• -Saccharum, trometamolum, natrii chloridum, polysorbatum 80.
• -Natriumgehalt: 0.94 mg pro Durchstechflasche.
• -
• +Saccharum, trometamolum, natrii chloridum, polysorbatum 80.
• +Natriumgehalt: 0.94 mg pro Durchstechflasche.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution und Verdünnung.
• +1 Durchstechflasche enthält 1 mg (Proteinäquivalent) Inotuzumab Ozogamicin.
• +Weisses bis cremefarbenes Pulver.
• +Das rekonstituierte Konzentrat enthält 0.25 mg/ml Inotuzumab Ozogamicin (siehe "Sonstige Hinweise – Hinweise für die Handhabung" ).
• -Die Patienten sind während und für mindestens 1 h nach Ende der Infusion auf Symptome von infusionsbedingten Reaktionen zu beobachten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Patienten sind während und für mindestens 1 h nach Ende der Infusion auf Symptome von infusionsbedingten Reaktionen zu beobachten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Vor der Verabreichung wird eine Prämedikation mit Kortikosteroid, Antipyretikum und Antihistamin empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Vor der Verabreichung wird eine Prämedikation mit Kortikosteroid, Antipyretikum und Antihistamin empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Für den ersten Zyklus entspricht die empfohlene Gesamtdosis von Besponsa für alle Patienten 1.8 mg/m² pro Zyklus, verabreicht als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m2) und 15 (0.5 mg/m²). Zyklus 1 umfasst 3 Wochen, kann jedoch auf 4 Wochen verlängert werden, falls beim Patienten eine CR oder eine CRi erreicht wird und/oder um eine Genesung von der Toxizität zu ermöglichen.
• -Für die darauffolgenden Zyklen liegt die empfohlene Gesamtdosis von Besponsa für Patienten, die eine CR/CRi erreichen bei 1.5 mg/m² pro Zyklus, verabreicht als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.5 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²). Bei Patienten, die keine CR/CRi erreichen, werden 1.8 mg/m² pro Zyklus als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²) verabreicht. Die darauffolgenden Zyklen dauern 4 Wochen an.
• -Tabelle 1: Dosierung für Zyklus 1 und folgende Zyklen, abhängig vom Ansprechen auf die Therapie
• - Tag 1 Tag 8a Tag 15a
• +Für den ersten Zyklus entspricht die empfohlene Gesamtdosis von Besponsa für alle Patienten 1.8 mg/m² pro Zyklus, verabreicht als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m2) und 15 (0.5 mg/m²). Zyklus 1 umfasst 3 Wochen, kann jedoch auf 4 Wochen verlängert werden, falls beim Patienten eine CR oder eine CRi erreicht wird und/oder um eine Genesung von der Toxizität zu ermöglichen.
• +Für die darauffolgenden Zyklen liegt die empfohlene Gesamtdosis von Besponsa für Patienten, die eine CR/CRi erreichen bei 1.5 mg/m² pro Zyklus, verabreicht als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.5 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²). Bei Patienten, die keine CR/CRi erreichen, werden 1.8 mg/m² pro Zyklus als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²) verabreicht. Die darauffolgenden Zyklen dauern 4 Wochen an.
• +Tabelle 1: Dosierung für Zyklus 1 und folgende Zyklen, abhängig vom Ansprechen auf die Therapie
• + Tag 1 Tag 8a Tag 15a
• -Dosis (mg/m²)b 0.8 0.5 0.5
• -Länge des Zyklus 21 Tagec
• -Dosierung für nachfolgende Zyklen abhängig vom Ansprechen auf die Therapie
• -Patienten, die eine CRd oder CRie erreicht haben
• -Dosis (mg/m²)b 0.5 0.5 0.5
• -Länge des Zyklus 28 Tagef
• -Patienten, die keine CRd oder CRie erreicht haben
• -Dosis (mg/m²)b 0.8 0.5 0.5
• -Länge des Zyklus 28 Tagef
• +Dosis (mg/m²)b 0.8 0.5 0.5
• +Länge des Zyklus 21 Tagec
• +Dosierung für nachfolgende Zyklen
• +abhängig vom Ansprechen auf die
• +Therapie
• +Patienten, die eine CRd oder CRie
• +erreicht haben
• +Dosis (mg/m²)b 0.5 0.5 0.5
• +Länge des Zyklus 28 Tagef
• +Patienten, die keine CRd oder
• +CRie erreicht haben
• +Dosis (mg/m²)b 0.8 0.5 0.5
• +Länge des Zyklus 28 Tagef
• + 
• +
• -a +/- 2 Tage (mindestens 6 Tage zwischen den Dosen einhalten).
• +a +/- 2 Tage (mindestens 6 Tage zwischen den Dosen einhalten).
• -c Bei Patienten, die eine CR oder eine CRi erreicht haben und/oder um eine Genesung von der Toxizität zu ermöglichen, kann die Länge des Zyklus auf bis zu 28 Tage verlängert werden (d.h. ein 7-tägiges Intervall ohne Behandlung beginnt an Tag 21).
• +c Bei Patienten, die eine CR oder eine CRi erreicht haben und/oder um eine Genesung von der Toxizität zu ermöglichen, kann die Länge des Zyklus auf bis zu 28 Tage verlängert werden (d.h. ein 7-tägiges Intervall ohne Behandlung beginnt an Tag 21).
• -f 7-tägiges Intervall ohne Behandlung beginnend an Tag 21.
• +f 7-tägiges Intervall ohne Behandlung beginnend an Tag 21.
• -Für Patienten, bei denen eine Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen (HSCT) folgt, umfasst der empfohlene Behandlungszeitraum mit Besponsa 2 Zyklen. Ein dritter Zyklus sollte für Patienten in Betracht gezogen werden, welche nach zwei Zyklen keine komplette Remission (CR) oder komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration (CRi) mit minimaler Resterkrankungs-Negativität (minimal residual disease, MRD) erreicht haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten, bei denen keine HSCT folgt, können maximal 6 Zyklen verabreicht werden.
• -Bei allen Patienten, die innerhalb von 3 Zyklen keine CR/CRi erreichen, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• +Für Patienten, bei denen eine Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen (HSCT) folgt, umfasst der empfohlene Behandlungszeitraum mit Besponsa 2 Zyklen. Ein dritter Zyklus sollte für Patienten in Betracht gezogen werden, welche nach zwei Zyklen keine komplette Remission (CR) oder komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration (CRi) mit minimaler Resterkrankungs-Negativität (minimal residual disease, MRD) erreicht haben (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei Patienten, bei denen keine HSCT folgt, können maximal 6 Zyklen verabreicht werden.
• +Bei allen Patienten, die innerhalb von 3 Zyklen keine CR/CRi erreichen, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können Dosismodifikationen von Besponsa notwendig sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung einiger unerwünschter Wirkungen kann eine Behandlungsunterbrechung und/oder Dosisreduzierung bzw. das endgültige Absetzen von Besponsa notwendig machen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Wird die Dosis aufgrund einer in Verbindung mit Besponsa stehenden Toxizität reduziert, darf die Dosis danach nicht wieder angehoben werden.
• -Tabelle 2 und Tabelle 3 zeigen die Anweisungen für Dosismodifikationen bei hämatologischen bzw. nichthämatologischen Toxizitäten. Die Besponsa-Behandlung innerhalb eines Behandlungszyklus (d.h. Tag 8 und/oder 15) muss aufgrund von Neutropenie oder Thrombozytopenie nicht unterbrochen werden, jedoch werden Behandlungsunterbrechungen innerhalb eines Zyklus für nichthämatologische Toxizitäten empfohlen.
• -Tabelle 2: Dosismodifikation – Hämatologische Toxizitäten
• -Hämatologischer Wert vor der Behandlung mit Besponsa: Dosismodifikation(en)
• -ANC ≥1x109/l Bei ANC-Verringerung ist der nächste Behandlungszyklus zu unterbrechen, bis sich der ANC auf ≥1x109/l erholt.
• -Thrombozytenzahl ≥50x109/la Bei Verringerung der Thrombozytenzahl ist der nächste Behandlungszyklus zu unterbrechen, bis sich die Thrombozytenzahl auf ≥50x109/la erholt.
• -ANC <1x109/l und/oder Thrombozytenzahl <50x109/la Bei Abnahme des ANC und/oder der Thrombozytenzahl ist der nächste Behandlungszyklus zu unterbrechen, bis mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: ·ANC und Thrombozytenzahl erholen sich mindestens auf den Ausgangswert des vorangegangenen Zyklus, oder ·ANC erholt sich auf ≥1x109/l und Thrombozytenzahl auf ≥50x109/la, oder ·stabile oder verbesserte Krankheitslage (basierend auf einer kürzlich durchgeführten Beurteilung des Knochenmarks) und der niedrige Wert der ANC und die Abnahme der Thrombozytenzahl sind auf die zugrundeliegende Erkrankung zurückzuführen (werden nicht als in Verbindung mit Besponsa stehende Toxizität betrachtet).
• +Basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können Dosismodifikationen von Besponsa notwendig sein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Behandlung einiger unerwünschter Wirkungen kann eine Behandlungsunterbrechung und/oder Dosisreduzierung bzw. das endgültige Absetzen von Besponsa notwendig machen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ). Wird die Dosis aufgrund einer in Verbindung mit Besponsa stehenden Toxizität reduziert, darf die Dosis danach nicht wieder angehoben werden.
• +Tabelle 2 und Tabelle 3 zeigen die Anweisungen für Dosismodifikationen bei hämatologischen bzw. nichthämatologischen Toxizitäten. Die Besponsa-Behandlung innerhalb eines Behandlungszyklus (d.h. Tag 8 und/oder 15) muss aufgrund von Neutropenie oder Thrombozytopenie nicht unterbrochen werden, jedoch werden Behandlungsunterbrechungen innerhalb eines Zyklus für nichthämatologische Toxizitäten empfohlen.
• +Tabelle 2: Dosismodifikation – Hämatologische Toxizitäten
• +Hämatologischer Dosismodifikation(en)
• +Wert vor der Behandl
• +ung mit Besponsa:
• +ANC ≥1x109/l Bei ANC-Verringerung ist der nächste Behandlungszyklus zu unterbrechen, bis
• + sich der ANC auf ≥1x109/l erholt.
• +Thrombozytenzahl Bei Verringerung der Thrombozytenzahl ist der nächste Behandlungszyklus zu
• +≥50x109/la unterbrechen, bis sich die Thrombozytenzahl auf ≥50x109/la erholt.
• +ANC <1x109/l und/ode Bei Abnahme des ANC und/oder der Thrombozytenzahl ist der nächste
• +r Thrombozytenzahl Behandlungszyklus zu unterbrechen, bis mindestens eine der folgenden
• +<50x109/la Bedingungen zutrifft:-ANC und Thrombozytenzahl erholen sich mindestens auf
• + den Ausgangswert des vorangegangenen Zyklus, oder-ANC erholt sich auf
• + ≥1x109/l und Thrombozytenzahl auf ≥50x109/la, oder-stabile oder verbesserte
• + Krankheitslage (basierend auf einer kürzlich durchgeführten Beurteilung des
• + Knochenmarks) und der niedrige Wert der ANC und die Abnahme der
• + Thrombozytenzahl sind auf die zugrundeliegende Erkrankung zurückzuführen
• + (werden nicht als in Verbindung mit Besponsa stehende Toxizität betrachtet).
• + 
• +
• -Tabelle 3: Dosismodifizierung – Nichthämatologische Toxizitäten
• -Nichthämatologische Toxizität Dosismodifikation(en)
• -VOD/SOS oder eine andere ernsthafte Lebertoxizität Das Arzneimittel ist endgültig abzusetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gesamt-Bilirubin >1.5x ULN und AST/ALT >2.5x ULN Behandlungsunterbrechung bis zur Erholung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5x ULN und AST/ALT auf ≤2.5x ULN vor der Gabe jeder Dosis, es sei denn, dies ist auf Morbus Meulengracht oder Hämolyse zurückzuführen. Die Behandlung ist endgültig abzubrechen, falls keine Erholung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5x ULN und der AST/ALT auf ≤2.5x ULN erfolgt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Infusionsbedingte Reaktion Die Infusion ist zu unterbrechen und eine angemessene medizinische Behandlung einzuleiten. Abhängig vom Schweregrad der infusionsbedingten Reaktion ist der Abbruch der Infusion oder die Gabe von Steroiden und Antihistaminika zu erwägen. Bei schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen infusionsbedingten Reaktionen ist die Behandlung endgültig abzubrechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nichthämatologische Toxizität Grad ≥2a (mit Besponsa in Verbindung stehend) Die Behandlung ist bis zur Erholung auf Grad 1 oder den vor der Behandlung bestehenden Gradwerten vor der Gabe jeder Dosis abzubrechen.
• +Tabelle 3: Dosismodifizierung – Nichthämatologische Toxizitäten
• +Nichthämatologische Dosismodifikation(en)
• +Toxizität
• +VOD/SOS oder eine Das Arzneimittel ist endgültig abzusetzen (siehe "Warnhinweise und
• +andere ernsthafte Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Lebertoxizität
• +Gesamt-Bilirubin Behandlungsunterbrechung bis zur Erholung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5x ULN
• +>1.5x ULN und und AST/ALT auf ≤2.5x ULN vor der Gabe jeder Dosis, es sei denn, dies ist auf
• +AST/ALT >2.5x ULN Morbus Meulengracht oder Hämolyse zurückzuführen. Die Behandlung ist
• + endgültig abzubrechen, falls keine Erholung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5x
• + ULN und der AST/ALT auf ≤2.5x ULN erfolgt (siehe "Warnhinweise und
• + Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Infusionsbedingte Die Infusion ist zu unterbrechen und eine angemessene medizinische Behandlung
• +Reaktion einzuleiten. Abhängig vom Schweregrad der infusionsbedingten Reaktion ist der
• + Abbruch der Infusion oder die Gabe von Steroiden und Antihistaminika zu
• + erwägen. Bei schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen infusionsbedingten
• + Reaktionen ist die Behandlung endgültig abzubrechen (siehe "Warnhinweise und
• + Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Nichthämatologische Die Behandlung ist bis zur Erholung auf Grad 1 oder den vor der Behandlung
• +Toxizität Grad ≥2a bestehenden Gradwerten vor der Gabe jeder Dosis abzubrechen.
• +(mit Besponsa in
• +Verbindung stehend)
• + 
• +
• -a Schweregrad nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (CTCAE NCI), Version 3.0.
• -Tabelle 4 zeigt die Anweisungen für Dosismodifikationen, abhängig von der Dauer der Behandlungsunterbrechungen aufgrund von Toxizität.
• -Tabelle 4: Dosismodifikationen, abhängig von der Dauer der Behandlungsunterbrechungen aufgrund von Toxizität
• -Dauer der Behandlungsunterbrechung aufgrund von Toxizität Dosismodifikation(en)
• -<7 Tage (innerhalb eines Zyklus) Die nächste Dosis ist zu verschieben (ein Mindestabstand von 6 Tagen zwischen den Dosen ist einzuhalten).
• -≥7 Tage Die nächste Dosis innerhalb des Zyklus ist auszusetzen.
• -≥14 Tage Sobald eine angemessene Erholung erreicht ist, ist die Gesamtdosis für den folgenden Zyklus um 25% zu verringern. Sollte eine zusätzliche Dosismodifikation notwendig sein, so ist die Anzahl der Dosen für folgende Zyklen auf 2 pro Zyklus zu verringern. Sollte eine Verringerung der Gesamtdosis um 25% sowie eine Verringerung auf 2 Dosen pro Zyklus nicht vertragen werden, so ist die Behandlung endgültig abzubrechen.
• ->28 Tage Der endgültige Abbruch der Behandlung ist in Betracht zu ziehen.
• +a Schweregrad nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (CTCAE NCI), Version 3.0.
• +Tabelle 4 zeigt die Anweisungen für Dosismodifikationen, abhängig von der Dauer der Behandlungsunterbrechungen aufgrund von Toxizität.
• +Tabelle 4: Dosismodifikationen, abhängig von der Dauer der Behandlungsunterbrechungen aufgrund von Toxizität
• +Dauer der Behandlung Dosismodifikation(en)
• +sunterbrechung
• +aufgrund von Toxizit
• +ät
• +<7 Tage (innerhalb Die nächste Dosis ist zu verschieben (ein Mindestabstand von 6 Tagen zwischen
• +eines Zyklus) den Dosen ist einzuhalten).
• +≥7 Tage Die nächste Dosis innerhalb des Zyklus ist auszusetzen.
• +≥14 Tage Sobald eine angemessene Erholung erreicht ist, ist die Gesamtdosis für den
• + folgenden Zyklus um 25% zu verringern. Sollte eine zusätzliche
• + Dosismodifikation notwendig sein, so ist die Anzahl der Dosen für folgende
• + Zyklen auf 2 pro Zyklus zu verringern. Sollte eine Verringerung der
• + Gesamtdosis um 25% sowie eine Verringerung auf 2 Dosen pro Zyklus nicht
• + vertragen werden, so ist die Behandlung endgültig abzubrechen.
• +>28 Tage Der endgültige Abbruch der Behandlung ist in Betracht zu ziehen.
• + 
• +
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, definiert als Gesamt-Bilirubin ≤1.5x ULN (Obere Grenze des Normbereichs / upper limit of normal) und AST/ALT ≤2.5x ULN (Aspartat-Aminotransferase/Alanin-Aminotransferase) ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Es sind nur unzureichende Sicherheitsinformationen für Patienten mit Gesamt-Bilirubin >1.5x ULN und AST/ALT >2.5x ULN vor der Behandlung verfügbar. Die Behandlung ist zu unterbrechen bis zur Wiederherstellung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5x ULN und AST/ALT auf ≤2.5x ULN vor jeder Dosis, es sei denn, dies ist auf Morbus Meulengracht (Gilbert's Syndrom) oder Hämolyse zurückzuführen. Die Behandlung ist endgültig abzubrechen, falls keine Wiederherstellung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5x ULN oder keine Wiederherstellung der AST/ALT auf ≤2.5x ULN erfolgt (siehe Tabelle 3 und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, definiert als Gesamt-Bilirubin ≤1.5x ULN (Obere Grenze des Normbereichs / upper limit of normal) und AST/ALT ≤2.5x ULN (Aspartat-Aminotransferase/Alanin-Aminotransferase) ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ). Es sind nur unzureichende Sicherheitsinformationen für Patienten mit Gesamt-Bilirubin >1.5x ULN und AST/ALT >2.5x ULN vor der Behandlung verfügbar. Die Behandlung ist zu unterbrechen bis zur Wiederherstellung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5x ULN und AST/ALT auf ≤2.5x ULN vor jeder Dosis, es sei denn, dies ist auf Morbus Meulengracht (Gilbert's Syndrom) oder Hämolyse zurückzuführen. Die Behandlung ist endgültig abzubrechen, falls keine Wiederherstellung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5x ULN oder keine Wiederherstellung der AST/ALT auf ≤2.5x ULN erfolgt (siehe Tabelle 3 und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten, die unter einer leichten, moderaten oder schweren Nierenfunktionsstörung leiden (Kreatinin-Clearance [CLCr] 60-89 ml/min, 30-59 ml/min oder 15-29 ml/min), ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besponsa bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wurden nicht untersucht.
• +Bei Patienten, die unter einer leichten, moderaten oder schweren Nierenfunktionsstörung leiden (Kreatinin-Clearance [CLCr] 60-89 ml/min, 30-59 ml/min oder 15-29 ml/min), ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besponsa bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wurden nicht untersucht.
• -Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Pädiatrische Population
• -Besponsa ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Ausserhalb der zugelassenen Indikation wurde Besponsa bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥1 bis <18 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer CD22-positiver B-Vorläuferzellen-ALL untersucht. Die derzeit verfügbaren Daten erlauben keine abschliessende Nutzen-Risiko-Beurteilung und es kann keine Dosierungsempfehlung ausgesprochen werden. Die verfügbaren Daten sind in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben.
• +Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Pädiatrische Population
• +Besponsa ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Ausserhalb der zugelassenen Indikation wurde Besponsa bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥1 bis <18 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer CD22-positiver B-Vorläuferzellen-ALL untersucht. Die derzeit verfügbaren Daten erlauben keine abschliessende Nutzen-Risiko-Beurteilung und es kann keine Dosierungsempfehlung ausgesprochen werden. Die verfügbaren Daten sind in den Rubriken "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakokinetik" beschrieben.
• -Besponsa ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die Infusion muss über einen Zeitraum von 1 h verabreicht werden. Besponsa darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.
• +Besponsa ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die Infusion muss über einen Zeitraum von 1 h verabreicht werden. Besponsa darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.
• -Überempfindlichkeit gegenüber Inotuzumab Ozogamicin oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• +Überempfindlichkeit gegenüber Inotuzumab Ozogamicin oder einem der Hilfsstoffe (siehe "Zusammensetzung" ).
• -In einer randomisierten klinischen Studie (Studie 1) von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurde von Hepatotoxizität, einschliesslich schwerer, lebensbedrohlicher und manchmal tödlicher hepatischer VOD/SOS und erhöhter Leberwerte, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei 23/164 (14%) Patienten wurde von VOD/SOS während oder nach der Behandlung oder nach einer HSCT nach Beendigung der Behandlung berichtet. Grad 3/4 abnormale Leberwerte für Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Gesamt-Bilirubin traten in jeweils 7/160 (4%), 7/161 (4%) und 8/161 (5%) Patienten auf.
• -Unter allen 164 behandelten Patienten wurde VOD/SOS in 5/164 (3%) Patienten während der Behandlung in der Studie oder in der Nachfolge ohne zwischenzeitliche HSCT berichtet. Unter den 79 Patienten, bei denen eine HSCT folgte (von welchen 8 nach der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin zusätzliche Therapien vor der HSCT erhalten haben), wurde VOD/SOS in 18/79 (23%) Patienten berichtet. Fünf der 18 VOD/SOS-Fälle, welche nach einer HSCT auftraten, endeten tödlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -VOD/SOS wurde bis zu 56 Tage nach der letzten Dosis während der Behandlung oder in Nachfolge ohne zwischenzeitliche HSCT berichtet. Die mittlere Zeitspanne von HSCT bis zum Eintritt einer VOD/SOS betrug 15 Tage (3-57 Tage).
• +In einer randomisierten klinischen Studie (Studie 1) von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurde von Hepatotoxizität, einschliesslich schwerer, lebensbedrohlicher und manchmal tödlicher hepatischer VOD/SOS und erhöhter Leberwerte, berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Bei 23/164 (14%) Patienten wurde von VOD/SOS während oder nach der Behandlung oder nach einer HSCT nach Beendigung der Behandlung berichtet. Grad 3/4 abnormale Leberwerte für Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Gesamt-Bilirubin traten in jeweils 7/160 (4%), 7/161 (4%) und 8/161 (5%) Patienten auf.
• +Unter allen 164 behandelten Patienten wurde VOD/SOS in 5/164 (3%) Patienten während der Behandlung in der Studie oder in der Nachfolge ohne zwischenzeitliche HSCT berichtet. Unter den 79 Patienten, bei denen eine HSCT folgte (von welchen 8 nach der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin zusätzliche Therapien vor der HSCT erhalten haben), wurde VOD/SOS in 18/79 (23%) Patienten berichtet. Fünf der 18 VOD/SOS-Fälle, welche nach einer HSCT auftraten, endeten tödlich (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +VOD/SOS wurde bis zu 56 Tage nach der letzten Dosis während der Behandlung oder in Nachfolge ohne zwischenzeitliche HSCT berichtet. Die mittlere Zeitspanne von HSCT bis zum Eintritt einer VOD/SOS betrug 15 Tage (3-57 Tage).
• -Nach einer vorangegangenen HSCT kann ein erhöhtes Risiko für VOD/SOS bestehen. Von den 5 Patienten, welche während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin ohne zwischenzeitliche HSCT eine VOD/SOS durchgemacht haben, haben 2 Patienten vor der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin eine HSCT erhalten. Bei Patienten, bei denen eine HSCT folgte, wurde nach dieser HSCT in 5/11 (46%) Patienten, welche eine HSCT sowohl vor als auch nach der Inotuzumab Ozogamicin Behandlung erhalten haben und in 13/68 (19%) Patienten, welche eine HSCT nur nach der Inotuzumab Ozogamicin Behandlung erhalten haben, eine VOD/SOS berichtet.
• -Bei den Patienten, bei denen eine HSCT folgte, standen die Anwendung von HSCT-Konditionierungstherapien, welche 2 alkylierende Substanzen enthielten und ein letzter Gesamt-Bilirubinlevel ≥ULN vor der anschliessenden HSCT signifikant mit einem erhöhten Risiko für VOD/SOS nach der HSCT in Verbindung. Andere Faktoren, welche ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für VOD/SOS nach einer HSCT in Verbindung stehen, schliessen fortgeschrittenes Alter, Lebererkrankungen und/oder Hepatitis in der Vorgeschichte zur Behandlung, spätere Behandlungslinien (Salvage-Therapie) und eine höhere Anzahl an Behandlungszyklen mit ein.
• +Nach einer vorangegangenen HSCT kann ein erhöhtes Risiko für VOD/SOS bestehen. Von den 5 Patienten, welche während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin ohne zwischenzeitliche HSCT eine VOD/SOS durchgemacht haben, haben 2 Patienten vor der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin eine HSCT erhalten. Bei Patienten, bei denen eine HSCT folgte, wurde nach dieser HSCT in 5/11 (46%) Patienten, welche eine HSCT sowohl vor als auch nach der Inotuzumab Ozogamicin Behandlung erhalten haben und in 13/68 (19%) Patienten, welche eine HSCT nur nach der Inotuzumab Ozogamicin Behandlung erhalten haben, eine VOD/SOS berichtet.
• +Bei den Patienten, bei denen eine HSCT folgte, standen die Anwendung von HSCT-Konditionierungstherapien, welche 2 alkylierende Substanzen enthielten und ein letzter Gesamt-Bilirubinlevel ≥ULN vor der anschliessenden HSCT signifikant mit einem erhöhten Risiko für VOD/SOS nach der HSCT in Verbindung. Andere Faktoren, welche ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für VOD/SOS nach einer HSCT in Verbindung stehen, schliessen fortgeschrittenes Alter, Lebererkrankungen und/oder Hepatitis in der Vorgeschichte zur Behandlung, spätere Behandlungslinien (Salvage-Therapie) und eine höhere Anzahl an Behandlungszyklen mit ein.
• -Bei Patienten, bei welchen eine HSCT folgt, sind die Leberwerte während des ersten Monats nach der HSCT engmaschig und danach weniger häufig, gemäss medizinischem Standard, zu überwachen. Eine Erhöhung der Leberwerte kann eine Behandlungsunterbrechung, Dosisreduktion oder den endgültigen Abbruch der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin notwendig machen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, welche zuvor eine VOD/SOS durchgemacht haben oder schwerwiegende andauernde Lebererkrankungen (z.B. Zirrhose, knotige regenerative Hyperplasie, aktive Hepatitis) haben, sollte Nutzen und Risiko vor der Verabreichung von Inotuzumab Ozogamicin sorgfältig abgewogen werden. Werden solche Patienten mit Inotuzumab Ozogamicin behandelt, sollte sorgfältig auf Zeichen und Symptome einer VOD/SOS geachtet werden und die Behandlung endgültig abgebrochen werden, falls eine VOD/SOS auftritt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Besondere Aufmerksamkeit sollte gegeben werden, wenn Inotuzumab Ozogamicin an Patienten verabreicht wird, welche älter sind, eine vorherige HSCT hatten, sich in späteren Behandlungslinien (Salvage-Therapie) befinden oder Lebererkrankungen und/oder Hepatitis in der Vorgeschichte haben. Bei Patienten, bei denen eine HSCT folgt, beträgt die empfohlene Dauer der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin wegen des Risikos einer VOD 2 Zyklen; ein 3. Zyklus sollte für jene Patienten in Betracht gezogen werden, die nach 2 Zyklen keine CR oder CRi und MRD-Negativität erreichen (siehe «Dosierung/Anwendung»). HSCT Konditionierungstherapien, welche 2 alkylierende Substanzen enthalten, sind zu vermeiden.
• -Die Behandlung ist endgültig abzubrechen, falls eine VOD/SOS auftritt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Falls eine schwerwiegende VOD/SOS auftritt, ist diese nach medizinischem Standard zu behandeln.
• +Bei Patienten, bei welchen eine HSCT folgt, sind die Leberwerte während des ersten Monats nach der HSCT engmaschig und danach weniger häufig, gemäss medizinischem Standard, zu überwachen. Eine Erhöhung der Leberwerte kann eine Behandlungsunterbrechung, Dosisreduktion oder den endgültigen Abbruch der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin notwendig machen (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei Patienten, welche zuvor eine VOD/SOS durchgemacht haben oder schwerwiegende andauernde Lebererkrankungen (z.B. Zirrhose, knotige regenerative Hyperplasie, aktive Hepatitis) haben, sollte Nutzen und Risiko vor der Verabreichung von Inotuzumab Ozogamicin sorgfältig abgewogen werden. Werden solche Patienten mit Inotuzumab Ozogamicin behandelt, sollte sorgfältig auf Zeichen und Symptome einer VOD/SOS geachtet werden und die Behandlung endgültig abgebrochen werden, falls eine VOD/SOS auftritt (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Besondere Aufmerksamkeit sollte gegeben werden, wenn Inotuzumab Ozogamicin an Patienten verabreicht wird, welche älter sind, eine vorherige HSCT hatten, sich in späteren Behandlungslinien (Salvage-Therapie) befinden oder Lebererkrankungen und/oder Hepatitis in der Vorgeschichte haben. Bei Patienten, bei denen eine HSCT folgt, beträgt die empfohlene Dauer der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin wegen des Risikos einer VOD 2 Zyklen; ein 3. Zyklus sollte für jene Patienten in Betracht gezogen werden, die nach 2 Zyklen keine CR oder CRi und MRD-Negativität erreichen (siehe "Dosierung/Anwendung" ). HSCT Konditionierungstherapien, welche 2 alkylierende Substanzen enthalten, sind zu vermeiden.
• +Die Behandlung ist endgültig abzubrechen, falls eine VOD/SOS auftritt (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Falls eine schwerwiegende VOD/SOS auftritt, ist diese nach medizinischem Standard zu behandeln.
• -In einer randomisierten klinischen Studie (Studie 1) von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurde von Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, febriler Neutropenie, Lymphopenie und Panzytopenie, von denen einige lebensbedrohlich waren, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Thrombozytopenie und Neutropenie wurde jeweils bei 83/164 (51%) und 81/164 (49%) der Patienten berichtet. Von Thrombozytopenie und Neutropenie Grad 3 wurde jeweils bei 23/164 (14%) und 33/164 (20%) der Patienten berichtet. Von Thrombozytopenie und Neutropenie Grad 4 wurde bei jeweils 46/164 (28%) und 45/164 (27%) der Patienten berichtet. Von febriler Neutropenie, die lebensbedrohlich sein kann, wurde bei 43/164 (26%) der Patienten berichtet.
• -Komplikationen in Verbindung mit Neutropenie und Thrombozytopenie (einschliesslich Infektionen, respektive Blutungen/hämorrhagischen Zwischenfällen) wurden in einigen Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In einer randomisierten klinischen Studie (Studie 1) von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurde von Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, febriler Neutropenie, Lymphopenie und Panzytopenie, von denen einige lebensbedrohlich waren, berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Thrombozytopenie und Neutropenie wurde jeweils bei 83/164 (51%) und 81/164 (49%) der Patienten berichtet. Von Thrombozytopenie und Neutropenie Grad 3 wurde jeweils bei 23/164 (14%) und 33/164 (20%) der Patienten berichtet. Von Thrombozytopenie und Neutropenie Grad 4 wurde bei jeweils 46/164 (28%) und 45/164 (27%) der Patienten berichtet. Von febriler Neutropenie, die lebensbedrohlich sein kann, wurde bei 43/164 (26%) der Patienten berichtet.
• +Komplikationen in Verbindung mit Neutropenie und Thrombozytopenie (einschliesslich Infektionen, respektive Blutungen/hämorrhagischen Zwischenfällen) wurden in einigen Patienten berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei 54/164 (33%) der Patienten wurden Blutungen/hämorrhagische Ereignisse, meist schwach ausgeprägt, berichtet. Es wurden Blutungen/hämorrhagische Ereignisse Grad 3/4 bei 8/164 (5%) der Patienten berichtet. Ein Blutungs-/hämorrhagisches Ereignis Grad 5 (intra-abdominale Hämorrhagie) wurde in 1/164 (1%) Patienten berichtet. Die am häufigsten auftretende Blutung war Epistaxis, welche bei 24/164 (15%) der Patienten berichtet wurde.
• -Vor jeder Dosis Inotuzumab Ozogamicin ist das komplette Blutbild zu kontrollieren, und die Patienten sollten auf Zeichen und Symptome einer Infektion während der Behandlung und nach einer HSCT (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), auf Blutung/Hämorrhagie oder andere Auswirkungen einer Myelosuppression während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin kontrolliert werden. Sofern angebracht, sind prophylaktisch Antiinfektiva zu geben und Überwachungsmassnahmen während und nach der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin einzusetzen. Die Behandlung von schweren Infektionen, Blutungen/Hämorrhagie oder anderer Auswirkungen von Myelosuppression, einschliesslich schwerer Neutropenie oder Thrombozytopenie, kann eine Behandlungsunterbrechung, Dosisreduktion oder den Abbruch der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin notwendig machen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei 54/164 (33%) der Patienten wurden Blutungen/hämorrhagische Ereignisse, meist schwach ausgeprägt, berichtet. Es wurden Blutungen/hämorrhagische Ereignisse Grad 3/4 bei 8/164 (5%) der Patienten berichtet. Ein Blutungs-/hämorrhagisches Ereignis Grad 5 (intra-abdominale Hämorrhagie) wurde in 1/164 (1%) Patienten berichtet. Die am häufigsten auftretende Blutung war Epistaxis, welche bei 24/164 (15%) der Patienten berichtet wurde.
• +Vor jeder Dosis Inotuzumab Ozogamicin ist das komplette Blutbild zu kontrollieren, und die Patienten sollten auf Zeichen und Symptome einer Infektion während der Behandlung und nach einer HSCT (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ), auf Blutung/Hämorrhagie oder andere Auswirkungen einer Myelosuppression während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin kontrolliert werden. Sofern angebracht, sind prophylaktisch Antiinfektiva zu geben und Überwachungsmassnahmen während und nach der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin einzusetzen. Die Behandlung von schweren Infektionen, Blutungen/Hämorrhagie oder anderer Auswirkungen von Myelosuppression, einschliesslich schwerer Neutropenie oder Thrombozytopenie, kann eine Behandlungsunterbrechung, Dosisreduktion oder den Abbruch der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin notwendig machen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -In einer randomisierten klinischen Studie von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (Studie 1) wurde bei 4/164 (2%) der Patienten von infusionsbedingten Reaktionen berichtet, welche alle ≤Grad 2 waren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Infusionsbedingte Reaktionen traten gewöhnlich im 1. Zyklus kurz nach dem Ende der Infusion mit Inotuzumab Ozogamicin auf und verschwanden spontan oder nach medizinischer Behandlung wieder.
• -Es wird eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem Antipyretikum und Antihistamin vor der Behandlung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Patienten sind während und für mindestens 1 h nach Ende der Infusion genau auf das mögliche Einsetzen von infusionsbedingten Reaktionen zu beobachten, einschliesslich Symptomen wie Hypotonie, Hitzewallung, Ausschlag oder Atembeschwerden. Sollte eine infusionsbedingte Reaktion eintreten, ist die Infusion zu unterbrechen und angemessene medizinische Massnahmen sind durchzuführen. Abhängig von der Schwere der infusionsbedingten Reaktion, ist der Abbruch der Infusion oder die Gabe von Steroiden und Antihistaminika in Betracht zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktionen ist die Behandlung endgültig abzubrechen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +In einer randomisierten klinischen Studie von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (Studie 1) wurde bei 4/164 (2%) der Patienten von infusionsbedingten Reaktionen berichtet, welche alle ≤Grad 2 waren (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Infusionsbedingte Reaktionen traten gewöhnlich im 1. Zyklus kurz nach dem Ende der Infusion mit Inotuzumab Ozogamicin auf und verschwanden spontan oder nach medizinischer Behandlung wieder.
• +Es wird eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem Antipyretikum und Antihistamin vor der Behandlung empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Die Patienten sind während und für mindestens 1 h nach Ende der Infusion genau auf das mögliche Einsetzen von infusionsbedingten Reaktionen zu beobachten, einschliesslich Symptomen wie Hypotonie, Hitzewallung, Ausschlag oder Atembeschwerden. Sollte eine infusionsbedingte Reaktion eintreten, ist die Infusion zu unterbrechen und angemessene medizinische Massnahmen sind durchzuführen. Abhängig von der Schwere der infusionsbedingten Reaktion, ist der Abbruch der Infusion oder die Gabe von Steroiden und Antihistaminika in Betracht zu ziehen (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktionen ist die Behandlung endgültig abzubrechen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -In einer randomisierten klinischen Studie von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (Studie 1) wurde vom Tumorlyse-Syndrom (TLS), das lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, bei 4/164 (2%) der Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei 3/164 (2%) der Patienten wurde TLS des Schweregrads 3/4 berichtet. TLS trat kurz nach dem Ende der Infusion mit Inotuzumab Ozogamicin auf und konnte durch medizinische Behandlung behoben werden.
• +In einer randomisierten klinischen Studie von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (Studie 1) wurde vom Tumorlyse-Syndrom (TLS), das lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, bei 4/164 (2%) der Patienten berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei 3/164 (2%) der Patienten wurde TLS des Schweregrads 3/4 berichtet. TLS trat kurz nach dem Ende der Infusion mit Inotuzumab Ozogamicin auf und konnte durch medizinische Behandlung behoben werden.
• -Inotuzumab Ozogamicin sollte an Patienten, welche eine Vorgeschichte oder Prädisposition für QT-Intervallverlängerungen haben, oder Arzneimittel, welche bekanntlich das QT-Intervall verlängern, einnehmen (siehe «Interaktionen») und an Patienten mit Elektrolytstörungen mit Vorsicht verabreicht werden. EKG und Elektrolytlevel sollten vor Beginn der Behandlung bestimmt werden und während der Behandlung periodisch überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik – Elektrokardiographie»).
• +Inotuzumab Ozogamicin sollte an Patienten, welche eine Vorgeschichte oder Prädisposition für QT-Intervallverlängerungen haben, oder Arzneimittel, welche bekanntlich das QT-Intervall verlängern, einnehmen (siehe "Interaktionen" ) und an Patienten mit Elektrolytstörungen mit Vorsicht verabreicht werden. EKG und Elektrolytlevel sollten vor Beginn der Behandlung bestimmt werden und während der Behandlung periodisch überwacht werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakokinetik – Elektrokardiographie" ).
• -Aufgrund tierexperimenteller Studien wurde eine embryo-fötale Toxizität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Sowohl Männer als auch Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Aufgrund tierexperimenteller Studien wurde eine embryo-fötale Toxizität festgestellt (siehe "Präklinische Daten" ). Sowohl Männer als auch Frauen müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Dieses Arzneimittel kann mit natriumhaltigen Lösungen für die Anwendung weiter zubereitet werden (siehe «Sonstige Hinweise - Hinweise für die Handhabung»). Dies sollte in Bezug auf die Gesamtmenge Natrium aus allen Quellen, die dem Patienten verabreicht werden, berücksichtigt werden.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +Dieses Arzneimittel kann mit natriumhaltigen Lösungen für die Anwendung weiter zubereitet werden (siehe "Sonstige Hinweise - Hinweise für die Handhabung" ). Dies sollte in Bezug auf die Gesamtmenge Natrium aus allen Quellen, die dem Patienten verabreicht werden, berücksichtigt werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Inotuzumab Ozogamicin mit Arzneimitteln, welche bekannterweise das QT-Intervall verlängern oder Torsade-de-Pointes-Ereignisse hervorrufen können, soll sorgfältig abgewogen werden. Im Falle einer Kombination solcher Arzneimittel ist das QT-Intervall zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik – Elektrokardiographie»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Inotuzumab Ozogamicin mit Arzneimitteln, welche bekannterweise das QT-Intervall verlängern oder Torsade-de-Pointes-Ereignisse hervorrufen können, soll sorgfältig abgewogen werden. Im Falle einer Kombination solcher Arzneimittel ist das QT-Intervall zu überwachen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik – Elektrokardiographie" ).
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse einer Population von 736 Patienten hatte die gleichzeitige Gabe von zytoreduktiven Arzneimitteln, einschliesslich Hydroxyharnstoffen, Granulozyten-Kolonie-stimulierender-Faktoren, einschliesslich Filgrastim oder Lenograstim und Inhibitoren des P-Glykoproteins (P-gp), keinen augenscheinlichen Effekt auf die Inotuzumab-Ozogamicin-Clearance.
• +Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse einer Population von 736 Patienten hatte die gleichzeitige Gabe von zytoreduktiven Arzneimitteln, einschliesslich Hydroxyharnstoffen, Granulozyten-Kolonie-stimulierender-Faktoren, einschliesslich Filgrastim oder Lenograstim und Inhibitoren des P-Glykoproteins (P-gp), keinen augenscheinlichen Effekt auf die Inotuzumab-Ozogamicin-Clearance.
• -Es sind keine Daten zu schwangeren Frauen, die Inotuzumab Ozogamicin verabreicht bekommen haben, vorhanden. Basierend auf präklinischen Sicherheitserkenntnissen kann Inotuzumab Ozogamicin embryofötale Schäden hervorrufen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Studien an Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es sind keine Daten zu schwangeren Frauen, die Inotuzumab Ozogamicin verabreicht bekommen haben, vorhanden. Basierend auf präklinischen Sicherheitserkenntnissen kann Inotuzumab Ozogamicin embryofötale Schäden hervorrufen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Studien an Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Frauen in gebärfähigem Alter ist zu raten, während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin nicht schwanger zu werden. Frauen ist zu raten, während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin und für mindestens 8 Monate nach Gabe der letzten Dosis ein wirksames Verhütungsmittel zu verwenden. Männern mit weiblichen Lebenspartnern im gebärfähigen Alter ist zu raten, während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin und für mindestens 5 Monate nach Gabe der letzten Dosis ein wirksames Verhütungsmittel zu verwenden.
• +Frauen in gebärfähigem Alter ist zu raten, während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin nicht schwanger zu werden. Frauen ist zu raten, während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin und für mindestens 8 Monate nach Gabe der letzten Dosis ein wirksames Verhütungsmittel zu verwenden. Männern mit weiblichen Lebenspartnern im gebärfähigen Alter ist zu raten, während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin und für mindestens 5 Monate nach Gabe der letzten Dosis ein wirksames Verhütungsmittel zu verwenden.
• -Es gibt keine Daten bezüglich des Vorhandenseins von Inotuzumab Ozogamicin oder seiner Metaboliten in Muttermilch, der Auswirkung auf den gestillten Säugling oder der Auswirkung auf die Milchproduktion. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der Möglichkeit von unerwünschten Wirkungen auf gestillte Säuglinge dürfen Frauen während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin und für mindestens 2 Monate nach Gabe der letzten Dosis nicht stillen (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es gibt keine Daten bezüglich des Vorhandenseins von Inotuzumab Ozogamicin oder seiner Metaboliten in Muttermilch, der Auswirkung auf den gestillten Säugling oder der Auswirkung auf die Milchproduktion. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der Möglichkeit von unerwünschten Wirkungen auf gestillte Säuglinge dürfen Frauen während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin und für mindestens 2 Monate nach Gabe der letzten Dosis nicht stillen (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Gemäss präklinischen Erkenntnissen kann sowohl die männliche als auch die weibliche Fertilität durch die Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin beeinträchtigt werden (siehe «Präklinische Daten»). Sowohl Männer als auch Frauen müssen sich vor der Behandlung zur Erhaltung der Fertilität beraten lassen.
• +Gemäss präklinischen Erkenntnissen kann sowohl die männliche als auch die weibliche Fertilität durch die Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin beeinträchtigt werden (siehe "Präklinische Daten" ). Sowohl Männer als auch Frauen müssen sich vor der Behandlung zur Erhaltung der Fertilität beraten lassen.
• -Besponsa hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Patienten sind darüber zu informieren, dass sie während der Behandlung mit Besponsa möglicherweise Erschöpfung verspüren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es ist deshalb Vorsicht beim Fahren oder dem Bedienen von Maschinen geboten.
• +Besponsa hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Patienten sind darüber zu informieren, dass sie während der Behandlung mit Besponsa möglicherweise Erschöpfung verspüren (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Es ist deshalb Vorsicht beim Fahren oder dem Bedienen von Maschinen geboten.
• -Die unten angeführten Daten beschreiben die Exposition gegenüber Inotuzumab Ozogamicin von 164 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL, die an einer kontrollierten klinischen Studie teilgenommen haben (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die durchschnittliche Behandlungsdauer für Patienten, denen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht wurde, lag bei 8.9 Wochen (Zeitspanne: 0.1-26.4), mit einem Durchschnitt von 3 begonnenen Behandlungszyklen pro Patient.
• +Die unten angeführten Daten beschreiben die Exposition gegenüber Inotuzumab Ozogamicin von 164 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL, die an einer kontrollierten klinischen Studie teilgenommen haben (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• +Die durchschnittliche Behandlungsdauer für Patienten, denen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht wurde, lag bei 8.9 Wochen (Zeitspanne: 0.1-26.4), mit einem Durchschnitt von 3 begonnenen Behandlungszyklen pro Patient.
• -Unerwünschte Wirkungen, die während der kontrollierten klinischen Studie auftraten (Ereignisse, die während oder nach Zyklus 1, Tag 1 innerhalb von 42 Tagen nach der letzten Dosis Inotuzumab Ozogamicin, jedoch vor dem Beginn einer neuen Krebsbehandlung [einschliesslich HSCT] begannen), sind nach therapiebedingter Häufigkeit jeder Kausalität angeführt, nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 und <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 und <1/100), «selten» (≥1/10'000 und <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000). Innerhalb der Kategorien sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit aufgeführt.
• +Unerwünschte Wirkungen, die während der kontrollierten klinischen Studie auftraten (Ereignisse, die während oder nach Zyklus 1, Tag 1 innerhalb von 42 Tagen nach der letzten Dosis Inotuzumab Ozogamicin, jedoch vor dem Beginn einer neuen Krebsbehandlung [einschliesslich HSCT] begannen), sind nach therapiebedingter Häufigkeit jeder Kausalität angeführt, nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100 und <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000 und <1/100), "selten" (≥1/10'000 und <1/1'000), "sehr selten" (<1/10'000). Innerhalb der Kategorien sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit aufgeführt.
• -Die häufigsten Ursachen für die Nichtrückfall-Sterblichkeit nach HSCT im Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin schlossen VOD und Infektionen ein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). 5 von den 18 VOD/SOS-Ereignissen, die nach einer HSCT auftraten, waren tödlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sechs Patienten hatten zum Zeitpunkt des Todes eine anhaltende VOD und starben aufgrund eines Multiorganversagens (MOV) oder einer Infektion (3 Patienten starben aufgrund eines MOV, 2 Patienten starben aufgrund einer Infektion und 1 Patient starb aufgrund eines MOV und einer Infektion).
• +Die häufigsten Ursachen für die Nichtrückfall-Sterblichkeit nach HSCT im Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin schlossen VOD und Infektionen ein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). 5 von den 18 VOD/SOS-Ereignissen, die nach einer HSCT auftraten, waren tödlich (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Sechs Patienten hatten zum Zeitpunkt des Todes eine anhaltende VOD und starben aufgrund eines Multiorganversagens (MOV) oder einer Infektion (3 Patienten starben aufgrund eines MOV, 2 Patienten starben aufgrund einer Infektion und 1 Patient starb aufgrund eines MOV und einer Infektion).
• -Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL, die 1 oder 2 Vorbehandlungsschema(ta) für ALL durchlaufen haben – Studie 1
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurden in einer randomisierten, offenen, internationalen, multizentrischen Phase-3-Studie untersucht (Studie 1). Es wurden Patienten ≥18 Jahre mit Ph- oder Ph+ rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL eingeschlossen. Alle Patienten mussten ≥5% Blastenzellen im Knochenmark haben und 1 oder 2 vorherige Induktionschemotherapie(n) für ALL erhalten haben. Bei Patienten mit Ph+ B-Vorläuferzellen-ALL musste die Behandlung mit mindestens 1 Tyrosinkinaseinhibitor sowie eine Standardchemotherapie fehlgeschlagen sein. Tabelle 1 zeigt die Dosierungen zur Behandlung der Patienten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Insgesamt wurden 326 Patienten in dieser Studie randomisiert.
• -Von den 326 Patienten, welche randomisiert wurden, um Inotuzumab Ozogamicin (N=164) oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers zu erhalten (N=162), hatten 215 (66%) Patienten 1 Vorbehandlungsschema für ALL durchlaufen und 108 (33%) Patienten hatten 2 Vorbehandlungsschemata für ALL durchlaufen. Das Durchschnittsalter lag bei 47 Jahren (Range: 18-79 Jahre), 276 (85%) Patienten hatten Ph ALL, 206 (63%) Patienten hatten eine Dauer der ersten Remission von <12 Monaten und 55 (18%) Patienten hatten eine HSCT durchlaufen, bevor ihnen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers durchgeführt wurde. Die 2 Behandlungsgruppen waren im Allgemeinen ausgewogen in Bezug auf die demographischen und krankheitsbedingten Charakteristika zu Studienbeginn.
• +Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL, die 1 oder 2 Vorbehandlungsschema(ta) für ALL durchlaufen haben – Studie 1
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurden in einer randomisierten, offenen, internationalen, multizentrischen Phase-3-Studie untersucht (Studie 1). Es wurden Patienten ≥18 Jahre mit Ph- oder Ph+ rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL eingeschlossen. Alle Patienten mussten ≥5% Blastenzellen im Knochenmark haben und 1 oder 2 vorherige Induktionschemotherapie(n) für ALL erhalten haben. Bei Patienten mit Ph+ B-Vorläuferzellen-ALL musste die Behandlung mit mindestens 1 Tyrosinkinaseinhibitor sowie eine Standardchemotherapie fehlgeschlagen sein. Tabelle 1 zeigt die Dosierungen zur Behandlung der Patienten (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Insgesamt wurden 326 Patienten in dieser Studie randomisiert.
• +Von den 326 Patienten, welche randomisiert wurden, um Inotuzumab Ozogamicin (N=164) oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers zu erhalten (N=162), hatten 215 (66%) Patienten 1 Vorbehandlungsschema für ALL durchlaufen und 108 (33%) Patienten hatten 2 Vorbehandlungsschemata für ALL durchlaufen. Das Durchschnittsalter lag bei 47 Jahren (Range: 18-79 Jahre), 276 (85%) Patienten hatten Ph ALL, 206 (63%) Patienten hatten eine Dauer der ersten Remission von <12 Monaten und 55 (18%) Patienten hatten eine HSCT durchlaufen, bevor ihnen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers durchgeführt wurde. Die 2 Behandlungsgruppen waren im Allgemeinen ausgewogen in Bezug auf die demographischen und krankheitsbedingten Charakteristika zu Studienbeginn.
• -Die primären Endpunkte waren CR/CRi, die von einem verblindeten, unabhängigen EAC bewertet wurden, und das Gesamtüberleben (OS). Die sekundären Endpunkte schlossen MRD-Negativität, die Dauer der Remission (DoR), die HSCT-Rate und das progressionsfreie Überleben (PFS) ein. CR/CRi, MRD und DoR wurden in den initialen 218 randomisierten Patienten untersucht, und OS, PFS und HSCT-Rate wurden in allen 326 randomisierten Patienten untersucht. Tabelle 5 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse dieser Studie.
• -Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL, die mit Inotuzumab Ozogamicin oder einer Chemotherapie nach Wahl des Prüfers behandelt wurden (FLAG, MXN/Ara-C oder HIDAC)
• - CRa CRib CR/CRia,b
• -Inotuzumab Ozogamicin (N=109) HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C (N=109) Inotuzumab Ozogamicin (N=109) HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C (N=109) Inotuzumab Ozogamicin (N=109) HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C (N=109)
• -Patienten, die auf die Behandlung ansprachen (CR/CRi)
• -n (%) [95% CI] 39 (35.8) [26.8-45.5] 19 (17.4) [10.8-25.9] 49 (45.0) [35.4-54.8] 13 (11.9) [6.5-19.5] 88 (80.7) [72.1-87.7] 32 (29.4) [21.0-38.8]
• -p-Wertc <0.0001
• +Die primären Endpunkte waren CR/CRi, die von einem verblindeten, unabhängigen EAC bewertet wurden, und das Gesamtüberleben (OS). Die sekundären Endpunkte schlossen MRD-Negativität, die Dauer der Remission (DoR), die HSCT-Rate und das progressionsfreie Überleben (PFS) ein. CR/CRi, MRD und DoR wurden in den initialen 218 randomisierten Patienten untersucht, und OS, PFS und HSCT-Rate wurden in allen 326 randomisierten Patienten untersucht. Tabelle 5 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse dieser Studie.
• +Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL, die mit Inotuzumab Ozogamicin oder einer Chemotherapie nach Wahl des Prüfers behandelt wurden (FLAG, MXN/Ara-C oder HIDAC)
• + CRa CRib CR/CRia,b
• +Inotuzumab Ozogamici HIDAC, FLAG oder Inotuzumab Ozogamici HIDAC, FLAG oder Inotuzumab Ozogamici HIDAC, FLAG oder
• +n(N=109) MXN/Ara-C(N=109) n(N=109) MXN/Ara-C(N=109) n(N=109) MXN/Ara-C(N=109)
• +Patienten, die auf
• +die Behandlung
• +ansprachen (CR/CRi)
• +n (%)[95% CI] 39 (35.8)[26.8-45.5] 19 (17.4)[10.8-25.9] 49 (45.0)[35.4-54.8] 13 (11.9)[6.5-19.5] 88 (80.7)[72.1-87.7] 32 (29.4)[21.0-38.8]
• +p-Wertc <0.0001
• -n 35 6 34 3 69 9
• -Ratee (%) [95% CI] 35/39 (89.7) [75.8-97.1] 6/19 (31.6) [12.6-56.6] 34/49 (69.4) [54.6-81.7] 3/13 (23.1) [5.0-53.8] 69/88 (78.4) [68.4-86.5] 9/32 (28.1) [13.7-46.7]
• -p-Wertc <0.0001
• +n 35 6 34 3 69 9
• +Ratee (%)[95% CI] 35/39 (89.7)[75.8-97 6/19 (31.6)[12.6-56. 34/49 (69.4)[54.6-81 3/13 (23.1)[5.0-53.8 69/88 (78.4)[68.4-86 9/32 (28.1)[13.7-46.
• + .1] 6] .7] ] .5] 7]
• +p-Wertc <0.0001
• -n 39 18 45 14 84 32
• -Mittelwert, Monate [95% CI] 8.0 [4.9-10.4] 4.9 [2.9-7.2] 4.6 [3.7-5.7] 2.9 [0.6-5.7] 5.4 [4.2-8.0] 3.5 [2.9-6.6]
• -HRg [95% CI] 0.352 [0.152-0.813] 0.401 [0.181-0.887] 0.502 [0.303-0.832]
• - Inotuzumab Ozogamicin (N=164) HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C (N=162)
• +n 39 18 45 14 84 32
• +Mittelwert, Monate[9 8.0[4.9-10.4] 4.9[2.9-7.2] 4.6[3.7-5.7] 2.9[0.6-5.7] 5.4[4.2-8.0] 3.5[2.9-6.6]
• +5% CI]
• +HRg [95% CI] 0.352 [0.152-0.813] 0.401 [0.181-0.887] 0.502 [0.303-0.832]
• + Inotuzumab Ozogamici HIDAC, FLAG oder
• + n(N=164) MXN/Ara-C(N=162)
• -Mittelwert, Monate [95% CI] 7.7 [6.0-9.2] 6.2 [4.7-8.3]
• -HRg [97.5% CI] 0.751 [0.568-0.993]
• -Einseitiger p-Werth 0.0105
• +Mittelwert, Monate 7.7 [6.0-9.2] 6.2 [4.7-8.3]
• +[95% CI]
• +HRg[97.5% CI] 0.751 [0.568-0.993]
• +Einseitiger p-Werth 0.0105
• -Mittelwert, Monate [95% CI] 5.0 [3.7-5.6] 1.8 [1.5-2.2]
• -HRg [97.5% CI] 0.452 [0.336-0.609]
• -Einseitiger p-Werth <0.0001
• +Mittelwert, Monate 5.0 [3.7-5.6] 1.8 [1.5-2.2]
• +[95% CI]
• +HRg [97.5% CI] 0.452 [0.336-0.609]
• +Einseitiger p-Werth <0.0001
• + 
• +
• -In den initial randomisierten 218 Patienten erreichten 64/88 (73%) und 21/88 (24%) der laut Endpoint Adjudication Committee (EAC) auf die Therapie ansprechenden Patienten CR/CRi in den Zyklen 1 und 2 des Behandlungsarms mit Inotuzumab Ozogamicin, und 29/32 (91%) und 1/32 (3%) der laut EAC auf die Therapie ansprechenden Patienten erreichten eine CR/CRi in den Zyklen 1 und 2 des Behandlungsarms der vom Prüfer gewählten Chemotherapie.
• -Die Ergebnisse für CR/CRi, MRD und DoR in den initialen 218 Patienten waren konsistent mit denen in allen 326 randomisierten Patienten.
• -Unter allen 326 randomisierten Patienten betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten 22.8% im Inotuzumab Ozogamicin-Arm und 10.0% im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie. Obwohl die Häufigkeit früher Todesfälle nach HSCT im Inotuzumab Ozogamicin-Arm höher war (bis Tag 100), wurde bei Patienten, die sich einer HSCT unterzogen, im Inotuzumab Ozogamicin-Arm eine Verbesserung des Überlebens gegenüber der vom Prüfer gewählten Chemotherapie beobachtet.
• -Insgesamt hatten 79/164 (48.2%) Patienten im Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin und 35/162 (21.6%) Patienten im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie eine nachfolgende HSCT. Dies schliesst jeweils 71 und 18 Patienten aus dem Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin bzw. der vom Prüfer gewählten Chemotherapie mit ein, welche direkt eine HSCT anschlossen. Bei jenen Patienten, die direkt zu einer HSCT übergingen, betrug der mediane Abstand zwischen der letzten Dosis Inotuzumab Ozogamicin und der HSCT 4.9 Wochen (Bereich: 1-19 Wochen). Bei Patienten, die sich einer Follow-up-HSCT unterzogen hatten, betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) unter Inotuzumab Ozogamicin 11.9 Monate (95% KI: 9.2, 20.6) gegenüber 18.6 Monaten (95% KI: 14.6, 27.8) unter der vom Prüfarzt gewählten Chemotherapie und die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten lag bei 37.8% (95% KI: 27.2, 48.4) vs. 36.2% (95% KI: 20.3, 52.3).
• +In den initial randomisierten 218 Patienten erreichten 64/88 (73%) und 21/88 (24%) der laut Endpoint Adjudication Committee (EAC) auf die Therapie ansprechenden Patienten CR/CRi in den Zyklen 1 und 2 des Behandlungsarms mit Inotuzumab Ozogamicin, und 29/32 (91%) und 1/32 (3%) der laut EAC auf die Therapie ansprechenden Patienten erreichten eine CR/CRi in den Zyklen 1 und 2 des Behandlungsarms der vom Prüfer gewählten Chemotherapie.
• +Die Ergebnisse für CR/CRi, MRD und DoR in den initialen 218 Patienten waren konsistent mit denen in allen 326 randomisierten Patienten.
• +Unter allen 326 randomisierten Patienten betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten 22.8% im Inotuzumab Ozogamicin-Arm und 10.0% im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie. Obwohl die Häufigkeit früher Todesfälle nach HSCT im Inotuzumab Ozogamicin-Arm höher war (bis Tag 100), wurde bei Patienten, die sich einer HSCT unterzogen, im Inotuzumab Ozogamicin-Arm eine Verbesserung des Überlebens gegenüber der vom Prüfer gewählten Chemotherapie beobachtet.
• +Insgesamt hatten 79/164 (48.2%) Patienten im Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin und 35/162 (21.6%) Patienten im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie eine nachfolgende HSCT. Dies schliesst jeweils 71 und 18 Patienten aus dem Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin bzw. der vom Prüfer gewählten Chemotherapie mit ein, welche direkt eine HSCT anschlossen. Bei jenen Patienten, die direkt zu einer HSCT übergingen, betrug der mediane Abstand zwischen der letzten Dosis Inotuzumab Ozogamicin und der HSCT 4.9 Wochen (Bereich: 1-19 Wochen). Bei Patienten, die sich einer Follow-up-HSCT unterzogen hatten, betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) unter Inotuzumab Ozogamicin 11.9 Monate (95% KI: 9.2, 20.6) gegenüber 18.6 Monaten (95% KI: 14.6, 27.8) unter der vom Prüfarzt gewählten Chemotherapie und die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten lag bei 37.8% (95% KI: 27.2, 48.4) vs. 36.2% (95% KI: 20.3, 52.3).
• -Bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurde die Steady-State-Exposition in Zyklus 4 erreicht. Der durchschnittliche Wert der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Inotuzumab Ozogamicin lag bei 308 ng/ml und die durchschnittliche simulierte Gesamtfläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) pro Zyklus lag bei 100 µg h/ml.
• +Bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurde die Steady-State-Exposition in Zyklus 4 erreicht. Der durchschnittliche Wert der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Inotuzumab Ozogamicin lag bei 308 ng/ml und die durchschnittliche simulierte Gesamtfläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) pro Zyklus lag bei 100 µg h/ml.
• -In vitro beträgt die Bindung von Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid an menschliche Plasmaproteine ungefähr 97%. In vitro ist Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid ein Substrat von P-gp. Beim Menschen liegt das Gesamtvolumen der Distribution von Inotuzumab Ozogamicin bei ungefähr 12 l.
• +In vitro beträgt die Bindung von Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid an menschliche Plasmaproteine ungefähr 97%. In vitro ist Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid ein Substrat von P-gp. Beim Menschen liegt das Gesamtvolumen der Distribution von Inotuzumab Ozogamicin bei ungefähr 12 l.
• -Die Pharmakokinetik von Inotuzumab Ozogamicin wurde durch ein 2-Kompartiment-Modell mit linearen und zeitabhängigen Clearance-Komponenten gut charakterisiert. Bei 234 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL lag die Clearance von Inotuzumab Ozogamicin im Steady-State bei 0.0333 l/h und die terminale Halbwertszeit (t½) lag bei 12.3 Tagen. Nach der Gabe von Mehrfachdosen wurde eine 5.3-fache Akkumulation von Inotuzumab Ozogamicin für den Zyklus 4 vorausberechnet.
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten wurde festgestellt, dass die Körperoberfläche signifikante Auswirkungen auf die Disposition von Inotuzumab Ozogamicin hat. Die Dosis von Inotuzumab Ozogamicin wird basierend auf der Körperoberfläche verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Pharmakokinetik von Inotuzumab Ozogamicin wurde durch ein 2-Kompartiment-Modell mit linearen und zeitabhängigen Clearance-Komponenten gut charakterisiert. Bei 234 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL lag die Clearance von Inotuzumab Ozogamicin im Steady-State bei 0.0333 l/h und die terminale Halbwertszeit (t½) lag bei 12.3 Tagen. Nach der Gabe von Mehrfachdosen wurde eine 5.3-fache Akkumulation von Inotuzumab Ozogamicin für den Zyklus 4 vorausberechnet.
• +Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten wurde festgestellt, dass die Körperoberfläche signifikante Auswirkungen auf die Disposition von Inotuzumab Ozogamicin hat. Die Dosis von Inotuzumab Ozogamicin wird basierend auf der Körperoberfläche verabreicht (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten war die Clearance von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen – wie von der National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) Kategorie B1 (Gesamt-Bilirubin ≤ULN und AST >ULN; n=133) oder B2 (Gesamt-Bilirubin >1.0-1.5x ULN und AST alle Werte; n=17) definiert – ähnlich den Werten von Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin/AST ≤ULN; n=611) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei 3 Patienten mit Leberfunktionsstörungen, definiert vom NCI ODWG Kategorie C (Gesamt-Bilirubin >1.5-3x ULN und AST alle Werte), und 1 Patient mit Leberfunktionsstörung, definiert vom NCI ODWG Kategorie D (Gesamt-Bilirubin >3x ULN und AST alle Werte), schien die Clearance nicht herabgesetzt zu sein.
• +Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten war die Clearance von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen – wie von der National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) Kategorie B1 (Gesamt-Bilirubin ≤ULN und AST >ULN; n=133) oder B2 (Gesamt-Bilirubin >1.0-1.5x ULN und AST alle Werte; n=17) definiert – ähnlich den Werten von Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin/AST ≤ULN; n=611) (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei 3 Patienten mit Leberfunktionsstörungen, definiert vom NCI ODWG Kategorie C (Gesamt-Bilirubin >1.5-3x ULN und AST alle Werte), und 1 Patient mit Leberfunktionsstörung, definiert vom NCI ODWG Kategorie D (Gesamt-Bilirubin >3x ULN und AST alle Werte), schien die Clearance nicht herabgesetzt zu sein.
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten war die Clearance von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen (CLCr 60-89 ml/min; n=237), moderaten Nierenfunktionsstörungen (CLCr 30-59 ml/min; n=122) oder schweren Nierenfunktionsstörungen (CLCr 15-29 ml/min; n=4) ähnlich den Werten von Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLCr ≥90 ml/min; n=402). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wurden nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten war die Clearance von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen (CLCr 60-89 ml/min; n=237), moderaten Nierenfunktionsstörungen (CLCr 30-59 ml/min; n=122) oder schweren Nierenfunktionsstörungen (CLCr 15-29 ml/min; n=4) ähnlich den Werten von Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLCr ≥90 ml/min; n=402). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wurden nicht untersucht (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von 824 Patienten (59 Kinder oder Jugendliche und 765 Erwachsene) wird davon ausgegangen, dass die Altersgruppe der Patienten (pädiatrische [≥1 und <18 Jahre] vs. Erwachsene) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Inotuzumab-Ozogamicin-Disposition über die Behandlungsdauer hat.
• +Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von 824 Patienten (59 Kinder oder Jugendliche und 765 Erwachsene) wird davon ausgegangen, dass die Altersgruppe der Patienten (pädiatrische [≥1 und <18 Jahre] vs. Erwachsene) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Inotuzumab-Ozogamicin-Disposition über die Behandlungsdauer hat.
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Exposition-Reaktion-Analyse von 250 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL oder anderen hämatologischen malignen Erkrankungen, die 1.8 mg/m²/Zyklus Inotuzumab Ozogamicin in 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²) eines 21-28-tägigen Zyklus bzw. 1.8 mg/m²/Zyklus einmal alle 4 Wochen verabreicht bekamen, stieg das durchschnittliche QTcF-Intervall bei einer durchschnittlichen Cmax, die für Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (371 ng/ml) geschätzt wurde, um 2.53 ms (97.5tes Perzentil: 4.92 ms) im Vergleich zur Basislinie an, und bei einer 1.5-fach höheren durchschnittlichen Cmax (569 ng/ml) um 3.87 ms (97.5tes Perzentil: 7.54 ms).
• -In einer randomisierten klinischen Studie von Inotuzumab Ozogamicin an Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (Studie 1) wurden bei 4/162 (3%) der Patienten im Inotuzumab Ozogamicin Arm und bei 3/124 (2%) der Patienten im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie Anstiege bei den QTcF von ≥60 ms im Vergleich zur Basislinie gemessen. QTcF Werte >500 ms wurden bei keinem der Patienten im Inotuzumab Ozogamicin Arm und bei 1/124 (1%) der Patienten im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Mittlere (90% CI) maximale QTcF Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert betrugen 16.5 ms (14.3-18.7) im Inotuzumab Ozogamicin Arm und 10.8 (8.0-13.6) im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie. Eine Lagemass-Bestimmung der QTcF-Intervallveränderungen gegenüber dem Ausgangswert zeigten eine höchste obere Grenze des 2-seitigen 90% CI des QTcF von 21.1 ms (beobachtet in Zyklus 4/Tag 1/Stunde 1) im Inotuzumab Ozogamicin-Arm und von 21.2 ms (beobachtet in Zyklus 2/Tag 1/Stunde 1) im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie.
• +Basierend auf einer pharmakokinetischen Exposition-Reaktion-Analyse von 250 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL oder anderen hämatologischen malignen Erkrankungen, die 1.8 mg/m²/Zyklus Inotuzumab Ozogamicin in 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²) eines 21-28-tägigen Zyklus bzw. 1.8 mg/m²/Zyklus einmal alle 4 Wochen verabreicht bekamen, stieg das durchschnittliche QTcF-Intervall bei einer durchschnittlichen Cmax, die für Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (371 ng/ml) geschätzt wurde, um 2.53 ms (97.5tes Perzentil: 4.92 ms) im Vergleich zur Basislinie an, und bei einer 1.5-fach höheren durchschnittlichen Cmax (569 ng/ml) um 3.87 ms (97.5tes Perzentil: 7.54 ms).
• +In einer randomisierten klinischen Studie von Inotuzumab Ozogamicin an Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (Studie 1) wurden bei 4/162 (3%) der Patienten im Inotuzumab Ozogamicin Arm und bei 3/124 (2%) der Patienten im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie Anstiege bei den QTcF von ≥60 ms im Vergleich zur Basislinie gemessen. QTcF Werte >500 ms wurden bei keinem der Patienten im Inotuzumab Ozogamicin Arm und bei 1/124 (1%) der Patienten im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Mittlere (90% CI) maximale QTcF Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert betrugen 16.5 ms (14.3-18.7) im Inotuzumab Ozogamicin Arm und 10.8 (8.0-13.6) im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie. Eine Lagemass-Bestimmung der QTcF-Intervallveränderungen gegenüber dem Ausgangswert zeigten eine höchste obere Grenze des 2-seitigen 90% CI des QTcF von 21.1 ms (beobachtet in Zyklus 4/Tag 1/Stunde 1) im Inotuzumab Ozogamicin-Arm und von 21.2 ms (beobachtet in Zyklus 2/Tag 1/Stunde 1) im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie.
• -Basierend auf präklinischen Studien bei Ratten und Affen ist davon auszugehen, dass Inotuzumab Ozogamicin die Fortpflanzungsfunktion und Fertilität bei Männern und Frauen beeinträchtigen kann. Inotuzumab Ozogamicin-bezogene Befunde nach wiederholter Gabe bei Ratten und Affen zeigten in Bezug auf die weibliche Reproduktivität u.a. Atrophie der Ovarien, des Uterus, der Vagina und der Brustdrüse. Die Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (no observed adverse effect level – NOAEL) für Auswirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane lag bei ungefähr dem 2.2- und 3.1-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC. Inotuzumab Ozogamicin-bezogene Befunde bei einer Dosis ≥0.073 mg/m2/Woche (ungefähr das 0.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC) umfassten testikuläre Degeneration mit Hypospermie und die Atrophie der Prostata und der Samenblase. Die NOAEL wurde für die Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane, die bei ungefähr dem 0.3-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC, beobachtet wurden, nicht ermittelt und die Hoden/Nebenhoden Befunde zeigten keine Reversibilität.
• +Basierend auf präklinischen Studien bei Ratten und Affen ist davon auszugehen, dass Inotuzumab Ozogamicin die Fortpflanzungsfunktion und Fertilität bei Männern und Frauen beeinträchtigen kann. Inotuzumab Ozogamicin-bezogene Befunde nach wiederholter Gabe bei Ratten und Affen zeigten in Bezug auf die weibliche Reproduktivität u.a. Atrophie der Ovarien, des Uterus, der Vagina und der Brustdrüse. Die Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (no observed adverse effect level – NOAEL) für Auswirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane lag bei ungefähr dem 2.2- und 3.1-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC. Inotuzumab Ozogamicin-bezogene Befunde bei einer Dosis ≥0.073 mg/m2/Woche (ungefähr das 0.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC) umfassten testikuläre Degeneration mit Hypospermie und die Atrophie der Prostata und der Samenblase. Die NOAEL wurde für die Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane, die bei ungefähr dem 0.3-fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC, beobachtet wurden, nicht ermittelt und die Hoden/Nebenhoden Befunde zeigten keine Reversibilität.
• -Aufgrund des Nichtvorhandenseins von Kompatibilitätsstudien darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden, ausser mit denjenigen, die im Abschnitt «Hinweise zur Handhabung» genannt sind.
• +Aufgrund des Nichtvorhandenseins von Kompatibilitätsstudien darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden, ausser mit denjenigen, die im Abschnitt "Hinweise zur Handhabung" genannt sind.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besponsa enthält keine bakteriostatischen Konservierungsstoffe. Die rekonstituierte Lösung muss unverzüglich verwendet werden. Falls die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet werden kann, kann sie bis zu 4 h im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
• +Besponsa enthält keine bakteriostatischen Konservierungsstoffe. Die rekonstituierte Lösung muss unverzüglich verwendet werden. Falls die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet werden kann, kann sie bis zu 4 h im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
• -Die verdünnte Lösung muss unverzüglich verwendet werden oder bei Raumtemperatur (20-25 °C) oder im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Die maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung sollte ≤8h sein, wobei ≤4 h zwischen Rekonstitution und Verdünnung liegen sollten. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
• +Die verdünnte Lösung muss unverzüglich verwendet werden oder bei Raumtemperatur (20-25 °C) oder im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Die maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung sollte ≤8h sein, wobei ≤4 h zwischen Rekonstitution und Verdünnung liegen sollten. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren.
• -·Dosis (mg) und die dafür benötigte Anzahl Besponsa-Durchstechflaschen berechnen.
• -·Jede 1 mg-Durchstechflasche mit 4 ml Wasser für Injektionszwecke, Ph. Eur. rekonstituieren, um eine Einzeldosis-Lösung mit 0.25 mg/ml Besponsa zu erhalten.
• -·Durchstechflasche vorsichtig schwenken, um das Auflösen zu erleichtern. Nicht schütteln.
• -·Rekonstituierte Lösung auf Teilchenmaterial und Verfärbungen untersuchen. Die rekonstituierte Lösung muss klar bis leicht trüb, farblos und im Wesentlichen frei von sichtbaren Fremdkörpern sein.
• -·Besponsa enthält keine bakteriostatischen Konservierungsstoffe. Die rekonstituierte Lösung muss unverzüglich verwendet werden. Falls die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet werden kann, kann sie bis zu 4 h im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
• +-Dosis (mg) und die dafür benötigte Anzahl Besponsa-Durchstechflaschen berechnen.
• +-Jede 1 mg-Durchstechflasche mit 4 ml Wasser für Injektionszwecke, Ph. Eur. rekonstituieren, um eine Einzeldosis-Lösung mit 0.25 mg/ml Besponsa zu erhalten.
• +-Durchstechflasche vorsichtig schwenken, um das Auflösen zu erleichtern. Nicht schütteln.
• +-Rekonstituierte Lösung auf Teilchenmaterial und Verfärbungen untersuchen. Die rekonstituierte Lösung muss klar bis leicht trüb, farblos und im Wesentlichen frei von sichtbaren Fremdkörpern sein.
• +-Besponsa enthält keine bakteriostatischen Konservierungsstoffe. Die rekonstituierte Lösung muss unverzüglich verwendet werden. Falls die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet werden kann, kann sie bis zu 4 h im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
• -·Benötigte Menge der rekonstituierten Lösung berechnen, um die angemessene Dosis entsprechend der Körperoberfläche des Patienten zu erhalten. Der (den) Durchstechflasche(n) mit einer Spritze diese Menge entnehmen. Vor Licht schützen. Nicht verwendete rekonstituierte Lösung, die sich noch in der Durchstechflasche befindet, entsorgen.
• -·Rekonstituierte Lösung einem Infusionsbehälter mit 9 mg/ml Kochsalzlösung (0.9%) für Injektionszwecke zufügen, bis ein Gesamt-Nennvolumen von 50 ml erreicht ist. Die Endkonzentration sollte zwischen 0.01 und 0.1 mg/ml liegen. Vor Licht schützen. Es wird ein Infusionsbehälter aus Polyvinylchlorid (PVC) (mit oder ohne Di(2-ethylhexyl)phthalat [DEHP]), Polyolefin (Polypropylen und/oder Polyethylen) oder Ethylenvinylacetat (EVA) empfohlen.
• -·Infusionsbehälter vorsichtig umdrehen, um die verdünnte Lösung unterzumischen. Nicht schütteln.
• -·Die verdünnte Lösung muss sofort verwendet oder bei Raumtemperatur (20-25 °C) oder im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Die maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung sollte ≤8h sein, wobei ≤4 h zwischen Rekonstitution und Verdünnung liegen sollten. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
• +-Benötigte Menge der rekonstituierten Lösung berechnen, um die angemessene Dosis entsprechend der Körperoberfläche des Patienten zu erhalten. Der (den) Durchstechflasche(n) mit einer Spritze diese Menge entnehmen. Vor Licht schützen. Nicht verwendete rekonstituierte Lösung, die sich noch in der Durchstechflasche befindet, entsorgen.
• +-Rekonstituierte Lösung einem Infusionsbehälter mit 9 mg/ml Kochsalzlösung (0.9%) für Injektionszwecke zufügen, bis ein Gesamt-Nennvolumen von 50 ml erreicht ist. Die Endkonzentration sollte zwischen 0.01 und 0.1 mg/ml liegen. Vor Licht schützen. Es wird ein Infusionsbehälter aus Polyvinylchlorid (PVC) (mit oder ohne Di(2-ethylhexyl)phthalat [DEHP]), Polyolefin (Polypropylen und/oder Polyethylen) oder Ethylenvinylacetat (EVA) empfohlen.
• +-Infusionsbehälter vorsichtig umdrehen, um die verdünnte Lösung unterzumischen. Nicht schütteln.
• +-Die verdünnte Lösung muss sofort verwendet oder bei Raumtemperatur (20-25 °C) oder im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Die maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung sollte ≤8h sein, wobei ≤4 h zwischen Rekonstitution und Verdünnung liegen sollten. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
• -·Falls die verdünnte Lösung im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt wurde, muss eine Äquilibrierung bei Raumtemperatur (20-25 °C) während ungefähr 1 h vor der Gabe erfolgen.
• -·Ein Filtern der verdünnten Lösung ist nicht notwendig. Sollte jedoch eine Filterung der verdünnten Lösung erfolgen, so werden Filter auf Basis von Polyäthersulfon (PES), Polyvinylidenfluorid (PVDF) oder hydrophilem Polysulfon (HPS) empfohlen. Keine Filter aus Nylon oder gemischtem Cellulose-Ester (MCE) verwenden.
• -·Den Infusionsbeutel während der Infusion mit einer UV-Licht blockierenden Abdeckung schützen (d.h. mit gelben, dunkelbraunen oder grünen Beuteln oder Aluminiumfolie). Der Infusionsschlauch muss nicht vor Licht geschützt werden.
• -·Verdünnte Lösung über den Zeitraum von 1 h bei 50 ml/h bei Raumtemperatur (20-25 °C) infundieren. Vor Licht schützen. Es werden Infusionsschläuche aus PVC (mit oder ohne DEHP), Polyolefin (Polypropylen und/oder Polyethylen) oder Polybutadien empfohlen.
• +-Falls die verdünnte Lösung im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt wurde, muss eine Äquilibrierung bei Raumtemperatur (20-25 °C) während ungefähr 1 h vor der Gabe erfolgen.
• +-Ein Filtern der verdünnten Lösung ist nicht notwendig. Sollte jedoch eine Filterung der verdünnten Lösung erfolgen, so werden Filter auf Basis von Polyäthersulfon (PES), Polyvinylidenfluorid (PVDF) oder hydrophilem Polysulfon (HPS) empfohlen. Keine Filter aus Nylon oder gemischtem Cellulose-Ester (MCE) verwenden.
• +-Den Infusionsbeutel während der Infusion mit einer UV-Licht blockierenden Abdeckung schützen (d.h. mit gelben, dunkelbraunen oder grünen Beuteln oder Aluminiumfolie). Der Infusionsschlauch muss nicht vor Licht geschützt werden.
• +-Verdünnte Lösung über den Zeitraum von 1 h bei 50 ml/h bei Raumtemperatur (20-25 °C) infundieren. Vor Licht schützen. Es werden Infusionsschläuche aus PVC (mit oder ohne DEHP), Polyolefin (Polypropylen und/oder Polyethylen) oder Polybutadien empfohlen.
• -Tabelle 6 zeigt die Aufbewahrungsfristen und -bedingungen für Rekonstitution, Verdünnung und Anwendung von Besponsa.
• -Tabelle 6: Aufbewahrungsfristen und -bedingungen für rekonstituierte und verdünnte Besponsa-Lösung
• -Maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung ≤8ha
• -Rekonstituierte Lösung Verdünnte Lösung
• -Nach Beginn der Verdünnung Anwendung
• -Die rekonstituierte Lösung ist sofort zu verwenden oder nach Aufbewahrung im Kühlschrank (2-8 °C) für bis zu 4 h. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Die verdünnte Lösung ist sofort zu verwenden oder nach Aufbewahrung bei Raumtemperatur (20-25 °C) oder im Kühlschrank (2-8 °C). Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Falls die verdünnte Lösung im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt wurde, ist sie vor der Anwendung während ungefähr 1 h auf Raumtemperatur (20-25 °C) zu bringen. Die verdünnte Lösung ist als Infusion über den Zeitraum von 1 h bei 50 ml/h bei Raumtemperatur (20-25 °C) zu geben. Vor Licht schützen.
• +Tabelle 6 zeigt die Aufbewahrungsfristen und -bedingungen für Rekonstitution, Verdünnung und Anwendung von Besponsa.
• +Tabelle 6: Aufbewahrungsfristen und -bedingungen für rekonstituierte und verdünnte Besponsa-Lösung
• +Maximale Dauer
• +zwischen Rekonstitution
• + und abgeschlossener
• +Verabreichung ≤8ha
• +Rekonstituierte Lösung Verdünnte Lösung
• +Nach Beginn der Anwendung
• +Verdünnung
• +Die rekonstituierte Die verdünnte Lösung ist Falls die verdünnte Lösung im Kühlschrank
• +Lösung ist sofort zu sofort zu verwenden oder (2-8 °C) aufbewahrt wurde, ist sie vor der
• +verwenden oder nach nach Aufbewahrung bei Anwendung während ungefähr 1 h auf
• +Aufbewahrung im Raumtemperatur (20-25 °C) Raumtemperatur (20-25 °C) zu bringen. Die
• +Kühlschrank (2-8 °C) oder im Kühlschrank (2-8 verdünnte Lösung ist als Infusion über den
• +für bis zu 4 h. Vor °C). Vor Licht schützen. Zeitraum von 1 h bei 50 ml/h bei
• +Licht schützen. Nicht Nicht einfrieren. Raumtemperatur (20-25 °C) zu geben. Vor Licht
• +einfrieren. schützen.
• -a ≤4 h zwischen Rekonstitution und Verdünnung.
• + 
• +a ≤4 h zwischen Rekonstitution und Verdünnung.
• -Besponsa 1 mg: 1 Durchstechflasche [A].
• +Besponsa 1 mg: 1 Durchstechflasche [A].
• -LLD V010
• +LLD V010