• -1 Orkambi 100 mg/125 mg Filmtablette enthält 2,56 mg Natrium.
• -1 Orkambi 200 mg/125 mg Filmtablette enthält 3,51 mg Natrium.
• +1 Orkambi 100 mg/125 mg Filmtablette enthält 2,56 mg Natrium.
• +1 Orkambi 200 mg/125 mg Filmtablette enthält 3,51 mg Natrium.
• -1 Beutel Orkambi 75 mg/94 mg Granulat enthält maximal 0,67 mg Natrium.
• -1 Beutel Orkambi 100 mg/125 mg Granulat enthält maximal 0,89 mg Natrium.
• -1 Beutel Orkambi 150 mg/188 mg Granulat enthält maximal 1,34 mg Natrium.
• +1 Beutel Orkambi 75 mg/94 mg Granulat enthält maximal 0,67 mg Natrium.
• +1 Beutel Orkambi 100 mg/125 mg Granulat enthält maximal 0,89 mg Natrium.
• +1 Beutel Orkambi 150 mg/188 mg Granulat enthält maximal 1,34 mg Natrium.
• -Orkambi 100 mg/125 mg Filmtabletten
• -Eine Filmtablette enthält 100 mg Lumacaftor und 125 mg Ivacaftor.
• -Rosafarbene, ovale Tabletten (Abmessungen 14 × 7,6 × 4,9 mm) mit dem Aufdruck "1V125" in schwarzer Tinte auf einer Seite.
• -Orkambi 200 mg/125 mg Filmtabletten
• -Eine Filmtablette enthält 200 mg Lumacaftor und 125 mg Ivacaftor.
• -Rosafarbene, ovale Tabletten (Abmessungen 14 × 8,4 × 6,8 mm) mit dem Aufdruck "2V125" in schwarzer Tinte auf einer Seite.
• +Orkambi 100 mg/125 mg Filmtabletten
• +Eine Filmtablette enthält 100 mg Lumacaftor und 125 mg Ivacaftor.
• +Rosafarbene, ovale Tabletten (Abmessungen 14 × 7,6 × 4,9 mm) mit dem Aufdruck "1V125" in schwarzer Tinte auf einer Seite.
• +Orkambi 200 mg/125 mg Filmtabletten
• +Eine Filmtablette enthält 200 mg Lumacaftor und 125 mg Ivacaftor.
• +Rosafarbene, ovale Tabletten (Abmessungen 14 × 8,4 × 6,8 mm) mit dem Aufdruck "2V125" in schwarzer Tinte auf einer Seite.
• -Orkambi 75 mg/94 mg Granulat im Beutel
• -Jeder Beutel enthält 75 mg Lumacaftor und 94 mg Ivacaftor.
• +Orkambi 75 mg/94 mg Granulat im Beutel
• +Jeder Beutel enthält 75 mg Lumacaftor und 94 mg Ivacaftor.
• -Orkambi 100 mg/125 mg Granulat im Beutel
• -Jeder Beutel enthält 100 mg Lumacaftor und 125 mg Ivacaftor.
• +Orkambi 100 mg/125 mg Granulat im Beutel
• +Jeder Beutel enthält 100 mg Lumacaftor und 125 mg Ivacaftor.
• -Orkambi 150 mg/188 mg Granulat im Beutel
• -Jeder Beutel enthält 150 mg Lumacaftor und 188 mg Ivacaftor.
• +Orkambi 150 mg/188 mg Granulat im Beutel
• +Jeder Beutel enthält 150 mg Lumacaftor und 188 mg Ivacaftor.
• -Orkambi Tabletten sind angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Orkambi Tabletten sind angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Orkambi Granulat ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF) bei Kindern ab 1 Jahr, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Orkambi Granulat ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF) bei Kindern ab 1 Jahr, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Die Standarddosierungsempfehlungen sind Tabelle 1 zu entnehmen.
• -Tabelle 1: Dosierung
• +Die Standarddosierungsempfehlungen sind Tabelle 1 zu entnehmen.
• + Tabelle 1: Dosierung
• - Morgens Abends
• +Morgens Abends
• - 9 kg bis <14 kg Lumacaftor 100 1 Beutel 1 Beutel
• - mg/Ivacaftor 125 mg
• - ≥14 kg Lumacaftor 150 1 Beutel 1 Beutel
• - mg/Ivacaftor 188 mg
• +9 kg bis <14 kg Lumacaftor 100 1 Beutel 1 Beutel
• + mg/Ivacaftor 125 mg
• +≥14 kg Lumacaftor 150 1 Beutel 1 Beutel
• + mg/Ivacaftor 188 mg
• - 
• -*Für Patienten im Alter von 1 bis unter 2 Jahren mit einem Körpergewicht von 7 kg bis <9 kg, die mit der Dosis Lumacaftor 75 mg/Ivacaftor 94 mg zweimal täglich behandelt wurden, liegen nur Daten von wenigen Patienten vor (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• +*Für Patienten im Alter von 1 bis unter 2 Jahren mit einem Körpergewicht von 7 kg bis <9 kg, die mit der Dosis Lumacaftor 75 mg/Ivacaftor 94 mg zweimal täglich behandelt wurden, liegen nur Daten von wenigen Patienten vor (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Sind seit der vergessenen Dosis weniger als 6 Stunden vergangen, sollte die vorgesehene Dosis Orkambi mit einer fetthaltigen Mahlzeit nachgeholt werden. Sind mehr als 6 Stunden vergangen, ist der Patient anzuweisen, bis zur nächsten vorgesehenen Dosis zu warten. Es darf nicht die doppelte Dosis eingenommen werden, um die vergessene Dosis auszugleichen.
• +Sind seit der vergessenen Dosis weniger als 6 Stunden vergangen, sollte die vorgesehene Dosis Orkambi mit einer fetthaltigen Mahlzeit nachgeholt werden. Sind mehr als 6 Stunden vergangen, ist der Patient anzuweisen, bis zur nächsten vorgesehenen Dosis zu warten. Es darf nicht die doppelte Dosis eingenommen werden, um die vergessene Dosis auszugleichen.
• -Wenn bei Patienten, die aktuell Orkambi einnehmen, eine Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren begonnen wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings muss bei Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, bei der Einleitung einer Orkambi-Behandlung eine Dosisreduktion auf eine Tablette täglich bei Patienten ab 6 Jahren und auf einen Beutel jeden zweiten Tag bei Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren in der ersten Behandlungswoche vorgenommen werden, um die Induktionswirkung von Lumacaftor im Steady State zu berücksichtigen. Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen (siehe Tabelle 2).
• -Tabelle 2: Einleitun
• +Wenn bei Patienten, die aktuell Orkambi einnehmen, eine Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren begonnen wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings muss bei Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, bei der Einleitung einer Orkambi-Behandlung eine Dosisreduktion auf eine Tablette täglich bei Patienten ab 6 Jahren und auf einen Beutel jeden zweiten Tag bei Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren in der ersten Behandlungswoche vorgenommen werden, um die Induktionswirkung von Lumacaftor im Steady State zu berücksichtigen. Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen (siehe Tabelle 2).
• + Tabelle 2: Einleitun
• - 9 kg bis <14 kg Lumacaftor 100
• - mg/Ivacaftor 125 mg
• - ≥14 kg Lumacaftor 150
• - mg/Ivacaftor 188 mg
• -2 bis 5 Jahre <14 kg Lumacaftor 100
• - mg/Ivacaftor 125 mg
• - ≥14 kg Lumacaftor 150
• - mg/Ivacaftor 188 mg
• +9 kg bis <14 kg Lumacaftor 100
• + mg/Ivacaftor 125 mg
• +≥14 kg Lumacaftor 150
• + mg/Ivacaftor 188 mg
• +2 bis 5 Jahre <14 kg Lumacaftor 100
• + mg/Ivacaftor 125 mg
• +≥14 kg Lumacaftor 150
• + mg/Ivacaftor 188 mg
• -12 Jahre und älter - Lumacaftor 200
• - mg/Ivacaftor 125 mg
• +12 Jahre und älter - Lumacaftor 200
• + mg/Ivacaftor 125 mg
• - 
• -Wenn die Behandlung mit Orkambi länger als eine Woche unterbrochen und dann wieder aufgenommen wird, während der Patient starke CYP3A-Inhibitoren einnimmt, muss die Dosis in der ersten Behandlungswoche nach Wiederaufnahme der Therapie auf eine Tablette täglich bei Patienten ab 6 Jahren und auf einen Beutel jeden zweiten Tag bei Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren reduziert werden (siehe Tabelle 2). Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen (siehe "Interaktionen" ).
• +Wenn die Behandlung mit Orkambi länger als eine Woche unterbrochen und dann wieder aufgenommen wird, während der Patient starke CYP3A-Inhibitoren einnimmt, muss die Dosis in der ersten Behandlungswoche nach Wiederaufnahme der Therapie auf eine Tablette täglich bei Patienten ab 6 Jahren und auf einen Beutel jeden zweiten Tag bei Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren reduziert werden (siehe Tabelle 2). Nach diesem Zeitraum ist die Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortzusetzen (siehe "Interaktionen" ).
• -Der gesamte Inhalt jedes Beutels Granulat ist mit einem Teelöffel (5 ml) einer altersgerechten weichen Speise oder Flüssigkeit zu vermischen und die Mischung vollständig zu verzehren. Beispiele für weiche Speisen oder Flüssigkeiten sind püriertes Obst oder Gemüse, Joghurt, Apfelmus, Wasser, Milch, Muttermilch, Säuglingsnahrung oder Fruchtsaft. Die Speise oder Flüssigkeit darf höchstens Raumtemperatur haben. Wird die Mischung nicht sofort eingenommen, ist sie eine Stunde lang stabil und ist daher innerhalb dieses Zeitraums einzunehmen.
• +Der gesamte Inhalt jedes Beutels Granulat ist mit einem Teelöffel (5 ml) einer altersgerechten weichen Speise oder Flüssigkeit zu vermischen und die Mischung vollständig zu verzehren. Beispiele für weiche Speisen oder Flüssigkeiten sind püriertes Obst oder Gemüse, Joghurt, Apfelmus, Wasser, Milch, Muttermilch, Säuglingsnahrung oder Fruchtsaft. Die Speise oder Flüssigkeit darf höchstens Raumtemperatur haben. Wird die Mischung nicht sofort eingenommen, ist sie eine Stunde lang stabil und ist daher innerhalb dieses Zeitraums einzunehmen.
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird eine reduzierte Dosis empfohlen.
• -Zur Anwendung von Orkambi bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor; die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist Orkambi daher nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung mit Vorsicht in einer reduzierten Dosis anzuwenden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Zu Dosisanpassungen bei Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren mit mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion siehe Tabelle 3.
• -Tabelle 3: Empfehlun
• +Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird eine reduzierte Dosis empfohlen.
• +Zur Anwendung von Orkambi bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor; die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist Orkambi daher nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung mit Vorsicht in einer reduzierten Dosis anzuwenden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Zu Dosisanpassungen bei Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren mit mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion siehe Tabelle 3.
• + Tabelle 3: Empfehlun
• - Morgens Abends Morgens Abends
• +Morgens Abends Morgens Abends
• - 9 kg bis <14 kg Lumacaftor 100
• - mg/Ivacaftor 125 mg
• - ≥14 kg Lumacaftor 150
• - mg/Ivacaftor 188 mg
• -2 bis 5 Jahre <14 kg Lumacaftor 100
• - mg/Ivacaftor 125 mg
• - ≥14 kg Lumacaftor 150
• - mg/Ivacaftor 188 mg
• +9 kg bis <14 kg Lumacaftor 100
• + mg/Ivacaftor 125 mg
• +≥14 kg Lumacaftor 150
• + mg/Ivacaftor 188 mg
• +2 bis 5 Jahre <14 kg Lumacaftor 100
• + mg/Ivacaftor 125 mg
• +≥14 kg Lumacaftor 150
• + mg/Ivacaftor 188 mg
• - 
• -Zu Dosisanpassungen bei Patienten ab 6 Jahren mit mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion siehe Tabelle 4.
• -Tabelle 4: Empfehlungen für die
• +Zu Dosisanpassungen bei Patienten ab 6 Jahren mit mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion siehe Tabelle 4.
• + Tabelle 4: Empfehlungen für die
• - Mässig (Child-Pugh-K Stark (Child-Pugh-Kl
• - lasse B) asse C)
• +Mässig (Child-Pugh-Klasse B) Stark (Child-Pugh-Kl
• + asse C)
• -12 Jahre und älter Lumacaftor 200
• - mg/Ivacaftor 125 mg
• +12 Jahre und älter Lumacaftor 200
• + mg/Ivacaftor 125 mg
• - 
• -Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Vorsicht wird geraten bei der Anwendung von Orkambi bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Vorsicht wird geraten bei der Anwendung von Orkambi bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Patienten ab 65 Jahren wurde nicht untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Patienten ab 65 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Kindern unter 1 Jahr sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orkambi bei Kindern unter 1 Jahr sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -CF-Patienten mit einer Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen
• -Lumacaftor/Ivacaftor wurde nicht bei CF-Patienten untersucht, die eine Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen auf einem Allel, mit oder ohne die F508del-Mutation auf dem anderen Allel haben. Da die Ivacaftor-Exposition bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor sehr deutlich reduziert ist, sollte Lumacaftor/Ivacaftor bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
• +CF-Patienten mit einer Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen
• +Lumacaftor/Ivacaftor wurde nicht bei CF-Patienten untersucht, die eine Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen auf einem Allel, mit oder ohne die F508del-Mutation auf dem anderen Allel haben. Da die Ivacaftor-Exposition bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor sehr deutlich reduziert ist, sollte Lumacaftor/Ivacaftor bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
• -Da ein Zusammenhang mit Leberschäden nicht ausgeschlossen werden kann, werden Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) vor Beginn der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor, alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von erhöhten ALT-, AST- oder Bilirubinwerten ist eine engmaschigere Überwachung in Erwägung zu ziehen.
• -Im Falle deutlich erhöhter ALT- oder AST-Werte mit oder ohne erhöhtem Bilirubin (ALT oder AST > 5 x die Obergrenze des Normalbereichs [ULN] resp. ALT oder AST > 3 x ULN bei Bilirubin > 2 x ULN und/oder klinischer Gelbsucht) ist die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor abzusetzen und es sind engmaschige Labortests durchzuführen, bis die Abweichungen zurückgehen. Eine eingehende Untersuchung der möglichen Ursachen ist durchzuführen und die Patienten müssen engmaschig auf eine klinische Progression beobachtet werden. Nach erfolgter Normalisierung der erhöhten Transaminasenwerte sind Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung abzuwägen (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Da ein Zusammenhang mit Leberschäden nicht ausgeschlossen werden kann, werden Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) vor Beginn der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor, alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von erhöhten ALT-, AST- oder Bilirubinwerten ist eine engmaschigere Überwachung in Erwägung zu ziehen.
• +Im Falle deutlich erhöhter ALT- oder AST-Werte mit oder ohne erhöhtem Bilirubin (ALT oder AST > 5 x die Obergrenze des Normalbereichs [ULN] resp. ALT oder AST > 3 x ULN bei Bilirubin > 2 x ULN und/oder klinischer Gelbsucht) ist die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor abzusetzen und es sind engmaschige Labortests durchzuführen, bis die Abweichungen zurückgehen. Eine eingehende Untersuchung der möglichen Ursachen ist durchzuführen und die Patienten müssen engmaschig auf eine klinische Progression beobachtet werden. Nach erfolgter Normalisierung der erhöhten Transaminasenwerte sind Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung abzuwägen (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten, die mit Orkambi behandelt wurden, liegen Berichte über Depressionen (einschliesslich Suizidgedanken und Suizidversuch) vor, die in der Regel innerhalb von drei Monaten nach Behandlungsbeginn und bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte auftraten. In einigen Fällen wurde über eine Verbesserung der Symptome nach Dosisreduktion oder nach dem Absetzen der Behandlung berichtet. Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken oder ungewöhnliche Verhaltensänderungen achten und bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen müssen.
• +Bei Patienten, die mit Orkambi behandelt wurden, liegen Berichte über Depressionen (einschliesslich Suizidgedanken und Suizidversuch) vor, die in der Regel innerhalb von drei Monaten nach Behandlungsbeginn und bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte auftraten. In einigen Fällen wurde über eine Verbesserung der Symptome nach Dosisreduktion oder nach dem Absetzen der Behandlung berichtet. Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken, ungewöhnliche Verhaltensänderungen, Angst oder Schlaflosigkeit achten und bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen müssen.
• +Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren
• +Bei jüngeren Kindern (im Alter von 2-5 Jahren), die mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelt wurden, wurden Verhaltensänderungen berichtet, die in der Regel innerhalb der ersten drei Monate nach Behandlungsbeginn auftraten. In einigen Fällen kam es nach Absetzen der Behandlung zu einer Besserung der Symptome.
• +
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, wurde die Lumacaftor-Exposition nicht beeinflusst, hingegen erhöhte sich die Ivacaftor-Exposition um das 4,3-Fache. Aufgrund des Induktionseffekts von Lumacaftor auf CYP3A im Gleichgewichtszustand (Steady State) liegt die Nettoexposition gegenüber Ivacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A-Inhibitor voraussichtlich nicht höher als bei Gabe ohne Lumacaftor in einer Dosis von 150 mg alle 12 Stunden, der zugelassenen Dosierung für die Ivacaftor-Monotherapie.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, wurde die Lumacaftor-Exposition nicht beeinflusst, hingegen erhöhte sich die Ivacaftor-Exposition um das 4,3-Fache. Aufgrund des Induktionseffekts von Lumacaftor auf CYP3A im Gleichgewichtszustand (Steady State) liegt die Nettoexposition gegenüber Ivacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A-Inhibitor voraussichtlich nicht höher als bei Gabe ohne Lumacaftor in einer Dosis von 150 mg alle 12 Stunden, der zugelassenen Dosierung für die Ivacaftor-Monotherapie.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, hatte einen minimalen Einfluss auf die Lumacaftor-Exposition, verringerte jedoch die Ivacaftor-Exposition (AUC) um 57 %. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, hatte einen minimalen Einfluss auf die Lumacaftor-Exposition, verringerte jedoch die Ivacaftor-Exposition (AUC) um 57 %. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Interaktion mit CYP2B6- und CYP2C-Substraten wurde nicht in vivo untersucht. Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen lassen darauf schliessen, dass Lumacaftor das Potential zur Induktion von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 besitzt; eine Hemmung von CYP2C8 und CYP2C9 wurde jedoch in vitro ebenfalls beobachtet. Darüber hinaus legen In-vitro-Studien nahe, dass Ivacaftor CYP2C9 hemmen kann. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor die Exposition gegenüber CYP2C8- und CYP2C9-Substraten verändern (d.h. entweder erhöhen oder verringern), die Exposition gegenüber CYP2C19-Substraten verringern und die Exposition gegenüber CYP2B6-Substraten erheblich verringern.
• +Die Interaktion mit CYP2B6- und CYP2C-Substraten wurde nicht in vivo untersucht. Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen lassen darauf schliessen, dass Lumacaftor das Potential zur Induktion von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 besitzt; eine Hemmung von CYP2C8 und CYP2C9 wurde jedoch in vitro ebenfalls beobachtet. Darüber hinaus legen In-vitro-Studien nahe, dass Ivacaftor CYP2C9 hemmen kann. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor die Exposition gegenüber CYP2C8- und CYP2C9-Substraten verändern (d.h. entweder erhöhen oder verringern), die Exposition gegenüber CYP2C19-Substraten verringern und die Exposition gegenüber CYP2B6-Substraten erheblich verringern.
• -In-vitro-Versuche zeigen, dass Lumacaftor ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Proteins BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) ist. Die gleichzeitige Anwendung von Orkambi mit Arzneimitteln, die das Protein BCRP hemmen, kann zu einer höheren Konzentration von Lumacaftor im Plasma führen. Lumacaftor hemmt die organischen Anionentransporter (OAT) 1 und 3. Lumacaftor und Ivacaftor sind beide Inhibitoren des BCRP. Die gleichzeitige Anwendung von Orkambi mit Arzneimitteln, die Substrate des OAT1/3- und des BCRP-Transports sind, kann zu einer höheren Plasmakonzentration dieser Arzneimittel führen. Lumacaftor und Ivacaftor sind keine Inhibitoren von OATP1B1, OATP1B3 und der organischen Kationentransporter (OCT) 1 und 2. Ivacaftor ist kein Inhibitor von OAT1 und OAT3.
• +In-vitro-Versuche zeigen, dass Lumacaftor ein Substrat des Brustkrebs-Resistenz-Proteins BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) ist. Die gleichzeitige Anwendung von Orkambi mit Arzneimitteln, die das Protein BCRP hemmen, kann zu einer höheren Konzentration von Lumacaftor im Plasma führen. Lumacaftor hemmt die organischen Anionentransporter (OAT) 1 und 3. Lumacaftor und Ivacaftor sind beide Inhibitoren des BCRP. Die gleichzeitige Anwendung von Orkambi mit Arzneimitteln, die Substrate des OAT1/3- und des BCRP-Transports sind, kann zu einer höheren Plasmakonzentration dieser Arzneimittel führen. Lumacaftor und Ivacaftor sind keine Inhibitoren von OATP1B1, OATP1B3 und der organischen Kationentransporter (OCT) 1 und 2. Ivacaftor ist kein Inhibitor von OAT1 und OAT3.
• -Die nachgewiesenen oder voraussichtlichen Auswirkungen von Lumacaftor/Ivacaftor auf andere Arzneimittel resp. die Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Lumacaftor/Ivacaftor sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die in der Tabelle aufgeführten Informationen stammen hauptsächlich aus In-vitro-Studien. Die in Tabelle 5 unter "Klinische Anmerkung" aufgeführten Empfehlungen basieren auf Arzneimittelinteraktionsstudien, klinischer Relevanz oder aufgrund von Ausscheidungswegen vorhergesagten Interaktionen. Arzneimittelinteraktionen mit der grössten klinischen Relevanz sind zuoberst aufgeführt.
• -Tabelle 5: Nachgewie
• +Die nachgewiesenen oder voraussichtlichen Auswirkungen von Lumacaftor/Ivacaftor auf andere Arzneimittel resp. die Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Lumacaftor/Ivacaftor sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die in der Tabelle aufgeführten Informationen stammen hauptsächlich aus In-vitro-Studien. Die in Tabelle 5 unter "Klinische Anmerkung" aufgeführten Empfehlungen basieren auf Arzneimittelinteraktionsstudien, klinischer Relevanz oder aufgrund von Ausscheidungswegen vorhergesagten Interaktionen. Arzneimittelinteraktionen mit der grössten klinischen Relevanz sind zuoberst aufgeführt.
• + Tabelle 5: Nachgewie
• - 
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Dyspnoe (14,0 %), Diarrhoe (11,0 %) und Übelkeit (10,2 %).
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren hepatobiliäre Ereignisse, z.B. Transaminasenanstieg (0,5 %), cholestatische Hepatitis (0,3 %) und hepatische Enzephalopathie (0,1 %).
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Dyspnoe (14,0 %), Diarrhoe (11,0 %) und Übelkeit (10,2 %).
• +Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren hepatobiliäre Ereignisse, z.B. Transaminasenanstieg (0,5 %), cholestatische Hepatitis (0,3 %) und hepatische Enzephalopathie (0,1 %).
• -Unerwünschte Wirkungen, die in den 24-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien (Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104) bei Patienten ab 12 Jahren und in einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie an Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studie VX-14-809-109), die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, festgestellt wurden, sind in Tabelle 6 dargestellt und nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die bei Ivacaftor allein beobachteten unerwünschten Wirkungen sind ebenfalls in Tabelle 6 aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach der Häufigkeit entsprechend der MedDRA-Klassifikation angeordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 6: Unerwünschte
• -Arzneimittelwirkungen bei Anwendung
• -von Lumacaftor/Ivacaftor und
• -Ivacaftor allein
• -Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• -Infektionen und parasitäre Sehr häufig Nasopharyngitis*
• -Erkrankungen
• - Häufig Infektion der oberen Atemwege, Rhinitis
• -Gefässerkrankungen Gelegentlich Hypertonie
• -Psychiatrische Erkrankungen Nicht bekannt Depressionen
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen*, Schwindel*
• - Gelegentlich Hepatische Enzephalopathie†
• -Erkrankungen des Ohrs und des Häufig Ohrenschmerzen*, Ohrenbeschwerden*,
• -Labyrinths Tinnitus*, Trommelfellhyperämie*,
• - vestibuläre Störung*
• - Gelegentlich Ohrverstopfung*
• -Erkrankungen der Atemwege, des Sehr häufig Verstopfte Nase*, Dyspnoe, Husten mit
• -Brustraums und Mediastinums Auswurf, vermehrter Auswurf
• - Häufig Atmung anormal, oropharyngeale
• - Schmerzen, Nebenhöhlenverstopfung*,
• - Rhinorrhoe, Pharynxerythem*,
• - Bronchospasmus
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrak Sehr häufig Abdominalschmerzen*, Oberbauchschmerzen
• -ts , Diarrhoe, Übelkeit
• - Häufig Flatulenz, Erbrechen
• -Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Erhöhte Transaminasenwerte
• - Gelegentlich Cholestatische Hepatitis‡
• -Erkrankungen der Haut und des Häufig Hautausschlag
• -Unterhautzellgewebes
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane Häufig Unregelmässige Menstruation,
• -und der Brustdrüse Dysmenorrhoe, Metrorrhagie, gutartige
• - Knoten in der Brust*
• - Gelegentlich Menorrhagie, Amenorrhoe,
• - Polymenorrhoe, Entzündung der
• - Brustdrüse*, Gynäkomastie*, Erkrankung
• - der Brustwarze*, Schmerzen der
• - Brustwarze*, Oligomenorrhoe
• -Untersuchungen Sehr häufig Bakterien im Sputum*
• - Häufig Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut
• - Gelegentlich Erhöhter Blutdruck
• +Unerwünschte Wirkungen, die in den 24-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien (Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104) bei Patienten ab 12 Jahren und in einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie an Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studie VX-14-809-109), die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, festgestellt wurden, sind in Tabelle 6 dargestellt und nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die bei Ivacaftor allein beobachteten unerwünschten Wirkungen sind ebenfalls in Tabelle 6 aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach der Häufigkeit entsprechend der MedDRA-Klassifikation angeordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• + Tabelle 6: Unerwünschte
• +Arzneimittelwirkungen bei
• +Anwendung von Lumacaftor/Ivac
• +aftor und Ivacaftor allein
• +Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Arzneimitte
• + lwirkungen
• +Infektionen und parasitäre Sehr häufig Nasopharyngitis*
• +Erkrankungen
• +Häufig Infektion der oberen Atemwege, Rhinitis
• +Gefässerkrankungen Gelegentlich Hypertonie
• +Psychiatrische Erkrankungen Nicht bekannt Depressionen, Verhaltens
• + änderungen, Angst,
• + Schlaflosigkeit
• +Erkrankungen des Nervensystem Sehr häufig Kopfschmerzen*,
• +s Schwindel*
• +Gelegentlich Hepatische Enzephalopathie†
• +Erkrankungen des Ohrs und Häufig Ohrenschmerzen*,
• +des Labyrinths Ohrenbeschwerden*,
• + Tinnitus*, Trommelfellhy
• + perämie*, vestibuläre
• + Störung*
• +Gelegentlich Ohrverstopfung*
• +Erkrankungen der Atemwege, Sehr häufig Verstopfte Nase*,
• +des Brustraums und Dyspnoe, Husten mit
• +Mediastinums Auswurf, vermehrter
• + Auswurf
• +Häufig Atmung anormal, oropharyngeale Schmerzen,
• + Nebenhöhlenverstopfung*, Rhinorrhoe,
• + Pharynxerythem*, Bronchospasmus
• +Erkrankungen des Gastrointest Sehr häufig Abdominalschmerzen*,
• +inaltrakts Oberbauchschmerzen,
• + Diarrhoe, Übelkeit
• +Häufig Flatulenz, Erbrechen
• +Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Erhöhte Transaminasenwer
• + te
• +Gelegentlich Cholestatische Hepatitis‡
• +Erkrankungen der Haut und Häufig Hautausschlag
• +des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Geschlechtso Häufig Unregelmässige Menstruat
• +rgane und der Brustdrüse ion, Dysmenorrhoe,
• + Metrorrhagie, gutartige
• + Knoten in der Brust*
• +Gelegentlich Menorrhagie, Amenorrhoe, Polymenorrhoe,
• + Entzündung der Brustdrüse*,
• + Gynäkomastie*, Erkrankung der
• + Brustwarze*, Schmerzen der Brustwarze*,
• + Oligomenorrhoe
• +Untersuchungen Sehr häufig Bakterien im Sputum*
• +Häufig Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut
• +Gelegentlich Erhöhter Blutdruck
• - 
• -Die Sicherheitsdaten von 1029 Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren und in der Rollover-Langzeitstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit (Studie VX12-809-105) für bis zu weitere 96 Wochen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden, waren ähnlich denen der 24wöchigen, placebokontrollierten Studien (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Die Sicherheitsdaten von 1029 Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren und in der Rollover-Langzeitstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit (Studie VX12-809-105) für bis zu weitere 96 Wochen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden, waren ähnlich denen der 24wöchigen, placebokontrollierten Studien (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Während der Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasespiegel (ALT oder AST) > 8, > 5 resp. > 3 x ULN bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 0,8 %, 2,0 % resp. 5,2 % und bei placebobehandelten Patienten 0,5 %, 1,9 % resp. 5,1 %. Die Inzidenz Transaminasebezogener unerwünschter Wirkungen betrug 5,1 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten und 4,6 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Sieben Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, hatten schwerwiegende Leberassoziierte unerwünschte Wirkungen mit einem Transaminasenanstieg, davon drei mit einem gleichzeitigen Anstieg des Gesamtbilirubinspiegels. Nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor kehrten bei allen Patienten die Leberwerte zu den Ausgangswerten zurück oder verbesserten sich erheblich (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Unter den sieben Patienten mit bereits bestehender Zirrhose und/oder portaler Hypertension, die in den placebokontrollierten Phase-3-Studien Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, war bei einem Patienten eine Verschlechterung der Leberfunktion mit erhöhten ALT-, AST- und Bilirubinwerten sowie hepatischer Enzephalopathie zu beobachten. Das Ereignis trat innerhalb von 5 Tagen nach Beginn der Behandlung auf und bildete sich nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor wieder zurück (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Während der Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasespiegel (ALT oder AST) > 8, > 5 resp. > 3 x ULN bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 0,8 %, 2,0 % resp. 5,2 % und bei placebobehandelten Patienten 0,5 %, 1,9 % resp. 5,1 %. Die Inzidenz Transaminasebezogener unerwünschter Wirkungen betrug 5,1 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten und 4,6 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Sieben Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, hatten schwerwiegende Leberassoziierte unerwünschte Wirkungen mit einem Transaminasenanstieg, davon drei mit einem gleichzeitigen Anstieg des Gesamtbilirubinspiegels. Nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor kehrten bei allen Patienten die Leberwerte zu den Ausgangswerten zurück oder verbesserten sich erheblich (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Unter den sieben Patienten mit bereits bestehender Zirrhose und/oder portaler Hypertension, die in den placebokontrollierten Phase-3-Studien Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, war bei einem Patienten eine Verschlechterung der Leberfunktion mit erhöhten ALT-, AST- und Bilirubinwerten sowie hepatischer Enzephalopathie zu beobachten. Das Ereignis trat innerhalb von 5 Tagen nach Beginn der Behandlung auf und bildete sich nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor wieder zurück (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Während der Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug die Inzidenz unerwünschter respiratorischer Wirkungen (z.B. Brustbeschwerden, Dyspnoe, Bronchospasmus und anormale Atmung) bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 26,3 % im Vergleich zu 17,0 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Die Inzidenz dieser unerwünschten Wirkungen war häufiger bei Patienten mit einem niedrigeren FEV1 vor Behandlungsbeginn. Etwa drei Viertel der Ereignisse setzten in der ersten Behandlungswoche ein, und bei den meisten Patienten bildeten sich die Ereignisse ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mässig ausgeprägt, nicht schwerwiegend und führten nicht zu einer Unterbrechung der Behandlung (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Während einer 24-wöchigen, offenen Phase-3b-Studie (Studie VX14-809-106) an 46 Patienten ab 12 Jahren mit fortgeschrittener Lungenerkrankung (ppFEV1 <40) [mittlerer ppFEV1 29,1 bei Baseline (Bereich: 18,3 bis 42,0)] betrug die Inzidenz von unerwünschten respiratorischen Wirkungen 65,2 %. In der Subgruppe von 28 Patienten, die die Behandlung mit der vollen Dosis Lumacaftor/Ivacaftor (2 Tabletten alle 12 Stunden) begannen, betrug die Inzidenz 71,4 % und bei den 18 Patienten, bei denen die Behandlung mit einer reduzierten Dosis Lumacaftor/Ivacaftor begonnen wurde (1 Tablette alle 12 Stunden für bis zu 2 Wochen, mit anschliessender Erhöhung auf die volle Dosis), betrug die Inzidenz 55,6 %. Von den Patienten, bei denen die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor mit der vollen Dosis begonnen wurde, hatte 1 Patient eine schwerwiegende unerwünschte respiratorische Wirkung, bei drei Patienten wurde die Dosis später reduziert und drei Patienten brachen die Behandlung ab. Bei Patienten, deren Behandlung mit der halben Dosis begonnen wurde, wurden keine schwerwiegenden unerwünschten respiratorischen Wirkungen, Dosisreduktionen oder Therapieabbrüche beobachtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Während der Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug die Inzidenz unerwünschter respiratorischer Wirkungen (z.B. Brustbeschwerden, Dyspnoe, Bronchospasmus und anormale Atmung) bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 26,3 % im Vergleich zu 17,0 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Die Inzidenz dieser unerwünschten Wirkungen war häufiger bei Patienten mit einem niedrigeren FEV1 vor Behandlungsbeginn. Etwa drei Viertel der Ereignisse setzten in der ersten Behandlungswoche ein, und bei den meisten Patienten bildeten sich die Ereignisse ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mässig ausgeprägt, nicht schwerwiegend und führten nicht zu einer Unterbrechung der Behandlung (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Während einer 24-wöchigen, offenen Phase-3b-Studie (Studie VX14-809-106) an 46 Patienten ab 12 Jahren mit fortgeschrittener Lungenerkrankung (ppFEV1 <40) [mittlerer ppFEV1 29,1 bei Baseline (Bereich: 18,3 bis 42,0)] betrug die Inzidenz von unerwünschten respiratorischen Wirkungen 65,2 %. In der Subgruppe von 28 Patienten, die die Behandlung mit der vollen Dosis Lumacaftor/Ivacaftor (2 Tabletten alle 12 Stunden) begannen, betrug die Inzidenz 71,4 % und bei den 18 Patienten, bei denen die Behandlung mit einer reduzierten Dosis Lumacaftor/Ivacaftor begonnen wurde (1 Tablette alle 12 Stunden für bis zu 2 Wochen, mit anschliessender Erhöhung auf die volle Dosis), betrug die Inzidenz 55,6 %. Von den Patienten, bei denen die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor mit der vollen Dosis begonnen wurde, hatte 1 Patient eine schwerwiegende unerwünschte respiratorische Wirkung, bei drei Patienten wurde die Dosis später reduziert und drei Patienten brachen die Behandlung ab. Bei Patienten, deren Behandlung mit der halben Dosis begonnen wurde, wurden keine schwerwiegenden unerwünschten respiratorischen Wirkungen, Dosisreduktionen oder Therapieabbrüche beobachtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Während der Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug die Inzidenz von Menstruationsanomalien (Amenorrhö, Dysmenorrhö, Menorrhagie, unregelmässige Menstruation, Metrorrhagie, Oligomenorrhö und Polymenorrhö) 9,9 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen und 1,7 % bei mit Placebo behandelten Patientinnen. Diese Menstruationsanomalien traten in der Untergruppe der Patientinnen, die hormonale Kontrazeptiva anwendeten, häufiger auf (25,0 %) als bei Patientinnen, die keine hormonalen Kontrazeptiva anwendeten (3,5 %) (siehe "Interaktionen" ). Die meisten dieser Wirkungen waren leicht bis mässig ausgeprägt und nicht schwerwiegend. Bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen bildeten sich etwa zwei Drittel dieser Wirkungen wieder zurück; die mediane Dauer betrug 10 Tage.
• +Während der Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug die Inzidenz von Menstruationsanomalien (Amenorrhö, Dysmenorrhö, Menorrhagie, unregelmässige Menstruation, Metrorrhagie, Oligomenorrhö und Polymenorrhö) 9,9 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen und 1,7 % bei mit Placebo behandelten Patientinnen. Diese Menstruationsanomalien traten in der Untergruppe der Patientinnen, die hormonale Kontrazeptiva anwendeten, häufiger auf (25,0 %) als bei Patientinnen, die keine hormonalen Kontrazeptiva anwendeten (3,5 %) (siehe "Interaktionen" ). Die meisten dieser Wirkungen waren leicht bis mässig ausgeprägt und nicht schwerwiegend. Bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen bildeten sich etwa zwei Drittel dieser Wirkungen wieder zurück; die mediane Dauer betrug 10 Tage.
• -Während der Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 wurden mit erhöhtem Blutdruck in Zusammenhang stehende unerwünschte Wirkungen (z.B. Hypertonie, erhöhter Blutdruck) bei 0,9 % (7/738) der mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten und bei keinem der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet.
• -Bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten (mittlerer Blutdruck bei Baseline 114 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch) betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen resp. diastolischen Blutdrucks gegenüber Baseline 3,1 mmHg bzw. 1,8 mmHg. Bei den Patienten, die Placebo erhielten (mittlerer Blutdruck bei Baseline 114 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch), betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber Baseline 0,9 mmHg resp. 0,9 mmHg.
• -Der Anteil von Patienten, welche bei mindestens zwei Messzeitpunkten einen systolischen Blutdruck > 140 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck > 90 mmHg aufwiesen, betrug bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 3,4 % resp. 1,5 %, im Vergleich zu 1,6 % resp. 0,5 % bei den Patienten, die Placebo erhielten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Während der Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 wurden mit erhöhtem Blutdruck in Zusammenhang stehende unerwünschte Wirkungen (z.B. Hypertonie, erhöhter Blutdruck) bei 0,9 % (7/738) der mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten und bei keinem der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet.
• +Bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten (mittlerer Blutdruck bei Baseline 114 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch) betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen resp. diastolischen Blutdrucks gegenüber Baseline 3,1 mmHg bzw. 1,8 mmHg. Bei den Patienten, die Placebo erhielten (mittlerer Blutdruck bei Baseline 114 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch), betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber Baseline 0,9 mmHg resp. 0,9 mmHg.
• +Der Anteil von Patienten, welche bei mindestens zwei Messzeitpunkten einen systolischen Blutdruck > 140 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck > 90 mmHg aufwiesen, betrug bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 3,4 % resp. 1,5 %, im Vergleich zu 1,6 % resp. 0,5 % bei den Patienten, die Placebo erhielten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Sicherheitsdaten von Lumacaftor/Ivacaftor wurden bei 46 Patienten im Alter von 1 Jahr bis unter 2 Jahren (Studie VX-16-809-122), bei 60 Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren (Studie VX15-809-115), bei 161 Kindern im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studien VX13-809-011B, VX14-809-109 und VX15-809-115) und bei 194 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit CF, die homozygot für die F508del-Mutation sind und Lumacaftor/Ivacaftor in den klinischen Studien erhielten, ausgewertet. Die Sicherheit von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten ab dem Alter von 1 Jahr, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, wurde ebenfalls in einer 96-wöchigen offenen Studie (Studie VX19-809-124) bei 52 Patienten (39 aus Studie VX16-809-122 übernommenen und 13 Orkambi-naiven Patienten) untersucht. Die Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren wurden in Studie VX12-809-103 und VX12-809-104 eingeschlossen.
• +Die Sicherheitsdaten von Lumacaftor/Ivacaftor wurden bei 46 Patienten im Alter von 1 Jahr bis unter 2 Jahren (Studie VX-16-809-122), bei 60 Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren (Studie VX15-809-115), bei 161 Kindern im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studien VX13-809-011B, VX14-809-109 und VX15-809-115) und bei 194 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit CF, die homozygot für die F508del-Mutation sind und Lumacaftor/Ivacaftor in den klinischen Studien erhielten, ausgewertet. Die Sicherheit von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten ab dem Alter von 1 Jahr, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, wurde ebenfalls in einer 96-wöchigen offenen Studie (Studie VX19-809-124) bei 52 Patienten (39 aus Studie VX16-809-122 übernommenen und 13 Orkambi-naiven Patienten) untersucht. Die Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren wurden in Studie VX12-809-103 und VX12-809-104 eingeschlossen.
• -Die unerwünschten Wirkungen von Studie VX13-809-011B sind in Tabelle 6 eingeschlossen.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen bei Patienten im Alter von 1 bis unter 12 Jahren
• +Die unerwünschten Wirkungen von Studie VX13-809-011B sind in Tabelle 6 eingeschlossen.
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen bei Patienten im Alter von 1 bis unter 12 Jahren
• -Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Phase 3-Studie an 58 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studie VX13-809-011B) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x oberer Normgrenzwert (ULN) bei 5,3 %, 8,8 % bzw. 19,3 %. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Die Dosierung von Lumacaftor/Ivacaftor wurde bei allen Patienten mit Transaminasenanstiegen beibehalten oder nach einer Behandlungsunterbrechung wieder erfolgreich aufgenommen, ausser bei einem Patienten, der die Behandlung absetzte.
• -Während der 24wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studie an 204 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studie VX14-809-109) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x ULN bei 1,0 %, 4,9 % bzw. 12,6 % bei den Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und bei 2,0 %, 3,0 % bzw. 7,9 % in der Placebo-Gruppe. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Zwei Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und zwei Patienten in der Placebo-Gruppe setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab.
• +Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Phase 3-Studie an 58 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studie VX13-809-011B) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x oberer Normgrenzwert (ULN) bei 5,3 %, 8,8 % bzw. 19,3 %. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Die Dosierung von Lumacaftor/Ivacaftor wurde bei allen Patienten mit Transaminasenanstiegen beibehalten oder nach einer Behandlungsunterbrechung wieder erfolgreich aufgenommen, ausser bei einem Patienten, der die Behandlung absetzte.
• +Während der 24wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studie an 204 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studie VX14-809-109) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x ULN bei 1,0 %, 4,9 % bzw. 12,6 % bei den Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und bei 2,0 %, 3,0 % bzw. 7,9 % in der Placebo-Gruppe. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Zwei Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und zwei Patienten in der Placebo-Gruppe setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab.
• -Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Studie der Phase 3 bei 46 Patienten im Alter von 1 Jahr bis unter 2 Jahren (Studie VX16-809-122) betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x ULN 2,2 % (1/46), 4,3 % (2/46) und 10,9 % (5/46). Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel > 2 x ULN. Ein Patient setzte die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor wegen Transaminasenanstiegen ab.
• +Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Studie der Phase 3 bei 46 Patienten im Alter von 1 Jahr bis unter 2 Jahren (Studie VX16-809-122) betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x ULN 2,2 % (1/46), 4,3 % (2/46) und 10,9 % (5/46). Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel > 2 x ULN. Ein Patient setzte die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor wegen Transaminasenanstiegen ab.
• -In Studie VX15-809-110 traten ALT-Erhöhungen bei 18,8 % der Patienten und AST-Erhöhungen bei 13,4 % der Patienten als unerwünschte Ereignisse auf. Die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (AST oder ALT) von > 8, > 5 und > 3 x ULN lag bei 3,8 %, 6,7 % bzw. 18,4 %. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel >2 x ULN. 4 Patienten (1,7 %) brachen die Behandlung mit Orkambi wegen Transaminasenerhöhung ab, 9 Patienten (3,8 %) unterbrachen die Therapie wegen Transaminasenerhöhung. Bei 2 Patienten (0,8 %) war die Transaminasenerhöhung schwerwiegend, davon wurde ein Fall als möglicherweise mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend bewertet und die Behandlung wurde unterbrochen, während das Ereignis im anderen Fall als nicht mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend eingestuft und die Behandlung fortgesetzt wurde. Bei zwei Patienten wurde über Hepatitis berichtet; davon wurde eine Hepatitis mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend eingestuft. In beiden Fällen lagen anfänglich Transaminasenerhöhungen vor und in einem Fall von Autoimmunhepatitis, die mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend eingestuft wurde, lagen aufgrund der Anwendung einer Begleitmedikation noch andere Risikofaktoren vor.
• -Die Langzeitsicherheitsdaten aus einer 96-wöchigen Rollover-Verlängerungsstudie (Studie VX15-809-116) an 57 Patienten im Alter ab 2 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren, stimmten überwiegend mit denen aus der 24-wöchigen Hauptstudie an Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren (Studie VX15-809-115) überein.
• -In Studie VX16-809-116 traten ALT- und AST-Erhöhungen als unerwünschte Wirkungen bei 17,5 % bzw. 8,8 % der Patienten auf. Die Inzidenz maximaler Transaminasenerhöhungen (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN betrug 3,5 %, 10,5 % bzw. 19,3 %. Keiner der Patienten zeigte eine Gesamtbilirubin-Erhöhung >2 x ULN.
• +In Studie VX15-809-110 traten ALT-Erhöhungen bei 18,8 % der Patienten und AST-Erhöhungen bei 13,4 % der Patienten als unerwünschte Ereignisse auf. Die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (AST oder ALT) von > 8, > 5 und > 3 x ULN lag bei 3,8 %, 6,7 % bzw. 18,4 %. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel >2 x ULN. 4 Patienten (1,7 %) brachen die Behandlung mit Orkambi wegen Transaminasenerhöhung ab, 9 Patienten (3,8 %) unterbrachen die Therapie wegen Transaminasenerhöhung. Bei 2 Patienten (0,8 %) war die Transaminasenerhöhung schwerwiegend, davon wurde ein Fall als möglicherweise mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend bewertet und die Behandlung wurde unterbrochen, während das Ereignis im anderen Fall als nicht mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend eingestuft und die Behandlung fortgesetzt wurde. Bei zwei Patienten wurde über Hepatitis berichtet; davon wurde eine Hepatitis mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend eingestuft. In beiden Fällen lagen anfänglich Transaminasenerhöhungen vor und in einem Fall von Autoimmunhepatitis, die mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend eingestuft wurde, lagen aufgrund der Anwendung einer Begleitmedikation noch andere Risikofaktoren vor.
• +Die Langzeitsicherheitsdaten aus einer 96-wöchigen Rollover-Verlängerungsstudie (Studie VX15-809-116) an 57 Patienten im Alter ab 2 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren, stimmten überwiegend mit denen aus der 24-wöchigen Hauptstudie an Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren (Studie VX15-809-115) überein.
• +In Studie VX16-809-116 traten ALT- und AST-Erhöhungen als unerwünschte Wirkungen bei 17,5 % bzw. 8,8 % der Patienten auf. Die Inzidenz maximaler Transaminasenerhöhungen (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN betrug 3,5 %, 10,5 % bzw. 19,3 %. Keiner der Patienten zeigte eine Gesamtbilirubin-Erhöhung >2 x ULN.
• -Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Phase 3-Studie (Studie VX13-809-011B) an 58 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 91,4) lag die Inzidenz von respiratorischen unerwünschten Wirkungen bei 6,9 % (4/58).
• -Während der 24wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studie (Studie VX14-809-109) an Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 89,8) betrug die Inzidenz von respiratorischen unerwünschten Wirkungen 18,4 % bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor und 12,9 % bei den Patienten unter Placebo. Bei spirometrischen Serienuntersuchungen wurde während der Einleitung der Behandlung nach Einnahme der Dosis eine Abnahme des ppFEV1 beobachtet. Die absolute Veränderung des Wertes vor Gabe der Dosis im Vergleich zu 4-6 Stunden nach Gabe der Dosis betrug bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor -7,7 an Tag 1 und -1,3 an Tag 15. Bis Woche 16 hatte sich die Abnahme des ppFEV1 nach Anwendung der Dosis wieder normalisiert.
• +Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Phase 3-Studie (Studie VX13-809-011B) an 58 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 91,4) lag die Inzidenz von respiratorischen unerwünschten Wirkungen bei 6,9 % (4/58).
• +Während der 24wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studie (Studie VX14-809-109) an Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 89,8) betrug die Inzidenz von respiratorischen unerwünschten Wirkungen 18,4 % bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor und 12,9 % bei den Patienten unter Placebo. Bei spirometrischen Serienuntersuchungen wurde während der Einleitung der Behandlung nach Einnahme der Dosis eine Abnahme des ppFEV1 beobachtet. Die absolute Veränderung des Wertes vor Gabe der Dosis im Vergleich zu 4-6 Stunden nach Gabe der Dosis betrug bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor -7,7 an Tag 1 und -1,3 an Tag 15. Bis Woche 16 hatte sich die Abnahme des ppFEV1 nach Anwendung der Dosis wieder normalisiert.
• -Es wurden in der offenen, nicht kontrollierten Langzeit-Sicherheitsbeobachtungsstudie (Studie VX15-809-110) pulmonale Exazerbationen beobachtet. Die Inzidenz lag zwischen 32,3 % (Ereignisrate pro Patientenjahr 0,30, 95 %-KI: 0,21; 0,43) in der Kohorte, die in der Hauptstudie das Placebo erhalten hatte und anschliessend während Studie VX15-809-110 eine Behandlung mit Orkambi, und 49,5 % (Ereignisrate pro Patientenjahr 0,45, 95 %-KI: 0,33; 0,61) in der Kohorte, die in den Hauptstudien mit Orkambi behandelt worden war und auch während Studie VX15-809-110 eine Behandlung mit Orkambi erhalten hatte.
• -In Studie VX16-809-115 lag die Inzidenzrate pulmonaler Exazerbationen bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren bei 30,0 % (Ereignisrate pro Patientenjahr 0,9). In Studie VX16-809-122 lag die Inzidenzrate pulmonaler Exazerbationen bei Patienten im Alter von 1 bis unter 2 Jahren bei 19,6 % (Ereignisrate pro Patientenjahr 0,6). Die Definition pulmonaler Exazerbationen unterschied sich in den klinischen Studien bei Patienten von <6 Jahren und >6 Jahren. Darüber hinaus betrug die Studiendauer bei Studie VX16-809-115 und Studie VX16-809-122 24 Wochen im Vergleich zu 96 Wochen bei Studie VX15-809-110. Die Daten zu pulmonalen Exazerbationen dürfen daher nicht zwischen den verschiedenen Altersgruppen und Studien verglichen werden.
• +Es wurden in der offenen, nicht kontrollierten Langzeit-Sicherheitsbeobachtungsstudie (Studie VX15-809-110) pulmonale Exazerbationen beobachtet. Die Inzidenz lag zwischen 32,3 % (Ereignisrate pro Patientenjahr 0,30, 95 %-KI: 0,21; 0,43) in der Kohorte, die in der Hauptstudie das Placebo erhalten hatte und anschliessend während Studie VX15-809-110 eine Behandlung mit Orkambi, und 49,5 % (Ereignisrate pro Patientenjahr 0,45, 95 %-KI: 0,33; 0,61) in der Kohorte, die in den Hauptstudien mit Orkambi behandelt worden war und auch während Studie VX15-809-110 eine Behandlung mit Orkambi erhalten hatte.
• +In Studie VX16-809-115 lag die Inzidenzrate pulmonaler Exazerbationen bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren bei 30,0 % (Ereignisrate pro Patientenjahr 0,9). In Studie VX16-809-122 lag die Inzidenzrate pulmonaler Exazerbationen bei Patienten im Alter von 1 bis unter 2 Jahren bei 19,6 % (Ereignisrate pro Patientenjahr 0,6). Die Definition pulmonaler Exazerbationen unterschied sich in den klinischen Studien bei Patienten von <6 Jahren und >6 Jahren. Darüber hinaus betrug die Studiendauer bei Studie VX16-809-115 und Studie VX16-809-122 24 Wochen im Vergleich zu 96 Wochen bei Studie VX15-809-110. Die Daten zu pulmonalen Exazerbationen dürfen daher nicht zwischen den verschiedenen Altersgruppen und Studien verglichen werden.
• -In Studie VX15-809-110 wurden bei 7,5% der zu Beginn der Studie bezüglich Augen gesunden Patienten bis zum Studienende Abnormitäten an den Augen beobachtet. In 9 Fällen (3,8 %) wurden Katarakte oder Linsentrübungen festgestellt: in einem Fall wurde der Katarakt vor der Behandlung mit Orkambi festgestellt und in 2 Fällen bei späteren Augenuntersuchungen nicht mehr beobachtet; Linsenanomalien wurden beim Screening in 2 Fällen festgestellt; in den übrigen 4 Fällen lagen Risikofaktoren wie die Anwendung von Kortikosteroiden oder eine entsprechende Familienanamnese vor.
• +In Studie VX15-809-110 wurden bei 7,5% der zu Beginn der Studie bezüglich Augen gesunden Patienten bis zum Studienende Abnormitäten an den Augen beobachtet. In 9 Fällen (3,8 %) wurden Katarakte oder Linsentrübungen festgestellt: in einem Fall wurde der Katarakt vor der Behandlung mit Orkambi festgestellt und in 2 Fällen bei späteren Augenuntersuchungen nicht mehr beobachtet; Linsenanomalien wurden beim Screening in 2 Fällen festgestellt; in den übrigen 4 Fällen lagen Risikofaktoren wie die Anwendung von Kortikosteroiden oder eine entsprechende Familienanamnese vor.
• -In Studie VX16-809-122 mit Patienten im Alter von 1 bis unter 2 Jahren (Teil A) trat bei 1 Patient (7,1 %) Hautausschlag als unerwünschtes Ereignis auf, was zum Abbruch der Behandlung führte und ohne Behandlung abklang. In Studie VX16-809-122 (Teil B) trat bei 4 (8,7 %) der Patienten Hautausschlag als unerwünschtes Ereignis auf. Alle Ereignisse waren leichter oder mittelschwerer Art, keines führte zu einem Behandlungsabbruch.
• +In Studie VX16-809-122 mit Patienten im Alter von 1 bis unter 2 Jahren (Teil A) trat bei 1 Patient (7,1 %) Hautausschlag als unerwünschtes Ereignis auf, was zum Abbruch der Behandlung führte und ohne Behandlung abklang. In Studie VX16-809-122 (Teil B) trat bei 4 (8,7 %) der Patienten Hautausschlag als unerwünschtes Ereignis auf. Alle Ereignisse waren leichter oder mittelschwerer Art, keines führte zu einem Behandlungsabbruch.
• -In Studie VX16-809-122 mit Patienten von 1 bis unter 2 Jahren (Teil A) traten bei keinem Patienten erhöhte Kreatininphosphokinase-Werte als unerwünschtes Ereignis auf. In Studie VX-16-809-122 (Teil B) zeigten sich bei 1 Patienten (2,2 %) erhöhte Kreatininphosphokinase-Werte als unerwünschtes Ereignis. Das Ereignis war von leichtem Schweregrad und führte zu keiner Behandlungsunterbrechung und keinem Behandlungsabbruch. Die CK-Werte lagen bei keinem Patienten der Teile A und B über dem 3-Fachen des oberen Normwerts (ULN).
• +In Studie VX16-809-122 mit Patienten von 1 bis unter 2 Jahren (Teil A) traten bei keinem Patienten erhöhte Kreatininphosphokinase-Werte als unerwünschtes Ereignis auf. In Studie VX-16-809-122 (Teil B) zeigten sich bei 1 Patienten (2,2 %) erhöhte Kreatininphosphokinase-Werte als unerwünschtes Ereignis. Das Ereignis war von leichtem Schweregrad und führte zu keiner Behandlungsunterbrechung und keinem Behandlungsabbruch. Die CK-Werte lagen bei keinem Patienten der Teile A und B über dem 3-Fachen des oberen Normwerts (ULN).
• -Unerwünschte Wirkungen, die mit einer erhöhten Inzidenz von ≥5 % im Zeitraum der supratherapeutischen Dosis gegenüber dem Zeitraum der therapeutischen Dosis auftraten, waren Kopfschmerzen, generalisierter Hautausschlag und erhöhte Transaminasenwerte.
• +Unerwünschte Wirkungen, die mit einer erhöhten Inzidenz von ≥5 % im Zeitraum der supratherapeutischen Dosis gegenüber dem Zeitraum der therapeutischen Dosis auftraten, waren Kopfschmerzen, generalisierter Hautausschlag und erhöhte Transaminasenwerte.
• -Die Veränderungen der Schweisschloridkonzentration als Reaktion auf Lumacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor wurden in einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2-Studie bei CF-Patienten ab 18 Jahren bewertet. In dieser Studie schlossen 10 Patienten (homozygot für die F508del-CFTR-Mutation) die Behandlung mit 400 mg Lumacaftor allein alle 12 Stunden (q12h) für 28 Tage und anschliessender Zugabe von 250 mg Ivacaftor q12h für weitere 28 Tage ab, 25 Patienten (homozygot oder heterozygot für F508del) schlossen die Behandlung mit einem Placebo ab. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor q12h allein und Placebo, bewertet als mittlere Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis Tag 28, war mit -8,2 mmol/l (95 %-KI: -14, -2) statistisch signifikant. Der Behandlungsunterschied zwischen der Kombination 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo, bewertet als mittlere Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis Tag 56, war mit -11 mmol/l (95 %-KI: -18, -4) ebenfalls statistisch signifikant.
• -Veränderungen der Schweisschloridkonzentration als Reaktion auf Lumacaftor/Ivacaftor wurden im Rahmen einer 24-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie (Studie VX14-809-109) an 204 Patienten mit CF im Alter von 6 bis unter 12 Jahren untersucht, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren (103 erhielten Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden und 101 erhielten Placebo). Bei der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zeigte sich eine statistisch signifikante Abnahme der Schweisschloridkonzentration im Vergleich zu Placebo, die über die 24-wöchige Behandlung hinweg anhielt. Der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) bei der Schweisschloridkonzentration für die durchschnittliche absolute Veränderung an Tag 15 und in Woche 4 im Vergleich zu Placebo betrug -20,8 mmol/l (95%-KI: -23,4; -18,2; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) bei der absoluten Veränderung der Schweisschloridkonzentration in Woche 24 im Vergleich zu Placebo betrug -24,9 mmol/l (p<0,0001).
• -In Studie VX15-809-115 bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-CFTR-Mutation waren, betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration innerhalb der Gruppe ab Baseline bis Woche 24 -31,7 mmol/l (95% KI: -35,7, -27,6). Ausserdem war die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Woche 24 in Woche 26 nach der 2-wöchigen Auswaschphase (zur Bewertung der Reaktion ohne das Arzneimittel) ein Anstieg von 33,0 mmol/l (95% KI: 28,9; 37,1; nominal p <0,0001), was auf eine Rückkehr zu den Ausgangswerten nach Auswaschen der Behandlung hinweist. Bis Woche 24 zeigten 16 % der Kinder eine Abnahme der Schweisschloridkonzentration auf unter 60 mmol/l, während es bei keinem Kind zu einer Abnahme unter 30 mmol/l kam.
• -In Studie VX16-809-122 bei Patienten im Alter von 1 Jahr bis unter 2 Jahren, die homozygot für die F508del-CFTR-Mutation waren, zeigte sich unter der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor in Woche 4 eine Abnahme der Schweisschloridkonzentration, die bis einschliesslich Woche 24 erhalten blieb. Die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber Baseline in Woche 24 betrug -29,1 (13,5) mmol/l (95%-KI: -34,8; -23,4). Darüber hinaus betrug die mittlere (SD) absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Woche 24 bis Woche 26 nach der 2-wöchigen Auswaschphase 27,3 (11,1) mmol/l (95%-KI: 22,3; 32,3). Diese Veränderung zeigt eine Rückkehr zur Baseline nach der Auswaschphase der Behandlung.
• +Die Veränderungen der Schweisschloridkonzentration als Reaktion auf Lumacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor wurden in einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2-Studie bei CF-Patienten ab 18 Jahren bewertet. In dieser Studie schlossen 10 Patienten (homozygot für die F508del-CFTR-Mutation) die Behandlung mit 400 mg Lumacaftor allein alle 12 Stunden (q12h) für 28 Tage und anschliessender Zugabe von 250 mg Ivacaftor q12h für weitere 28 Tage ab, 25 Patienten (homozygot oder heterozygot für F508del) schlossen die Behandlung mit einem Placebo ab. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor q12h allein und Placebo, bewertet als mittlere Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis Tag 28, war mit -8,2 mmol/l (95 %-KI: -14, -2) statistisch signifikant. Der Behandlungsunterschied zwischen der Kombination 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo, bewertet als mittlere Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis Tag 56, war mit -11 mmol/l (95 %-KI: -18, -4) ebenfalls statistisch signifikant.
• +Veränderungen der Schweisschloridkonzentration als Reaktion auf Lumacaftor/Ivacaftor wurden im Rahmen einer 24-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie (Studie VX14-809-109) an 204 Patienten mit CF im Alter von 6 bis unter 12 Jahren untersucht, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren (103 erhielten Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden und 101 erhielten Placebo). Bei der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zeigte sich eine statistisch signifikante Abnahme der Schweisschloridkonzentration im Vergleich zu Placebo, die über die 24-wöchige Behandlung hinweg anhielt. Der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) bei der Schweisschloridkonzentration für die durchschnittliche absolute Veränderung an Tag 15 und in Woche 4 im Vergleich zu Placebo betrug -20,8 mmol/l (95%-KI: -23,4; -18,2; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied (LS-Mittelwert) bei der absoluten Veränderung der Schweisschloridkonzentration in Woche 24 im Vergleich zu Placebo betrug -24,9 mmol/l (p<0,0001).
• +In Studie VX15-809-115 bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-CFTR-Mutation waren, betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration innerhalb der Gruppe ab Baseline bis Woche 24 -31,7 mmol/l (95% KI: -35,7, -27,6). Ausserdem war die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Woche 24 in Woche 26 nach der 2-wöchigen Auswaschphase (zur Bewertung der Reaktion ohne das Arzneimittel) ein Anstieg von 33,0 mmol/l (95% KI: 28,9; 37,1; nominal p <0,0001), was auf eine Rückkehr zu den Ausgangswerten nach Auswaschen der Behandlung hinweist. Bis Woche 24 zeigten 16 % der Kinder eine Abnahme der Schweisschloridkonzentration auf unter 60 mmol/l, während es bei keinem Kind zu einer Abnahme unter 30 mmol/l kam.
• +In Studie VX16-809-122 bei Patienten im Alter von 1 Jahr bis unter 2 Jahren, die homozygot für die F508del-CFTR-Mutation waren, zeigte sich unter der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor in Woche 4 eine Abnahme der Schweisschloridkonzentration, die bis einschliesslich Woche 24 erhalten blieb. Die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber Baseline in Woche 24 betrug -29,1 (13,5) mmol/l (95%-KI: -34,8; -23,4). Darüber hinaus betrug die mittlere (SD) absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Woche 24 bis Woche 26 nach der 2-wöchigen Auswaschphase 27,3 (11,1) mmol/l (95%-KI: 22,3; 32,3). Diese Veränderung zeigt eine Rückkehr zur Baseline nach der Auswaschphase der Behandlung.
• -Die Veränderungen des ppFEV1 mit Lumacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor wurden in der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2-Studie an Patienten mit CF ab 18 Jahren ebenfalls untersucht. Der Behandlungsunterschied zwischen Lumacaftor 400 mg q12h allein und Placebo, bewertet als mittlere absolute Veränderung des ppFEV1, betrug -4,6 Prozentpunkte (95 %-KI: -9,6; 0,4) von Baseline bis Tag 28, 4,2 Prozentpunkte (95 %-KI: –1,3; 9,7) von Baseline bis Tag 56 und 7,7 Prozentpunkte (95 %-KI: 2,6; 12,8;) von Tag 28 bis Tag 56 (nach Zugabe von Ivacaftor zur Lumacaftor-Monotherapie).
• +Die Veränderungen des ppFEV1 mit Lumacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor wurden in der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2-Studie an Patienten mit CF ab 18 Jahren ebenfalls untersucht. Der Behandlungsunterschied zwischen Lumacaftor 400 mg q12h allein und Placebo, bewertet als mittlere absolute Veränderung des ppFEV1, betrug -4,6 Prozentpunkte (95 %-KI: -9,6; 0,4) von Baseline bis Tag 28, 4,2 Prozentpunkte (95 %-KI: –1,3; 9,7) von Baseline bis Tag 56 und 7,7 Prozentpunkte (95 %-KI: 2,6; 12,8;) von Tag 28 bis Tag 56 (nach Zugabe von Ivacaftor zur Lumacaftor-Monotherapie).
• -Während der 24-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien wurde an Tag 1 und Tag 15 etwa 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme eine maximale Abnahme der mittleren Herzfrequenz um 6 Schläge pro Minute gegenüber Baseline beobachtet. Nach Tag 15 wurde die Herzfrequenz in diesen Studien im Zeitraum nach der Einnahme nicht mehr kontrolliert. Ab Woche 4 lag die Veränderung der vor der Einnahme gemessenen mittleren Herzfrequenz bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zwischen 1 und 2 Schlägen pro Minute unter dem Baseline-Wert. Der prozentuale Anteil von Patienten mit Herzfrequenzwerten <50 Schlägen pro Minute unter der Behandlung betrug 11 % bei den Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, im Vergleich zu 4,9 % bei den Patienten, die Placebo erhielten.
• +Während der 24-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien wurde an Tag 1 und Tag 15 etwa 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme eine maximale Abnahme der mittleren Herzfrequenz um 6 Schläge pro Minute gegenüber Baseline beobachtet. Nach Tag 15 wurde die Herzfrequenz in diesen Studien im Zeitraum nach der Einnahme nicht mehr kontrolliert. Ab Woche 4 lag die Veränderung der vor der Einnahme gemessenen mittleren Herzfrequenz bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zwischen 1 und 2 Schlägen pro Minute unter dem Baseline-Wert. Der prozentuale Anteil von Patienten mit Herzfrequenzwerten <50 Schlägen pro Minute unter der Behandlung betrug 11 % bei den Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, im Vergleich zu 4,9 % bei den Patienten, die Placebo erhielten.
• -Im Rahmen einer eingehenden klinischen QT-Studie zur Beurteilung von Lumacaftor 600 mg einmal täglich/Ivacaftor 250 mg q12h und Lumacaftor 1000 mg einmal täglich/Ivacaftor 450 mg q12h wurden keine bedeutsamen Veränderungen des QTc-Intervalls oder des Blutdrucks beobachtet.
• +Im Rahmen einer eingehenden klinischen QT-Studie zur Beurteilung von Lumacaftor 600 mg einmal täglich/Ivacaftor 250 mg q12h und Lumacaftor 1000 mg einmal täglich/Ivacaftor 450 mg q12h wurden keine bedeutsamen Veränderungen des QTc-Intervalls oder des Blutdrucks beobachtet.
• -Studien bei CF-Patienten ab dem Alter von 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• -Die Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei 1108 klinisch stabilen CF-Patienten untersucht, wobei 737 Patienten randomisiert mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden. In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten 600 mg Lumacaftor einmal täglich/250 mg Ivacaftor q12h, 400 mg Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h oder Placebo. Die Patienten nahmen zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z.B. Bronchodilatatoren, inhalative Antibiotika, Dornase alfa und hypertone Kochsalzlösung) 24 Wochen lang das Prüfpräparat zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit ein. Patienten aus diesen Studien waren für die Übernahme in eine verblindete Verlängerungsstudie qualifiziert.
• +Studien bei CF-Patienten ab dem Alter von 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• +Die Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei 1108 klinisch stabilen CF-Patienten untersucht, wobei 737 Patienten randomisiert mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden. In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten 600 mg Lumacaftor einmal täglich/250 mg Ivacaftor q12h, 400 mg Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h oder Placebo. Die Patienten nahmen zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z.B. Bronchodilatatoren, inhalative Antibiotika, Dornase alfa und hypertone Kochsalzlösung) 24 Wochen lang das Prüfpräparat zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit ein. Patienten aus diesen Studien waren für die Übernahme in eine verblindete Verlängerungsstudie qualifiziert.
• -Studie VX12-809-103 wertete die Daten von 549 CF-Patienten ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 25,1 Jahre) mit einem FEV1 in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) zwischen 40 und 90 beim Screening (mittleres ppFEV1 60,7 zu Baseline [Bereich: 31,1 bis 94,0]) aus. Studie VX12-809-104 wertete die Daten von 559 Patienten ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 25,0 Jahre) mit einem ppFEV1 zwischen 40 und 90 beim Screening (mittleres ppFEV1 60,5 zu Baseline [Bereich: 31,3 bis 99,8]) aus. Patienten mit einer Vorgeschichte von Kolonisierung mit Organismen wie Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus sowie Patienten, bei denen drei oder mehr Leberfunktionstests auffällige Werte ergaben (ALT, AST, AP, GGT ≥3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥2 x ULN), wurden ausgeschlossen.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Behandlungswoche 24. Weitere Wirksamkeitsvariablen waren die relative Veränderung des ppFEV1 von Baseline, die absolute Veränderung des BMI von Baseline, die absolute Veränderung des CFQ-R-Scores für die Atemwegssymptomatik von Baseline, der Anteil Patienten, die eine relative Veränderung des ppFEV1 ≥5 % von Baseline bis Behandlungswoche 24 erreichten, und die Anzahl an Fällen mit pulmonalen Exazerbationen (einschliesslich solcher, die einen Spitalaufenthalt oder eine intravenöse Antibiotikatherapie erforderlich machten) bis Behandlungswoche 24.
• -In beiden Studien führte die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (siehe Tabelle 7). Die durchschnittliche Verbesserung des ppFEV1 setzte schnell ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV11 von Baseline bis Tag 15 betrug 2,51 Prozentpunkte in den gepoolten Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 (P < 0,0001). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Schwere der Erkrankung, Geschlecht und geographischer Region beobachtet. Die Phase-3-Studien zu Lumacaftor/Ivacaftor umfassten 81 Patienten mit ppFEV1 < 40 zu Baseline. Der Behandlungsunterschied in dieser Untergruppe war mit dem bei Patienten mit ppFEV1 ≥40 beobachteten vergleichbar. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV1 von Baseline bis Woche 24 in den gepoolten Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug 3,39 Prozentpunkte (P = 0,0382) bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 und 2,47 Prozentpunkte (P < 0,0001) bei Patienten mit einem ppFEV1 ≥40.
• -Tabelle 7: Zusammenf
• +Studie VX12-809-103 wertete die Daten von 549 CF-Patienten ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 25,1 Jahre) mit einem FEV1 in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) zwischen 40 und 90 beim Screening (mittleres ppFEV1 60,7 zu Baseline [Bereich: 31,1 bis 94,0]) aus. Studie VX12-809-104 wertete die Daten von 559 Patienten ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 25,0 Jahre) mit einem ppFEV1 zwischen 40 und 90 beim Screening (mittleres ppFEV1 60,5 zu Baseline [Bereich: 31,3 bis 99,8]) aus. Patienten mit einer Vorgeschichte von Kolonisierung mit Organismen wie Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus sowie Patienten, bei denen drei oder mehr Leberfunktionstests auffällige Werte ergaben (ALT, AST, AP, GGT ≥3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥2 x ULN), wurden ausgeschlossen.
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Behandlungswoche 24. Weitere Wirksamkeitsvariablen waren die relative Veränderung des ppFEV1 von Baseline, die absolute Veränderung des BMI von Baseline, die absolute Veränderung des CFQ-R-Scores für die Atemwegssymptomatik von Baseline, der Anteil Patienten, die eine relative Veränderung des ppFEV1 ≥5 % von Baseline bis Behandlungswoche 24 erreichten, und die Anzahl an Fällen mit pulmonalen Exazerbationen (einschliesslich solcher, die einen Spitalaufenthalt oder eine intravenöse Antibiotikatherapie erforderlich machten) bis Behandlungswoche 24.
• +In beiden Studien führte die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 (siehe Tabelle 7). Die durchschnittliche Verbesserung des ppFEV1 setzte schnell ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV11 von Baseline bis Tag 15 betrug 2,51 Prozentpunkte in den gepoolten Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 (P < 0,0001). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Schwere der Erkrankung, Geschlecht und geographischer Region beobachtet. Die Phase-3-Studien zu Lumacaftor/Ivacaftor umfassten 81 Patienten mit ppFEV1 < 40 zu Baseline. Der Behandlungsunterschied in dieser Untergruppe war mit dem bei Patienten mit ppFEV1 ≥40 beobachteten vergleichbar. Der Behandlungsunterschied zwischen 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h und Placebo bei der mittleren absoluten Veränderung (95 %-KI) des ppFEV1 von Baseline bis Woche 24 in den gepoolten Studien VX12-809-103 und VX12-809-104 betrug 3,39 Prozentpunkte (P = 0,0382) bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 und 2,47 Prozentpunkte (P < 0,0001) bei Patienten mit einem ppFEV1 ≥40.
• + Tabelle 7: Zusammenf
• - Placebo (n = 184) 400 mg LUM q12h/250 Placebo (n = 187) 400 mg LUM q12h/250 Placebo (n = 371) 400 mg LUM q12h/250
• - mg IVA q12h (n = mg IVA q12h (n = mg IVA q12h (n =
• - 182) 187) 369)
• +Placebo (n = 184) 400 mg LUM q12h/250 Placebo (n = 187) 400 mg LUM q12h/250 Placebo (n = 371) 400 mg LUM q12h/250
• + mg IVA q12h (n = mg IVA q12h (n = mg IVA q12h (n =
• + 182) 187) 369)
• - Veränderung innerhal -0,73 (P = 0,2168) 1,68 (P = 0,0051) -0,02 (P = 0,9730) 2,63 (P < 0,0001) -0,39 (P < 0,3494) 2,16 (P < 0,0001)
• - b der Gruppe
• +Veränderung innerhal -0,73 (P = 0,2168) 1,68 (P = 0,0051) -0,02 (P = 0,9730) 2,63 (P < 0,0001) -0,39 (P < 0,3494) 2,16 (P < 0,0001)
• +b der Gruppe
• - Veränderung innerhal -0,85 (P = 0,3934) 3,3 (P = 0,0011) 0,16 (P = 0,8793) 4,85 (P < 0,0001) -0,34 (P = 0,6375) 4,1 (P < 0,0001)
• - b der Gruppe
• +Veränderung innerhal -0,85 (P = 0,3934) 3,3 (P = 0,0011) 0,16 (P = 0,8793) 4,85 (P < 0,0001) -0,34 (P = 0,6375) 4,1 (P < 0,0001)
• +b der Gruppe
• - Veränderung innerhal 0,19 (P = 0,0065) 0,32 (P < 0,0001) 0,07 (P = 0,2892) 0,43 (P < 0,0001) 0,13 (P = 0,0066) 0,37 (P < 0,0001)
• - b der Gruppe
• +Veränderung innerhal 0,19 (P = 0,0065) 0,32 (P < 0,0001) 0,07 (P = 0,2892) 0,43 (P < 0,0001) 0,13 (P = 0,0066) 0,37 (P < 0,0001)
• +b der Gruppe
• - Veränderung innerhal 1,1 (P = 0,3423) 2,6 (P = 0,0295) 2,8 (P = 0,0152) 5,7 (P < 0,0001) 1,9 (P = 0,0213) 4,1 (P < 0,0001)
• - b der Gruppe
• +Veränderung innerhal 1,1 (P = 0,3423) 2,6 (P = 0,0295) 2,8 (P = 0,0152) 5,7 (P < 0,0001) 1,9 (P = 0,0213) 4,1 (P < 0,0001)
• +b der Gruppe
• - Quotenverhältnis – 1,43 (P = 0,1208) – 1,90 (P = 0,0032) – 1,66 (P = 0,0013)
• - (Odds Ratio)
• +Quotenverhältnis – 1,43 (P = 0,1208) – 1,90 (P = 0,0032) – 1,66 (P = 0,0013)
• +(Odds Ratio)
• - Rate Ratio – 0,66 (P = 0,0169) – 0,57 (P = 0,0002) – 0,61 (P < 0,0001)
• +Rate Ratio – 0,66 (P = 0,0169) – 0,57 (P = 0,0002) – 0,61 (P < 0,0001)
• - 
• -Zu Woche 24 war der Anteil Patienten ohne pulmonale Exazerbationen bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten signifikant höher als bei den Placebo-Patienten. In der gepoolten Analyse lag die Rate Ratio (Ratenverhältnis) für Exazerbationen bis Woche 24 bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten (400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h; n = 369) bei 0,61 (P < 0,0001), was einer Reduktion um 39 % gegenüber Placebo entspricht. Die Ereignisrate pro Jahr, berechnet auf 48 Wochen, lag bei 0,70 in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und bei 1,14 in der Placebo-Gruppe. Die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor verringerte signifikant das Risiko von Exazerbationen, die einen Spitalaufenthalt notwendig machten, gegenüber Placebo um 61 % (Rate Ratio = 0,39, P < 0,0001; Ereignisrate pro 48 Wochen 0,17 bei Lumacaftor/Ivacaftor und 0,45 bei Placebo) und reduzierte die Fälle von Exazerbationen, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika erforderten, um 56 % (Rate Ratio = 0,44, P < 0,0001; Ereignisrate pro 48 Wochen 0,25 bei Lumacaftor/Ivacaftor und 0,58 bei Placebo). Diese Ergebnisse wurden im Rahmen der Testhierarchie für die Einzelstudien nicht als statistisch signifikant eingestuft.
• +Zu Woche 24 war der Anteil Patienten ohne pulmonale Exazerbationen bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten signifikant höher als bei den Placebo-Patienten. In der gepoolten Analyse lag die Rate Ratio (Ratenverhältnis) für Exazerbationen bis Woche 24 bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten (400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor q12h; n = 369) bei 0,61 (P < 0,0001), was einer Reduktion um 39 % gegenüber Placebo entspricht. Die Ereignisrate pro Jahr, berechnet auf 48 Wochen, lag bei 0,70 in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und bei 1,14 in der Placebo-Gruppe. Die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor verringerte signifikant das Risiko von Exazerbationen, die einen Spitalaufenthalt notwendig machten, gegenüber Placebo um 61 % (Rate Ratio = 0,39, P < 0,0001; Ereignisrate pro 48 Wochen 0,17 bei Lumacaftor/Ivacaftor und 0,45 bei Placebo) und reduzierte die Fälle von Exazerbationen, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika erforderten, um 56 % (Rate Ratio = 0,44, P < 0,0001; Ereignisrate pro 48 Wochen 0,25 bei Lumacaftor/Ivacaftor und 0,58 bei Placebo). Diese Ergebnisse wurden im Rahmen der Testhierarchie für die Einzelstudien nicht als statistisch signifikant eingestuft.
• -Studie VX12-809-105 war eine multizentrische Parallelgruppen-Phase-3-Rollover-Verlängerungsstudie, die CF-Patienten ab 12 Jahren aus Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104 einschloss. Diese Verlängerungsstudie war dazu angelegt, die Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu untersuchen. Von den 1108 Patienten, die in Studie VX12-809-103 oder Studie VX12-809-104 eine Behandlung erhielten, wurden 1029 (93 %) in Studie VX12-809-105 bis zu weitere 96 Wochen (d.h. bis zu insgesamt 120 Wochen) mit Verum behandelt (600 mg Lumacaftor einmal täglich/ 250 mg Ivacaftor q12h oder 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h). Die primäre Wirksamkeitsanalyse dieser Verlängerungsstudie umfasste Daten bis zu Woche 72 von Studie VX12-809-105, wobei zusätzlich eine Sensitivitätsanalyse erfolgte, die Daten bis zu Woche 96 von Studie VX12-809-105 einschloss.
• -Die in Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zeigten eine Wirkung, die nach weiteren 96 Wochen in Studie VX12-809-105 im Verhältnis zum Ausgangswert erhalten blieb. Bei Patienten, die von Placebo auf die Verumbehandlung umgestellt wurden, waren ähnliche Veränderungen festzustellen wie bei Patienten, die in Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden (siehe Tabelle 7). Die Ergebnisse von Studie VX12-809-105 sind in Abbildung 1 und Tabelle 8 dargestellt.
• -Abbildung 1. Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Untersuchungszeitpunkt†
• +Studie VX12-809-105 war eine multizentrische Parallelgruppen-Phase-3-Rollover-Verlängerungsstudie, die CF-Patienten ab 12 Jahren aus Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104 einschloss. Diese Verlängerungsstudie war dazu angelegt, die Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu untersuchen. Von den 1108 Patienten, die in Studie VX12-809-103 oder Studie VX12-809-104 eine Behandlung erhielten, wurden 1029 (93 %) in Studie VX12-809-105 bis zu weitere 96 Wochen (d.h. bis zu insgesamt 120 Wochen) mit Verum behandelt (600 mg Lumacaftor einmal täglich/ 250 mg Ivacaftor q12h oder 400 mg Lumacaftor q12h / 250 mg Ivacaftor q12h). Die primäre Wirksamkeitsanalyse dieser Verlängerungsstudie umfasste Daten bis zu Woche 72 von Studie VX12-809-105, wobei zusätzlich eine Sensitivitätsanalyse erfolgte, die Daten bis zu Woche 96 von Studie VX12-809-105 einschloss.
• +Die in Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zeigten eine Wirkung, die nach weiteren 96 Wochen in Studie VX12-809-105 im Verhältnis zum Ausgangswert erhalten blieb. Bei Patienten, die von Placebo auf die Verumbehandlung umgestellt wurden, waren ähnliche Veränderungen festzustellen wie bei Patienten, die in Studie VX12-809-103 und Studie VX12-809-104 mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden (siehe Tabelle 7). Die Ergebnisse von Studie VX12-809-105 sind in Abbildung 1 und Tabelle 8 dargestellt.
• +Abbildung 1. Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Untersuchungszeitpunkt†
• -† Aus den Studien VX12-809-103, VX12-809-104 und VX12-809-105.
• -Tabelle 8: Langzeitw
• +† Aus den Studien VX12-809-103, VX12-809-104 und VX12-809-105.
• + Tabelle 8: Langzeitw
• - 
• -Studie VX09-809-102 war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-2-Studie mit 125 CF-Patienten ab 18 Jahren, die ein ppFEV1 von 40 bis einschliesslich 90 hatten und die F508del-Mutation auf einem Allel plus ein zweites Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion oder einem CFTR-Protein führt, das in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht, aufweisen.
• -Die Patienten erhielten entweder Lumacaftor/Ivacaftor (n = 62) oder Placebo (n = 63) zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien. Primärer Endpunkt war die Verbesserung der Lungenfunktion, ermittelt anhand der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Tag 56. Die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor führte bei CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zu keiner signifikanten Verbesserung des ppFEV1 gegenüber Placebo (Behandlungsunterschied 0,60 [P = 0,5978]) sowie zu keiner wesentlichen Verbesserung des BMI oder Gewichts (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Studie VX09-809-102 war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-2-Studie mit 125 CF-Patienten ab 18 Jahren, die ein ppFEV1 von 40 bis einschliesslich 90 hatten und die F508del-Mutation auf einem Allel plus ein zweites Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion oder einem CFTR-Protein führt, das in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht, aufweisen.
• +Die Patienten erhielten entweder Lumacaftor/Ivacaftor (n = 62) oder Placebo (n = 63) zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien. Primärer Endpunkt war die Verbesserung der Lungenfunktion, ermittelt anhand der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Tag 56. Die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor führte bei CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zu keiner signifikanten Verbesserung des ppFEV1 gegenüber Placebo (Behandlungsunterschied 0,60 [P = 0,5978]) sowie zu keiner wesentlichen Verbesserung des BMI oder Gewichts (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Klinische Studien an CF-Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• -Studie VX14-809-109 war eine 24-wöchige, placebokontrollierte klinische Phase 3-Studie an 204 CF-Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittleres Alter 8,8 Jahre). In dieser Studie wurden Patienten mit einem Lungenclearance-Index (LCI2,5) ≥7,5 beim ersten Screening-Besuch (mittlerer LCI2,5 10,28 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 6,55 bis 16,38]) und einem ppFEV1 ≥70 beim Screening (mittlerer ppFEV1 89,8 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 48,6 bis 119,6]) untersucht. Die Patienten erhielten entweder Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden (n=103) oder Placebo (n=101) zusätzlich zu den ihnen verschriebenen CF-Therapien. Patienten mit 2 oder mehr abnormalen Leberfunktionstests (ALT, AST, AP, GGT ≥3 x ULN) oder ALT oder AST > 5 x ULN oder Gesamtbilirubin > 2 x ULN wurden ausgeschlossen.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die absolute Veränderung des LCI2,5 gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die durchschnittliche absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert an Tag 15 und in Woche 4 sowie in Woche 24 (siehe "Pharmakodynamik" ), die absolute Veränderung des BMI gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24, sowie die absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R bis Woche 24. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 unten gezeigt:
• -Tabelle 9: Zusammenfassung der
• +Klinische Studien an CF-Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• +Studie VX14-809-109 war eine 24-wöchige, placebokontrollierte klinische Phase 3-Studie an 204 CF-Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (mittleres Alter 8,8 Jahre). In dieser Studie wurden Patienten mit einem Lungenclearance-Index (LCI2,5) ≥7,5 beim ersten Screening-Besuch (mittlerer LCI2,5 10,28 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 6,55 bis 16,38]) und einem ppFEV1 ≥70 beim Screening (mittlerer ppFEV1 89,8 bei Ausgangswerterhebung [Bereich: 48,6 bis 119,6]) untersucht. Die Patienten erhielten entweder Lumacaftor 200 mg/Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden (n=103) oder Placebo (n=101) zusätzlich zu den ihnen verschriebenen CF-Therapien. Patienten mit 2 oder mehr abnormalen Leberfunktionstests (ALT, AST, AP, GGT ≥3 x ULN) oder ALT oder AST > 5 x ULN oder Gesamtbilirubin > 2 x ULN wurden ausgeschlossen.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die absolute Veränderung des LCI2,5 gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die durchschnittliche absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert an Tag 15 und in Woche 4 sowie in Woche 24 (siehe "Pharmakodynamik" ), die absolute Veränderung des BMI gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24, sowie die absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R bis Woche 24. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 unten gezeigt:
• + Tabelle 9: Zusammenfassung der
• - Placebo (n=101) LUM 200 mg/IVA 250
• - mg alle 12 Std.
• - (n=103)
• + Placebo (n=101) LUM 200 mg/IVA 250
• + mg alle 12 Std.
• + (n=103)
• -Absolute Veränderung des Behandlungsunterschi – -1,09 (p<0,0001)
• -Lungenclearance-Index (LCI2,5) ed
• +Absolute Veränderung des Behandlungsunterschi – -1,09 (p<0,0001)
• +Lungenclearance-Index (LCI2,5) ed
• - Veränderung innerhal 0,08 (p=0,5390) -1,01 (p<0,0001)
• - b der Gruppe
• -
• +Veränderung innerhalb der Gruppe 0,08 (p=0,5390) -1,01 (p<0,0001)
• -Absolute Veränderung des BMI in Behandlungsunterschi – 0,11 (p=0,2522)
• -Woche 24 (kg/m2) ed
• - Veränderung innerhal 0,27 (p=0,0002) 0,38 (p<0,0001)
• - b der Gruppe
• -Absolute Veränderung des Scores Behandlungsunterschi – 2,5 (P=0,0628)
• -der respiratorischen Domäne des ed
• +Absolute Veränderung des BMI in Behandlungsunterschi – 0,11 (p=0,2522)
• +Woche 24 (kg/m2) ed
• +Veränderung innerhalb der Gruppe 0,27 (p=0,0002) 0,38 (p<0,0001)
• +Absolute Veränderung des Scores Behandlungsunterschi – 2,5 (P=0,0628)
• +der respiratorischen Domäne des ed
• - Veränderung innerhal 3,0 (p=0,0035) 5,5 (p<0,0001)
• - b der Gruppe
• -* Die Studie schloss massgebliche
• -sekundäre und weitere sekundäre
• -Endpunkte ein.
• +Veränderung innerhalb der Gruppe 3,0 (p=0,0035) 5,5 (p<0,0001)
• +* Die Studie schloss
• +massgebliche sekundäre und
• +weitere sekundäre Endpunkte ein.
• - 
• -Das FEV1 in Prozent des Sollwerts wurde ebenfalls als ein klinisch bedeutsamer weiterer sekundärer Endpunkt ausgewertet. Bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor lag der Behandlungsunterschied bei der absoluten Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24 bei 2,4 (p=0,0182).
• -Studie VX15-809-115: Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit bei Kindern mit CF im Alter von 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• -Studie VX15-809-115 untersuchte 60 Patienten, die beim Screening 2 bis 5 Jahre alt waren (mittleres Alter bei Baseline 3,7 Jahre). Entsprechend ihrem Körpergewicht beim Screening erhielten die Patienten alle 12 Stunden Granulat vermischt mit einer Speise in einer Dosis von 100 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor Granulat bei Patienten unter 14 kg (n = 19) bzw. 150 mg Lumacaftor/188 mg Ivacaftor bei Patienten von 14 kg oder mehr (n = 41) über 24 Wochen zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien. Zur Bewertung der Wirkungen ohne das Arzneimittel wurde bei den Patienten nach einer 2-wöchigen Auswaschphase eine Follow-up-Visite zur Sicherheit durchgeführt.
• -Sekundäre Endpunkte waren die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline in Woche 24 sowie die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Woche 24 in Woche 26 (siehe "Pharmakodynamik" ). Darüber hinaus galten die in Tabelle 10 genannten Endpunkte. Die klinische Relevanz des Ausmasses dieser Veränderungen bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren mit zystischer Fibrose bei Langzeitbehandlung konnte bisher noch nicht eindeutig geklärt werden.
• -Tabelle 10: Zusammenfassung der sekundären Endpunkte von
• +Das FEV1 in Prozent des Sollwerts wurde ebenfalls als ein klinisch bedeutsamer weiterer sekundärer Endpunkt ausgewertet. Bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor lag der Behandlungsunterschied bei der absoluten Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 24 bei 2,4 (p=0,0182).
• +Studie VX15-809-115: Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit bei Kindern mit CF im Alter von 2 bis 5 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• +Studie VX15-809-115 untersuchte 60 Patienten, die beim Screening 2 bis 5 Jahre alt waren (mittleres Alter bei Baseline 3,7 Jahre). Entsprechend ihrem Körpergewicht beim Screening erhielten die Patienten alle 12 Stunden Granulat vermischt mit einer Speise in einer Dosis von 100 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor Granulat bei Patienten unter 14 kg (n = 19) bzw. 150 mg Lumacaftor/188 mg Ivacaftor bei Patienten von 14 kg oder mehr (n = 41) über 24 Wochen zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien. Zur Bewertung der Wirkungen ohne das Arzneimittel wurde bei den Patienten nach einer 2-wöchigen Auswaschphase eine Follow-up-Visite zur Sicherheit durchgeführt.
• +Sekundäre Endpunkte waren die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline in Woche 24 sowie die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Woche 24 in Woche 26 (siehe "Pharmakodynamik" ). Darüber hinaus galten die in Tabelle 10 genannten Endpunkte. Die klinische Relevanz des Ausmasses dieser Veränderungen bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren mit zystischer Fibrose bei Langzeitbehandlung konnte bisher noch nicht eindeutig geklärt werden.
• + Tabelle 10: Zusammenfassung der sekundären Endpunkte von
• - 
• -* Die absolute Veränderung gegenüber Baseline für die aufgeführten Endpunkte ist die absolute mittlere Veränderung gegenüber Baseline in Woche 24.
• -Studie VX16-809-122: Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie bei Kindern mit CF im Alter von 1 Jahr bis unter 2 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• -In Studie VX16-809-122 Teil B wurde der primäre Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit bei 46 Patienten über 24 Wochen ausgewertet (mittleres Alter bei Baseline 18,1 Monate). Die ausgewerteten sekundären Endpunkte waren die Pharmakokinetik und die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline in Woche 24 (siehe "Pharmakodynamik" ). Entsprechend ihrem Körpergewicht beim Screening erhielten die Patienten mit einer Mahlzeit vermischtes Granulat alle 12 Stunden für 24 Wochen in einer Dosis von Lumacaftor 75 mg/Ivacaftor 94 mg Granulat (Patienten mit einem Körpergewicht von 7 kg bis <9 kg) oder Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg Granulat (Patienten mit einem Körpergewicht von 9 kg bis <14 kg) oder Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg Granulat (Patienten mit einem Körpergewicht ≥14 kg) zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien. Zur Untersuchung von Auswirkungen nach dem Absetzen des Arzneimittels (off-drug effects) nahmen die Patienten im Anschluss an die 2-wöchige Auswaschphase an einer Sicherheitsnachuntersuchung teil.
• +* Die absolute Veränderung gegenüber Baseline für die aufgeführten Endpunkte ist die absolute mittlere Veränderung gegenüber Baseline in Woche 24.
• +Studie VX16-809-122: Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie bei Kindern mit CF im Alter von 1 Jahr bis unter 2 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
• +In Studie VX16-809-122 Teil B wurde der primäre Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit bei 46 Patienten über 24 Wochen ausgewertet (mittleres Alter bei Baseline 18,1 Monate). Die ausgewerteten sekundären Endpunkte waren die Pharmakokinetik und die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline in Woche 24 (siehe "Pharmakodynamik" ). Entsprechend ihrem Körpergewicht beim Screening erhielten die Patienten mit einer Mahlzeit vermischtes Granulat alle 12 Stunden für 24 Wochen in einer Dosis von Lumacaftor 75 mg/Ivacaftor 94 mg Granulat (Patienten mit einem Körpergewicht von 7 kg bis <9 kg) oder Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg Granulat (Patienten mit einem Körpergewicht von 9 kg bis <14 kg) oder Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg Granulat (Patienten mit einem Körpergewicht ≥14 kg) zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien. Zur Untersuchung von Auswirkungen nach dem Absetzen des Arzneimittels (off-drug effects) nahmen die Patienten im Anschluss an die 2-wöchige Auswaschphase an einer Sicherheitsnachuntersuchung teil.
• -Patienten mit CF ab 6 Jahren aus Studie VX13-809-011B und Studie VX14-809-109 wurden in eine multizentrische Rollover-Verlängerungsstudie der Phase 3 (Studie VX15-809-110) übernommen. Diese nicht kontrollierte Verlängerungsstudie war dazu ausgelegt, die Sicherheit und deskriptive Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu bewerten. Von den 262 Patienten, die in Studie VX13-809-011B oder Studie VX14-809-109 eine der Behandlungen erhielten, wurden in der Verlängerungsstudie 239 (91 %) behandelt und erhielten alle die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor (Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren erhielten Lumacaftor 200 mg q12h/Ivacaftor 250 mg q12h; Patienten ≥12 Jahre erhielten Lumacaftor 400 mg q12h/Ivacaftor 250 mg q12h) für bis zu zusätzlich 96 Wochen (d.h. für bis zu insgesamt 120 Wochen) (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die sekundären deskriptiven Wirksamkeitsergebnisse und die Anzahl der pulmonalen Exazerbationen pro Patientenjahr sind in Tabelle 11 zusammengestellt.
• -Tabelle 11: Langzeit
• +Patienten mit CF ab 6 Jahren aus Studie VX13-809-011B und Studie VX14-809-109 wurden in eine multizentrische Rollover-Verlängerungsstudie der Phase 3 (Studie VX15-809-110) übernommen. Diese nicht kontrollierte Verlängerungsstudie war dazu ausgelegt, die Sicherheit und deskriptive Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu bewerten. Von den 262 Patienten, die in Studie VX13-809-011B oder Studie VX14-809-109 eine der Behandlungen erhielten, wurden in der Verlängerungsstudie 239 (91 %) behandelt und erhielten alle die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor (Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren erhielten Lumacaftor 200 mg q12h/Ivacaftor 250 mg q12h; Patienten ≥12 Jahre erhielten Lumacaftor 400 mg q12h/Ivacaftor 250 mg q12h) für bis zu zusätzlich 96 Wochen (d.h. für bis zu insgesamt 120 Wochen) (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die sekundären deskriptiven Wirksamkeitsergebnisse und die Anzahl der pulmonalen Exazerbationen pro Patientenjahr sind in Tabelle 11 zusammengestellt.
• + Tabelle 11: Langzeit
• - 
• -Patienten mit CF ab 2 Jahren von Studie VX15-809-115 wurden in eine multizentrische Rollover-Verlängerungsstudie der Phase 3 übernommen (Studie VX16-809-116). Diese nicht kontrollierte Verlängerungsstudie war dazu ausgelegt, die Sicherheit und deskriptive Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu bewerten. Von den 60 Patienten, die in Studie VX15-809-115 eine der Behandlungen erhielten, wurden in der Verlängerungsstudie 57 (95 %) weiterbehandelt. 33,3 % der Patienten waren < 3 Jahre alt und 66,7 % der Patienten waren ≥3 Jahre alt. In den unkontrollierten, deskriptiven Wirksamkeitsuntersuchungen war die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor mit einer Verbesserung der Parameter Gewicht und Körpergrösse (BMI, Gewicht, Grösse) einschliesslich z-Scores verbunden. Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor in der Hauptstudie VX15-809-115 erhalten hatten, bevor sie in die Verlängerungsstudie VX16-809-116 aufgenommen wurden, konnte nach einer zusätzlichen 96-wöchigen Behandlung keine klinisch bedeutsame Veränderung in Bezug auf den LCI2,5 (N=17: -0,20, (95% KI -0,99; 0,60)) oder den ppFEV1 (N=13: 0,4, (95% KI -7,5, 8,4)) festgestellt werden.
• +Patienten mit CF ab 2 Jahren von Studie VX15-809-115 wurden in eine multizentrische Rollover-Verlängerungsstudie der Phase 3 übernommen (Studie VX16-809-116). Diese nicht kontrollierte Verlängerungsstudie war dazu ausgelegt, die Sicherheit und deskriptive Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu bewerten. Von den 60 Patienten, die in Studie VX15-809-115 eine der Behandlungen erhielten, wurden in der Verlängerungsstudie 57 (95 %) weiterbehandelt. 33,3 % der Patienten waren < 3 Jahre alt und 66,7 % der Patienten waren ≥3 Jahre alt. In den unkontrollierten, deskriptiven Wirksamkeitsuntersuchungen war die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor mit einer Verbesserung der Parameter Gewicht und Körpergrösse (BMI, Gewicht, Grösse) einschliesslich z-Scores verbunden. Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor in der Hauptstudie VX15-809-115 erhalten hatten, bevor sie in die Verlängerungsstudie VX16-809-116 aufgenommen wurden, konnte nach einer zusätzlichen 96-wöchigen Behandlung keine klinisch bedeutsame Veränderung in Bezug auf den LCI2,5 (N=17: -0,20, (95% KI -0,99; 0,60)) oder den ppFEV1 (N=13: 0,4, (95% KI -7,5, 8,4)) festgestellt werden.
• -Die Lumacaftor-Exposition (AUC) ist bei gesunden erwachsenen Probanden etwa doppelt so hoch wie bei CF-Patienten. Die Ivacaftor-Exposition ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Bei zweimal täglicher Gabe wurden bei gesunden Probanden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Lumacaftor und Ivacaftor in der Regel nach etwa 7tägiger Behandlung erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von etwa 1,9 bei Lumacaftor. Aufgrund des CYP3A-Induktionseffekts von Lumacaftor ist die Steady-State-Exposition gegenüber Ivacaftor niedriger als die von Tag 1 (siehe "Interaktionen" ).
• -Nach oraler Gabe von 400 mg Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h in nicht nüchternem Zustand lag bei Lumacaftor der Steady-State-Mittelwert (± SD) der AUC0-12h bei 198 (64,8) μg-h/ml und derjenige der Cmax bei 25,0 (7,96) μg/ml, während bei Ivacaftor der Steady-State-Mittelwert (± SD) der AUC0-12h bei 3,66 (2,25) μg-h/ml und derjenige der Cmax bei 0,602 (0,304) μg/ml lag. Nach oraler Gabe von Ivacaftor allein als 150 mg q12h in nicht nüchternem Zustand lag der Steady-State-Mittelwert (± SD) der AUC0-12h bei 9,08 (3,20) μg-h/ml und derjenige der Cmax bei 1,12 (0,319) μg/ml.
• +Die Lumacaftor-Exposition (AUC) ist bei gesunden erwachsenen Probanden etwa doppelt so hoch wie bei CF-Patienten. Die Ivacaftor-Exposition ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Bei zweimal täglicher Gabe wurden bei gesunden Probanden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Lumacaftor und Ivacaftor in der Regel nach etwa 7tägiger Behandlung erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von etwa 1,9 bei Lumacaftor. Aufgrund des CYP3A-Induktionseffekts von Lumacaftor ist die Steady-State-Exposition gegenüber Ivacaftor niedriger als die von Tag 1 (siehe "Interaktionen" ).
• +Nach oraler Gabe von 400 mg Lumacaftor q12h/250 mg Ivacaftor q12h in nicht nüchternem Zustand lag bei Lumacaftor der Steady-State-Mittelwert (± SD) der AUC0-12h bei 198 (64,8) μg-h/ml und derjenige der Cmax bei 25,0 (7,96) μg/ml, während bei Ivacaftor der Steady-State-Mittelwert (± SD) der AUC0-12h bei 3,66 (2,25) μg-h/ml und derjenige der Cmax bei 0,602 (0,304) μg/ml lag. Nach oraler Gabe von Ivacaftor allein als 150 mg q12h in nicht nüchternem Zustand lag der Steady-State-Mittelwert (± SD) der AUC0-12h bei 9,08 (3,20) μg-h/ml und derjenige der Cmax bei 1,12 (0,319) μg/ml.
• -Nach oraler Mehrfachgabe von Lumacaftor nahm die Lumacaftor-Exposition im Dosisbereich von 50 mg bis 1000 mg alle 24 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg die Lumacaftor-Exposition im Vergleich zur nüchternen Einnahme um etwa das 2,0-Fache an. Die mediane (Bereich) tmax von Lumacaftor beträgt ungefähr 4,0 (2,0; 9,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.
• -Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor zusammen mit Lumacaftor nahm die Ivacaftor-Exposition von 150 mg alle 12 Stunden bis 250 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg bei gesunden Probanden die Ivacaftor-Exposition bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor um etwa das 3-Fache an. Daher sollte Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die mediane (Bereich) tmax von Ivacaftor beträgt ungefähr 4,0 (2,0; 6,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.
• +Nach oraler Mehrfachgabe von Lumacaftor nahm die Lumacaftor-Exposition im Dosisbereich von 50 mg bis 1000 mg alle 24 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg die Lumacaftor-Exposition im Vergleich zur nüchternen Einnahme um etwa das 2,0-Fache an. Die mediane (Bereich) tmax von Lumacaftor beträgt ungefähr 4,0 (2,0; 9,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.
• +Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor zusammen mit Lumacaftor nahm die Ivacaftor-Exposition von 150 mg alle 12 Stunden bis 250 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg bei gesunden Probanden die Ivacaftor-Exposition bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor um etwa das 3-Fache an. Daher sollte Lumacaftor/Ivacaftor zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die mediane (Bereich) tmax von Ivacaftor beträgt ungefähr 4,0 (2,0; 6,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.
• -Lumacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Nach oraler Gabe von Lumacaftor 400 mg alle 12 Stunden bei CF-Patienten nach Nahrungsaufnahme betrug das typische scheinbare Verteilungsvolumen schätzungsweise 23,5 l (48,7 %) für das zentrale Kompartiment und 33,3 l (30,5 %) für das periphere Kompartiment [Variationskoeffizient (VK) in Prozent].
• -Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1saures Glycoprotein und Albumin. Nach oraler Gabe von Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden in Kombination mit Lumacaftor betrug das typische scheinbare Verteilungsvolumen schätzungsweise 95,0 l (53,9 %) für das zentrale Kompartiment und 201 l (26,6 %) für das periphere Kompartiment (VK).
• +Lumacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Nach oraler Gabe von Lumacaftor 400 mg alle 12 Stunden bei CF-Patienten nach Nahrungsaufnahme betrug das typische scheinbare Verteilungsvolumen schätzungsweise 23,5 l (48,7 %) für das zentrale Kompartiment und 33,3 l (30,5 %) für das periphere Kompartiment [Variationskoeffizient (VK) in Prozent].
• +Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1saures Glycoprotein und Albumin. Nach oraler Gabe von Ivacaftor 250 mg alle 12 Stunden in Kombination mit Lumacaftor betrug das typische scheinbare Verteilungsvolumen schätzungsweise 95,0 l (53,9 %) für das zentrale Kompartiment und 201 l (26,6 %) für das periphere Kompartiment (VK).
• -Lumacaftor wird beim Menschen nicht umfangreich metabolisiert und grösstenteils unverändert mit den Fäzes eliminiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Lumacaftor hauptsächlich durch Oxidation und Glucuronidierung metabolisiert.
• -Ivacaftor wird beim Menschen umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Ivacaftor primär durch CYP3A metabolisiert. M1 und M6 sind beim Menschen die beiden Hauptmetaboliten von Ivacaftor. M1 besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird als pharmakologisch aktiv angesehen. M6 besitzt weniger als ein Fünfzigstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird nicht als pharmakologisch aktiv angesehen.
• +Lumacaftor wird beim Menschen nicht umfangreich metabolisiert und grösstenteils unverändert mit den Fäzes eliminiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Lumacaftor hauptsächlich durch Oxidation und Glucuronidierung metabolisiert.
• +Ivacaftor wird beim Menschen umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Ivacaftor primär durch CYP3A metabolisiert. M1 und M6 sind beim Menschen die beiden Hauptmetaboliten von Ivacaftor. M1 besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird als pharmakologisch aktiv angesehen. M6 besitzt weniger als ein Fünfzigstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird nicht als pharmakologisch aktiv angesehen.
• -Nach oraler Gabe von Lumacaftor wird der grösste Teil von Lumacaftor (51 %) unverändert mit den Fäzes eliminiert. Lumacaftor wurde in vernachlässigbarem Umfang in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Die scheinbare terminale Halbwertszeit beträgt ungefähr 26 Stunden. Die typische scheinbare Clearance CL/F (VK) von Lumacaftor betrug bei CF-Patienten schätzungsweise 2,38 l/h (29,4 %).
• -Nach oraler Gabe von Ivacaftor allein wird der grösste Teil von Ivacaftor (87,8 %) nach Metabolisierung mit den Fäzes eliminiert. Ivacaftor wurde in vernachlässigbarem Umfang als unverändertes Arzneimittel mit dem Urin ausgeschieden. Bei gesunden Probanden beträgt die Halbwertszeit von Ivacaftor bei gleichzeitiger Gabe von Lumacaftor ungefähr 9 Stunden. Die typische CL/F (VK) von Ivacaftor bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor betrug bei CF-Patienten schätzungsweise 25,1 l/h (40,5 %).
• +Nach oraler Gabe von Lumacaftor wird der grösste Teil von Lumacaftor (51 %) unverändert mit den Fäzes eliminiert. Lumacaftor wurde in vernachlässigbarem Umfang in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Die scheinbare terminale Halbwertszeit beträgt ungefähr 26 Stunden. Die typische scheinbare Clearance CL/F (VK) von Lumacaftor betrug bei CF-Patienten schätzungsweise 2,38 l/h (29,4 %).
• +Nach oraler Gabe von Ivacaftor allein wird der grösste Teil von Ivacaftor (87,8 %) nach Metabolisierung mit den Fäzes eliminiert. Ivacaftor wurde in vernachlässigbarem Umfang als unverändertes Arzneimittel mit dem Urin ausgeschieden. Bei gesunden Probanden beträgt die Halbwertszeit von Ivacaftor bei gleichzeitiger Gabe von Lumacaftor ungefähr 9 Stunden. Die typische CL/F (VK) von Ivacaftor bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor betrug bei CF-Patienten schätzungsweise 25,1 l/h (40,5 %).
• -Nach Mehrfachgabe von Lumacaftor/Ivacaftor über 10 Tage wiesen Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhand demographischer Parameter zugeordneten gesunden Probanden höhere Expositionen auf (AUC0-12h um ungefähr 50 % und Cmax um ungefähr 30 %). Die Auswirkung einer leicht eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5 bis 6) auf die Pharmakokinetik von Lumacaftor in Kombination mit Ivacaftor wurde zwar nicht untersucht, doch ist davon auszugehen, dass der Anstieg der Exposition weniger als 50 % beträgt.
• -Es wurden keine Studien bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) durchgeführt, die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Nach Mehrfachgabe von Lumacaftor/Ivacaftor über 10 Tage wiesen Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhand demographischer Parameter zugeordneten gesunden Probanden höhere Expositionen auf (AUC0-12h um ungefähr 50 % und Cmax um ungefähr 30 %). Die Auswirkung einer leicht eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5 bis 6) auf die Pharmakokinetik von Lumacaftor in Kombination mit Ivacaftor wurde zwar nicht untersucht, doch ist davon auszugehen, dass der Anstieg der Exposition weniger als 50 % beträgt.
• +Es wurden keine Studien bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) durchgeführt, die Exposition ist voraussichtlich jedoch höher als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Pharmakokinetische Studien mit Lumacaftor/Ivacaftor wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Lumacaftor allein fand sich eine minimale Elimination von Lumacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 8,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden, mit 0,18 % als unveränderte Muttersubstanz). In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Ivacaftor allein fand sich eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden). Eine pharmakokinetische Populationsanalyse der Clearance gegenüber der Kreatinin-Clearance lässt bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion keinen Trend erkennen. Daher wird bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion für Lumacaftor/Ivacaftor keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Lumacaftor/Ivacaftor jedoch mit Vorsicht verabreicht werden.
• +Pharmakokinetische Studien mit Lumacaftor/Ivacaftor wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Lumacaftor allein fand sich eine minimale Elimination von Lumacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 8,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden, mit 0,18 % als unveränderte Muttersubstanz). In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Ivacaftor allein fand sich eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden). Eine pharmakokinetische Populationsanalyse der Clearance gegenüber der Kreatinin-Clearance lässt bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion keinen Trend erkennen. Daher wird bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion für Lumacaftor/Ivacaftor keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Lumacaftor/Ivacaftor jedoch mit Vorsicht verabreicht werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten ab 65 Jahren wurden nicht untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten ab 65 Jahren wurden nicht untersucht.
• -Die Expositionen sind bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen (PK) Analysen vergleichbar, wie es in Tabelle 12 unten gezeigt ist:
• -Tabelle 12: Mittlere
• +Die Expositionen sind bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen (PK) Analysen vergleichbar, wie es in Tabelle 12 unten gezeigt ist:
• + Tabelle 12: Mittlere
• - 9 kg bis <14 kgN=44 Ein Beutel Lumacafto 191 (40,6) 5,35(1,61)
• - r 100 mg/Ivacaftor
• - 125 mg alle 12
• - Stunden
• - ≥14 kgN=1 Ein Beutel Lumacafto 116 5,82
• - r 150 mg/Ivacaftor
• - 188 mg alle 12
• - Stunden
• +9 kg bis <14 kgN=44 Ein Beutel Lumacafto 191 (40,6) 5,35(1,61)
• + r 100 mg/Ivacaftor
• + 125 mg alle 12
• + Stunden
• +≥14 kgN=1 Ein Beutel Lumacafto 116 5,82
• + r 150 mg/Ivacaftor
• + 188 mg alle 12
• + Stunden
• - 
• -Hinweis: Die Expositionen von Patienten <18 Jahren stammen aus populationspharmakokinetischen Analysen. Die Expositionen von erwachsenen Patienten stammen aus nicht-kompartimentellen Analysen.
• +Hinweis: Die Expositionen von Patienten <18 Jahren stammen aus populationspharmakokinetischen Analysen. Die Expositionen von erwachsenen Patienten stammen aus nicht-kompartimentellen Analysen.
• -Effekte in Studien mit wiederholter Gabe wurden nur bei Expositionen beobachtet, die als ausreichend weit (> 25fach bei Mäusen, > 45fach bei Ratten und > 35fach bei Hunden) über der maximalen humantherapeutischen Exposition von Ivacaftor bei Gabe von Orkambi liegend angesehen wurden, was eine geringe Relevanz für den klinischen Gebrauch anzeigt. Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Effekte in Studien mit wiederholter Gabe wurden nur bei Expositionen beobachtet, die als ausreichend weit (> 25fach bei Mäusen, > 45fach bei Ratten und > 35fach bei Hunden) über der maximalen humantherapeutischen Exposition von Ivacaftor bei Gabe von Orkambi liegend angesehen wurden, was eine geringe Relevanz für den klinischen Gebrauch anzeigt. Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Ivacaftor bewirkte eine konzentrationsabhängige Hemmwirkung auf hERG (human etheràgogo related gene) Tail-Ströme, mit einer IC15 von 5,5 μM, im Vergleich zur Cmax (1,5 μM) für Ivacaftor in der therapeutischen Dosis für Lumacaftor/Ivacaftor. Jedoch wurde in einer telemetrischen Studie an Hunden mit Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg oder bei EKG-Messungen an Hunden in Studien mit Mehrfachgabe mit einer Dauer von bis zu 1 Jahr bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (Cmax nach 365 Tagen = 36,2 bis 47,6 μM) keine Ivacaftorinduzierte QT-Verlängerung beobachtet. Ivacaftor bewirkte einen dosisabhängigen, jedoch nur vorübergehenden Anstieg der Blutdruckparameter bei Hunden in oralen Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Ivacaftor bewirkte eine konzentrationsabhängige Hemmwirkung auf hERG (human etheràgogo related gene) Tail-Ströme, mit einer IC15 von 5,5 μM, im Vergleich zur Cmax (1,5 μM) für Ivacaftor in der therapeutischen Dosis für Lumacaftor/Ivacaftor. Jedoch wurde in einer telemetrischen Studie an Hunden mit Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg oder bei EKG-Messungen an Hunden in Studien mit Mehrfachgabe mit einer Dauer von bis zu 1 Jahr bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (Cmax nach 365 Tagen = 36,2 bis 47,6 μM) keine Ivacaftorinduzierte QT-Verlängerung beobachtet. Ivacaftor bewirkte einen dosisabhängigen, jedoch nur vorübergehenden Anstieg der Blutdruckparameter bei Hunden in oralen Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag, wenn die Muttertiere vor und während der Frühträchtigkeit damit behandelt wurden. (Diese Dosierung führte zu Expositionen, die ungefähr dem 11- bzw. 7-Fachen der Exposition unter der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi entsprachen, basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert aus Tag 90-Expositionen bei einer Dosierung von 150 mg/kg/Tag in der 6monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe sowie Expositionen am Trächtigkeitstag 17 in der Pilotstudie zur embryofetalen Entwicklung bei dieser Spezies). Bei einer Dosierung von ≤100 mg/kg/Tag wurden keine Auswirkungen auf Indizes der männlichen oder weiblichen Fertilität und Fortpflanzungsleistung beobachtet. (Diese Dosierung führte zu ungefähr dem 8- bzw. 5-Fachen der Exposition unter der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert aus Tag 90-Expositionen bei einer Dosierung von 100 mg/kg/Tag in der 6monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Expositionen am Trächtigkeitstag 17 in der Studie zur embryofetalen Entwicklung bei dieser Spezies). Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde eine Plazentagängigkeit von Ivacaftor beobachtet.
• +Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag, wenn die Muttertiere vor und während der Frühträchtigkeit damit behandelt wurden. (Diese Dosierung führte zu Expositionen, die ungefähr dem 11- bzw. 7-Fachen der Exposition unter der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi entsprachen, basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert aus Tag 90-Expositionen bei einer Dosierung von 150 mg/kg/Tag in der 6monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe sowie Expositionen am Trächtigkeitstag 17 in der Pilotstudie zur embryofetalen Entwicklung bei dieser Spezies). Bei einer Dosierung von ≤100 mg/kg/Tag wurden keine Auswirkungen auf Indizes der männlichen oder weiblichen Fertilität und Fortpflanzungsleistung beobachtet. (Diese Dosierung führte zu ungefähr dem 8- bzw. 5-Fachen der Exposition unter der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten, extrapoliert aus Tag 90-Expositionen bei einer Dosierung von 100 mg/kg/Tag in der 6monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Expositionen am Trächtigkeitstag 17 in der Studie zur embryofetalen Entwicklung bei dieser Spezies). Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde eine Plazentagängigkeit von Ivacaftor beobachtet.
• -Ivacaftor bewirkte keine Entwicklungsdefekte bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die ab der Trächtigkeit bis zur Geburt und Entwöhnung mit 100 mg/kg/Tag peroral behandelt wurden (dies ergab Expositionen von etwa dem 4-Fachen, die mit der höchsten, für den Menschen empfohlenen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi erreicht wurden, basierend auf den aufsummierten AUCs für Ivacaftor und seine Metabolite). Dosierungen über 100 mg/kg/Tag führten zu Überlebens- und Laktationsindizes von 92 % bzw. 98 % der Kontrollwerte sowie zu Abnahmen des Körpergewichts der Jungtiere.
• +Ivacaftor bewirkte keine Entwicklungsdefekte bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die ab der Trächtigkeit bis zur Geburt und Entwöhnung mit 100 mg/kg/Tag peroral behandelt wurden (dies ergab Expositionen von etwa dem 4-Fachen, die mit der höchsten, für den Menschen empfohlenen Dosis der Ivacaftor-Komponente von Orkambi erreicht wurden, basierend auf den aufsummierten AUCs für Ivacaftor und seine Metabolite). Dosierungen über 100 mg/kg/Tag führten zu Überlebens- und Laktationsindizes von 92 % bzw. 98 % der Kontrollwerte sowie zu Abnahmen des Körpergewichts der Jungtiere.
• -Orkambi 100 mg/125 mg Filmtabletten:
• -Packung mit 112 Filmtabletten (4 Packungen zu je 28 Filmtabletten) [A]
• -Orkambi 200 mg/125 mg Filmtabletten:
• -Packung mit 112 Filmtabletten (4 Packungen zu je 28 Filmtabletten) [A]
• -Orkambi 75 mg/94 mg Granulat im Beutel
• -Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen zu je 14 Beuteln) [A]
• -Orkambi 100 mg/125 mg Granulat im Beutel:
• -Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen zu je 14 Beuteln) [A]
• -Orkambi 150 mg/188 mg Granulat im Beutel:
• -Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen zu je 14 Beuteln) [A]
• +Orkambi 100 mg/125 mg Filmtabletten:
• +Packung mit 112 Filmtabletten (4 Packungen zu je 28 Filmtabletten) [A]
• +Orkambi 200 mg/125 mg Filmtabletten:
• +Packung mit 112 Filmtabletten (4 Packungen zu je 28 Filmtabletten) [A]
• +Orkambi 75 mg/94 mg Granulat im Beutel
• +Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen zu je 14 Beuteln) [A]
• +Orkambi 100 mg/125 mg Granulat im Beutel:
• +Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen zu je 14 Beuteln) [A]
• +Orkambi 150 mg/188 mg Granulat im Beutel:
• +Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen zu je 14 Beuteln) [A]
• -Juni 2025
• +Juni 2026