitis Grad 3 OPDIVO aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• -Diarrhö oder Kolitis Grad 4 OPDIVO dauerhaft absetzen
• -Immunvermittelte Hepatitis Erhöhung von Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamt-Bilirubin Grad 2 OPDIVO aufschieben bis die Laborwerte wieder die ursprünglichen Spiegel erreichen und die Behandlung mit Kortikosteroiden, falls erforderlich, abgeschlossen ist
• -Erhöhung von Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamt-Bilirubin Grad 3 oder 4 OPDIVO dauerhaft absetzen
• -Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung Kreatinin-Erhöhung Grad 2 oder 3 OPDIVO aufschieben bis der Kreatinin-Spiegel wieder den ursprünglichen Spiegel erreicht und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• -Kreatinin-Erhöhung Grad 4 OPDIVO dauerhaft absetzen
• -Immunvermittelte Endokrinopathien Symptomatische Grad 2 oder 3 Hypothyreose, Hyperthyreose, Hypophysitis Nebennierenrindeninsuffizienz Grad 2 Diabetes Grad 3 OPDIVO aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden (falls zur Behandlung der Symptome einer akuten Entzündung erforderlich) abgeschlossen ist. OPDIVO sollte während einer Hormonersatztherapiea weiter verabreicht werden, soweit keine Symptome auftreten
• -Hypothyreose Grad 4 Hyperthyreose Grad 4 Hypophysitis Grad 4 Nebennierenrindeninsuffizienz Grad 3 oder 4 OPDIVO dauerhaft absetzen
• -Immunvermittelter Hautausschlag Hautausschlag Grad 3 OPDIVO aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• -Hautausschlag Grad 4 OPDIVO dauerhaft absetzen
• -Andere unerwünschte Wirkungen Grad 3 (erstes Auftreten) OPDIVO aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• -Grad 4 oder wiederauftretende Grad 3; andauernde Grad 2 oder 3 trotz Behandlungsanpassung; wenn die Kortikosteroid-Dosis nicht auf täglich 10 mg Prednison oder äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids reduziert werden kann OPDIVO dauerhaft absetzen
• +Immunvermittelte Pneumonitis Pneumonitis Grad 2 Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen, sich auffällige Röntgenbefunde verbessern und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• + Pneumonitis Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Immunvermittelte Kolitis Diarrhö oder Kolitis Grad 2 Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden, falls erforderlich, abgeschlossen ist
• +Diarrhö oder Kolitis Grad 3 ·OPDIVO Monotherapie Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• +·OPDIVO + Ipilimumab Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Diarrhö oder Kolitis Grad 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Immunvermittelte Hepatitis Erhöhung von Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamt-Bilirubin Grad 2 Die Verabreichung aufschieben bis die Laborwerte wieder die ursprünglichen Spiegel erreichen und die Behandlung mit Kortikosteroiden, falls erforderlich, abgeschlossen ist
• +Erhöhung von Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamt-Bilirubin Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung Kreatinin-Erhöhung Grad 2 oder 3 Die Verabreichung aufschieben bis der Kreatinin-Spiegel wieder den ursprünglichen Spiegel erreicht und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• +Kreatinin-Erhöhung Grad 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Immunvermittelte Endokrinopathien Symptomatische Grad 2 oder 3 Hypothyreose, Hyperthyreose, Hypophysitis Nebennierenrindeninsuffizienz Grad 2 Diabetes Grad 3 Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden (falls zur Behandlung der Symptome einer akuten Entzündung erforderlich) abgeschlossen ist. Die Behandlung sollte während einer Hormonersatztherapiea fortgefahren werden, soweit keine Symptome auftreten
• +Hypothyreose Grad 4 Hyperthyreose Grad 4 Hypophysitis Grad 4 Nebennierenrindeninsuffizienz Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Immunvermittelter Hautausschlag Hautausschlag Grad 3 Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• +Hautausschlag Grad 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Andere unerwünschte Wirkungen Grad 3 (erstes Auftreten) Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• +Grad 4 oder wiederauftretende Grad 3; andauernde Grad 2 oder 3 trotz Behandlungsanpassung; wenn die Kortikosteroid-Dosis nicht auf täglich 10 mg Prednison oder äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids reduziert werden kann Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -Nivolumab wird mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen in Verbindung gebracht. Eine andere Ätiologie sollte ausgeschlossen und die Verwendung einer immunsuppressiven Therapie in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten kontinuierlich überwacht werden, da eine unerwünschte Wirkung von Nivolumab jederzeit während oder nach dem Absetzen einer Nivolumab-Therapie auftreten kann.
• -Wenn Immunsuppression mit Kortikosteroiden zur Behandlung einer unerwünschten Wirkung verwendet wird, sollte bei Einsetzen einer Verbesserung ein Ausschleichen über mindestens 1 Monat eingeleitet werden. Eine schnelle Reduzierung kann zu einer Verschlechterung oder einem Wiederauftreten der unerwünschten Wirkung führen. Wenn es trotz Anwendung von Kortikosteroiden zu einer Verschlechterung kommt oder keine Besserung eintritt, sollten nicht-steroidhaltige immunsuppressive Therapien verabreicht werden. Die Behandlung mit Nivolumab sollte nicht wieder aufgenommen werden, während der Patient immunsuppressive Kortikosteroiddosen oder eine andere immunsuppressive Therapie erhält. Antibiotika-Prophylaxe sollte bei Patienten unter einer immunsuppressiven Therapie verwendet werden, um opportunistische Infektionen zu vermeiden.
• -Die Behandlung mit Nivolumab muss bei Wiederauftreten einer schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkung und lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.
• +Wenn Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab verabreicht wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformation von Ipilimumab. Beide Arzneimittel sind mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Im Rahmen klinischer Studien sind immunvermittelte unerwünschte Wirkungen häufiger aufgetreten, wenn Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab verabreicht wurde im Vergleich zu Nivolumab-Monotherapie. Die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen konnten durch entsprechende Behandlung, einschliesslich Verabreichung von Kortikosteroiden und Dosierungsanpassungen, im Schweregrad reduziert oder behoben werden.
• +Die Patienten sollten kontinuierlich überwacht werden, da eine unerwünschte Wirkung von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab jederzeit während oder nach dem Absetzen der Therapie auftreten kann.
• +Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf dem Schweregrad der unerwünschten Wirkung sollten die Behandlungen mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Wenn Immunsuppression mit Kortikosteroiden zur Behandlung einer unerwünschten Wirkung verwendet wird, sollte bei Einsetzen einer Verbesserung ein Ausschleichen über mindestens 1 Monat eingeleitet werden. Eine schnelle Reduzierung kann zu einer Verschlechterung oder einem Wiederauftreten der unerwünschten Wirkung führen. Wenn es trotz Anwendung von Kortikosteroiden zu einer Verschlechterung kommt oder keine Besserung eintritt, sollten nicht-steroidhaltige immunsuppressive Therapien verabreicht werden.
• +Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab sollte nicht wieder aufgenommen werden, während der Patient immunsuppressive Kortikosteroiddosen oder eine andere immunsuppressive Therapie erhält. Antibiotika-Prophylaxe sollte bei Patienten unter einer immunsuppressiven Therapie verwendet werden, um opportunistische Infektionen zu vermeiden.
• +Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss bei Wiederauftreten einer schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkung und lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.
• +Anwendung von Nivolumab Monotherapie bei Melanompatienten mit schnell fortschreitendem Krankheitsverlauf
• +Ärzte sollten die verzögerte Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung von Patienten mit schnell fortschreitendem Krankheitsverlauf beginnen.
• +
• -Schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich mit Todesfolge, wurde unter der Behandlung mit Nivolumab beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis wie radiologische Veränderungen (z.B. fokale milchglasartige Dichteanhebung, unregelmässige Infiltrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
• -Bei Pneumonitis Grad 3 oder 4 muss Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
• -Bei einer (symptomatischen) Pneumonitis Grad 2 sollte Nivolumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
• +Schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich mit Todesfolge, wurde unter der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis wie radiologische Veränderungen (z.B. fokale milchglasartige Dichteanhebung, unregelmässige Infiltrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
• +Bei Pneumonitis Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
• +Bei einer (symptomatischen) Pneumonitis Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
• -Schwere Diarrhö oder Kolitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Durchfall und zusätzliche Symptome der Kolitis wie Bauchschmerzen und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
• -Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 4 muss Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
• -Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3 sollte Nivolumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, muss Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden.
• -Für Diarrhö oder Kolitis Grad 2 sollte Nivolumab aufgeschoben werden. Eine anhaltende Diarrhö oder Kolitis sollte mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
• +Schwere Diarrhö oder Kolitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Durchfall und zusätzliche Symptome der Kolitis wie Bauchschmerzen und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
• +Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Diarrhö Grad 3, welche unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auftritt, muss die Behandlung ebenfalls dauerhaft abgesetzt werden.
• +Die Nivolumab Monotherapie sollte bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3 aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab Monotherapie nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, muss Nivolumab Monotherapie dauerhaft abgesetzt werden.
• +Für Diarrhö oder Kolitis Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden. Eine anhaltende Diarrhö oder Kolitis sollte mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
• -Schwere Hepatitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab beobachtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie erhöhte Transaminasewerte und Gesamt-Bilirubinspiegel überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
• -Bei erhöhten Transaminasen- oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 3 oder 4 muss Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
• -Bei erhöhten Transaminasenwerten oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 2 sollte Nivolumab aufgeschoben werden. Anhaltende Erhöhungen dieser Laborwerte sollten mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht. Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
• +Schwere Hepatitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie erhöhte Transaminasewerte und Gesamt-Bilirubinspiegel überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
• +Bei erhöhten Transaminasen- oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
• +Bei erhöhten Transaminasenwerten oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden. Anhaltende Erhöhungen dieser Laborwerte sollten mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
• -Schwere Nephritis und Nierenfunktionsstörung wurden bei der Behandlung mit Nivolumab beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nephritis und Nierenfunktionsstörung überwacht werden. Bei den meisten Patienten kommt es zu einem asymptomatischen Anstieg des Serum-Kreatinins. Krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
• -Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 4 muss Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
• -Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Nivolumab aufgeschoben werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
• +Schwere Nephritis und Nierenfunktionsstörung wurden bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nephritis und Nierenfunktionsstörung überwacht werden. Bei den meisten Patienten kommt es zu einem asymptomatischen Anstieg des Serum-Kreatinins. Krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
• +Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
• +Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
• -Schwere Endokrinopathien, einschliesslich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose wurden bei der Behandlung mit Nivolumab beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Schwere Endokrinopathien, einschliesslich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose wurden bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei einer symptomatischen Hypothyreose sollte Nivolumab aufgeschoben und eine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer symptomatischen Hyperthyreose sollte Nivolumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Thyreostatika soweit erforderlich eingeleitet werden. Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollten in Betracht gezogen werden, wenn ein Verdacht auf eine akute Entzündung der Schilddrüse besteht. Bei Erholung kann Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Die Schilddrüsenfunktion sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Hormon-Substitutionstherapie verwendet wird.
• -Bei einer symptomatischen Grad 2 Nebenniereninsuffizienz sollte Nivolumab aufgeschoben und eine physiologische Kortikosteroid-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer schweren (Grad 3) oder lebensbedrohlichen (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und die Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Kortikosteroid-Substitutionstherapie angewendet wird.
• -Bei symptomatischer Hypophysitis Grad 2 oder 3, sollte die Behandlung mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Hormonersatztherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf akute Entzündung der Hypophyse sollte auch eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei Erholung kann Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hypophysitis muss Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Hypophysenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandt wird.
• -Bei symptomatischem Diabetes mellitus sollte die Behandlung mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Insulinersatztherapie begonnen werden. Der Blutzuckerspiegel sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Insulinersatztherapie angewandt wird.
• +Bei einer symptomatischen Hypothyreose sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und eine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer symptomatischen Hyperthyreose sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Thyreostatika soweit erforderlich eingeleitet werden. Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollten in Betracht gezogen werden, wenn ein Verdacht auf eine akute Entzündung der Schilddrüse besteht. Bei Erholung kann Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Die Schilddrüsenfunktion sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Hormon-Substitutionstherapie verwendet wird. Bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Hyperthyreose oder Hypothyreose muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden.
• +Bei einer symptomatischen Grad 2 Nebenniereninsuffizienz sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und eine physiologische Kortikosteroid-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer schweren (Grad 3) oder lebensbedrohlichen (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und die Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Kortikosteroid-Substitutionstherapie angewendet wird.
• +Bei symptomatischer Hypophysitis Grad 2 oder 3, sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Hormonersatztherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf akute Entzündung der Hypophyse sollte auch eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hypophysitis muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Hypophysenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandt wird.
• +Bei symptomatischem Diabetes mellitus sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Insulinersatztherapie begonnen werden. Der Blutzuckerspiegel sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Insulinersatztherapie angewandt wird.
• -Schwerer Hautausschlag wurde unter Nivolumab beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Nivolumab sollte bei Hautausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei Hautausschlag Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Hautausschlag sollte mit hochdosierten Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalenten behandelt werden.
• +Schwerer Hautausschlag wurde unter Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und, weniger häufig, unter Nivolumab als Monotherapie beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab sollte bei Hautausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei Hautausschlag Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Hautausschlag sollte mit hochdosierten Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalenten behandelt werden.
• -Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei weniger als 1% der mit Nivolumab behandelten Patienten in klinischen Studien bei verschiedenen Dosierungen und Tumorarten berichtet: Pankreatitis, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Guillain-Barré-Syndrom, Hypopituitarismus, Myasthenie-Syndrom und Enzephalitis.
• -Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf der Schwere der unerwünschten Wirkungen sollte Nivolumab aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Bei Erholung kann Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Nivolumab muss bei wiederauftretenden schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkungen und allen lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.
• +Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei weniger als 1% der mit Nivolumab Monotherapie behandelten Patienten in klinischen Studien bei verschiedenen Dosierungen und Tumorarten berichtet: Pankreatitis, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Guillain-Barré-Syndrom, Hypopituitarismus, Myasthenie-Syndrom und Enzephalitis.
• +Bei klinischen Studien von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wurden die folgenden weiteren klinisch signifikanten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen bei weniger als 1% der Patienten berichtet: Gastritis, Sarkoidose und Duodenititis.
• +Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf der Schwere der unerwünschten Wirkungen sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss bei wiederauftretenden schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkungen und allen lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.
• -In klinischen Studien wurde über schwere Infusionsreaktionen berichtet. Im Fall einer schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktion muss die Nivolumab-Infusion abgebrochen werden und eine geeignete medizinische Behandlung erfolgen. Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Infusionsreaktion können Nivolumab erhalten, vorausgesetzt sie werden engmaschig überwacht und erhalten eine Prämedikation gemäss lokalen Richtlinien zur Vorbeugung von Infusionsreaktionen.
• +In klinischen Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wurde über schwere Infusionsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall einer schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktion muss die Nivolumab- oder bei einer Kombinationstherapie die Nivolumab- oder Ipilimumab-Infusion abgebrochen werden und eine geeignete medizinische Behandlung erfolgen. Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Infusionsreaktion können Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab erhalten, vorausgesetzt sie werden engmaschig überwacht und erhalten eine Prämedikation gemäss lokalen Richtlinien zur Vorbeugung von Infusionsreaktionen.
• -Patienten, welche vor Studieneinschluss einen Performance Score von ≥2, aktive Hirnmetastasen oder eine Autoimmunerkrankung und eine symptomatische interstitielle Lungenerkrankung aufwiesen, und Patienten, die vor Studieneinschluss systemische Immunsuppressiva erhalten hatten, wurden von den klinischen Studien zu nicht-kleinzelligem Lungenkrebs ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Patienten, welche vor Studieneinschluss einen Performance Score von ≥2, aktive Hirnmetastasen oder eine Autoimmunerkrankung aufwiesen, und Patienten, die vor Studieneinschluss systemische Immunsuppressiva erhalten hatten, wurden von den klinischen Studien zu Nivolumab ausgeschlossen. Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung wurden entsprechend von den klinischen Studien zu NSCLC ausgeschlossen.
• +Melanom
• +Patienten, welche vor Studieneinschluss einen Performance Score von ≥2, aktive Hirnmetastasen oder eine Autoimmunerkrankung aufwiesen, und Patienten, die vor Studieneinschluss systemische Immunsuppressiva erhalten hatten, wurden von den klinischen Studien zu Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ausgeschlossen. Patienten mit Okular-/Uveamelanom wurden entsprechend von den klinischen Studien zum Melanom ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Patienten mit einer Vorgeschichte an oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert, waren von der pivotalen Studie zum Nierenzellkarzinom (RCC) ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Da keine entsprechenden Daten vorliegen, sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Risiko-Nutzen-Verhältnisses, eingesetzt werden.
• +Patienten mit einer Vorgeschichte an oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert, waren von der pivotalen Studie zum Nierenzellkarzinom (RCC) ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Da keine entsprechenden Daten vorliegen für Patienten, welche aus den Studien zu NSCLC, Melanom und RCC ausgeschlossen wurden, sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Risiko-Nutzen-Verhältnisses, eingesetzt werden.
• -Zur Anwendung von Nivolumab bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Tierstudien haben eine embryofetale Toxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es ist bekannt, dass humanes IgG4 die Plazentaschranke überwindet, und Nivolumab ist ein IgG4. Daher besteht die Möglichkeit, dass Nivolumab von der Mutter auf den Fötus übergeht. Während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine wirksame Empfängnisverhütung verwenden, darf Opdivo nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Patientinnen sollen angewiesen werden für mindestens 5 Monate nach der letzten Gabe von Opdivo wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
• +Zur Anwendung von Nivolumab bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Tierstudien haben eine embryofetale Toxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es ist bekannt, dass humanes IgG4 die Plazentaschranke überwindet, und Nivolumab ist ein IgG4. Daher besteht die Möglichkeit, dass Nivolumab von der Mutter auf den Fötus übergeht. Während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine wirksame Empfängnisverhütung verwenden, darf OPDIVO nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Patientinnen sollen angewiesen werden für mindestens 5 Monate nach der letzten Gabe von OPDIVO wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
• -Nivolumab wird am häufigsten mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten davon, einschliesslich schwerer unerwünschter Wirkungen, verschwanden nach Einleitung einer entsprechenden Therapie oder Absetzen von Nivolumab (siehe «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen» unten).
• -Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie bei unterschiedlichen Tumortypen (n = 1728) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (34%), Hautausschlag (19%), Pruritus (14%), Diarrhö (13%), Übelkeit (13%) und verminderter Appetit (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• +Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wird mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten davon, einschliesslich schwerer unerwünschter Wirkungen, verschwanden nach Einleitung einer entsprechenden Therapie oder Absetzen von Nivolumab (siehe «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen» unten).
• +Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie bei unterschiedlichen Tumortypen (n = 1728) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (34%), Hautausschlag (19%), Pruritus (14%), Diarrhö (13%),Übelkeit (13%) und verminderter Appetit (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• +Im gepoolten Datensatz von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beim Melanom (n = 448) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Hautausschlag (51%), Müdigkeit (43%), Diarrhö (42%), Pruritus (35%), Übelkeit (25%), Pyrexie (19%), verminderter Appetit (15%), Hypothyreose (15%), Erbrechen (14%), Kolitis (14%), Bauchschmerzen (13%), Arthralgie (11%) und Kopfschmerzen (11%).
• +Von den Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab in der Studie CA209067 behandelt wurden, hatten 151/313 (48%) das erste Auftreten von Grade 3-4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 147 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 37 (25%) mindestens eine Grade 3-4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.
• +
• -Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, werden in Tabelle 2 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, und Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, werden in Tabelle 2 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• + Nivolumab Monotherapie Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab
• +
• -Häufig Infekt der oberen Atemwege
• -Gelegentlich Pneumoniea, Bronchitis
• +Häufig Infekt der oberen Atemwege Pneumonie, Infekt der oberen Atemwege
• +Gelegentlich Pneumoniea, Bronchitis Bronchitis
• -Selten Histiozytäre nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi-Lymphadenitis)
• +Selten histiozytäre nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi-Lymphadenitis)
• -Häufig Lymphozytopenief, Thrombozytopenief, Anämief
• -Gelegentlich Eosinophilie, Neutropenief, verminderte absolute Neutrophilenzahlf, Hypernatriämief
• +Sehr häufig Lymphozytopenie (43%)f, Leukopenie (12%)f, Thrombozytopenie (11%)f, Anämie (37%)f Lymphozytopenie (38%)f, Leukopenie (13%)f, Neutropenie (14%)f, Thrombozytopenie (11%)f, Anämie (49%)f
• +Häufig Neutropenief Eosinophilie
• +Gelegentlich Eosinophilie
• -Häufig infusionsbedingte Reaktionb
• -Gelegentlich anaphylaktische Reaktion, Hypersensibilität
• +Häufig infusionsbedingte Reaktionb, Hypersensibilitätb anaphylaktische Reaktion, infusionsbedingte Reaktion, Hypersensibilität
• +Gelegentlich anaphylaktische Reaktionb Sarkoidose
• +
• -Häufig Hypothyreose, Hyperthyreose, Hyperglykämieb
• -Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Thyreoiditis, diabetische Ketoazidose, Diabetes mellitus
• +Sehr häufig Hypothyreose (15%)
• +Häufig Hypothyreose, Hyperthyreose, Hyperglykämieb Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Hyperglykämieb
• +Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Thyreoiditis, diabetische Ketoazidose diabetische Ketoazidoseb, Diabetes mellitusb
• +Selten Diabetes mellitus
• -Sehr häufig verminderter Appetit (10%)
• -Häufig Hyponatriämief, Gewichtsverlust
• -Gelegentlich Dehydratation, metabolische Azidose, Hyperkalzämief, Hypokalzämief Hyperkaliämief, Hypokaliämief, Hypomagnesiämief
• -Selten Hypermagnesiämief
• +Sehr häufig verminderter Appetit (10%) Hypokalzämie (18%)f, Hyperkalzämie (11%)f, Hyperkaliämie(20%)f, Hypokaliämie (10%)f, Hypomagnesiämie (15%)f, Hyponatriämie (28%)f Verminderter Appetit (15%), Hypokalzämie (30%)f, Hyperkaliämie (13%)f, Hypokaliämie (18%)f, Hypomagnesiämie (14%)f, Hyponatriämie (42%)f
• +Häufig Gewichtsverlust, Hypermagnesiämief, Hypernatriämief Dehydratation, Hyperkalziämief, Hypermagnesiämief, Hypernatriämief, Gewichtsverlust
• +Gelegentlich Dehydratation, metabolische Azidose
• -Häufig periphere Neuropathie, Kopfschmerzen, Schwindel
• -Gelegentlich Polyneuropathie
• -Selten Guillain-Barré Syndrom, Demyelinisierung, myasthenisches Syndrom, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitisa,b
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (11%)
• +Häufig periphere Neuropathie, Kopfschmerzen, Schwindel periphere Neuropathie, Schwindel
• +Gelegentlich Polyneuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese) Guillain-Barré Syndrom, Polyneuropathie, Neuritis, peroneale Neuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitisb
• +Selten Guillain-Barré Syndrom, Demyelinisierung, myasthenisches Syndrom, Enzephalitisa,b
• -Häufig Verschwommenes Sehen, trockenes Auge
• -Gelegentlich Uveitis
• +Häufig verschwommenes Sehen, trockenes Auge Uveitis, verschwommenes Sehen
• +Gelegentlich Uveitis
• -Gelegentlich Tachykardie
• -Selten Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie), Vorhofflimmern
• +Häufig Tachykardie
• +Gelegentlich Tachykardie Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)a, Vorhofflimmern
• +Selten Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)g, Vorhofflimmern
• -Häufig Hypertonie
• -Gelegentlich Vaskulitis
• +Häufig Hypertonie Hypertonie
• +Gelegentlich Vaskulitis
• -Häufig Pneumonitisa,b, Atemnot, Husten
• -Gelegentlich Pleuraerguss
• -Selten Lungeninfiltration
• +Häufig Pneumonitisa,b, Atemnot, Husten Pneumonitisa,b, Atemnot, Husten
• +Gelegentlich Pleuraerguss Pleuraerguss
• +Selten Lungeninfiltration
• -Sehr häufig Diarrhö (13%), Übelkeit (13%)
• -Häufig Kolitis, Stomatitis, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit, erhöhte Lipasewertef, erhöhte Amylasef
• -Gelegentlich Pankreatitis
• -Selten Gastritis, Zwölffingerdarmgeschwür
• +Sehr häufig Diarrhö (13%), Übelkeit (13%), erhöhte Lipasewerte (27%)f, erhöhte Amylase (16%)f Kolitis (14%), Diarrhö (42%), Erbrechen (14%), Übelkeit (25%), Bauchschmerzen (13%), erhöhte Lipasewerte (39%)f, erhöhte Amylase (25%)f
• +Häufig Kolitis, Stomatitis, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit Stomatitis, Gastritis, Verstopfung, Mundtrockenheit
• +Gelegentlich Pankreatitis Pankreatitis, intestinale Perforation, Duodenitis
• +Selten Gastritis, Zwölffingerdarmgeschwür
• -Häufig Erhöhte Transaminasenf, erhöhte alkalische Phosphatasef
• -Gelegentlich Hepatitisb, Hyperbilirubinämie, erhöhtes Gesamt-Bilirubinf
• -Selten Cholestase
• +Sehr häufig erhöhte AST (28%)f, erhöhte ALT (21%)f, erhöhte alkalische Phosphatase (25%)f erhöhte AST (46%)f, erhöhte ALT (52%)f, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (12%)f, erhöhte alkalische Phosphatase (37%)f
• +Häufig erhöhtes Gesamt-Bilirubinf Hepatitisb
• +Gelegentlich Hepatitisb
• +Selten Cholestase
• -Sehr häufig Rashc (19%), Pruritus (14%)
• -Häufig Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie
• -Gelegentlich Erythema multiforme, Psoriasis, Rosazea, Urtikaria
• -Selten Toxische epidermale Nekrolysea,d
• +Sehr häufig Rashc (19%), Pruritus (14%) Rashc (51%), Pruritus (35%)
• +Häufig Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie, Urtikaria
• +Gelegentlich Erythema multiforme Psoriasis, Rosazea, Urtikaria Psoriasis
• +Selten Toxische epidermale Nekrolysea,d Toxische epidermale Nekrolysea,d
• -Häufig Schmerzen im Bewegungsapparate, Arthralgie
• -Gelegentlich Polymyalgia rheumatica, Arthritis
• -Selten Myopathie
• +Sehr häufig Arthralgie (11%)
• +Häufig Schmerzen im Bewegungsapparate, Arthralgie Schmerzen im Bewegungsapparate
• +Gelegentlich Polymyalgia rheumatica, Arthritis Spondylarthropathie, Sjögren-Syndrom, Arthritis, Myopathie
• +Selten Myopathie
• -Häufig Erhöhtes Kreatining
• -Gelegentlich Tubuläre interstitielle Nephritis, Nierenversagena,b
• +Sehr häufig erhöhtes Kreatinin (23%)f erhöhtes Kreatinin (23%)f
• +Häufig Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)a,b
• +Gelegentlich tubuläre interstitielle Nephritis, Nierenversagena,b tubuläre interstitielle Nephritis
• -Sehr häufig Müdigkeit (34%)
• -Häufig Pyrexie, Ödeme (inkl. periphere Ödeme)
• -Gelegentlich Schmerzen, Thoraxschmerzen
• +Sehr häufig Müdigkeit (34%) Müdigkeit (43%), Pyrexie (19%)
• +Häufig Pyrexie, Ödeme (inkl. periphere Ödeme) Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Schmerzen
• +Gelegentlich Schmerzen, Thoraxschmerzen Thoraxschmerzen
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +g Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen in der Systemorganklasse für Herzerkrankungen war unabhängig von der Kausalität höher in der Nivolumab-Gruppe als in der Chemotherapiegruppe bei der Population mit metastasiertem Melanom nach Verabreichung des CTLA4/BRAF-Inhibitors. Die Inzidenzraten der Exposition pro 100 Personenjahren waren 9,3 gegenüber 0; schwerwiegende kardiale Ereignisse wurden bei 4,9% der Patienten der Nivolumab-Gruppe gegenüber 0 in der Kontrollgruppe mit Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes berichtet. Die Häufigkeit kardialer unerwünschter Wirkungen war in der Nivolumab-Gruppe geringer als in der Dacarbazin-Gruppe bei der nicht vorbehandelten Population mit metastasiertem Melanom. Alle bis auf Arrhythmie (Vorhofflimmern, Tachykardie und ventrikuläre Arrhythmie) wurden von den Prüfärzten als nicht im Zusammenhang mit Nivolumab stehend betrachtet.
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen – Nivolumab Monotherapie
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,6 Monate (Bereich: 0,4-19,6). Bei 14 Patienten (0,8%), davon 13 mit Schweregrad 3 und 1 mit Schweregrad 4, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden.41 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,5-17,6) über eine mediane Gesamtdauer von 3,6 Wochen (Bereich 0,1-13,1). Bei 47 Patienten (84%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 5,3 Wochen (Bereich: 0,6-53,1+); + steht für eine zensierte Beobachtung.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,6 Monate (Bereich: 0,4-19,6). Bei 14 Patienten (0,8%), davon 13 mit Schweregrad 3 und 1 mit Schweregrad 4, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 41 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,5-17,6) über eine mediane Gesamtdauer von 3,6 Wochen (Bereich 0,1-13,1). Bei 47 Patienten (84%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 5,3 Wochen (Bereich: 0,6-53,1+); + steht für eine zensierte Beobachtung.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,3 Monate (Bereich: 0,0-18,2). Bei zwei Patienten (0,1%), einem mit Grad 3 und einem mit Grad 4 Nephritis oder Nierenfunktionsstörung, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 15 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,5-2,1) über eine mediane Gesamtdauer von 3,0 Wochen (Bereich: 0,1-67,0). Bei 33 Patienten (62%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 11,1 Wochen (Bereich: 0,1+-77,1+).
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,3 Monate (Bereich: 0,0-18,2). Bei zwei Patienten (0,1%), einem mit Grad 3 und einem mit Grad 4 Nephritis oder Nierenfunktionsstörung, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 15 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,5-2,1) über eine mediane Gesamtdauer von 3,0 Wochen (Bereich: 0,1-67,0). Bei 33 Patienten (62%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 11,1 Wochen (Bereich: 0,1-77,1+).
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen - Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab
• +Immunvermittelte Pneumonitis
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung, 7,4% (33/448). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 4,5% (20/448), 1,1% (5/448) und 0,2% (1/448) der Patienten berichtet. Eine Pneumonitis Grad 3 verschlechterte sich über 11 Tage und endete tödlich.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,3 Monate (Bereich: 0,7-6,7). Bei 9 Patienten (2,0%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 21 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-5,0) über eine mediane Gesamtdauer von 4,3 Wochen (Bereich 0,7-51,1). Bei 29 Patienten (87,9%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,3-46,9+).
• +Immunvermittelte Kolitis
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis 45,5% (204/448). Fälle mit Schweregrad 2,3 und 4 wurden bei jeweils 13,2% (59/448), 15,4% (69/448) und 0,4% (2/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,1 Monate (Bereich: 0,0-10,4). Bei 71 Patienten (15,8%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 96 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,1 mg/kg (Bereich: 0,3-12,5) über eine mediane Gesamtdauer von 4,6 Wochen (Bereich: 0,1-50,7). Bei 184 Patienten (90,6%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 3,0 Wochen (Bereich: 0,1-78,7+).
• +Immunvermittelte Hepatitis
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 27,9% (125/448). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 6,3% (28/448), 15,0% (67/448) und 1,8% (8/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 0,0-11,0). Bei 41 Patienten (9,2%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 58 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 3,8 Wochen (Bereich: 0,1-57,6). Bei 116 Patienten (92,8%) verschwanden die Symptome, mit einer medianen Zeit von 5,0 Wochen (Bereich: 0,1-53,1).
• +Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis und Nierenfunktionsstörung 4,2% (19/448). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 1,1% (5/448), 0,9% (4/448) und 0,7% (3/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis und Nierenfunktionsstörung Grad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Bereich: 0,5-14,7). Bei 4 Patienten (0,9%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 4 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 2,1 mg/kg (Bereich: 1,2-6,6) über eine mediane Gesamtdauer von 2,5 Wochen (Bereich: 0,1-4,1). Bei 17 Patienten (89,5%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 1,9 Wochen (Bereich: 0,4-42,6+).
• +Immunvermittelte Endokrinopathien
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung 23,7% (106/448). Schilddrüsenfunktionsstörungen Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 13,4% (60/448) und 1,6% (7/448) der Patienten berichtet. Hypophysitis Grad 2 und Grad 3 wurde bei jeweils 6,0% (27/448) und 1,8% (8/448) der Patienten berichtet. Nebenniereninsuffizienz Grad 2 und Grad 3 trat bei jeweils 1,1% (5/448) und Nebenniereninsuffizienz Grad 4 bei 0,2% (1/448) der Patienten auf. Diabetes mellitus Grad 1 und Grad 2 und diabetische Ketoazidose Grad 4 wurden jeweils bei 0,2% (1/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 1,5 Monate (Bereich: 0,0-10,1). Bei 11 Patienten (2,5%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 36 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-9,3) über eine mediane Gesamtdauer von 2,9 Wochen (Bereich: 0,1-12,7). Bei 59 Patienten (45%) verschwanden die Symptome nach einer Zeit von 0,4 und 74,4+ Wochen.
• +Immunvermittelter Hautausschlag
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 63,4% (284/448). Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 19,2% (86/448) und 7,4% (33/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 0,5 Monate (Bereich: 0,0-9,7). Bei 3 Patienten (0,7%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 20 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,3-1,8) über eine mediane Gesamtdauer von 1,6 Wochen (Bereich: 0,3-15,6). Bei 192 Patienten (67,6%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 10,4 Wochen (Bereich: 0,1-74,0+).
• +Infusionsreaktionen
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen 3,8% (17/448); in allen Fällen handelte es sich um Schweregrad 1 oder 2. Fälle von Grad 2 wurden bei 2,2% (10/448) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 3-5 berichtet.
• +Die durch die Kombination von Nivolumab (anti-PD-1) und Ipilimumab (anti-CTLA-4) vermittelte Inhibition (der T-Zell-Regulation) führt zu einer verstärkten T-Zell-Funktion, welche potenter ist als die Wirkungen jedes einzelnen Antikörpers alleine. Dies führt zu einem verbesserten antitumoralen Ansprechen beim metastasierten Melanom. In syngenen Tumor-Mausmodellen führte die duale Blockade von PD-1 und CTLA-4 zu synergetischer antitumoraler Aktivität.
• +Von 394 Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, war das Testergebnis des Elektrochemilumineszenz-Assay (ECL) bei 149 Patienten (37,8%) positiv für während der Behandlung aufgetretene Anti-Nivolumab-Antikörper. Neutralisierende Antikörper wurden bei 18 Patienten (4,6%) festgestellt. Von 391 Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, war das Testergebnis des Elektrochemilumineszenz-Assay (ECL) bei 33 Patienten (8,4%) positiv für während der Behandlung aufgetretene Anti-Ipilimumab-Antikörper. Bei einem Patienten (0,3%) wurden neutralisierende Antikörper festgestellt.
• +
• -Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
• +Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
• +Nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom
• +Randomisierte Phase-3-Studie vs. Dacarbazin (CA209066)
• +Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie (CA209066) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) eingeschlossen mit bestätigtem, behandlungsnaivem Melanom vom BRAF-Wildtyp im Stadium III oder IV. Patienten mit akuter Autoimmunerkrankung, okulärem Melanom, aktiven Hirnmetastasen, leptomeningealen Metastasen, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS waren von der Studie ausgeschlossen.
• +Insgesamt wurden 418 Patienten entweder für Nivolumab (n = 210), das in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde oder für Dacarbazin (n = 208), das zu 1000 mg/m2 Körperoberfläche alle 3 Wochen verabreicht wurde, randomisiert. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Eine Behandlung nach Krankheitsprogression wurde für Patienten zugelassen, die, nach Ermessen des Prüfarztes, klinisch profitierten und keine erheblichen Nebenwirkungen zeigten. Tumorbeurteilungen wurden gemäss der «Response Evaluation Criteria in Solid Tumours» (RECIST), Version 1.1, zum ersten Mal 9 Wochen nach Randomisierung und dann im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitskriterium war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Sekundäre Wirksamkeitskriterien waren das von den Prüfärzten bewertete progressionsfreie Überleben (progression-free survival = PFS) und die objektive Ansprechrate (objective response rate = ORR).
• +Die Ausgangsmerkmale der Gruppen waren etwa gleich. Das mittlere Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 18-87), 59% waren männlich und 99,5% waren weiss. Die meisten Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 (64%) oder 1 (34%). 61% der Patienten hatten bei Studienbeginn einen Krankheitsstatus von M1c. 74% der Patienten hatten ein kutanes Melanom und 11% ein Melanom der Schleimhaut; 35% der Patienten hatten PD-L1-positives Melanom (>5% Tumorzellmembranexpression). 16% der Patienten hatten zuvor eine adjuvante Therapie erhalten; die häufigste adjuvante Behandlung war Interferon (9%). 4% der Patienten hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und 37% der Patienten hatten zu Studienbeginn einen LDH-Ausgangsspiegel über dem oberen Normbereich (ULN).
• +Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Dacarbazin mit einer Hazard Ratio von 0,42 (99,79% KI: 0,25; 0,73; p-Wert <0,0001). Das mediane OS wurde für Nivolumab noch nicht erreicht und betrug 10,8 Monate (95% KI: 9,3; 12,1) für Dacarbazin. Die geschätzte 1-Jahres-Überlebensrate lag bei 73% (95% KI: 66; 79) für Nivolumab und bei 42% (95% KI: 33; 51) für Dacarbazin.
• +Der beobachtete Gesamtüberlebensvorteil wurde durchgehend in verschiedenen Patienten-Untergruppen nachgewiesen. Der Überlebensvorteil wurde unabhängig davon beobachtet, ob die PD-L1-Expression über oder unter einer PD-L1-Tumormembranexpressionsgrenze von 5% oder 10% lag.
• +Nivolumab zeigte zusätzlich eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Dacarbazin mit einer Hazard Ratio von 0,43 (95% KI: 0,34; 0,56; p-Wert <0,0001). Das mediane PFS betrug 5,1 Monate (95% KI: 3,5; 10,8) für Nivolumab und 2,2 Monate (95% KI: 2,1; 2,4) für Dacarbazin. Die geschätzten PFS-Raten für Nivolumab lagen nach 6 und 12 Monaten bei jeweils 48% (95% KI: 41; 55) und 42% (95% KI: 34; 49).
• +Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte bestätigte ORR war in der Nivolumab-Gruppe signifikant höher im Vergleich zur Dacarbazin-Gruppe (Odds Ratio 4,06 [95% KI: 2,52; 6,54]: p-Wert <0.0001). Das ORR betrug 40% (84/210; 95% KI, 33,3; 47,0) unter Nivolumab und 13,9% (29/208; 95% KI, 9,5; 19,4) unter Dacarbazin. Komplettes Ansprechen (CR) wurde bei 16 Patienten (7.6%) mit Nivolumab beobachtet. Die mediane Dauer des Ansprechens war nicht erreicht für Nivolumab (Bereich: 0+ bis 12,5+ Monate).
• +Randomisierte Phase-3-Studie vs. Chemotherapie (CA209037)
• +Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, offenen Phase-III Studie (CA209037) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, bei denen es unter oder nach Ipilimumab und, bei positiver BRAF-V600-Mutation, auch unter oder nach einer Behandlung mit einem BRAF-Kinase-Inhibitor zu einer Progression kam. Patienten mit akuter Autoimmunerkrankung, okulärem Melanom, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS oder früheren unter Ipilimumab aufgetretenen schwerwiegenden (Grad 4 nach CTCAE v4.0) Nebenwirkungen (ausgenommen zurückgebildete Übelkeit, Müdigkeit, Infusionsreaktionen oder Endokrinopathien) waren von der Studie ausgeschlossen.
• +Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder Nivolumab, das in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder Chemotherapie. Die Chemotherapie erfolgte nach Ermessen des Prüfarztes mit Dacarbazin (1000 mg/m2 alle 3 Wochen) oder Carboplatin (AUC 6 alle 3 Wochen) und Paclitaxel (175 mg/m2 alle 3 Wochen). Die Randomisierung wurde nach BRAF- und PD-L1-Status und bestem Ansprechen auf zuvor erhaltenes Ipilimumab stratifiziert. Tumorbewertungen wurden 9 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen im ersten Jahr und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Die koprimären Wirksamkeitskriterien waren bestätigtes ORR, beurteilt nach RECIST 1.1 durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC) und Vergleich des OS unter Nivolumab mit dem unter Chemotherapie. Weitere Wirksamkeitskriterien beinhalteten Zeit bis zum Ansprechen und Dauer des Ansprechens.
• +Zum Zeitpunkt dieser Analyse wurden die Resultate von 120 mit Nivolumab behandelten Patienten und 47 mit Chemotherapie behandelten Patienten ausgewertet, welche mindestens ein Follow-up von 6 Monaten aufwiesen. Das ORR basierend auf bestätigtem objektivem Ansprechen gemäss IRRC betrug 31,7% (38/120; 95% KI: 23,5; 40,8) in der Nivolumab-Gruppe und 10,6% (5/47; 95% KI: 3,5; 23,1) in der Chemotherapie-Gruppe. Von den 38 Nivolumab-Patienten mit einem bestätigten Ansprechen, sprachen 36 zum Zeitpunkt der Analyse weiterhin auf die Behandlung an. Es gab 4 Fälle mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe. Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt dieser Analyse noch nicht ausgereift. Bei der Interims-OS Analyse gab es zwischen Nivolumab und Chemotherapie keinen statistisch signifikanten Unterschied. Es ist anzumerken, dass die Analyse nicht für die potenziell verzerrenden Auswirkungen einer nachfolgenden Therapie adjustiert wurde und dass 42 (31,6%) Patienten im Chemotherapiearm nachfolgend eine Anti-PD1-Behandlung erhielten.
• +Randomisierte Phase-3-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder Nivolumab als Monotherapie vs. Ipilimumab (CA209067)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studie (CA209067) untersucht. An der Studie nahmen erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit bestätigtem, nicht resezierbarem Stage III oder IV Melanom unabhängig von der PD-L1-Expression teil. Die Patienten mussten einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 aufweisen. Patienten, die zuvor keine systemische Krebstherapie für ihr nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom erhalten hatten, wurden aufgenommen. Eine vorherige adjuvante oder neoadjuvante Therapie war erlaubt, wenn sie mindestens 6 Wochen vor der Randomisierung abgeschlossen wurde. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, Okular-/Uveamelanom oder aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS waren von der Studie ausgeschlossen.
• +Insgesamt wurden 945 Patienten entweder auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 314), Nivolumab als Monotherapie (n = 316) oder ausschliesslich Ipilimumab (n = 315) randomisiert. Patienten im Kombinations-Studienarm erhielten Nivolumab 1 mg/kg über 60 Minuten und Ipilimumab 3 mg/kg, intravenös verabreicht alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie alle 2 Wochen. Patienten im Nivolumab-Monotherapie-Studienarm erhielten Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen. Patienten im Vergleichs-Studienarm erhielten Ipilimumab 3 mg/kg und ein Nivolumab-entsprechendes Placebo intravenös alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen gefolgt von Placebo alle 2 Wochen. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach PD-L1-Expression, BRAF-Status und M-Stage gemäss Klassifizierung des American Joint Committee on Cancer (AJCC). Die Behandlung wurde fortgesetzt, so lange ein klinischer Nutzen beobachtet wurde, oder beendet, wenn die Behandlung von dem Patienten nicht mehr vertragen wurde. Tumorbewertungen wurden 12 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen im ersten Jahr und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Die co-primären Endpunkte waren progressionsfreies Überleben(PFS) und OS. ORR und die Dauer bis zum Ansprechen wurden ebenfalls beurteilt. In dieser Studie wurde bewertet, ob die PD-L1-Expression ein prädiktiver Biomarker für die co-primären Endpunkte war.
• +Die Baseline-Charakteristika waren zwischen den drei Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 18 bis 90 Jahre), 65% der Patienten waren Männer und 97% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status war 0 (73%) oder 1 (27%). Die Mehrzahl der Patienten hatte eine AJCC-Stage IV Erkrankung (93%); 58% hatten eine M1c-Erkrankung bei Studienbeginn. 22% der Patienten hatten zuvor adjuvante Therapie erhalten. 32% der Patienten hatten ein BRAF-Mutation-positives Melanom; 26,5% der Patienten hatten PD-L1-positive Expression (≥5% Tumorzellmembranexpression). 4% der Patienten hatten in der Vorgeschichte Hirnmetastasen und 36% der Patienten hatten erhöhte Ausgangswerte der LDH bei Studienbeginn.
• +Die mittlere Dauer des Follow-ups betrug etwa 12 Monate. Das Gesamtüberleben war zum Zeitpunkt dieser Analyse noch nicht auswertbar. Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Ipilimumab. Die Hazard Ratio betrug 0,42 (99,5% KI: 0,31; 0,57; p<0,0001) bzw. 0,57 (99,5% KI: 0,43; 0,76; p<0,0001). Das mediane PFS betrug 11,5 Monate (95% KI: 8,9; 16,7) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 6,9 Monate (95% KI: 4,3; 9,5) für Nivolumab Monotherapie und 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,4) für Ipilimumab. Die geschätzten PFS-Raten nach 6 Monaten betrugen jeweils 62% (95% KI: 56; 67), 52% (95% KI: 46; 57), und 29% (95% KI: 24; 34). Die geschätzten PFS-Raten nach 9 Monaten betrugen jeweils 56% (95% KI: 50; 61), 45% (95% KI: 40; 51) und 21% (95% KI: 17; 26). Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab Monotherapie zeigten zudem eine statistisch signifikante Verbesserung der vom Prüfarzt beurteilten ORR im Vergleich zu Ipilimumab. Die Odds ratio betrug 6,1 (95% KI: 3,6; 10,4; p-Wert p<0,0001) bzw. 3,4 (95% KI: 2,02; 5,72; p-Wert p<0,0001). Das ORR betrug 58% (181/314; 95% KI: 52,0; 63,2) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 44% (138/316; 95% KI: 38,1; 49,3) für Nivolumab Monotherapie, und 19% (60/315; 95% KI 15; 24) für Ipilimumab. Ein komplettes Ansprechen wurde bei 36 (11%) Patienten, 28 (9%) Patienten, bzw. 7 (2%) Patienten beobachtet.
• +Zum Zeitpunkt dieser Analyse verzeichneten 76% (138/181) der auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab randomisierten Patienten und 78% (107/131) der auf Nivolumab-Monotherapie randomisierten Patienten fortwährendes Ansprechen, einschliesslich jeweils 123 Patienten und 93 Patienten mit dauerhaftem Ansprechen von 6 Monaten oder länger. Die beobachteten PFS- und ORR-Ergebnisse für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie wurden konsistent bei allen Patienten-Subgruppen gezeigt. Ein Vorteil konnte unabhängig vom BRAF-Status oder PD-L1-Expressionslevel gezeigt werden. Im Vergleich zur gesamten Studienpopulation wurden keine bedeutsamen Unterschiede beim Sicherheitsprofil beobachtet, welche auf dem BRAF-Status und PD-L1-Expressionslevel basierten.
• +Bei den 120 Patienten, bei denen Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt wurde, betrug das mediane PFS 11,7 Monate (95% KI: 9,92, 16,72) und die ORR betrug 68% (81/120). 15% (18/120) erreichten ein vollständiges Ansprechen (Complete Response, CR).
• +Randomisierte Phase-2-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder Ipilimumab (CA209069)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Vergleich zu ausschliesslich Ipilimumab zur Behandlung von fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-2-Studie (CA209069) untersucht. Die wichtigsten Einschlusskriterien und das Studiendesign waren denen von CA209067 ähnlich. Die Patienten wurden unabhängig von der PD-L1-Expression aufgenommen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist ORR laut Bestimmung des Prüfarztes bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierten BRAF-Wildtyp-Melanom unter Verwendung von RECIST 1.1. Zusätzlicher Endpunkt war progressionsfreies Überleben (PFS) bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom.
• +Insgesamt wurden 142 Patienten randomisiert: 95 auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 47 auf Ipilimumab. Die Baseline-Charakteristika der Studienpopulation waren generell ausgewogen zwischen den Behandlungsgruppen mit Ausnahme von Hirnmetastasen in der Vorgeschichte (4% im Studienarm Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und keiner im Studienarm Ipilimumab), akralem Melanom/Schleimhautmelanom (jeweils 8% und 21%) sowie kutanem Melanom (jeweils 84% und 62%). 77% der Patienten hatten ein BRAF-Wildtyp-Melanom und 23% der Patienten hatten ein BRAF-Mutationpositives Melanom. Der minimale Follow-up betrug 11 Monate.
• +44 von 72 (61%) der Patienten mit einem BRAF Wildtyp Melanom, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des ORR im Vergleich zu 4 von 37 (11%) mit Ipilimumab behandelten Patienten. Das Odds Ratio betrug 13 (95% KI: 4; 54; p-Wert <0,0001). Ein vollständiges Ansprechen wurde bei 16 (22%) Patienten nach Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und keines in der Ipilimumab-Gruppe beobachtet. Zudem zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Ipilimumab mit einer HR von 0,40 (95% KI: 0,23; 0,68; p=0,0006). Das mediane PFS der Patienten mit BRAF Wildtyp war für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nicht erreicht und betrug 4, 4 Monate (95% KI: 2,8; 5,8) für Ipilimumab. Die geschätzten PFS-Raten nach 6 Monaten waren 68% (95% KI: 55; 77) bzw. 31% (95% KI: 16; 47). Nach 12 Monaten betrugen die geschätzten PFS-Raten 55% (95% KI: 42; 66) bzw. 22% (95% KI: 9; 39).
• +Von den 44 BRAF-Wildtyp-Patienten, die auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab randomisiert wurden und die ein objektives Ansprechen zeigten, hielt bei 36 (82%) das Ansprechen zum Zeitpunkt der Analyse an.
• +Bei den 38 Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom, bei denen Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt wurde, betrug die bestätigte ORR 71% (27/38), wobei 26% (10/38) ein vollständiges Ansprechen (CR) verzeichneten. .
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• +Insgesamt wurden keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren Patienten (<65 Jahre) berichtet.
• -Die geometrisch mittlere (% Variationskoeffizient [CV %]) Clearance (CL) beträgt 9,5 ml/h (49,7%), das geometrisch mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) beträgt 8,0 l (30,4%) und die geometrisch mittlere Eliminations-Halbwertszeit (t½) beträgt 26,7 Tage (101%), basierend auf einer Populations-PK-Analyse. Das geometrische Mittel der Talspiegelkonzentration im Steady State (Cminss), die maximale Konzentration im Steady State (Cmaxss) und die zeitlich gemittelte Konzentration im Steady State (Cavgss) nach 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen betrugen respektive 57, 116 und 75,3 µg/ml.
• +Die geometrisch mittlere (% Variationskoeffizient) Clearance (CL) beträgt 9,5 ml/h (49,7%), das geometrisch mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) beträgt 8,0 l (30,4%) und die geometrisch mittlere Eliminations-Halbwertszeit (t½) beträgt 26,7 Tage (101%), basierend auf einer Populations-PK-Analyse. Das geometrische Mittel der Talspiegelkonzentration im Steady State (Cminss), die maximale Konzentration im Steady State (Cmaxss) und die zeitlich gemittelte Konzentration im Steady State (Cavgss) nach 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen betrugen respektive 57, 116 und 75,3 µg/ml.
• +OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab: Die geometrisch mittlere Clearance (CL), Vss und Eliminations-Halbwertszeit von Nivolumab betrugen jeweils 9,8 ml/h, 7,6 l und 24,1 Tage. Bei der kombinierten Verabreichung erhöhte sich die CL von Nivolumab um 35%, während es keine Auswirkungen auf die Clearance von Ipilimumab gab.
• +
• -Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die CL von Nivolumab wurde in der Populations-PK-Analyse bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin 1,0× bis 1,5× ULN oder AST >ULN wie in den Kriterien des National Cancer Institute für Leberfunktionsstörung definiert; n = 92) im Vergleich mit Patienten mit einer normalen Leberfunktion (Gesamtbilirubin und AST ≤ULN; n = 804) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion und Patienten mit normaler Leberfunktion festgestellt. Nivolumab wurde nicht bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die CL von Nivolumab wurde in der Populations-PK-Analyse bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin 1,0× bis 1,5× ULN oder AST >ULN wie in den Kriterien des National Cancer Institute für Leberfunktionsstörung definiert; n = 92) im Vergleich mit Patienten mit einer normalen Leberfunktion (Gesamtbilirubin und AST ≤ULN; n = 804) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion und Patienten mit normaler Leberfunktion festgestellt. Nivolumab wurde nicht bei Patienten mit mässiger (Gesamtbilirubin >1,5-3× ULN und irgendein AST) oder schwerer (Gesamtbilirubin >3× ULN und irgendein AST) Leberfunktionsstörung untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Verabreichung in Kombination mit Ipilimumab sollte zuerst OPDIVO und anschliessend am selben Tag Ipilimumab verabreicht werden. Verwenden Sie unterschiedliche Infusionsbeutel und Filter für jede Infusion.
• +
• -Juni 2016.
• +September 2016.