• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +NINLARO 4 mg Hartkapseln
• +Jede Hartkapsel enthält Ixazomibzitrat entsprechend 4 mg Ixazomib.
• +NINLARO 3 mg Hartkapseln
• +Jede Hartkapsel enthält Ixazomibzitrat entsprechend 3 mg Ixazomib.
• +NINLARO 2,3 mg Hartkapseln
• +Jede Hartkapsel enthält Ixazomibzitrat entsprechend 2,3 mg Ixazomib.
• +Jede NINLARO 4 mg Hartkapsel ist eine hellorange Hartgelatinekapsel der Grösse 3, gekennzeichnet mit "Takeda" auf der Kappe und "4 mg" auf dem Körper in schwarzer Tinte.
• +Jede NINLARO 3 mg Hartkapsel ist eine hellgraue Hartgelatinekapsel der Grösse 4, gekennzeichnet mit "Takeda" auf der Kappe und "3 mg" auf dem Körper in schwarzer Tinte.
• +Jede NINLARO 2,3 mg Hartkapsel ist eine hellrosa Hartgelatinekapsel der Grösse 4, gekennzeichnet mit "Takeda" auf der Kappe und "2,3 mg" auf dem Körper in schwarzer Tinte.
• -·die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben und Hochrisikomerkmale aufweisen, oder
• -·die mindestens zwei vorangegangene Therapien erhalten haben.
• +die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben und Hochrisikomerkmale aufweisen, oder
• +die mindestens zwei vorangegangene Therapien erhalten haben.
• -Siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen».
• +Siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" .
• -Die empfohlene Anfangsdosis NINLARO beträgt 4 mg (eine Hartkapsel) oral einmal wöchentlich an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Behandlungszyklus.
• -Die empfohlene Anfangsdosis Lenalidomid beträgt 25 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 eines 28-tägigen Behandlungszyklus.
• -Die empfohlene Anfangsdosis Dexamethason beträgt 40 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines 28-tägigen Behandlungszyklus.
• +Die empfohlene Anfangsdosis NINLARO beträgt 4 mg (eine Hartkapsel) oral einmal wöchentlich an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Behandlungszyklus.
• +Die empfohlene Anfangsdosis Lenalidomid beträgt 25 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 eines 28-tägigen Behandlungszyklus.
• +Die empfohlene Anfangsdosis Dexamethason beträgt 40 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines 28-tägigen Behandlungszyklus.
• -28-tägiger Zyklus (4-Wochen-Zyklus)
• - Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• - Tag 1 Tage 2 bis 7 Tag 8 Tage 9 bis 14 Tag 15 Tage 16 bis 21 Tag 22 Tage 23 bis 28
• -NINLARO + + +
• -Lenalidomid + + Täglich + + Täglich + + Täglich
• -Dexamethason + + + +
• +28-tägiger Zyklus
• +(4-Wochen-Zyklus)
• + Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• + Tag1 Tage2 bis 7 Tag 8 Tage9 bis 14 Tag15 Tage16 bis 21 Tag22 Tage23 bis 28
• +NINLARO + + +
• +Lenalidomid + + Täglich + + Täglich + + Täglich
• +Dexamethason + + + +
• + 
• -·Die absolute Neutrophilenanzahl muss ≥1'000/mm3 betragen
• -·Die Thrombozytenanzahl muss ≥75'000/mm3 betragen
• -·Nicht-hämatologische Toxizitäten müssen sich nach Ermessen des Arztes allgemein bis zum Ausgangszustand des Patienten oder ≤ Grad 1 rückbilden.
• +-Die absolute Neutrophilenanzahl muss ≥1'000/mm3 betragen
• +-Die Thrombozytenanzahl muss ≥75'000/mm3 betragen
• +-Nicht-hämatologische Toxizitäten müssen sich nach Ermessen des Arztes allgemein bis zum Ausgangszustand des Patienten oder ≤ Grad 1 rückbilden.
• -Empfohlene Anfangsdosis* Erste Reduktion auf Zweite Reduktion auf Absetzen
• -4 mg 3 mg 2,3 mg
• +Empfohlene Anfangsdosis* Erste Reduktion auf Zweite Reduktion auf Absetzen
• +4 mg 3 mg 2,3 mg
• -* Empfohlene Anfangsdosis 3 mg bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz, schwerer Niereninsuffizienz oder terminaler dialysepflichtiger Nierenerkrankung (ESRD).
• -Für NINLARO und Lenalidomid wird eine alternierende Dosisänderung aufgrund überlappender Toxizitäten in Form von Thrombozytopenie, Neutropenie und Rash empfohlen. Bei diesen Toxizitäten ist der erste Dosisänderungsschritt die Aussetzung oder Reduktion von Lenalidomid. Bezüglich der Dosisreduktionsschritte bei diesen Toxizitäten, siehe Fachinformation Lenalidomid, Rubrik «Dosierung/Anwendung».
• + 
• +* Empfohlene Anfangsdosis 3 mg bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz, schwerer Niereninsuffizienz oder terminaler dialysepflichtiger Nierenerkrankung (ESRD).
• +Für NINLARO und Lenalidomid wird eine alternierende Dosisänderung aufgrund überlappender Toxizitäten in Form von Thrombozytopenie, Neutropenie und Rash empfohlen. Bei diesen Toxizitäten ist der erste Dosisänderungsschritt die Aussetzung oder Reduktion von Lenalidomid. Bezüglich der Dosisreduktionsschritte bei diesen Toxizitäten, siehe Fachinformation Lenalidomid, Rubrik "Dosierung/Anwendung" .
• -Hämatologische Toxizitäten Empfohlene Massnahmen
• -Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl)
• -Thrombozytenzahl <30'000/mm3 ·NINLARO und Lenalidomid aussetzen, bis Thrombozytenzahl ≥30'000/mm3. ·Bei Normalisierung mit Lenalidomid in der nächst niedrigeren Dosierung gemäss der entsprechenden Fachinformation sowie mit NINLARO in der letzten Dosierung fortfahren. ·Sinkt die Thrombozytenzahl erneut <30'000/mm3, NINLARO und Lenalidomid aussetzen, bis die Thrombozytenzahl ≥30'000/mm3. ·Bei Normalisierung mit NINLARO in der nächst niedrigeren Dosierung sowie mit Lenalidomid in der letzten Dosierung fortfahren.*
• -Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl)
• -Absolute Neutrophilenzahl <500/mm3 ·NINLARO und Lenalidomid aussetzen, bis die absolute Neutrophilenzahl ≥500/mm3 ist. ·Gemäss den klinischen Leitlinien kann auch das Hinzufügen von G-CSF in Betracht gezogen werden. ·Bei Normalisierung mit Lenalidomid in der nächst niedrigeren Dosierung gemäss der entsprechenden Fachinformation sowie mit NINLARO in der letzten Dosierung fortfahren. ·Sinkt die absolute Neutrophilenzahl erneut <500/mm3, NINLARO und Lenalidomid aussetzen, bis die absolute Neutrophilenzahl ≥500/mm3 ist. ·Bei Normalisierung mit NINLARO in der nächst niedrigeren Dosierung sowie mit Lenalidomid in der letzten Dosierung fortfahren.*
• -Nicht-hämatologische Toxizitäten Empfohlene Massnahmen
• +Hämatologische Empfohlene Massnahmen
• +Toxizitäten
• +Thrombozytopenie
• +(Thrombozytenzahl)
• +Thrombozytenzahl -NINLARO und Lenalidomid aussetzen, bis Thrombozytenzahl ≥30'000/mm3.-Bei
• +<30'000/mm3 Normalisierung mit Lenalidomid in der nächst niedrigeren Dosierung gemäss der
• + entsprechenden Fachinformation sowie mit NINLARO in der letzten Dosierung
• + fortfahren.-Sinkt die Thrombozytenzahl erneut <30'000/mm3, NINLARO und
• + Lenalidomid aussetzen, bis die Thrombozytenzahl ≥30'000/mm3.-Bei
• + Normalisierung mit NINLARO in der nächst niedrigeren Dosierung sowie mit
• + Lenalidomid in der letzten Dosierung fortfahren.*
• +Neutropenie (absolut
• +e Neutrophilenzahl)
• +Absolute Neutrophile -NINLARO und Lenalidomid aussetzen, bis die absolute Neutrophilenzahl
• +nzahl <500/mm3 ≥500/mm3 ist.-Gemäss den klinischen Leitlinien kann auch das Hinzufügen von
• + G-CSF in Betracht gezogen werden.-Bei Normalisierung mit Lenalidomid in der
• + nächst niedrigeren Dosierung gemäss der entsprechenden Fachinformation sowie
• + mit NINLARO in der letzten Dosierung fortfahren.-Sinkt die absolute
• + Neutrophilenzahl erneut <500/mm3, NINLARO und Lenalidomid aussetzen, bis die
• + absolute Neutrophilenzahl ≥500/mm3 ist.-Bei Normalisierung mit NINLARO in der
• + nächst niedrigeren Dosierung sowie mit Lenalidomid in der letzten Dosierung
• + fortfahren.*
• +Nicht-hämatologische Empfohlene Massnahmen
• + Toxizitäten
• +
• -Grad† 2 oder 3 ·Lenalidomid aussetzen, bis Rash sich auf ≤ Grad 1 zurückbildet. ·Bei Normalisierung mit Lenalidomid in der nächst niedrigeren Dosierung gemäss der entsprechenden Fachinformation fortfahren. ·Tritt erneut Rash Grad 2 oder 3 auf, NINLARO und Lenalidomid aussetzen, bis Rash sich auf ≤ Grad 1 zurückbildet. ·Bei Normalisierung mit NINLARO in der nächst niedrigeren Dosierung sowie mit Lenalidomid in der letzten Dosierung fortfahren.*
• -Grad 4 Behandlung unterbrechen.
• -Andere Nicht-hämatologische Toxizitäten
• -Periphere Neuropathie Grad 1 mit Schmerzen oder periphere Neuropathie Grad 2 ·NINLARO aussetzen, bis die periphere Neuropathie sich auf ≤ Grad 1 ohne Schmerzen oder bis zum Ausgangszustand des Patienten zurückbildet. ·Bei Normalisierung mit NINLARO in der letzten Dosierung fortfahren.
• -Periphere Neuropathie Grad 2 mit Schmerzen oder periphere Neuropathie Grad 3 Weitere nicht-hämatologische Toxizitäten Grad 3 oder 4 ·NINLARO aussetzen. Toxizitäten müssen sich nach Ermessen des Arztes/der Ärztin allgemein bis zum Ausgangszustand des Patienten oder ≤ Grad 1 rückbilden, bevor die Behandlung mit NINLARO fortgesetzt wird. ·Bei Normalisierung mit NINLARO in der nächst niedrigeren Dosierung fortfahren.
• -Periphere Neuropathie Grad 4 Behandlung unterbrechen.
• +Grad† 2 oder 3 -Lenalidomid aussetzen, bis Rash sich auf ≤ Grad 1 zurückbildet.-Bei
• + Normalisierung mit Lenalidomid in der nächst niedrigeren Dosierung gemäss der
• + entsprechenden Fachinformation fortfahren.-Tritt erneut Rash Grad 2 oder 3
• + auf, NINLARO und Lenalidomid aussetzen, bis Rash sich auf ≤ Grad 1
• + zurückbildet.-Bei Normalisierung mit NINLARO in der nächst niedrigeren
• + Dosierung sowie mit Lenalidomid in der letzten Dosierung fortfahren.*
• +Grad 4 Behandlung unterbrechen.
• +Andere Nicht-hämatol
• +ogische Toxizitäten
• +Periphere Neuropathi -NINLARO aussetzen, bis die periphere Neuropathie sich auf ≤ Grad 1 ohne
• +e Grad 1 mit Schmerz Schmerzen oder bis zum Ausgangszustand des Patienten zurückbildet.-Bei
• +en oder periphere Normalisierung mit NINLARO in der letzten Dosierung fortfahren.
• +Neuropathie Grad 2
• +Periphere Neuropathi -NINLARO aussetzen. Toxizitäten müssen sich nach Ermessen des Arztes/der
• +e Grad 2 mit Schmerz Ärztin allgemein bis zum Ausgangszustand des Patienten oder ≤ Grad 1
• +en oder periphere rückbilden, bevor die Behandlung mit NINLARO fortgesetzt wird.-Bei
• +Neuropathie Grad Normalisierung mit NINLARO in der nächst niedrigeren Dosierung fortfahren.
• +3Weitere nicht-hämat
• +ologische Toxizitäte
• +n Grad 3 oder 4
• +Periphere Neuropathi Behandlung unterbrechen.
• +e Grad 4
• + 
• +
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ obere Normgrenze (ULN) und Aspartataminotransferase (AST) >ULN oder Gesamtbilirubin >1-1,5 x ULN und beliebige AST) ist basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen (PK) Populationsanalyse keine Dosisanpassung von NINLARO erforderlich. Bei Patienten mit mässiger (Gesamtbilirubin >1,5-3 x ULN) oder schwerer (Gesamtbilirubin >3 x ULN) Leberfunktionsstörung wird basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Studie (siehe Rubrik «Pharmakokinetik») eine niedrigere Anfangsdosis (3 mg) empfohlen.
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ obere Normgrenze (ULN) und Aspartataminotransferase (AST) >ULN oder Gesamtbilirubin >1-1,5 x ULN und beliebige AST) ist basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen (PK) Populationsanalyse keine Dosisanpassung von NINLARO erforderlich. Bei Patienten mit mässiger (Gesamtbilirubin >1,5-3 x ULN) oder schwerer (Gesamtbilirubin >3 x ULN) Leberfunktionsstörung wird basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Studie (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ) eine niedrigere Anfangsdosis (3 mg) empfohlen.
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≥30 ml/Min) ist basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen (PK) Populationsanalyse keine Dosisanpassung von NINLARO erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min) oder terminaler dialysepflichtiger Nierenerkrankung (ESRD) wird basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Studie eine geringere Anfangsdosis (3 mg) empfohlen. NINLARO ist nicht dialysierbar und kann daher unabhängig von der Dialysezeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≥30 ml/Min) ist basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen (PK) Populationsanalyse keine Dosisanpassung von NINLARO erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min) oder terminaler dialysepflichtiger Nierenerkrankung (ESRD) wird basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Studie eine geringere Anfangsdosis (3 mg) empfohlen. NINLARO ist nicht dialysierbar und kann daher unabhängig von der Dialysezeit eingenommen werden (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit mit einer Anfangsdosis von 4 mg Ixazomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason wurde in einer globalen klinischen Studie mit asiatischen Patienten nachgewiesen. Bei kaukasischen und asiatischen Patienten gab es eine Überschneidung der AUC von Ixazomib; jedoch war die mittlere AUC bei asiatischen Patienten um 35% erhöht. Eine genaue Beobachtung dieser Patienten wird empfohlen. Siehe Abschnitt «Dosisanpassungen».
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit mit einer Anfangsdosis von 4 mg Ixazomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason wurde in einer globalen klinischen Studie mit asiatischen Patienten nachgewiesen. Bei kaukasischen und asiatischen Patienten gab es eine Überschneidung der AUC von Ixazomib; jedoch war die mittlere AUC bei asiatischen Patienten um 35% erhöht. Eine genaue Beobachtung dieser Patienten wird empfohlen. Siehe Abschnitt "Dosisanpassungen" .
• -NINLARO sollte jeweils etwa zur gleichen Tageszeit an den Tagen 1, 8 und 15 mindestens 1 Stunde vor oder mindestens 2 Stunden nach der Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die Hartkapsel muss vollständig und mit Wasser geschluckt werden. Die Hartkapsel darf nicht zerdrückt, zerkaut oder geöffnet werden (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung»).
• +NINLARO sollte jeweils etwa zur gleichen Tageszeit an den Tagen 1, 8 und 15 mindestens 1 Stunde vor oder mindestens 2 Stunden nach der Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Die Hartkapsel muss vollständig und mit Wasser geschluckt werden. Die Hartkapsel darf nicht zerdrückt, zerkaut oder geöffnet werden (siehe Rubrik "Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung" ).
• -Thrombozytopenien wurden unter NINLARO beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Der Thrombozyten-Nadir trat dabei üblicherweise zwischen den Tagen 14-21 des sich wiederholenden 28-tägigen Zyklus auf. Zu Beginn des nächsten Zyklus war der Wert auf die Ausgangszahl zurückgekehrt. Die Thrombozytopenie führte nicht zu einem Anstieg von hämorrhagischen Ereignissen oder von Thrombozytentransfusionen.
• -Während der Behandlung mit NINLARO ist die Thrombozytenzahl mindestens monatlich zu kontrollieren. Eine häufigere Überwachung sollte gemäss Fachinformation von Lenalidomid während der ersten drei Zyklen in Erwägung gezogen werden. Eine Thrombozytopenie kann mittels Dosisanpassungen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung») und Thrombozytentransfusionen entsprechend medizinischer Standardleitlinien gesteuert werden.
• +Thrombozytopenien wurden unter NINLARO beobachtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Der Thrombozyten-Nadir trat dabei üblicherweise zwischen den Tagen 14-21 des sich wiederholenden 28-tägigen Zyklus auf. Zu Beginn des nächsten Zyklus war der Wert auf die Ausgangszahl zurückgekehrt. Die Thrombozytopenie führte nicht zu einem Anstieg von hämorrhagischen Ereignissen oder von Thrombozytentransfusionen.
• +Während der Behandlung mit NINLARO ist die Thrombozytenzahl mindestens monatlich zu kontrollieren. Eine häufigere Überwachung sollte gemäss Fachinformation von Lenalidomid während der ersten drei Zyklen in Erwägung gezogen werden. Eine Thrombozytopenie kann mittels Dosisanpassungen (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ) und Thrombozytentransfusionen entsprechend medizinischer Standardleitlinien gesteuert werden.
• -Über Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe wurde unter NINLARO berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Gelegentlich war die Anwendung von Antiemetika und Antidiarrhoika sowie unterstützender Massnahmen erforderlich. Die Dosis sollte bei schweren Symptomen (Grad 3-4) angepasst werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Über Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe wurde unter NINLARO berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Gelegentlich war die Anwendung von Antiemetika und Antidiarrhoika sowie unterstützender Massnahmen erforderlich. Die Dosis sollte bei schweren Symptomen (Grad 3-4) angepasst werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei Patienten, die mit NINLARO behandelt wurden, wurden Fälle von peripherer Neuropathie berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Symptome einer Neuropathie überwacht werden. Bei Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie ist möglicherweise eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die mit NINLARO behandelt wurden, wurden Fälle von peripherer Neuropathie berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten sollten auf Symptome einer Neuropathie überwacht werden. Bei Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie ist möglicherweise eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -Unter Therapie mit NINLARO wurden periphere Ödeme berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die zugrundeliegenden Ursachen sollten untersucht und bei Bedarf unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Die Dosierung von Dexamethason sollte entsprechend der Fachinformation bzw. die Dosierung von NINLARO entsprechend den Dosierungsvorschriften für den Fall des Auftretens von Symptomen vom Grad 3 oder 4 angepasst werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Unter Therapie mit NINLARO wurden periphere Ödeme berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Die zugrundeliegenden Ursachen sollten untersucht und bei Bedarf unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Die Dosierung von Dexamethason sollte entsprechend der Fachinformation bzw. die Dosierung von NINLARO entsprechend den Dosierungsvorschriften für den Fall des Auftretens von Symptomen vom Grad 3 oder 4 angepasst werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -Rash wurde unter NINLARO berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Rash sollte mit unterstützender Therapie, oder bei Grad 2 und höher, mit einer Dosisanpassung behandelt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Es wurde auch über das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse bei NINLARO berichtet, einschliesslich tödlicher Fälle (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn das Stevens-Johnson-Syndrom oder die toxische epidermale Nekrolyse auftritt, muss NINLARO abgesetzt werden.
• +Rash wurde unter NINLARO berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Rash sollte mit unterstützender Therapie, oder bei Grad 2 und höher, mit einer Dosisanpassung behandelt werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ). Es wurde auch über das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse bei NINLARO berichtet, einschliesslich tödlicher Fälle (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Wenn das Stevens-Johnson-Syndrom oder die toxische epidermale Nekrolyse auftritt, muss NINLARO abgesetzt werden.
• -Basierend auf seinem Wirkmechanismus und den Ergebnissen von Tierstudien ist davon auszugehen, dass Ixazomib zu fetalen Schäden führen kann, wenn es Schwangeren verabreicht wird. Gebärfähige Frauen sollten angehalten werden, während der Behandlung mit Ixazomib eine Schwangerschaft zu vermeiden. Falls Ixazomib während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlung mit Ixazomib schwanger wird, sollte die Patientin über die potenziellen Gefahren für den Fötus in Kenntnis gesetzt werden. Gebärfähige Frauen sind anzuweisen, während der Behandlung mit Ixazomib und für 90 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung benutzen. (Siehe Abschnitte «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• +Basierend auf seinem Wirkmechanismus und den Ergebnissen von Tierstudien ist davon auszugehen, dass Ixazomib zu fetalen Schäden führen kann, wenn es Schwangeren verabreicht wird. Gebärfähige Frauen sollten angehalten werden, während der Behandlung mit Ixazomib eine Schwangerschaft zu vermeiden. Falls Ixazomib während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlung mit Ixazomib schwanger wird, sollte die Patientin über die potenziellen Gefahren für den Fötus in Kenntnis gesetzt werden. Gebärfähige Frauen sind anzuweisen, während der Behandlung mit Ixazomib und für 90 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung benutzen. (Siehe Abschnitte "Schwangerschaft, Stillzeit" und "Präklinische Daten" ).
• -Starke Induktoren können die Wirksamkeit von NINLARO verringern. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren wie Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) vermieden werden (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Falls die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Induktors unvermeidlich ist, sollten die Patienten engmaschig auf eine gute Krankheitskontrolle überwacht werden.
• +Starke Induktoren können die Wirksamkeit von NINLARO verringern. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren wie Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) vermieden werden (siehe "Interaktionen" und "Pharmakokinetik" ). Falls die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Induktors unvermeidlich ist, sollten die Patienten engmaschig auf eine gute Krankheitskontrolle überwacht werden.
• -Es liegen keine Humandaten hinsichtlich des potenziellen Effekts von Ixazomib auf eine Schwangerschaft oder die Entwicklung des Embryos oder Fötus vor. In tierexperimentellen Studien zur embryonalen und fötalen Entwicklung hat sich jedoch gezeigt, dass Ixazomib einen potenziell letalen Effekt bei Embryonen oder Föten haben kann (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Humandaten hinsichtlich des potenziellen Effekts von Ixazomib auf eine Schwangerschaft oder die Entwicklung des Embryos oder Fötus vor. In tierexperimentellen Studien zur embryonalen und fötalen Entwicklung hat sich jedoch gezeigt, dass Ixazomib einen potenziell letalen Effekt bei Embryonen oder Föten haben kann (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
• -Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen sind geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000); nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen sind geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: "Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (<1/10, ≥1/100), "gelegentlich" (<1/100, ≥1/1000), "selten" (<1/1000, ≥1/10'000), "sehr selten" (<1/10'000); nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Bei mit Ixazomib behandelten Patienten wurden gelegentlich arzneimittelbedingte Leberschäden (Drug-induced liver injury), hepatozelluläre Schädigungen, hepatische Steatose, cholestatische Hepatitis und Hepatotoxizität gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberenzymwerte sollten regelmässig überwacht und die Dosis sollte bei Symptomen der Grade 3 oder 4 angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei mit Ixazomib behandelten Patienten wurden gelegentlich arzneimittelbedingte Leberschäden (Drug-induced liver injury), hepatozelluläre Schädigungen, hepatische Steatose, cholestatische Hepatitis und Hepatotoxizität gemeldet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Leberenzymwerte sollten regelmässig überwacht und die Dosis sollte bei Symptomen der Grade 3 oder 4 angepasst werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Es wurde über Überdosierung bei Patienten die NINLARO einnahmen berichtet. Die Symptome bei Überdosierung stimmen im Allgemeinen mit den bekannten Risiken von NINLARO überein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Berichte über versehentliche Überdosierungen wurden mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wie schwerer Übelkeit, Aspirationspneumonie, Multiorganversagen und Tod in Verbindung gebracht.
• +Es wurde über Überdosierung bei Patienten die NINLARO einnahmen berichtet. Die Symptome bei Überdosierung stimmen im Allgemeinen mit den bekannten Risiken von NINLARO überein (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Berichte über versehentliche Überdosierungen wurden mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wie schwerer Übelkeit, Aspirationspneumonie, Multiorganversagen und Tod in Verbindung gebracht.
• -Die Patienten erhielten NINLARO 4 mg oder Placebo an den Tagen 1, 8 und 15 plus Lenalidomid (25 mg) an den Tagen 1 bis 21 und Dexamethason (40 mg) an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines 28-tägigen Zyklus. Patienten mit Nierenfunktionsstörung erhielten eine Anfangsdosis Lenalidomid gemäss der entsprechenden Arzneimittelinformation. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
• -Die demographischen Ausgangsdaten und die Krankheitscharakteristika wurden gleich gewichtet und waren zwischen den Studiengruppen vergleichbar. Das mediane Alter lag bei 66 Jahren (Bereich: 38-91 Jahre); 58% der Patienten waren älter als 65 Jahre. 57% der Patienten waren männlich. 85% der Studienpopulation waren kaukasisch, 9% asiatisch und 2% schwarz. 93% der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0-1 und 12% befanden sich zu Studienbeginn im ISS-Stadium III (N=90). 25% der Patienten hatten eine Kreatinin-Clearance <60 ml/min. Bei 23% der Patienten lag ein Leichtkettenmyelom vor und bei 12% der Patienten war die Krankheit nur mit einem freien Leichtkettentest nachweisbar. 43% der Gesamtpopulation (N=309) waren Patienten mit erhöhtem zytogenetischem Risiko (Hochrisiko [del(17), t(4;14), t(14;16)] oder 1q-Amplifikation [1q21]). 19% (N=137) wiesen hochrisikobehaftete zytogenetische Anomalitäten und 10% (N=69) die Deletion del(17) auf. Die Patienten erhielten ein bis drei vorangegangene Therapielinien (median: 1) einschliesslich einer früheren Behandlung mit Bortezomib (69%), Carfilzomib (<1%), Thalidomid (45%), Lenalidomid (12%) und Melphalan (81%). Bei 57% der Patienten war zuvor eine Stammzelltransplantation durchgeführt worden. Bei 77% der Patienten kam es nach vorangegangenen Therapielinien zu einem Rezidiv und 11% der Patienten waren refraktär auf vorangegangene Therapielinien. Primäre Refraktärität (d.h. das beste Ansprechen bei allen vorherigen Therapielinien war eine stabile Erkrankung oder Krankheitsprogression) wurde bei 6% der Patienten dokumentiert.
• +Die Patienten erhielten NINLARO 4 mg oder Placebo an den Tagen 1, 8 und 15 plus Lenalidomid (25 mg) an den Tagen 1 bis 21 und Dexamethason (40 mg) an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines 28-tägigen Zyklus. Patienten mit Nierenfunktionsstörung erhielten eine Anfangsdosis Lenalidomid gemäss der entsprechenden Arzneimittelinformation. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
• +Die demographischen Ausgangsdaten und die Krankheitscharakteristika wurden gleich gewichtet und waren zwischen den Studiengruppen vergleichbar. Das mediane Alter lag bei 66 Jahren (Bereich: 38-91 Jahre); 58% der Patienten waren älter als 65 Jahre. 57% der Patienten waren männlich. 85% der Studienpopulation waren kaukasisch, 9% asiatisch und 2% schwarz. 93% der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0-1 und 12% befanden sich zu Studienbeginn im ISS-Stadium III (N=90). 25% der Patienten hatten eine Kreatinin-Clearance <60 ml/min. Bei 23% der Patienten lag ein Leichtkettenmyelom vor und bei 12% der Patienten war die Krankheit nur mit einem freien Leichtkettentest nachweisbar. 43% der Gesamtpopulation (N=309) waren Patienten mit erhöhtem zytogenetischem Risiko (Hochrisiko [del(17), t(4;14), t(14;16)] oder 1q-Amplifikation [1q21]). 19% (N=137) wiesen hochrisikobehaftete zytogenetische Anomalitäten und 10% (N=69) die Deletion del(17) auf. Die Patienten erhielten ein bis drei vorangegangene Therapielinien (median: 1) einschliesslich einer früheren Behandlung mit Bortezomib (69%), Carfilzomib (<1%), Thalidomid (45%), Lenalidomid (12%) und Melphalan (81%). Bei 57% der Patienten war zuvor eine Stammzelltransplantation durchgeführt worden. Bei 77% der Patienten kam es nach vorangegangenen Therapielinien zu einem Rezidiv und 11% der Patienten waren refraktär auf vorangegangene Therapielinien. Primäre Refraktärität (d.h. das beste Ansprechen bei allen vorherigen Therapielinien war eine stabile Erkrankung oder Krankheitsprogression) wurde bei 6% der Patienten dokumentiert.
• -Bei der primären und abschliessenden Analyse für die statistische Prüfung (mediane Nachbeobachtungszeit von 14,7 Monaten und mediane Zyklusanzahl 13) wurden für das NINLARO-Behandlungsregime signifikant bessere Ergebnisse mit einem Anstieg des medianen PFS um etwa 6 Monate belegt. Im NINLARO-Regime traten 129 (36%) und im Placebo-Regime 157 (43%) PFS-Ereignisse auf. Das mediane PFS betrug im NINLARO-Regime 20,6 Monate und im Placebo-Regime 14,7 Monate (HR=0,74 [95%-KI (0,587, 0,939)], p-Wert=0,012).
• +Bei der primären und abschliessenden Analyse für die statistische Prüfung (mediane Nachbeobachtungszeit von 14,7 Monaten und mediane Zyklusanzahl 13) wurden für das NINLARO-Behandlungsregime signifikant bessere Ergebnisse mit einem Anstieg des medianen PFS um etwa 6 Monate belegt. Im NINLARO-Regime traten 129 (36%) und im Placebo-Regime 157 (43%) PFS-Ereignisse auf. Das mediane PFS betrug im NINLARO-Regime 20,6 Monate und im Placebo-Regime 14,7 Monate (HR=0,74 [95%-KI (0,587, 0,939)], p-Wert=0,012).
• -Eine geplante Interimsanalyse des Gesamtüberlebens (OS) wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten mit 35% der für die finale OS-Analyse erforderlichen Anzahl Todesfälle in der ITT-Population durchgeführt. Im NINLARO-Arm waren 81 Todesfälle, im Placebo-Arm 90 Todesfälle aufgetreten. Das mediane OS wurde in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht. Gleichzeitig wurde eine nichtinferentielle exploratorische PFS-Analyse durchgeführt. Das geschätzte mediane PFS in der ITT-Population betrug im NINLARO-Arm 20 Monate und im Placebo-Arm 15,9 Monate (HR=0,82 [95%-KI (0,67, 1,0)]).
• -Bei der finalen OS-Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von ca. 85 Monaten betrug das mediane OS in der ITT-Population 53,6 Monate für Patienten im NINLARO-Regime und 51,6 Monate für Patienten im Placebo-Regime (HR=0,94 [95%-KI (0,78, 1,13)]).
• +Eine geplante Interimsanalyse des Gesamtüberlebens (OS) wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten mit 35% der für die finale OS-Analyse erforderlichen Anzahl Todesfälle in der ITT-Population durchgeführt. Im NINLARO-Arm waren 81 Todesfälle, im Placebo-Arm 90 Todesfälle aufgetreten. Das mediane OS wurde in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht. Gleichzeitig wurde eine nichtinferentielle exploratorische PFS-Analyse durchgeführt. Das geschätzte mediane PFS in der ITT-Population betrug im NINLARO-Arm 20 Monate und im Placebo-Arm 15,9 Monate (HR=0,82 [95%-KI (0,67, 1,0)]).
• +Bei der finalen OS-Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von ca. 85 Monaten betrug das mediane OS in der ITT-Population 53,6 Monate für Patienten im NINLARO-Regime und 51,6 Monate für Patienten im Placebo-Regime (HR=0,94 [95%-KI (0,78, 1,13)]).
• -Es wurde eine Analyse zur Ermittlung der klinischen Wirksamkeitsergebnisse anhand festgelegter zytogenetischer und stratifizierter klinisch-ungünstiger Risikomerkmale durchgeführt. In der ITT-Population wurde eine stärkere Verbesserung der Wirksamkeitsergebnisse bei 70% der Patienten (N=505, «indizierte Population») beobachtet, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben und Hochrisikomerkmale aufwiesen (definiert als erhöhtes zytogenetisches Risiko [Hochrisiko (del[17], t[4;14], t[14;16]) oder 1q21] oder ISS-Stadium III) oder die mindestens zwei vorangegangene Therapien erhalten haben. Bei der Primäranalyse traten im NINLARO-Arm 98 (39%) PFS-Ereignisse und im Placebo-Arm 122 (49%) PFS-Ereignisse auf. Das mediane PFS betrug im NINLARO-Arm 18,4 Monate und im Placebo-Arm 12,2 Monate (HR=0,681 [95%-KI (0,520, 0,892)], p-Wert=0,005).
• +Es wurde eine Analyse zur Ermittlung der klinischen Wirksamkeitsergebnisse anhand festgelegter zytogenetischer und stratifizierter klinisch-ungünstiger Risikomerkmale durchgeführt. In der ITT-Population wurde eine stärkere Verbesserung der Wirksamkeitsergebnisse bei 70% der Patienten (N=505, "indizierte Population" ) beobachtet, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben und Hochrisikomerkmale aufwiesen (definiert als erhöhtes zytogenetisches Risiko [Hochrisiko (del[17], t[4;14], t[14;16]) oder 1q21] oder ISS-Stadium III) oder die mindestens zwei vorangegangene Therapien erhalten haben. Bei der Primäranalyse traten im NINLARO-Arm 98 (39%) PFS-Ereignisse und im Placebo-Arm 122 (49%) PFS-Ereignisse auf. Das mediane PFS betrug im NINLARO-Arm 18,4 Monate und im Placebo-Arm 12,2 Monate (HR=0,681 [95%-KI (0,520, 0,892)], p-Wert=0,005).
• -Zum Zeitpunkt der geplanten OS-Interimsanalyse waren in der indizierten Population im NINLARO-Arm 58 Todesfälle und im Placebo-Arm 76 Todesfälle aufgetreten. Das mediane OS wurde im NINLARO-Arm nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 30,9 Monate (HR=0,706 [95%-KI (0,499, 0,997)]). Die Ergebnisse der nichtinferentiellen exploratorischen PFS-Analyse zeigten ein geschätztes medianes PFS in der indizierten Population von 19,1 Monaten im NINLARO-Arm und von 12,6 Monaten im Placebo-Arm (HR=0,728 [95%-KI (0,573, 0,924)]). Ergebnisse stimmen mit der Schlussfolgerung der primären PFS-Analyse überein, dass ein positiver Behandlungseffekt besteht.
• -Zum Zeitpunkt der abschliessenden OS-Analyse gab es in der indizierten Population 181 Todesfälle im NINLARO-Regime und 179 Todesfälle im Placebo-Regime. Das mediane OS betrug 50,4 Monate im NINLARO-Regime und 42,0 Monate im Placebo-Regime (HR=0,912 [95%-KI (0,74, 1,125)]).
• +Zum Zeitpunkt der geplanten OS-Interimsanalyse waren in der indizierten Population im NINLARO-Arm 58 Todesfälle und im Placebo-Arm 76 Todesfälle aufgetreten. Das mediane OS wurde im NINLARO-Arm nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 30,9 Monate (HR=0,706 [95%-KI (0,499, 0,997)]). Die Ergebnisse der nichtinferentiellen exploratorischen PFS-Analyse zeigten ein geschätztes medianes PFS in der indizierten Population von 19,1 Monaten im NINLARO-Arm und von 12,6 Monaten im Placebo-Arm (HR=0,728 [95%-KI (0,573, 0,924)]). Ergebnisse stimmen mit der Schlussfolgerung der primären PFS-Analyse überein, dass ein positiver Behandlungseffekt besteht.
• +Zum Zeitpunkt der abschliessenden OS-Analyse gab es in der indizierten Population 181 Todesfälle im NINLARO-Regime und 179 Todesfälle im Placebo-Regime. Das mediane OS betrug 50,4 Monate im NINLARO-Regime und 42,0 Monate im Placebo-Regime (HR=0,912 [95%-KI (0,74, 1,125)]).
• -Die Europäische Arzneimittelagentur hat die Verpflichtung, die Ergebnisse der Studien zu NINLARO bei allen Untergruppen der pädiatrischen Population vorzulegen, aufgehoben (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Kinder und Jugendliche»).
• +Die Europäische Arzneimittelagentur hat die Verpflichtung, die Ergebnisse der Studien zu NINLARO bei allen Untergruppen der pädiatrischen Population vorzulegen, aufgehoben (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung, Kinder und Jugendliche" ).
• -Nach der oralen Anwendung wurden Spitzenplasmakonzentrationen bei Ixazomib ungefähr eine Stunde nach der Gabe erreicht. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit beträgt 58%. Die Ixazomib AUC steigt dosisproportional über einen Dosisbereich von 0,2-10,6 mg an.
• -Bei Einnahme mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt nahm die AUC von Ixazomib um 28% im Vergleich zur Verabreichung auf nüchternen Magen ab (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Nach der oralen Anwendung wurden Spitzenplasmakonzentrationen bei Ixazomib ungefähr eine Stunde nach der Gabe erreicht. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit beträgt 58%. Die Ixazomib AUC steigt dosisproportional über einen Dosisbereich von 0,2-10,6 mg an.
• +Bei Einnahme mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt nahm die AUC von Ixazomib um 28% im Vergleich zur Verabreichung auf nüchternen Magen ab (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -Ixazomib weist ein multiexponenzielles Dispositionsprofil auf. Basierend auf einer pharmakokinetischen (PK) Populationsanalyse lag die systemische Clearance (CL) bei etwa 1,86 l/Std, mit einer interindividuellen Variabilität von 44%. Die Halbwertszeit der (terminalen) Alpha-, Beta- und Gamma-Dispositionsphasen des pharmakokinetischen Profils betrug 0,272 Stunden, 17,8 Stunden und 9,5 Tage.
• +Ixazomib weist ein multiexponenzielles Dispositionsprofil auf. Basierend auf einer pharmakokinetischen (PK) Populationsanalyse lag die systemische Clearance (CL) bei etwa 1,86 l/Std, mit einer interindividuellen Variabilität von 44%. Die Halbwertszeit der (terminalen) Alpha-, Beta- und Gamma-Dispositionsphasen des pharmakokinetischen Profils betrug 0,272 Stunden, 17,8 Stunden und 9,5 Tage.
• -Die Pharmakokinetik von Ixazomib wurde bei Patienten mit normaler Leberfunktion mit 4 mg (N=12), mässiger Leberfunktionsstörung mit 2,3 mg (Gesamtbilirubin >1,5-3 x ULN, N=13) oder schwerer Leberfunktionsstörung mit 1,5 mg (Gesamtbilirubin >3 x ULN, N=18) untersucht. Die ungebundene dosisnormierte AUC war bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung gegenüber Patienten mit normaler Leberfunktion um 27% erhöht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Pharmakokinetik von Ixazomib wurde bei Patienten mit normaler Leberfunktion mit 4 mg (N=12), mässiger Leberfunktionsstörung mit 2,3 mg (Gesamtbilirubin >1,5-3 x ULN, N=13) oder schwerer Leberfunktionsstörung mit 1,5 mg (Gesamtbilirubin >3 x ULN, N=18) untersucht. Die ungebundene dosisnormierte AUC war bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung gegenüber Patienten mit normaler Leberfunktion um 27% erhöht (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Pharmakokinetik von Ixazomib wurde mit einer Dosis von 3 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥90 ml/Min, N=18), schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min, N=14), oder dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) (N=6) untersucht. Die ungebundene AUC war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder dialysepflichtiger ESRD gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion um 38% erhöht. Die während der Hämodialyse gemessenen Prä- und Postdialysekonzentrationen waren vergleichbar, was darauf hindeutet, dass Ixazomib nicht dialysierbar ist (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Pharmakokinetik von Ixazomib wurde mit einer Dosis von 3 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥90 ml/Min, N=18), schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min, N=14), oder dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) (N=6) untersucht. Die ungebundene AUC war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder dialysepflichtiger ESRD gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion um 38% erhöht. Die während der Hämodialyse gemessenen Prä- und Postdialysekonzentrationen waren vergleichbar, was darauf hindeutet, dass Ixazomib nicht dialysierbar ist (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -In multizyklischen allgemeinen Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden zählten der Gastrointestinaltrakt (GI-Trakt), die Lymphgewebe und das Nervensystem zu den wichtigsten Zielorganen. Die GI-Befunde umfassten Erbrechen und/oder Diarrhoe, einen Anstieg der Leukozyten und mikroskopische Veränderungen (Entzündung, epitheliale Hyperplasie, neutrophile Infiltration, Einzelzellnekrose und Erosion/Ulzeration). Die Toxizität auf das Lymphsystem war gekennzeichnet durch lymphoide Depletion/Nekrose (einschliesslich Knochenmark), neutrophile Infiltration und Einzelzellnekrose. Auswirkungen auf das Nervensystem traten vorwiegend bei Hunden bei Dosen ≥0,1 mg/kg (2 mg/m2) auf und umfassten mikroskopische Befunde minimaler bis leichter neuronaler Degeneration der sympathischen, spinalen-, peripheren autonomen (Speicheldrüse) und Endorganganglien und minimale sekundäre axonale Degenerationen der peripheren Nerven und des aufsteigenden Trakts in den Hintersäulen des Rückenmarks (Neurotoxizität). In der neun Monate (10 Zyklen umfassenden) Studie an Hunden, in der das Dosierungsschema dem klinischen Schema (28-tägiger Zyklus) entsprach, waren die mikroskopischen neuronalen Wirkungen allgemein minimal und wurden nur bei 0,2 mg/kg (4 mg/m2; AUC168 1940 h*ng/ml) beobachtet. Die meisten Zielorganbefunde bildeten sich nach Behandlungsabbruch teilweise bis vollständig zurück. Ausgenommen hiervon waren die neuronalen Befunde der lumbalen Spinalganglien und der dorsalen Säule. Eine fehlende fortschreitende neuronale Degeneration in den peripheren Ganglien und nur sekundäre periphere Veränderungen der Nervenfasern und Axone stehen für eine fehlende persistente Toxizität.
• +In multizyklischen allgemeinen Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden zählten der Gastrointestinaltrakt (GI-Trakt), die Lymphgewebe und das Nervensystem zu den wichtigsten Zielorganen. Die GI-Befunde umfassten Erbrechen und/oder Diarrhoe, einen Anstieg der Leukozyten und mikroskopische Veränderungen (Entzündung, epitheliale Hyperplasie, neutrophile Infiltration, Einzelzellnekrose und Erosion/Ulzeration). Die Toxizität auf das Lymphsystem war gekennzeichnet durch lymphoide Depletion/Nekrose (einschliesslich Knochenmark), neutrophile Infiltration und Einzelzellnekrose. Auswirkungen auf das Nervensystem traten vorwiegend bei Hunden bei Dosen ≥0,1 mg/kg (2 mg/m2) auf und umfassten mikroskopische Befunde minimaler bis leichter neuronaler Degeneration der sympathischen, spinalen-, peripheren autonomen (Speicheldrüse) und Endorganganglien und minimale sekundäre axonale Degenerationen der peripheren Nerven und des aufsteigenden Trakts in den Hintersäulen des Rückenmarks (Neurotoxizität). In der neun Monate (10 Zyklen umfassenden) Studie an Hunden, in der das Dosierungsschema dem klinischen Schema (28-tägiger Zyklus) entsprach, waren die mikroskopischen neuronalen Wirkungen allgemein minimal und wurden nur bei 0,2 mg/kg (4 mg/m2; AUC168 1940 h*ng/ml) beobachtet. Die meisten Zielorganbefunde bildeten sich nach Behandlungsabbruch teilweise bis vollständig zurück. Ausgenommen hiervon waren die neuronalen Befunde der lumbalen Spinalganglien und der dorsalen Säule. Eine fehlende fortschreitende neuronale Degeneration in den peripheren Ganglien und nur sekundäre periphere Veränderungen der Nervenfasern und Axone stehen für eine fehlende persistente Toxizität.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.