• -Sacubitrilum et valsartanum ut complexus sacubitrili et valsartani natrii hydricus.
• +Sacubitrilum et valsartanum ut complexus sacubitrili et valsartani natrii hydricus
• -Cellulosum microcristallinum, Hydroxypropylcellulosum substitum humile, Crospovidonum, Magnesii stearas, Talcum, Silica colloidalis anhydrica,
• +Cellulosum microcristallinum, Hydroxypropylcellulosum substitum humile, Crospovidonum, Magnesii stearas, Talcum, Silica colloidalis anhydrica
• -100mg Tablette: Ferrum oxidum flavum (E 172)
• -50mg und 200mg Tablette: Ferrum oxidum nigrum (E 172)
• +100 mg Tablette: Ferrum oxidum flavum (E 172)
• +50 mg und 200 mg Tablette: Ferrum oxidum nigrum (E 172)
• -Jede 6mg/6mg filmüberzogene Granulatkapsel enthält maximal 1.1 mg Natrium.
• -Jede 15mg/16mg filmüberzogene Granulatkapsel enthält maximal 2.6 mg Natrium.
• +Jede 6 mg/6 mg filmüberzogene Granulatkapsel enthält maximal 1.1 mg Natrium.
• +Jede 15 mg/16 mg filmüberzogene Granulatkapsel enthält maximal 2.6 mg Natrium.
• -Die Behandlung mit Entresto darf frühestens 36 Stunden nach Absetzen eines ACE-Hemmers eingeleitet werden, da bei gleichzeitiger Anwendung mit einem ACE-Hemmer das Risiko der Entwicklung eines Angioödemes besteht (siehe «Kontraindikationen»). Wenn eine Dosis ausgelassen wird, sollte der Patient die nächste Dosis zum vorgesehenen Zeitpunkt einnehmen. Entresto sollte aufgrund seiner Angiotensin-II-Rezeptor blockierenden Wirkung nicht zusammen mit einem ARB angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»)
• +Die Behandlung mit Entresto darf frühestens 36 Stunden nach Absetzen eines ACE-Hemmers eingeleitet werden, da bei gleichzeitiger Anwendung mit einem ACE-Hemmer das Risiko der Entwicklung eines Angioödemes besteht (siehe «Kontraindikationen»). Entresto sollte aufgrund seiner Angiotensin-II-Rezeptor blockierenden Wirkung nicht zusammen mit einem ARB angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Wenn eine Dosis ausgelassen wird, sollte der Patient die nächste Dosis zum vorgesehenen Zeitpunkt einnehmen.
• -Tabelle 1 zeigt die empfohlene Dosis für pädiatrische Patienten, ausser in den unter der Tabelle beschriebenen Situationen. Die empfohlene Dosis sollte zweimal täglich oral eingenommen werden. Dabei sollte die Dosis alle 2-4 Wochen auf die Zieldosis erhöht werden, je nachdem, wie der Patient sie verträgt. Die niedrigste empfohlene Dosis beträgt 6 mg/6 mg. Dosen können auf die nächste Kombination von 6 mg/6 mg und/oder 15 mg/16 mg Kapseln auf- oder abgerundet werden. Beim Auf- oder Abrunden der Dosis während der Auftitrationsphase sollte darauf geachtet werden, dass eine schrittweise Erhöhung der Zieldosis gewährleistet ist.
• +Tabelle 1 zeigt die empfohlene Dosis für pädiatrische Patienten, ausser in den unter der Tabelle beschriebenen Situationen. Die empfohlene Dosis sollte zweimal täglich oral eingenommen werden. Dabei sollte die Dosis alle 2-4 Wochen auf die Zieldosis erhöht werden, je nachdem, wie der Patient sie verträgt. Die niedrigste empfohlene Dosis beträgt 6 mg/6 mg. Dosen können auf die nächste Kombination von 6 mg/6 mg und/oder 15 mg/16 mg Kapseln auf- oder abgerundet werden. Beim Auf- oder Abrunden der Dosis während der Auftitrationsphase sollte darauf geachtet werden, dass eine schrittweise Erhöhung auf die Zieldosis gewährleistet ist.
• -Patient mit weniger als 40 kg Körpergewicht 0,8 mg/kg# 1,6 mg /kg# 2,3 mg/kg# 3,1 mg/kg#
• -Patient mit mehr als 40 kg, aber weniger als 50 kg Körpergewicht 0,8 mg/kg# 24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg
• -Patient mit mindestens 50 kg Körpergewicht 24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg 97 mg/103 mg
• +Pädiatrische Patienten mit weniger als 40 kg Körpergewicht 0,8 mg/kg# 1,6 mg/kg# 2,3 mg/kg# 3,1 mg/kg#
• +Pädiatrische Patienten mit mindestens 40 kg, aber weniger als 50 kg Körpergewicht 0,8 mg/kg# 24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg
• +Pädiatrische Patienten mit mindestens 50 kg Körpergewicht 24 mg/26 mg 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg 97 mg/103 mg
• -* Die Hälfte der Initialdosis wird empfohlen für Patienten, die keinen ACE-Hemmer oder ARB einnehmen oder diese Arzneimittel in niedriger Dosierung einnehmen, sowie für Patienten Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) und für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (siehe «Spezielle Patientengruppen»).
• -# 0,8 mg, 1,6 mg, 2,3 mg und 3,1 mg beziehen sich auf das kombinierte Gewicht von Sacubitril/Valsartan und sind als filmüberzogenes Granulat zu verabreichen.
• +* Die Hälfte der Initialdosis wird empfohlen für Patienten, die keinen ACE-Hemmer oder ARB einnehmen oder diese Arzneimittel in niedriger Dosierung einnehmen, sowie für Patienten mit Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) und für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (siehe «Spezielle Patientengruppen»).
• +# 0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg und 3,1 mg/kg beziehen sich auf das kombinierte Gewicht von Sacubitril/Valsartan und sind als filmüberzogenes Granulat zu verabreichen.
• -Bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg, aber unter 50 kg, wird eine Initialdosis von 0,8 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich empfohlen. Nach Beginn der Behandlung sollte die Dosis entsprechend der empfohlenen Dosistitration alle 2-4 wochen erhöht werden.
• +Bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg, aber unter 50 kg, wird eine Initialdosis von 0,8 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich empfohlen. Nach Beginn der Behandlung sollte die Dosis entsprechend der empfohlenen Dosistitration alle 2-4 Wochen erhöht werden.
• -·Entresto darf aufgrund des Angioödem-Risikos nicht zusammen mit einem ACE-Hemmer verabreicht werden. Eine Behandlung mit Entresto darf frühestens 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis einer ACE-Hemmer-Therapie eingeleitet werden. Bei einem Absetzen von Entresto darf eine Behandlung mit einem ACE-Hemmer frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis von Entresto eingeleitet werden (siehe „Kontraindikationen“, «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• +·Entresto darf aufgrund des Angioödem-Risikos nicht zusammen mit einem ACE-Hemmer verabreicht werden. Eine Behandlung mit Entresto darf frühestens 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis einer ACE-Hemmer-Therapie eingeleitet werden. Bei einem Absetzen von Entresto darf eine Behandlung mit einem ACE-Hemmer frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis von Entresto eingeleitet werden (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Es ist nicht bekannt, ob Entresto in die Muttermilch übergeht. Die Bestandteile von Entresto, Sacubitril und Valsartan, wurden über die Milch laktierender Ratten ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund des potenziellen Risikos für unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei gestillten Neugeborenen/Säuglingen wird die Anwendung von Entresto während der Stillzeit nicht empfohlen.
• +Begrenzte Daten zeigen, dass Sacubitril und sein aktiver Metabolit LBQ657 in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden werden, mit einer geschätzten relativen Säuglingsdosis von 0,01 % für Sacubitril und 0,46 % für den aktiven Metaboliten LBQ657, wenn sie stillenden Frauen in einer Dosis von 24 mg/26 mg Sacubitril/ Valsartan zweimal täglich verabreicht wurden. Bei denselben Daten lag Valsartan unter der Nachweisgrenze. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Sacubitril/Valsartan Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat. Aufgrund des möglichen Risikos für Nebenwirkungen bei gestillten Neugeborenen/Kindern wird Entresto für stillende Frauen nicht empfohlen.
• +Die Bestandteile von Entresto, Sacubitril und Valsartan, wurden über die Milch laktierender Ratten ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»).
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Entresto 200 mg zweimal täglich (%)* ENALAPRIL 10 mg zweimal täglich (%)* Häufigkeitskategorie
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Entresto 200 mg zweimal täglich (%)* Enalapril 10 mg zweimal täglich (%)* Häufigkeits-kategorie
• -In der PANORAMA-HF-Studie wurde die Sicherheit von Sacubitril/Valsartan in einer randomisierten, aktiv kontrollierten, 52-wöchigen Studie mit 375 pädiatrischen Patienten mit Herzinsuffizienz im Alter von 1 Monat bis < 18 Jahren im Vergleich zu Enalapril untersucht. Das Sicherheitsprofil, das bei mit Sacubitril/Valsartan behandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis < 18 Jahren beobachtet wurde, war ähnlich wie das bei erwachsenen Patienten. Sicherheitsdaten bei Patienten im Alter von 1 Monat bis < 1 Jahr waren begrenzt.
• +In der PANORAMA-HF-Studie wurde die Sicherheit von Sacubitril/Valsartan in einer randomisierten, aktiv kontrollierten, 52-wöchigen Studie mit 375 pädiatrischen Patienten mit Herzinsuffizienz im Alter von 1 Monat bis < 18 Jahren im Vergleich zu Enalapril untersucht. Die 215 Patienten, die in die offene Langzeit-Verlängerungsstudie (PANORAMA-HF OLE) aufgenommen wurden, wurden im Median 2,5 Jahre lang und insgesamt bis zu 4,5 Jahre lang behandelt. Das in beiden Studien beobachtete Sicherheitsprofil war ähnlich wie das bei erwachsenen Patienten. Sicherheitsdaten bei Patienten im Alter von 1 Monat bis < 1 Jahr waren begrenzt.
• -Die kardiovaskulären und die renalen Wirkungen von Entresto bei Patienten mit Herzinsuffizienz werden auf einen dualen Wirkmechanismus zurückgeführt: Einerseits kommt es über eine Hemmung des Abbaus zu einer Anreicherung von Peptiden (etwa natriuretische Peptide, NP) durch den Neprilysin-Hemmer LBQ657 und anderseits, durch Valsartan, zur gleichzeitigen Hemmung der schädlichen Wirkungen von Angiotensin II . NP wirken über eine Aktivierung der membrangebundenen Guanylylcyclase-gekoppelten Rezeptoren, was zu erhöhten Konzentrationen von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) als «second messenger» führt. Dies wiederum fördert eine Vasodilatation, Natriurese und Diurese, erhöht die glomeruläre Filtrationsrate und renale Durchblutung, hemmt die Renin- und Aldosteronfreisetzung, senkt die Sympathikusaktivität und induziert antihypertrophe und antifibrotische Wirkungen. Eine anhaltende Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems führt zu Vasokonstriktion, renaler Natrium- und Flüssigkeitsretention, einer Aktivierung von Zellwachstum und -proliferation sowie in der Folge zu maladaptiven kardiovaskulären Remodeling-Prozessen. Valsartan hemmt die schädlichen kardiovaskulären und renalen Wirkungen von Angiotensin II durch selektive Blockade des AT1-Rezeptors und hemmt ausserdem die Angiotensin-II-abhängige Aldosteronfreisetzung.
• +Die kardiovaskulären und die renalen Wirkungen von Entresto bei Patienten mit Herzinsuffizienz werden auf einen dualen Wirkmechanismus zurückgeführt: Einerseits kommt es über eine Hemmung des Abbaus zu einer Anreicherung von Peptiden (etwa natriuretische Peptide, NP) durch den Neprilysin-Hemmer LBQ657 und anderseits, durch Valsartan, zur gleichzeitigen Hemmung der schädlichen Wirkungen von Angiotensin II. NP wirken über eine Aktivierung der membrangebundenen Guanylylcyclase-gekoppelten Rezeptoren, was zu erhöhten Konzentrationen von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) als «second messenger» führt. Dies wiederum fördert eine Vasodilatation, Natriurese und Diurese, erhöht die glomeruläre Filtrationsrate und renale Durchblutung, hemmt die Renin- und Aldosteronfreisetzung, senkt die Sympathikusaktivität und induziert antihypertrophe und antifibrotische Wirkungen. Eine anhaltende Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems führt zu Vasokonstriktion, renaler Natrium- und Flüssigkeitsretention, einer Aktivierung von Zellwachstum und -proliferation sowie in der Folge zu maladaptiven kardiovaskulären Remodeling-Prozessen. Valsartan hemmt die schädlichen kardiovaskulären und renalen Wirkungen von Angiotensin II durch selektive Blockade des AT1-Rezeptors und hemmt ausserdem die Angiotensin-II-abhängige Aldosteronfreisetzung.
• -Die pharmakodynamischen Wirkungen von Entresto wurden nach einmaliger und wiederholter Verabreichung bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Herzinsuffizienz untersucht. Sie sind konsistent mit einer gleichzeitigen Neprilysinhemmung und RAAS-Blockade. Im Rahmen einer siebentägigen Valsartan-kontrollierten Studie bei Patienten mit verminderter Auswurffraktion (HFrEF) führte Entresto im Vergleich zu Valsartan zu einem signifikanten, nicht nachhaltigen Anstieg der Natriurese, erhöhtem cGMP im Urin und vermindertem MR-proANP und NT-proBNP im Plasm. Im Rahmen einer 21-tägigen Studie mit HFrEF-Patienten erhöhte Entresto verglichen mit Baseline das ANP und cGMP im Urin und das cGMP im Plasma und senkte das NT-proBNP, Aldosteron und Endothelin-1 im Plasma. Darüber hinaus blockierte Entresto den AT1-Rezeptor, was durch eine erhöhte Plasma-Renin-Aktivität und erhöhte Renin-Plasmaspiegel nachgewiesen wurde. Im Rahmen der Studie PARADIGM-HF senkte Entresto im Vergleich zu Enalapril das NT-proBNP im Plasma und erhöhte das BNP im Plasma und das cGMP im Urin. In der PANORAMA-HF-Studie wurde in den Wochen 4 und 12 für Sacubitril/Valsartan (40,2 % und 49,8 %) und Enalapril (18,0 % und 44,9 %) ein Rückgang des NT proBNP im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. Die NT proBNP-Werte sanken während der gesamten Studiendauer weiter, wobei in Woche 52 im Vergleich zum Ausgangswert ein Rückgang von 65,1 % für Sacubitril/Valsartan und 61,6 % für Enalapril zu verzeichnen war. Während es sich bei BNP um ein Neprilysinsubstrat handelt, ist dies bei NT-proBNP nicht der Fall.
• +Die pharmakodynamischen Wirkungen von Entresto wurden nach einmaliger und wiederholter Verabreichung bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Herzinsuffizienz untersucht. Sie sind konsistent mit einer gleichzeitigen Neprilysinhemmung und RAAS-Blockade. Im Rahmen einer siebentägigen Valsartan-kontrollierten Studie bei Patienten mit verminderter Auswurffraktion (HFrEF) führte Entresto im Vergleich zu Valsartan zu einem signifikanten, nicht nachhaltigen Anstieg der Natriurese, erhöhtem cGMP im Urin und vermindertem MR-proANP und NT-proBNP im Plasma. Im Rahmen einer 21-tägigen Studie mit HFrEF-Patienten erhöhte Entresto verglichen mit Baseline das ANP und cGMP im Urin und das cGMP im Plasma und senkte das NT-proBNP, Aldosteron und Endothelin-1 im Plasma. Darüber hinaus blockierte Entresto den AT1-Rezeptor, was durch eine erhöhte Plasma-Renin-Aktivität und erhöhte Renin-Plasmaspiegel nachgewiesen wurde. Im Rahmen der Studie PARADIGM-HF senkte Entresto im Vergleich zu Enalapril das NT-proBNP im Plasma und erhöhte das BNP im Plasma und das cGMP im Urin. In der PANORAMA-HF-Studie wurde in den Wochen 4 und 12 für Sacubitril/Valsartan (40,2 % und 49,8 %) und Enalapril (18,0 % und 44,9 %) ein Rückgang des NT proBNP im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. Die NT proBNP-Werte sanken während der gesamten Studiendauer weiter, wobei in Woche 52 im Vergleich zum Ausgangswert ein Rückgang von 65,1 % für Sacubitril/Valsartan und 61,6 % für Enalapril zu verzeichnen war. Während es sich bei BNP um ein Neprilysinsubstrat handelt, ist dies bei NT-proBNP nicht der Fall.
• -Die Patienten mussten ihre bestehende ACE-Hemmer- oder ARB-Therapie absetzen und wurden in eine sequenzielle, einfach verblindete Run-in-Phase eingeschlossen, während der sie mit Enalapril 10 mg zweimal täglich behandelt wurden. Die Anschlussbehandlung erfolgte mit einer Dosis von 100 mg Entresto zweimal täglich, die nach 1 bis 2 Wochen auf 200 mg zweimal täglich erhöht wurde. Patienten, die die Run-in-Behandlungen gut vertragen haben, wurden anschliessend randomisiert zu Entresto oder zu Enalapril. In der Doppelblindphase der Studie erhielten die Patienten 200 mg Entresto oder 10 mg Enalapril je zweimal täglich [Entresto (n=4.209); Enalapril (n=4.233)].
• +Die Patienten mussten ihre bestehende ACE-Hemmer- oder ARB-Therapie absetzen und wurden in eine sequenzielle, einfach verblindete Run-in-Phase eingeschlossen, während der sie mit Enalapril 10 mg zweimal täglich behandelt wurden. Die Anschlussbehandlung erfolgte mit einer Dosis von 100 mg Entresto zweimal täglich, die nach 1 bis 2 Wochen auf 200 mg zweimal täglich erhöht wurde. Patienten, die die Run-in-Behandlungen gut vertragen haben, wurden anschliessend randomisiert zu Entresto oder zu Enalapril. In der Doppelblindphase der Studie erhielten die Patienten 200 mg Entresto oder 10 mg Enalapril je zweimal täglich [Entresto (n=4'209); Enalapril (n=4'233)].
• - Entresto N = 4187# n (%) Enalapril N = 4212# n (%) Hazard Ratio (95-%-KI) Relative Risikoreduktion Absolute Risikoreduktion
• -Zusammengesetzter primärer Endpunkt bestehend aus KV-bedingtem Tod und stationärer Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz* 914 (21,83) 1117 (26,52) 0,80 (0,73 - 0,87) 20 % 4,69%
• + Entresto N = 4'187# n (%) Enalapril N = 4'212# n (%) Hazard Ratio (95-%-KI) Relative Risiko-reduktion Absolute Risiko-reduktion
• +Zusammengesetzter primärer Endpunkt bestehend aus KV-bedingtem Tod und stationärer Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz* 914 (21,83) 1'117 (26,52) 0,80 (0,73 - 0,87) 20 % 4,69%
• -Abbildung 0 Kaplan-Meier-Kurven für den zusammengesetzten primären Endpunkt und die Komponente «KV-bedingter Tod»
• +Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurven für den zusammengesetzten primären Endpunkt und die Komponente «KV-bedingter Tod»
• -PANORAMA-HF, eine Phase-3-Studie, war eine multinationale, randomisierte, doppelblinde Studie zum Vergleich von Sacubitril/Valsartan und Enalapril bei 375 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis < 18 Jahren mit Herzinsuffizienz aufgrund einer systemischen linksventrikulären systolischen Dysfunktion (links-ventrikuläre Auswurffraktion (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) ≤45 % oder fraktioneller Verkürzung ≤22,5 %). Das primäre Ziel bestand darin, festzustellen, ob Sacubitril/Valsartan bei pädiatrischen Patienten mit Herzinsuffizienz über eine Behandlungsdauer von 52 Wochen auf der Grundlage eines globalen Endpunkts Enalapril überlegen war. Der primäre Endpunkt wurde durch eine Rangfolge der Patienten (schlechtestes bis bestes Ergebnis) auf der Grundlage von klinischen Ereignissen wie Tod, Einleitung mechanischer Lebenserhaltung, Einstufung für eine dringende Herztransplantation, Verschlechterung der Herzinsuffizienz, Messungen der funktionellen Kapazität (NYHA/ROSS-Scores) und von den Patienten berichtete HF-Symptome (auf der Patient Global Impression Scale [PGI-S]) abgeleitet. Patienten mit systemischen rechten Ventrikeln oder Einzelventrikeln und Patienten mit restriktiver oder hypertropher Kardiomyopathie wurden von der Studie ausgeschlossen. Die angestrebte Erhaltungsdosis von Sacubitril/Valsartan betrug 2,3 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis < 1 Jahr und 3,1 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich bei Patienten im Alter von 1 bis < 18 Jahren mit einer Höchstdosis von 200 mg zweimal täglich. Die angestrebte Erhaltungsdosis von Enalapril betrug 0,15 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis < 1 Jahr und 0,2 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich bei Patienten im Alter von 1 bis < 18 Jahren mit einer Höchstdosis von 10 mg zweimal täglich.
• +PANORAMA-HF, eine Phase-3-Studie, war eine multinationale, randomisierte, doppelblinde Studie zum Vergleich von Sacubitril/Valsartan und Enalapril bei 375 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis < 18 Jahren mit Herzinsuffizienz aufgrund einer systemischen linksventrikulären systolischen Dysfunktion (links-ventrikuläre Auswurffraktion (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) ≤45 % oder fraktioneller Verkürzung ≤22,5 %). Das primäre Ziel bestand darin, festzustellen, ob Sacubitril/Valsartan bei pädiatrischen Patienten mit Herzinsuffizienz über eine Behandlungsdauer von 52 Wochen auf der Grundlage eines «Global Rank»-Endpunkts Enalapril überlegen war. Der primäre «Global Rank»-Endpunkt wurde durch eine Rangfolge der Patienten (schlechtestes bis bestes Ergebnis) auf der Grundlage von klinischen Ereignissen wie Tod, Einleitung mechanischer Lebenserhaltung, Einstufung für eine dringende Herztransplantation, Verschlechterung der Herzinsuffizienz, Messungen der funktionellen Kapazität (NYHA/ROSS-Scores) und von den Patienten berichtete HF-Symptome (auf der Patient Global Impression of Severity [PGI-S]) abgeleitet. Patienten mit systemischen rechten Ventrikeln oder Einzelventrikeln und Patienten mit restriktiver oder hypertropher Kardiomyopathie wurden von der Studie ausgeschlossen. Die angestrebte Erhaltungsdosis von Sacubitril/Valsartan betrug 2,3 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis < 1 Jahr und 3,1 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich bei Patienten im Alter von 1 bis < 18 Jahren mit einer Höchstdosis von 200 mg zweimal täglich. Die angestrebte Erhaltungsdosis von Enalapril betrug 0,15 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis < 1 Jahr und 0,2 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich bei Patienten im Alter von 1 bis < 18 Jahren mit einer Höchstdosis von 10 mg zweimal täglich.
• -Die Mann-Whitney-Odds für den primären globalen Endpunkt lagen bei 0,907 (p=0,424) und damit numerisch zugunsten von Sacubitril/Valsartan (siehe Tabelle 4). Sacubitril/Valsartan und Enalapril zeigten vergleichbare klinisch relevante Verbesserungen bei den sekundären Endpunkten NYHA/ROSS-Klasse und PGIS-Score-Veränderung im Vergleich zum Ausgangswert. In Woche 52 waren die Veränderungen der NYHA/ROSS-Funktionsklasse gegenüber dem Ausgangswert bei Sacubitril/Valsartan und Enalapril Folgende: verbessert bei 37,7 % bzw. 34,0 %, unverändert bei 50,6 % bzw. 56,6 % und verschlechtert bei 11,7 % bzw. 9,4 % der Patienten. In ähnlicher Weise verhielten sich die Veränderungen des PGIS-Scores gegenüber dem Ausgangswert: verbessert bei 35,5 % und 34,8 %; unverändert bei 48,0 % und 47,5 %; verschlechtert bei 16,5 % und 17,7 % der Patienten unter Sacubitril/Valsartan bzw. Enalapril. Das NT-proBNP wurde in beiden Behandlungsgruppen gegenüber dem Ausgangswert erheblich gesenkt. Das Ausmass der NT-proBNP-Reduktion war vergleichbar mit dem, das bei erwachsenen Patienten mit Herzinsuffizienz in PARADIGM-HF beobachtet wurde. Da Sacubitril/Valsartan in der PARADIGM-HF-Studie die Behandlungsergebnisse verbesserte und das NT-proBNP reduzierte, wurde der Rückgang des NT-proBNP in Verbindung mit den in der PANORAMA-HF-Studie beobachteten symptomatischen und funktionellen Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert als vernünftige Grundlage für die Ableitung eines klinischen Nutzens bei Patienten mit pädiatrischer Herzinsuffizienz angesehen. Die Ergebnisse waren in allen Altersgruppen konsistent. Es nahmen zu wenige Patienten im Alter von unter 1 Jahr an der Studie teil, um die Wirksamkeit von Sacubitril/Valsartan in dieser Altersgruppe beurteilen zu können.
• -Tabelle 4 Behandlungseffekt für den primären globalen Endpunkt in der Studie PANORAMA-HF
• +Die Mann-Whitney-Odds für den primären «Global Rank»-Endpunkt lagen bei 0,907 (p=0,424) und damit numerisch zugunsten von Sacubitril/Valsartan (siehe Tabelle 4). Sacubitril/Valsartan und Enalapril zeigten vergleichbare klinisch relevante Verbesserungen bei den sekundären Endpunkten NYHA/ROSS-Klasse und PGIS-Score-Veränderung im Vergleich zum Ausgangswert. In Woche 52 waren die Veränderungen der NYHA/ROSS-Funktionsklasse gegenüber dem Ausgangswert bei Sacubitril/Valsartan und Enalapril Folgende: verbessert bei 37,7 % bzw. 34,0 %, unverändert bei 50,6 % bzw. 56,6 % und verschlechtert bei 11,7 % bzw. 9,4 % der Patienten. In ähnlicher Weise verhielten sich die Veränderungen des PGIS-Scores gegenüber dem Ausgangswert: verbessert bei 35,5 % und 34,8 %; unverändert bei 48,0 % und 47,5 %; verschlechtert bei 16,5 % und 17,7 % der Patienten unter Sacubitril/Valsartan bzw. Enalapril. Das NT-proBNP wurde in beiden Behandlungsgruppen gegenüber dem Ausgangswert erheblich gesenkt. Das Ausmass der NT-proBNP-Reduktion war vergleichbar mit dem, das bei erwachsenen Patienten mit Herzinsuffizienz in PARADIGM-HF beobachtet wurde. Da Sacubitril/Valsartan in der PARADIGM-HF-Studie die Behandlungsergebnisse verbesserte und das NT-proBNP reduzierte, wurde der Rückgang des NT-proBNP in Verbindung mit den in der PANORAMA-HF-Studie beobachteten symptomatischen und funktionellen Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert als vernünftige Grundlage für die Ableitung eines klinischen Nutzens bei Patienten mit pädiatrischer Herzinsuffizienz angesehen. Die Ergebnisse waren in allen Altersgruppen konsistent. Es nahmen zu wenige Patienten im Alter von unter 1 Jahr an der Studie teil, um die Wirksamkeit von Sacubitril/Valsartan in dieser Altersgruppe beurteilen zu können. Klinische Daten von pädiatrischen Patienten (PANORAMA-HF-Studie) ergaben keine Hinweise darauf, dass Entresto einen Einfluss auf Körpergewicht, Körpergrösse, Kopfumfang und Frakturrate hat. Die Knochendichte wurde in der Studie nicht gemessen. Langzeitdaten aus der PANORAMA-HF OLE-Studie ergaben keine Hinweise auf nachteilige Auswirkungen von Sacubitril/Valsartan auf das (Knochen-)Wachstum oder die Frakturrate.
• +Tabelle 4 Behandlungseffekt für den primären «Global Rank»-Endpunkt in der Studie PANORAMA-HF
• -Globaler primärer Endpunkt % der Wins* % der Wins* Odds** (95% CI)
• +Primärer «Global Rank»-Endpunkt % der Wins* % der Wins* Odds** (95% CI)
• -Bei mit Sacubitril behandelten juvenilen Ratten (postnatal, Tage 7-70), kam es zu einer verringerten altersbedingten Entwicklung der Knochenmasse und -verlängerung bei einer etwa 2-fachen AUC-Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Sacubitril, LBQ657, bei einer pädiatrischen klinischen Sacubitril/Valsartan-Dosis von 3,1 mg/kg zweimal täglich. Der Mechanismus für diese Ergbnisse bei juvenilen Ratten und folglich die Relevanz für die pädiatrische Population beim Menschen sind nicht bekannt Eine Studie mit adulten Ratten zeigte eine nur minimale transiente Beeinträchtigung bei der Knochenmineraldichte; andere für das Knochenwachstum relevante Parameter wurden nicht beeinflusst, was darauf hindeutet, dass Sacubitril bei erwachsenen Patientenpopulationen unter normalen Bedingungen keine relevanten Auswirkungen auf die Knochen hat. Eine leichte vorübergehende Beeinträchtigung der frühen Phase der Frakturheilung bei Erwachsenen durch Sacubitril kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
• +Bei mit Sacubitril behandelten juvenilen Ratten (postnatal, Tage 7-70) kam es zu einer verringerten altersbedingten Entwicklung der Knochenmasse und -verlängerung bei einer etwa 2-fachen AUC-Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Sacubitril, LBQ657, bei einer pädiatrischen klinischen Sacubitril/Valsartan-Dosis von 3,1 mg/kg zweimal täglich. Der Mechanismus für diese Ergbnisse bei juvenilen Ratten und folglich die Relevanz für die pädiatrische Population beim Menschen sind nicht bekannt. Eine Studie mit adulten Ratten zeigte eine nur minimale transiente Beeinträchtigung bei der Knochenmineraldichte; andere für das Knochenwachstum relevante Parameter wurden nicht beeinflusst, was darauf hindeutet, dass Sacubitril bei erwachsenen Patientenpopulationen unter normalen Bedingungen keine relevanten Auswirkungen auf die Knochen hat. Eine leichte vorübergehende Beeinträchtigung der frühen Phase der Frakturheilung bei Erwachsenen durch Sacubitril kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
• -Mai 2025
• -Gebrauchs- und Handhabungshinweise - Entresto Filmgranulat
• +September 2025
• +Gebrauchs- und Handhabungshinweise - Entresto Filmüberzogenes Granulat
• -Schritt 1 ·Waschen Sie die Hände und trocknen Sie sie ab (image)
• -Schritt 2 ·Legen Sie die folgenden Hilfsmittel auf eine saubere, flache Oberfläche: ·Eine kleine Schale, Tasse oder ein Löffel mit einer kleinen Menge weicher Nahrung, die das Kind mag. ·Blisterkarte(n) mit Kapseln, die Entresto Granulat enthalten. ·Überprüfen Sie, ob Sie die richtige(n) Stärke(n) von Entresto Granulat haben. (image)
• +Schritt 1 ·Waschen Sie die Hände und trocknen Sie sie ab. (image)
• +Schritt 2 ·Legen Sie die folgenden Hilfsmittel auf eine saubere, flache Oberfläche: ·Eine kleine Schale, Tasse oder ein Löffel mit einer kleinen Menge weicher Nahrung, die das Kind mag. ·Blisterkarte(n) mit Kapseln, die Entresto Granulat enthalten. ·Überprüfen Sie, ob Sie die richtige(n) Stärke(n) von Entresto Granulat haben. (image)
• -Schritt 6 Geben Sie Ihrem Kind die Nahrung mit dem Granulat sofort ohne Verzögerung und achten Sie darauf, dass es alles aufisst. Achten Sie darauf, dass Ihr Kind das Granulat nicht kaut, um Geschmacksveränderungen zu vermeiden. (image)
• +Schritt 6 Geben Sie Ihrem Kind die Nahrung mit dem Granulat sofort ohne Verzögerung und achten Sie darauf, dass es alles aufisst. Achten Sie darauf, dass Ihr Kind das Granulat nicht kaut, um Geschmacksveränderungen zu vermeiden. (image)