• -Zusammensetzung
• -a. Wirkstoff
• +Composition
• +a. Principe actif
• -Rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII, einkettig (rVIII-SingleChain), der in Ovarienzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird.
• -b. Hilfsstoffe
• -Pulver: L-Histidin, Polysorbat 80, Calciumchlorid-Dihydrat, Natriumchlorid, Saccharose
• -Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lyophilisat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung zur intravenösen Anwendung.
• -Eine Flasche AFSTYLA enthält 250/500/1000/1500/2000oder3000 Internationale Einheiten (IE) Lonoctocog alfa.
• -Nach Rekonstitution mit 2.5 ml Wasser für Injektionszwecke (250/500/1000 IE) enthält die Lösung 100/200/400 IE/ml rekombinanten Faktor VIII. Bei Rekonstitution mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke (1500/2000/3000 IE) enthält die Lösung 300/400/600 IE/ml rekombinanten Faktor VIII.
• -Weisses oder leicht gelbliches Pulver oder krümelige Masse und klares, farbloses Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
• -Indikationen / Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei vorbehandelten Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII Mangel).
• -Afstyla ist nicht zur Behandlung von von-Willebrand-Krankheit (vWD) indiziert.
• -Dosierung / Anwendung
• -Dosierung für Erwachsene und Kinder
• -Die Behandlung mit AFSTYLA ist unter Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie erfahrenen Arztes einzuleiten.
• -Die Entscheidung hinsichtlich einer häuslichen Anwendung des Produkts zur Behandlung von Blutungen beziehungsweise zur Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A muss individuell für jeden Patienten durch den behandelnden Arzt getroffen werden. Der behandelnde Arzt muss gewährleisten, dass eine entsprechende Unterweisung des Patienten erfolgt und die Anwendung in regelmässigen Intervallen überprüft wird.
• -Dosierung
• -Die Dosierung und die Dauer der Behandlung richten sich nach dem Schweregrad des Faktor-VIII-Mangels, dem Ort und Ausmass der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten.
• -Die Anzahl der verabreichten Einheiten des Faktors VIII wird in Internationalen Einheiten (IE) angegeben, die sich auf den derzeitigen WHO-Standard für Faktor-VIII-Produkte beziehen. Die Faktor-VIII-Aktivität in Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf das normale Humanplasma) oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf den Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.
• -Auf jedem Flaschenetikett von AFSTYLA wird die Faktor-VIII-Aktivität in Internationalen Einheiten (IE) angegeben. Eine IE entspricht der Aktivität des Faktors VIII, der in einem Milliliter normalen Humanplasma enthalten ist.
• -Die Bestimmung der ausgewiesenen Aktivität erfolgt unter Verwendung eines chromogenen Substrat-Tests.
• -Die Überwachung der Faktor-VIII-Plasmaspiegel kann entweder mit einem chromogenen Substrat-Test oder einem One-Stage-Gerinnungstest erfolgen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Bedarfsbehandlung
• -Die Berechnung der erforderlichen Faktor-VIII-Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 IE Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 2 IE/dl erhöht. Der erwartete in vivo-Maximalanstieg des Faktor-VIII-Spiegels, ausgedrückt als IE/dl (oder % des Normalwerts) wird über die folgende Formel geschätzt:
• -Geschätzter Anstieg von Faktor VIII (IE/dl oder % des Normalwerts) = [Gesamtdosis (IE)/Körpergewicht (kg)] x 2 (IE/dl pro IE/kg)
• -Die erforderliche Dosis zum Erreichen des gewünschten in vivo-Maximalanstiegs des Faktor-VIII-Spiegels kann nach folgender Formel berechnet werden:
• -Dosis (IE) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (IE/dl oder % des Normalwerts) x 0.5 (IE/kg pro IE/dl)
• -Die Dosierung und die Häufigkeit der Anwendung sollten sich stets an der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall orientieren.
• -Die folgende Tabelle dient als Empfehlung für die Dosierung von AFSTYLA zur Kontrolle und Vermeidung von Blutungsereignissen. Der Faktor-VIII-Spiegel sollte im Zielbereich oder oberhalb des Zielbereichs erhalten werden.
• -Grad der Blutung / Art des chirurgischen Eingriffs Erforderlicher Faktor-VIII-Spiegel (% oder IE/dl) Häufigkeit der Dosierung (Stunden) / Behandlungsdauer (Tage)
• -Blutung
• -Beginnende Hämarthrose, Muskelblutungen oder Blutungen in der Mundhöhle 20 - 40 Wiederholung der Injektion alle 12-24 Stunden, bis die Blutung gestillt ist.
• -Ausgedehntere Hämarthrosen, Muskelblutungen oder Hämatome 30 - 60 Wiederholung der Injektion alle 12-24 Stunden, bis die Blutung gestillt ist.
• -Lebensbedrohliche Blutungen 60 - 100 Wiederholung der Injektion alle 8-24 Stunden, bis die Blutung gestillt ist.
• -Chirurgische Eingriffe
• -Kleinere Eingriffe einschliesslich Zahnextraktion 30 - 60 Wiederholung der Injektion alle 24 Stunden für mind. 1 Tag, bis die Wundheilung erzielt ist.
• -Grössere Eingriffe 80 - 100 (prä- und postoperativ) Wiederholung der Injektion alle 8-24 Stunden bis zu einer angemessenen Wundheilung, dann Fortsetzung der Therapie um mindestens weitere 7 Tage zur Erhaltung einer Faktor-VIII-Aktivität von 30 - 60 % (IE/dl).
• -
• -Prophylaxe
• -Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt 20 bis 50 IE/kg AFSTYLA 2- bis 3-mal wöchentlich.
• -Die Dosierung soll entsprechend dem Ansprechen des Patienten angepasst werden.
• -Zuvor unbehandelte Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von AFSTYLA bei zuvor unbehandelten Patienten ist noch nicht ermittelt.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die empfohlene Anfangsdosierung bei Kindern (im Alter von 0 bis zu 12 Jahren) beträgt 30 bis 50 IE/kg AFSTYLA 2- bis 3-mal wöchentlich. Eine häufigere oder höhere Dosierung kann für Kinder unter 12 Jahren erforderlich sein, da eine höhere Clearance in dieser Altersgruppe zu berücksichtigen ist.
• -Für Jugendliche im Alter von über 12 Jahren ist die empfohlene Dosierung dieselbe wie für Erwachsene.
• -Derzeit verfügbare Daten sind in Abschnitt „Pharmakokinetik“ beschrieben.
• -Ältere Personen
• -Bei klinischen Studien von AFSTYLA waren keine Probanden im Alter von über 65 Jahren eingeschlossen.
• -Überwachung auf Inhibitoren
• -Patienten sollten auf die Entwicklung von Faktor-VIII-Inhibitoren hin überwacht werden, siehe auch Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“.
• -Art der Anwendung
• -Infusionsgeschwindigkeit
• -Zum intravenösen Gebrauch.
• -Für Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe „Hinweise für die Handhabung“ im Abschnitt „Sonstige Hinweise“. Das rekonstituierte Präparat sollte langsam und mit einer für den Patienten angenehmen Geschwindigkeit injiziert werden.
• -Der Patient sollte auf unmittelbare Reaktionen hin beobachtet werden. Im Fall des Auftretens einer Reaktion, die mit der Verabreichung von AFSTYLA in Verbindung stehen könnte, ist abhängig von dem klinischen Zustand des Patienten die Injektionsgeschwindigkeit zu verringern oder die Anwendung zu beenden (siehe auch „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Kontraindikationen
• -AFSTYLA ist bei Patienten kontraindiziert, die lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, auf den Wirkstoff, auf einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung oder auf Hamsterproteine erfahren haben.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Überempfindlichkeit
• -Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, sind bei AFSTYLA möglich. Patienten sollten über die frühen Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z. B. quaddelartiger Hautausschlag, generalisierte Nesselsucht, Engegefühl in der Brust, Stridor, Hypotonie und Pruritus, aufgeklärt werden. Die Verabreichung ist sofort abzubrechen und eine angemessene Behandlung ist einzuleiten, wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten.
• -Den Patienten ist anzuraten, die Anwendung von AFSTYLA zu unterbrechen und ihren Arzt zu kontaktieren.
• -Bei Patienten mit früheren Überempfindlichkeitsreaktionen kann eine Vorbehandlung mit Antihistaminika in Betracht gezogen werden.
• -Neutralisierende Antikörper
• -Die Entstehung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII kann nach Verabreichung von Faktor-VIII-Produkten auftreten.
• -Patienten sollten durch geeignete klinische und im Labor durchgeführte Untersuchungen auf die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) beobachtet werden. Falls nach Verabreichung von AFSTYLA der erwartete Faktor-VIII-Plasmawirkspiegel nicht erreicht oder die Blutung nicht gestillt werden kann, sollte das Vorhandensein eines Inhibitors (neutralisierenden Antikörpers) vermutet werden.
• -Falls ein Patient einen Inhibitor entwickelt, sollte ein Hämophilie-Zentrum kontaktiert werden.
• -Ein Bethesda-Inhibitortest ist durchzuführen, wenn die erwarteten Faktor-VIII-Plasmaspiegel nicht erreicht werden oder die Blutung mit der erwarteten Dosis von AFSTYLA nicht gestillt werden kann. Zur Meldung von Inhibitorspiegeln sind Bethesda-Einheiten (B.E.) zu verwenden.
• -Labortests zur Überwachung
• -Die Plasmaaktivität des Faktors-VIII sollte unter der Verwendung des chromogenen Substrat- oder des One-Stage-Gerinnungs-Assays bei AFSTYLA-behandelten Patienten überwacht werden.
• -Wirksamkeitsergebnisse einer breit angelegten, klinischen Pivotalstudie bestätigten, dass die Ergebnisse des chromogenen Substrat-Tests das klinische hämostatische Potential am genauesten wiedergeben. Sofern verfügbar, sollte daher der chromogene Substrat-Test zur Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität in Patientenproben verwendet werden. Wird die One-Stage-Methode zur Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität in Patientenproben verwendet, ist zu beachten, dass die Ergebnisse des One-Stage-Tests etwa 45 % unter denen des chromogenen Substrat-Tests liegen und durch Multiplikation mit Faktor 2entsprechend angeglichen werden können (s. oben).
• -Es wird dringend empfohlen, bei jeder Verabreichung von AFSTYLA an einen Patienten, den Namen und die Chargennummer des Arzneimittels zu dokumentieren, damit eine Verbindung zwischen dem Patienten und der Arzneimittelcharge hergestellt werden kann.
• -Katheter-assoziierte Komplikationen
• -Wenn ein zentralvenöser Katheter erforderlich ist, sollte das Risiko von Katheter-assoziierten Komplikationen einschliesslich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Katheter-assoziierten Thrombosen beachtet werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten für Erwachsene und Kinder gleichermassen.
• -Interaktionen
• -Es sind keine Wechselwirkungen von AFSTYLA mit anderen Arzneimitteln gemeldet worden.
• -Schwangerschaft/ Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es wurden keine Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität am Tier mit AFSTYLA durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob AFSTYLA bei Verabreichung an schwangere Frauen zur Schädigung des Fötus führen oder die Reproduktion beeinträchtigen kann. Daher sollte AFSTYLA während der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob AFSTYLA in die menschliche Muttermilch übergeht. Da viele Arzneistoffe in die menschliche Muttermilch übergehen, sollte AFSTYLA nicht bei stillenden Müttern angewendet werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Auswirkungen auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beobachtet.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen, die Angioödem, Brennen und Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Nesselsucht, Kopfschmerz, quaddelartiger Hautausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbelgefühl, Erbrechen oder Stridor einschliessen können, wurden bei Anwendung von Faktor-VIII-Produkten selten beobachtet. In einigen Fällen entwickelten sich diese Reaktionen zu schwerer Anaphylaxie (einschliesslich Schock) (siehe auch „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Überempfindlichkeitsreaktionen wurden in klinischen Studien von AFSTYLA beobachtet (siehe ADR-Tabelle unten), jedoch wurden keine anaphylaktischen Reaktionen gemeldet.
• -Patienten mit Hämophilie A können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII entwickeln. Wenn solche Inhibitoren auftreten, manifestiert sich der Zustand als unzureichende klinische Antwort. Für diese Fälle wird empfohlenen, ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum zu kontaktieren. In klinischen Studien mit AFSTYLA wurden keine solchen Reaktionen festgestellt.
• -Tabellarische Liste von Nebenwirkungen
• -Die unten aufgeführte Tabelle entspricht der MedDRA-Systemorganklassifizierung (SOC und bevorzugte Begriffe).
• -Daten aus klinischen Studien
• -Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen wurde pro Patient berechnet und nach folgender Konvention kategorisiert: häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10’000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -MedDRA Systemorganklasse Nebenwirkung MedDRA Bevorzugter Begriff Häufigkeitskategorie gemäss CIOMS
• -Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems Schwindelgefühl häufig
• -Parästhesie häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Ausschlag häufig
• -Erythem gelegentlich
• -Pruritus gelegentlich
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber häufig
• -Schmerzen an der Injektionsstelle gelegentlich
• -Schüttelfrost gelegentlich
• -Wärmegefühl gelegentlich
• -
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung anzuzeigen.
• -Überdosierung
• -Es wurden keine Symptome einer Überdosierung mit AFSTYLA berichtet. Von einem Patienten wurde berichtet, dass er mehr als das Zweifache der verschriebenen Dosis erhalten hatte. Es wurden keine mit dieser Überdosierung in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen berichtet.
• -Eigenschaften / Wirkungen
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor VIII.
• -ATC-Code: B02BD02
• -Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
• -Wirkmechanismus
• -AFSTYLA (INN: Lonoctocog alfa) ist ein rekombinantes Protein, das den fehlenden Faktor VIII, der zu einer wirkungsvollen Blutstillung benötigt wird, ersetzt. AFSTYLA ist ein rekombinanter Faktor VIII, der einkettig vorliegt und bei dem ein Grossteil der bei dem Faktor-VIII-Wildtyp voller Länge vorkommenden B-Domäne entfernt wurde. Nach Aktivierung enthält das entstandene AFSTYLA-Molekül eine Aminosäuresequenz, die identisch mit der des Faktors VIIIa ist, der aus dem endogenen Faktor VIII voller Länge gebildet wird. Ausserdem führt der einzelkettige Aufbau zu einer hohen Bindungsaffinität von AFSTYLA zum von-Willebrand-Faktor.
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• -Hämophilie A ist eine xchromosomal vererbbare Erkrankung der Blutgerinnung verursacht durch erniedrigte Faktor-VIII-Spiegel und führt zu starken Blutungen in die Gelenke, Muskeln oder inneren Organe, entweder spontan oder als Folge von unfallbedingten oder chirurgischen Verletzungen. Durch die Substitutionstherapie wird der Plasmaspiegel von Faktor VIII erhöht und somit eine zeitlich begrenzte Korrektur des Faktor-VIII-Mangels und eine Korrektur der Blutungsneigung erreicht.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Pharmakokinetik, Sicherheit und klinische Wirksamkeit von AFSTYLA wurde in einer Phase I/III-Studie mit Erwachsenen/Jugendlichen und einer Phase III Studie mit Kindern untersucht. In den Studien wurde die Pharmakokinetik von Afstyla charakterisiert und die blutstillende Wirksamkeit in der Kontrolle von Blutungen und in der Routineprophylaxe zur Vermeidung von Blutungen bestimmt. In der Phase I/III Studie mit Erwachsenen/Jugendlichen wurde auch die blutstillende Wirksamkeit in der perioperativen Prophylaxe bei Patienten untersucht, bei denen chirurgische Eingriffe vorgenommen wurden.
• -An der Phase I/III Studie mit Erwachsenen/Jugendlichen nahmen 175 männliche Patienten mit schwerer Hämophilie A (<1% endogene FVIII Aktivität) teil, die zuvor schon eine Behandlung erfahren hatten. Das Alter der Patienten lag zwischen 12 – 65 Jahren und schloss 14 Jugendliche im Alter von mindestens 12 bis unter 18 Jahren ein. Von den 175 Studienteilnehmern, erhielten 174 mindestens 1 Dosis AFSTYLA und 173 (99%) waren für die Wirksamkeitsstudie auswertbar. 161 Patienten (92.5%) schlossen die Studie ab. 120 (69.0%) der Studienteilnehmer wurden mindestens 50 Behandlungstagen unterworfen, 52 (29.9%) dieser Patienten erhielten mindestens 100 Behandlungstage. Die Patienten erhielten insgesamt 14‘592 Injektionen, der Median lag bei 67 Injektionen, entsprechend einer Spannbreite von 1 bis 395 Injektionen pro Patient.
• -An der Phase III Studie mit Kindern nahmen 84 männliche Patienten mit schwerer Hämophilie A teil, 35 der Patienten waren im Alter zwischen 0 und weniger als 6 Jahren, und 49 zwischen 6 und 12 Jahren. Von den 84 teilnehmenden Patienten erhielten alle mindestens eine Dosis AFSTYLA und 83 (99%) waren für die Wirksamkeitsstudie auswertbar. 65 (77.4%) der Studienteilnehmer wurden mindestens 50 Behandlungstagen unterworfen, 8 (9.5%) dieser Patienten erhielten mindestens 100 Behandlungstage. Die Patienten erhielten insgesamt 5‘313 Injektionen, der Median lag bei 59 Injektionen, entsprechend einer Spannbreite von 4 bis 145 Injektionen pro Patient.
• -Kontrolle und Vermeidung von Blutungen
• -In der Studie mit Erwachsenen/Jugendlichen wurden 848 Blutungsepisoden, mehrheitlich Gelenksblutungen, mit AFSTYLA behandelt und 835 wurden bezüglich der Wirksamkeit durch den klinischen Prüfer ausgewertet.
• -Der Median der Injektionsdosen für die Behandlung der Blutungsepisoden lag bei 31.7 IU/kg. 686 (81%) dieser gesamthaft 848 Blutungsepisoden wurden mit einer einzigen Dosis AFSTYLA unter Kontrolle gebracht, weitere 107 (13%) mit 2 Injektionsdosen. 55 (6%) der 848 Blutungsepisoden benötigten 3 oder mehr Injektionen.
• -Die hämostatische Wirksamkeit wurde durch den klinischen Prüfer für 94% der Blutungsepisoden als ausgezeichnet oder gut eingestuft.
• -In der pädiatrischen Studie wurden gesamthaft 347 Blutungsepisoden, mehrheitlich Gelenksblutungen, mit AFSTYLA behandelt und bezüglich der Wirksamkeit durch den klinischen Prüfer ausgewertet.
• -Der Median der Injektionsdosen für die Behandlung der Blutungsepisoden lag bei 27.3 IU/kg. 298 (86%) dieser gesamthaft 347 Blutungsepisoden wurden mit einer einzigen Dosis AFSTYLA unter Kontrolle gebracht, weitere 34 (10%) mit 2 Injektionsdosen. 15 (4%) der 347 Blutungsepisoden benötigten 3 oder mehr Injektionen.
• -Die hämostatische Wirksamkeit wurde durch den klinischen Prüfer für 96% der Blutungsepisoden als ausgezeichnet oder gut eingestuft.
• -Routineprophylaxe
• -In der Studie mit Erwachsenen/Jugendlichen und der pädiatrischen Studie wurde das Dosierungsschema für die Routineprophylaxe von dem klinischen Prüfer bestimmt. Dies geschah unter Berücksichtigung des FVIII Behandlungsschemas, dem der jeweilige Patient vor Studienbeginn folgte, und unter Berücksichtigung seines Blutungsphänotyps.
• -In der Studie mit Erwachsenen/Jugendlichen erhielten 54% der insgesamt 146 Prophylaxe-Patienten 3-mal wöchentlich AFSTYLA. 32% erhielten AFSTYLA 2-mal wöchentlich. 6% der Prophylaxe-Patienten erhielten alle 2 Tage AFSTYLA und 8% der Prophylaxe-Patienten folgten einem anderen Dosierungsschema.
• -Unter Routineprophylaxe traten bei 63 (43%) der 146 Patienten keine Blutungsepisoden auf.
• -Der Median der jährlichen Blutungsrate (ABR) unter Routineprophylaxe lag bei 1.14 (Interquartilbereich 0.0 – 4.2) und war somit statistisch signifikant niedriger (p <0.0001) als bei Patienten unter Bedarfsbehandlung (Median der ABR 19.64, Interquartilbereich 6.2 – 46.5). Die ABR von Patienten, die 3-mal wöchentlich behandelt wurden (Median der ABR 1.53, Interquartilbereich 0.0 – 4.4) war vergleichbar mit der ABR der Patienten, die 2-mal wöchentlich behandelt wurden (Median der ABR 0.00, Interquartilbereich 0.00 – 3.3). Die jährliche spontane Blutungsrate (AsBR) war bei diesen Patienten identisch, mit einem Median AsBR von 0.00 sowohl bei 3-mal wöchentlicher Behandlung (Interquartilbereich 0.00 – 3.5) als auch bei 2-mal wöchentlicher Behandlung (Interquartilbereich 0.00 – 1.1.).
• -Der Median der verschriebenen Dosis für Patienten, die 3-mal wöchentlich behandelt wurden, lag bei 30 IU/kg pro Injektion, und bei 35 IU/kg für Patienten, die 2-mal wöchentlich behandelt wurden.
• -In der pädiatrischen Studie erhielten 54% der insgesamt 80 Prophylaxe-Patienten 2-mal wöchentlich AFSTYLA. 30% der Prophylaxe-Patienten erhielten AFSTYLA 3-mal wöchentlich. 4% der Prophylaxe-Patienten erhielten alle 2 Tage AFSTYLA und 12% der Prophylaxe-Patienten folgten einem anderen Dosierungsschema.
• -Unter Routineprophylaxe traten bei 21 (26%) der 80 Patienten keine Blutungsepisoden auf.
• -Die ABR lag bei Prophylaxe-Patienten bei 3.69 (Interquartilbereich 0.00 – 7.20) mit einem Median ABR von 2.30 (Interquartilbereich 0.00 – 11.58) für Patienten, die 3-mal wöchentlich behandelt wurden und einem Median ABR von 4.37 (Interquartilbereich 2.31 – 7.24) für Patienten, die 2-mal wöchentlich behandelt wurden. Die jährliche spontane Blutungsrate (AsBR) war bei diesen Patienten identisch, der Median AsBR bei 3-mal wöchentlicher Behandlung sowie 2-mal wöchentlicher Behandlung lag bei 0.00 (Interquartilbereich 0.00 – 3.03 und 0.00 – 2.08).
• -Der Median der verschriebenen Dosis für Patienten, die 3-mal wöchentlich behandelt wurden, lag bei 32 IU/kg pro Injektion, und bei 35 IU/kg für Patienten, die 2-mal wöchentlich behandelt wurden.
• -Perioperativen Prophylaxe (chirurgische Prophylaxe)
• -13 der Patienten, die an der Studie mit Erwachsenen/Jugendlichen teilnahmen, wurden insgesamt 16 chirurgischen Eingriffen unterzogen. Bei diesen Eingriffen handelte es sich um eine Extraktion von Weisheitszähnen, Bauchwandhernien-Operation, ein Ersatz des Ellenbogengelenks, fünfmal Ersetzen des Kniegelenks, eine Entfernung der Gallenblase und Dehnung der Achillessehne kombiniert mit Richten, drei Zirkumzisionen und ein Osteosynthese-Verfahren am rechten Fussgelenk mit offener Reposition und interner Fixation und anschliessender Entfernung dieser Fixation. Insgesamt wurde die hämostatische Wirksamkeit von AFSTYLA in 15 von 16 Eingriffen von den klinischen Prüfern als ausgezeichnet und in 1 von 16 Eingriffen (ein Ersatz des Kniegelenks) als gut eingestuft. Der Median des FVIII-Verbrauchs am Operations-Tag lag bei 89.4 IU/kg (Spannbreite 40.5 – 108.6 IU/kg).
• -Pharmakokinetik
• -Erwachsene
• -Die Pharmakokinetik (PK) von AFSTYLA wurde bei 81 erwachsenen Probanden nach intravenöser Injektion einer Einzeldosis von 50 IE/kg untersucht.
• -Die PK-Parameter stützen sich auf die durch den chromogenen Substrat-Test gemessene Plasmafaktor-VIII-Aktivität. Das 3 bis 6 Monate nach der initialen PK-Bewertung erhaltene PK-Profil war mit dem nach der ersten Dosis erhaltenen Profil vergleichbar.
• -Pharmakokinetische Parameter (Arithmetisches Mittel, CV%) nach einer Einzelinjektion von 50 IE/kg AFSTYLA - Chromogener Substrat-Test:
• -PK-Parameter rVIII-SingleChain 50 IE/kg (N = 81)
• -IR (IE/dl)/(IE/kg) 2.00 (20.8)
• -Cmax (IE/dl) 106 (18.1)
• -AUC0-inf (IE*h/dl) 1960 (33.1)
• -t1/2 (h) 14.2 (26.0)
• -MRT (h) 20.4 (25.8)
• -CL (ml/h/kg) 2.90 (34.4)
• -Vss (ml/kg) 55.2 (20.8)
• -
• -IR = Inkrementelle Recovery, aufgenommen 30 Minuten nach Injektion; Cmax = maximale Konzentration; AUC0-inf = Fläche unter der Faktor-VIII-Aktivität-Zeit-Kurve, extrapoliert bis unendlich; t1/2 = Halbwertszeit; MRT = mittlere Verweildauer; CL = Körpergewicht-korrigierte Clearance; Vss = Körpergewicht-korrigiertes Verteilungsvolumen im Steady-State
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik (PK) von AFSTYLA wurde an 10 Jugendlichen (Alter 12 bis < 18 Jahre) und 39 Kindern (Alter 0 bis < 12 Jahre) nach intravenöser Injektion einer Einzeldosis von 50 IE/kg untersucht.
• -Die PK-Parameter stützen sich auf die durch den chromogenen Substrat-Test gemessene Plasmafaktor-VIII-Aktivität.
• -Vergleich der pharmakokinetischen Parameter je nach Altersklasse (Arithmetisches Mittel, CV%) nach einer Einzelinjektion von 50 IE/kg AFSTYLA - Chromogener Substrat-Test:
• -PK-Parameter 0 bis < 6 Jahre (N = 20) 6 bis < 12 Jahre (N = 19) 12 bis < 18 Jahre (N = 10)
• -IR (IE/dl)/(IE/kg) 1.60 (21.1) 1.66 (19.7) 1.69 (24.8)
• -Cmax (IE/dl) 80.2 (20.6) 83.5 (19.5) 89.7 (24.8)
• -AUC0-inf (IE*h/dl) 1080 (31.0) 1170 (26.3) 1540 (36.5)
• -t1/2 (h) 10.4 (28.7) 10.2 (19.4) 14.3 (33.3)
• -MRT (h) 12.4 (25.0) 12.3 (16.8) 20.0 (32.2)
• -CL (ml/h/kg) 5.07 (29.6) 4.63 (29.5) 3.80 (46.9)
• -Vss (ml/kg) 71.0 (11.8) 67.1 (22.3) 68.5 (29.9)
• -
• -IR = Inkrementelle Recovery, aufgenommen 30 Minuten nach Injektion bei Probanden im Alter von 12 bis < 18 Jahren und 60 Minuten nach Injektion bei Probanden im Alter von 1 bis < 12 Jahren; Cmax = maximale Konzentration; AUC = Fläche unter der Faktor-VIII-Aktivität-Zeit-Kurve extrapoliert bis unendlich; t1/2 = Halbwertszeit; MRT = mittlere Verweildauer; CL = Körpergewicht-korrigierte Clearance; Vss = Körpergewicht-korrigiertes Verteilungsvolumen im Steady-State
• -Präklinische Daten
• -Präklinische Daten, die auf der Grundlage von konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizitätsstudien mit einzelnen und wiederholten Dosisgaben und Prüfungen zur lokalen Verträglichkeit und Thrombogenität erhoben wurden, zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen.
• -Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität mit dem Wirkstoff von AFSTYLA durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln, Verdünnungs- oder Lösungsmitteln gemischt werden mit Ausnahme der unter „Zusammensetzung“ angegebenen Lösungsmittel.
• -Haltbarkeit
• -AFSTYLA darf nur bis zu dem auf Etikette und Faltschachtel mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach dem Öffnen der Packung:
• -Die chemische und physikalische Anwendungsstabilität nach Rekonstitution wurde für 48 Stunden bei Raumtemperatur (unter 25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Falls es nicht sofort angewendet wird, sollte eine Aufbewahrung von 4 Stunden bei Raumtemperatur (bis max. 25 °C) nicht überschritten werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Den Behälter in der geschlossenen Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -AFSTYLA kann bei Raumtemperatur, die 25 °C nicht übersteigen darf, einmalig für einen Zeitraum von bis zu 3 Monaten innerhalb der auf dem Karton und dem Flaschenetikett angegebenen Haltbarkeitsfrist aufbewahrt werden.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Allgemeine Hinweise
• --Die Lösung sollte nahezu farblos, klar oder leicht opaleszent sein. Nach Filtration/Entnahme (siehe unten) sollte das rekonstituierte Produkt vor der Verabreichung visuell auf das Vorhandensein von Partikeln und Verfärbung überprüft werden.
• --Keine Lösungen verwenden, die sichtbar trüb sind oder noch Flocken oder Partikel enthalten.
• --Die Rekonstitution und Entnahme müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
• -Zubereitung
• -Das Lösungsmittel auf Raumtemperatur (15-25°C) bringen. Die Schutzkappen der Produkt- und Lösungsmittelflaschen entfernen, die Stopfen mit antiseptischer Lösung behandeln und vor dem Öffnen der Mix2Vial™-Verpackung trocknen lassen.
• - (image) 1 1. Öffnen Sie die Mix2Vial Packung durch Abziehen des Deckpapiers. Das Mix2Vial dabei nicht aus dem Blister entnehmen!
• - (image) 2 2. Die Lösungsmittelflasche auf eine ebene, saubere Oberfläche stellen und festhalten. Das Mix2Vial zusammen mit dem Blister greifen und den Dorn des blauen Adapterendes gerade nach unten durch den Stopfen der Lösungsmittelflasche drücken.
• - (image) 3 3. Den Blister vorsichtig aus dem Mix2Vial Set entfernen, indem er am Siegelrand festgehalten und senkrecht nach oben gezogen wird. Stellen Sie sicher, dass nur der Blister und nicht das Mix2Vial Set entfernt wird.
• - (image) 4 4. Die Produktflasche auf eine ebene und feste Oberfläche stellen. Die Lösungsmittelflasche mit dem aufgesetzten Mix2Vial Set herumdrehen und den Dorn des transparenten Adapterendes senkrecht nach unten in den Stopfen der Produktflasche einstechen. Das Lösungsmittel läuft automatisch in die Produktflasche über.
• - (image) 5 5. Mit der einen Hand die Produktseite und mit der anderen Hand die Lösungsmittelseite des Mix2Vial Set greifen und das Set vorsichtig gegen den Uhrzeigersinn auseinander schrauben, um eine übermässige Schaumbildung beim Auflösen des Produktes zu vermeiden. Die Lösungsmittelflasche mit dem aufgesetzten blauen Mix2Vial Adapter entsorgen.
• - (image) 6 6. Die Produktflasche mit aufgesetztem transparentem Adapter vorsichtig schwenken, bis das Produkt vollständig aufgelöst ist. Nicht schütteln!
• - (image) 7 7. Luft in eine leere, sterile Spritze aufziehen. Die Produktflasche aufrecht halten, die Spritze durch Aufschrauben im Uhrzeigersinn mit dem Luer-Lock-Anschluss des Mix2Vial verbinden und die Luft in die Produktflasche injizieren.
• -
• -Entnahme und Anwendung
• - (image) 8 8. Den Stempel der Spritze gedrückt halten, das gesamte System herumdrehen und das Produkt durch langsames Zurückziehen der Kolbenstange in die Spritze aufziehen.
• - (image) 9 9. Nachdem die Lösung vollständig in die Spritze überführt ist, den Spritzenzylinder fassen (dabei die Kolbenstange nach unten gerichtet lassen) und den transparenten Mix2Vial Set Adapter durch Abdrehen gegen den Uhrzeigersinn von der Spritze lösen.
• -
• -Zur Injektion von AFSTYLA wird die Verwendung des mitgelieferten Sets zur Anwendung empfohlen, da als Folge von Adsorption von Faktor VIII an die innere Oberfläche einiger Injektionsvorrichtungen ein Behandlungsmisserfolg auftreten kann.
• -Es muss darauf geachtet werden, dass kein Blut in die mit Produkt gefüllte Spritze gelangt, da das Risiko besteht, dass das Blut in der Spritze koaguliert und dadurch dem Patienten Fibringerinnsel verabreicht werden könnten.
• -Die AFSTYLA-Lösung darf nicht verdünnt werden.
• -Die rekonstituierte Lösung sollte über eine getrennte Injektions-/Infusionsleitung durch langsame intravenöse Injektion mit einer für den Patienten angenehmen Geschwindigkeit injiziert werden.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist den lokalen Bestimmungen gemäss zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Facteur VIII antihémophilique recombinant à chaîne unique (rVIII_ChaîneUnique) qui est produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
• +b. Excipients
• +Poudre : L-histidine, Polysorbate 80, chlorure de calcium dihydraté, chlorure de sodium, saccharose
• +Diluant : Eau pour préparations injectables
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Poudre lyophilisée et diluant pour la préparation d'une solution pour injection destinée à une administration intraveineuse.
• +Un flacon d'AFSTYLA contient 250/500/1000/1500/2000 ou 3000 Unités Internationales (UI) de Lonoctocog alfa.
• +Après reconstitution avec 2.5 ml d'eau pour préparations injectables (250/500/1000 UI), la solution contient 100/200/400 UI/ml de facteur VIII recombinant. Lors d'une reconstitution avec 5 ml d'eau pour préparations injectables (1500/2000/3000 UI), la solution contient 300/400/600 UI/ml de facteur VIII recombinant.
• +Poudre ou masse friable blanche ou légèrement jaunâtre et diluant transparent, incolore pour la préparation d'une solution injectable.
• +Indications / Possibilités d’emploi
• +Traitement et prophylaxie d'épisodes hémorragiques chez des patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) traités préalablement. Afstyla n'est pas indiqué pour le traitement de la maladie de von Willebrand (vWD).
• +Posologie / Mode d’emploi
• +Posologie pour adultes et enfants
• +Le traitement avec AFSTYLA doit être initié sous la surveillance d'un médecin qui a de l'expérience dans le traitement de l'hémophilie.
• +La décision relative à une utilisation à domicile du produit pour le traitement d'hémorragies ou pour la prophylaxie d'hémorragies chez des patients atteints d'hémophilie A doit être prise individuellement pour chaque patient par le médecin traitant. Le médecin traitant doit s'assurer que le patient reçoit une formation correspondante et doit évaluer l'utilisation à intervalles réguliers.
• +Posologie
• +La posologie et la durée du traitement dépendent de la gravité du déficit en facteur VIII, de l'endroit et de l'étendue de l'hémorragie et de l'état clinique du patient.
• +Le nombre d'unités de facteur VIII administrées est indiqué en unités internationales (UI), conformément à la norme de l'OMS actuellement en vigueur relative aux produits contenant le facteur VIII. L'activité plasmatique en facteur VIII s'exprime soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en unités internationales (par rapport à la norme internationale pour le facteur VIII dans le plasma).
• +L'étiquette de chaque flacon d'AFSTYLA indique l'activité en facteur VIII en unités internationales (UI). Une UI correspond à l'activité en facteur VIII qui est contenue dans 1 ml de plasma humain normal.
• +La détermination de l'activité indiquée est réalisée à l'aide d'un dosage chromogénique.
• +La surveillance du taux plasmatique en facteur VIII peut être réalisée à l'aide d'un dosage chromogénique ou d'un test de coagulation en une étape (cf. "Mises en garde et Précautions").
• +Traitement en fonction des besoins
• +Le calcul de la dose de facteur VIII nécessaire se base sur un constat empirique, à savoir que 1 UI de facteur VIII par kg de poids corporel accroît le taux plasmatique de facteur VIII de 2 UI/dL. In vivo, la hausse maximale attendue du taux de facteur VIII, exprimé en UI/dL (ou en % de la normale), est estimée au moyen de la formule suivante :
• +Hausse estimée du taux de facteur VIII (UI/dL ou % de la normale) = [dose totale (UI)/poids corporel (kg)] x 2 (UI/dL par UI/kg)
• +La dose nécessaire pour atteindre la hausse maximale souhaitée in vivo du taux de facteur VIII peut être calculée au moyen de la formule suivante :
• +Dose (UI) = poids corporel (kg) x hausse souhaitée du FVIII (UI/dL ou % de la normale) x 0,5 (UI/kg par UI/dL)
• +La posologie et la fréquence d'administration doivent toujours s'orienter en fonction de l'activité clinique dans chaque cas particulier.
• +Le tableau suivant sert de recommandation pour la posologie d'AFSTYLA en vue du traitement et de la prévention d'épisodes hémorragiques. Le taux de facteur VIII devrait être maintenu dans la zone cible ou au-dessus de celle-ci.
• +Sévérité de l'hémorragie / Type de l'intervention chirurgicale Taux de facteur VIII nécessaire (% ou UI/dl) Fréquence des doses (heures) / durée du traitement (jours)
• +Hémorragie
• +Hémarthrose naissante, saignements musculaires ou dans la cavité buccale 20 - 40 Répéter l'injection toutes les 12-24 heures jusqu'à l'arrêt de l'hémorragie
• +Hémarthroses plus étendues, saignements musculaires ou hématomes 30 - 60 Répéter l'injection toutes les 12-24 heures jusqu'à l'arrêt de l'hémorragie
• +Hémorragies menaçant le pronostic vital 60 - 100 Répéter l'injection toutes les 8-24 heures jusqu'à l'arrêt de l'hémorragie
• +Interventions chirurgicales
• +Interventions mineures y compris extraction dentaire 30 - 60 Répéter l'injection toutes les 24 heures pendant au moins 1 journée jusqu'à la guérison
• +Interventions majeures 80 - 100 (pré- et postopératoire) Répéter l'injection toutes les 8-24 heures jusqu'à la guérison de la plaie puis poursuivre la thérapie pendant au moins 7 jours pour maintenir un taux d'activité en facteur VIII de 30-60 % (IE/dl)
• +
• +Prophylaxie
• +La posologie initiale recommandée est de 20 à 50 UI d’AFSTYLA/kg 2 ou 3 fois par semaine
• +La posologie sera réglée en fonction de la réponse du patient.
• +Patients préalablement non traités
• +La sécurité d’emploi et l’efficacité d’AFSTYLA chez des patients non traités préalablement n’ont pas été établies.
• +Enfants et adolescents
• +La posologie initiale recommandée chez les enfants (de 0 à 12 ans) est de 30 à 50 UI d’AFSTYLA/kg 2 ou 3 fois par semaine. Une posologie plus fréquente ou plus élevée peut être nécessaire pour les enfants de moins de 12 ans car il y a lieu de tenir compte d'une clairance plus élevée dans cette catégorie d'âge.
• +Pour les adolescents de plus de 12 ans, la posologie recommandée est la même que celle pour adultes.
• +Les données actuellement disponibles sont décrites dans la section "Pharmacocinétique"
• +Personnes plus âgées
• +Les études cliniques portant sur AFSTYLA ne comportaient pas de patients âgés de plus de 65 ans.
• +Surveillance des inhibiteurs
• +Les patients doivent être suivis pour surveiller le développement d'inhibiteurs du facteur VIII, cf. également la section "Mises en garde et Précautions".
• +Mode d'administration
• +Vitesse d'injection
• +Utilisation intraveineuse
• +Pour des indications relatives à la reconstitution du médicament avant l'administration, cf. "Indications pour la manipulation" dans la section "Autres indications". La préparation reconstituée devra être injectée lentement et à une vitesse agréable pour le patient.
• +Le patient sera observé pour déceler des réactions immédiates. Lors de l'apparition d'une réaction qui pourrait être associée à l'administration d'AFSTYLA, en fonction de l'état clinique du patient, la vitesse d'injection sera diminuée ou l'administration sera arrêtée (cf. également "Mises en garde et Précautions").
• +Contre-indications
• +AFSTYLA est contre-indiqué chez les patients ayant eu des réactions d'hypersensibilité menaçant le pronostic vital, notamment une anaphylaxie, au principe actif, à un des excipients selon la composition ou aux protéines de hamster.
• +Mises en garde et précautions
• +Hypersensibilité
• +AFSTYLA peut provoquer des réactions d'hypersensibilité allergiques, notamment une anaphylaxie. Les patients doivent être informés sur les signes précoces de réactions d'hypersensibilité, tels que par exemple l'urticaire, l'urticaire généralisée, une oppression thoracique, une respiration sifflante, une hypotension et un prurit. En cas d'apparition de réactions d'hypersensibilité, l'administration doit être arrêtée immédiatement et un traitement approprié doit être instauré.
• +Il y a lieu de recommander aux patients d'interrompre l'administration d'AFSTYLA et de contacter leur médecin.
• +Chez les patients qui ont déjà eu une réaction d'hypersensibilité, l'administration préalable d'antihistaminiques peut être envisagée.
• +Anticorps neutralisants
• +La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) anti-facteur VIII peut se produire après l'administration de produits contenant le facteur VIII.
• +Le développement d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) devra être observé chez les patients par un suivi par des analyses cliniques appropriées et réalisées au laboratoire. Si le taux plasmatique en facteur VIII attendu après l'administration d'AFSTYLA ou si l'hémorragie n'a pas pu être arrêtée, la présence d'un inhibiteur (anticorps neutralisant) doit être soupçonnée.
• +Si un patient développe un inhibiteur, un centre d'hémophilie doit être contacté.
• +Un test d'inhibiteur de Bethesda doit être réalisé lorsque les taux plasmatiques en facteur VIII attendus ne sont pas atteints ou si le saignement ne peut pas être arrêté avec la dose attendue d'AFSTYLA. Des unités Bethesda (UB) doivent être utilisées pour signaler le taux d'inhibiteur.
• +Examens de laboratoire pour la surveillance
• +L'activité plasmatique en facteur VIII sera surveillée par l'utilisation du dosage chromogénique ou du test de coagulation en une étape chez les patients traités par AFSTYLA.
• +Les résultats d'efficacité d'une étude clinique pivot à grande échelle ont confirmé que les résultats du dosage chromogénique reflètent le plus exactement le potentiel hémostatique clinique. Le dosage chromogénique sera donc utilisé, lorsqu'il est accessible, pour déterminer l'activité en facteur VIII dans les échantillons de patients. Si le test de coagulation en une étape est utilisé pour déterminer l'activité en facteur VIII dans les échantillons de patient, il y a lieu de tenir compte du fait que les résultats de ce test sont inférieurs d'environ 45 % à ceux du dosage chromogénique et les résultats pourront être ajustés par multiplication d’un facteur 2 (cf. ci-dessus).
• +Il est expressément recommandé de noter le nom et le numéro de lot du médicament lors de chaque administration d'AFSTYLA à un patient afin qu'un lien entre le patient et le lot de médicament puisse être établi.
• +Complications liées à un cathéter
• +Si le recours à un cathéter veineux central est nécessaire, il faut envisager la possibilité de complications associées au cathéter, notamment des infections locales, une bactériémie et des thromboses associées au cathéter.
• +Enfants et adolescents
• +Les précautions et mises en garde indiquées s'appliquent de la même manière aux adultes et aux enfants.
• +Interactions
• +Aucune interaction entre AFSTYLA et d'autres médicaments n'a été rapportée.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Aucune étude sur la toxicité d'AFSTYLA pour la reproduction et le développement chez l'animal n'a été réalisée. Le risque d'atteinte au fœtus ou de troubles de la reproduction lors de l'administration d'AFSTYLA à des femmes enceintes est inconnu. Par conséquent, AFSTYLA ne sera administré pendant la grossesse qu'en cas de nécessité évidente.
• +Allaitement
• +On ignore si AFSTYLA passe dans le lait maternel humain. Étant donné que de nombreux médicaments passent dans le lait maternel humain, AFSTYLA ne devra pas administré aux femmes qui allaitent.
• +Effet sur l'aptitude à la conduite et sur l'utilisation de machines
• +On n'a pas observé d'effets sur l'aptitude à la participation active au trafic ou sur l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de tolérance
• +Une hypersensibilité ou des réactions allergiques, qui peuvent comprendre un angioedème, une sensation de brûlure et de picotement au point d’injection, des frissons, une sensation de chaleur, une urticaire généralisée, des céphalées, de l'urticaire, une hypotension, une léthargie, des nausées, une agitation, de la tachycardie, une oppression thoracique, des picotements (fourmillement), des vomissements ou une respiration sifflante, ont été rarement observés lors de l'utilisation de produits contenant le facteur VIII. Dans certains cas, ces réactions ont évolué vers l'anaphylaxie grave (y compris un choc anaphylactique) (cf. également "Précautions et mises en garde"). Des réactions d'hypersensibilité ont été observées dans les études cliniques relatives à AFSTYLA (cf. tableau ADR ci-dessous), mais aucune réaction anaphylactique n'a été signalée.
• +Les patients atteints d'hémophilie A peuvent développer des anticorps neutralisant (inhibiteurs) contre le facteur VIII. L'apparition de tels inhibiteurs se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ces cas, il est recommandé de contacter un centre d'hémophilie spécialisé. Aucune réaction de ce type n'a été signalée lors des études cliniques portant sur AFSTYLA.
• +Liste des effets secondaires sous forme de tableau
• +Le tableau ci-dessous correspond à la classification en fonction des systèmes, organes et classes MedDRA (SOC et termes privilégiés)
• +Données d'études cliniques
• +Les fréquences des effets indésirables ont été calculées par patient et classées selon la conversion suivante : fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (fréquence non évaluable sur base des données disponibles).
• +Classe normalisée de systèmes d’organes MedDRA Effets indésirables Catégorie de fréquence selon CIOMS
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilité Fréquent
• +Affections du système nerveux Étourdissements Fréquent
• +Paresthésie Fréquent
• +Affections de la peau et du tissus sous-cutané Éruption cutanée Fréquent
• +Érythème Peu fréquent
• +Prurit Peu fréquent
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fièvre Fréquent
• +Douleur au point d'injection Peu fréquent
• +Frissons Peu fréquent
• +Sensation de chaleur Peu fréquent
• +
• +Signalisation de soupçon d'effets indésirables
• +La signalisation d'un soupçon d'effets indésirables après l'autorisation du médicament est extrêmement importante. Elle permet une surveillance continue du rapport utilité-risque du médicament. Les membres des professions de santé doivent signaler chaque cas suspect d'un effet indésirable.
• +Surdosage
• +Aucun symptôme lié à un surdosage n'a été signalé avec AFSTYLA. Le cas d'un patient ayant reçu plus de deux fois la dose prescrite a été rapporté. Aucun effet indésirable associé à ce surdosage n'a été rapporté.
• +Propriétés/Effets
• +Groupe pharmacothérapeutique : antihémorragique : facteur VIII de coagulation
• +Code ATC : B02BD02
• +Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action
• +AFSTYLA (INN: Lonoctocog alfa) est une protéine recombinante qui remplace le facteur VIII manquant nécessaire à une hémostase efficace. AFSTYLA est un facteur VIII recombinant, à chaîne unique et dont la plus grande partie du domaine B présent dans le facteur VIII de longueur complète de type sauvage a été éliminée. Après activation, la molécule AFSTYLA formée contient une séquence d'acides aminés qui est identique à celle du facteur VIIIa, qui est formé à partir du facteur VIII endogène de longueur complète. En outre la structure à chaîne unique conduit à une affinité de liaison élevée d'AFSTYLA pour le facteur de von Willebrand.
• +Effets pharmacodynamiques
• +L'hémophilie A est un trouble héréditaire, lié au chromosome X, de la coagulation du sang provoqué par un taux réduit en facteur VIII et provoque des saignements importants dans les articulations, les muscles ou les organes internes, spontanément ou suite à des lésions dues à accident ou à une intervention chirurgicale. Le traitement de substitution augmente le taux plasmatique du facteur VIII et entraîne donc une correction limitée dans le temps du déficit en facteur VIII et une correction de la tendance hémorragique.
• +Efficacité clinique
• +La pharmacocinétique, l'innocuité et l'efficacité clinique d'AFSTYLA ont été étudiées dans une étude en phase I/III avec des adultes/adolescents et dans une étude en phase III avec des enfants. La pharmacocinétique d'Afstyla a été caractérisée dans les études et l'efficacité hémostatique dans le traitement d'hémorragies et dans la prophylaxie en routine pour éviter les hémorragies ont été déterminée. Dans l'étude en phase I/III avec des adultes/adolescents, l'efficacité hémostatique lors de la prophylaxie peropératoire a également été étudiée chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale.
• +L'étude en phase I/III portant sur les adultes/adolescents regroupait 175 patients masculins atteints d'une hémophilie A grave (activité FVIII endogène < 1%), qui avaient déjà reçu préalablement un traitement. L'âge des patients était situé entre 12-65 ans et comprenait 14 adolescents d'au moins 12 ans jusqu'à moins de 18 ans. Parmi les 175 participants à l'étude, 174 ont reçu au moins 1 dose d'AFSTYLA et 173 (99%) ont pu être évalués dans l'étude d'efficacité. 161 patients (92,5%) ont complété l'étude. 120 (69,0 %) de ces participants ont été soumis à au moins 50 jours de traitement, 52 (29,9 %) de ces patients ont été soumis à au moins 100 jours de traitement. Les patients ont reçu au total 14’592 injections, la médiane étant de 67 injections et l'étendue correspondante étant de 1 à 395 injections par patient.
• +L'étude en phase III portant sur les enfants regroupait 84 patients masculins atteints d'hémophilie A grave, 35 patients étant âgés de 0 à moins de 6 ans et 49 de 6 à 12 ans. Parmi les 84 participants à l'étude, tous ont reçu au moins une dose d'AFSTYLA et 83 (99%) ont pu être évalués dans l'étude d'efficacité. 65 (77,4 %) des participants ont été soumis à au moins 50 jours de traitement, 8 (9,5 %) de ces patients ont été soumis à au moins 100 jours de traitement. Les patients ont reçu au total 5’313 injections, la médiane étant de 59 injections et l'étendue correspondante étant de 4 à 145 injections par patient.
• +Traitement et prévention des épisodes hémorragiques
• +Dans l’étude menée portant sur les adultes/adolescents, 848 épisodes hémorragiques, principalement des saignements articulaires, ont été traités par AFSTYLA et 835 ont été évalués en ce qui concerne l'efficacité par le chercheur clinique.
• +La médiane des doses d'injection pour le traitement des épisodes hémorragiques était de 31,7 UI/kg. 686 (81%) de cette totalité de 848 épisodes hémorragiques ont été traités par une seule dose d'AFSTYLA, 107 autres épisodes (13%) par 2 doses d'injection. 55 (6%) des 848 épisodes hémorragiques ont nécessité 3 injections ou plus.
• +L'efficacité hémostatique a été classée excellente ou bonne pour 94% des épisodes hémorragiques par le chercheur.
• +Dans l’étude pédiatrique, au total 347 épisodes hémorragiques, principalement des saignements articulaires, ont été traités par AFSTYLA et évalués en ce qui concerne l'efficacité par le chercheur clinique.
• +La médiane des doses d'injection pour le traitement des épisodes hémorragiques était de 27,3 UI/kg. 298 (86%) de cette totalité de 347 épisodes hémorragiques ont été traités par une seule dose d'AFSTYLA, 34 autres épisodes (10%) par 2 doses d'injection. 15 (4%) des 347 épisodes hémorragiques ont nécessité 3 injections ou plus.
• +L'efficacité hémostatique a été classée excellente ou bonne pour 96% des épisodes hémorragiques par le chercheur.
• +Prophylaxie en routine
• +Dans l'étude portant sur les adultes/adolescents et l'étude pédiatrique, le schéma posologique pour la prophylaxie en routine était déterminé par le chercheur clinique. Celui-ci a été établi en tenant compte du schéma de traitement par le FVIII que chaque patient suivait avant le début de l'étude et en tenant compte de son phénotype hémorragique.
• +Dans l'étude portant sur les adultes/adolescents, 54 % de la totalité de 146 patients prophylactiques ont reçu de l'AFSTYLA 3 fois par semaine. 32% ont reçu l'AFSTYLA 2 fois par semaine. 6% des patients prophylactiques ont reçu l'AFSTYLA tous les 2 jours et 8% des patients prophylactiques ont suivi un autre schéma posologique.
• +Pendant la prophylaxie de routine, 63 (43%) des 146 patients n'ont présenté aucune hémorragie.
• +La médiane du taux d'hémorragie annuel (ABR) sous une prophylaxie de routine était de 1,14 (écart interquartile 0,0 - 4,2) et était donc, de manière statistiquement significative, inférieure (p <0,0001) à celle chez les patients sous un traitement selon les besoins (médiane de l'ABR 19,64, écart interquartile 6,2 - 46,5). L'ABR de patients traités 3 fois par semaine (médiane de l'ABR 1,53, écart interquartile 0,0 - 4,4) était comparable à l'ABR de patients traités 2 fois par semaine (médiane de l'ABR 0,00, écart interquartile 0,00 - 3,3). Le taux annuel d'hémorragies spontanées (AsBR) chez ces patients était identique, avec une médiane de l'AsBR de 0,00, tant dans le cadre du traitement 3 fois par semaine (écart interquartile 0,00 - 3,5) que pour le traitement 2 fois par semaine (écart interquartile 0,00 - 1,1).
• +La médiane de la dose prescrite pour des patients traités 3 fois par semaine était de 30 UI/kg par injection et elle était de 35 UI/kg pour des patients traités 2 fois par semaine.
• +Dans l'étude pédiatrique, 54 % de la totalité de 80 patients prophylactiques ont reçu de l'AFSTYLA 2 fois par semaine. 30% des patients prophylactiques ont reçu l'AFSTYLA 3 fois par semaine. 4% des patients prophylactiques ont reçu l'AFSTYLA tous les 2 jours et 12% des patients prophylactiques ont suivi un autre schéma posologique.
• +Pendant la prophylaxie de routine, 21 (26%) des 80 patients n'ont présenté aucune hémorragie.
• +L'ABR de patients prophylactiques était de 3,69 (écart interquartile 0,00 - 7,20) avec une médiane de l'ABR de 2,30 (écart interquartile 0,00 - 11,58) pour des patients traités 3 fois par semaine et une médiane de l'ABR de 4,37 (écart interquartile 2,31 - 7,24) pour des patients traités 2 fois par semaine. Le taux annuel d'hémorragies spontanées (AsBR) chez ces patients était identique, avec une médiane de l'AsBR dans le cadre du traitement 3 fois par semaine ainsi que pour le traitement 2 fois par semaine était de 0,00 (écart interquartile 0,00 - 3,03 et 0,00 - 2,08).
• +La médiane de la dose prescrite pour des patients traités 3 fois par semaine était de 32 UI/kg par injection et elle était de 35 UI/kg pour des patients traités 2 fois par semaine.
• +Prophylaxie peropératoire (prophylaxie chirurgicale)
• +13 patients parmi ceux qui participaient à l'étude portant sur les adultes/adolescents ont subi au total 16 interventions chirurgicales. Pour ces interventions, il s'agissait d'une extraction des dents de sagesse, d'opérations d'hernies abdominales, d'un remplacement d'une articulation du coude, de cinq remplacements de l'articulation du genou, d'une élimination de la vésicule biliaire et d'un allongement du talon d'Achille combiné à un redressement, de trois circoncisions et d'une procédure d'ostéosynthèse à l'articulation du pied droit avec une reposition ouverte et une fixation interne et une élimination consécutive de cette fixation. Au total, l'efficacité hémostatique d'AFSTYLA dans 15 parmi les 16 interventions a été classée comme excellente par les chercheurs cliniques et comme bonne dans 1 parmi les 16 interventions (un remplacement de l'articulation du genou). La médiane de la consommation du FVIII le jour de l'opération était de 89,4 UI/kg (étendue 40,5 - 108,6 UI/kg).
• +Pharmacocinétique
• +Adultes
• +La pharmacocinétique (PC) d'AFSTYLA a été étudiée chez 81 sujets adultes après injection par voie intraveineuse d'une dose unique de 50 UI/kg.
• +Les paramètres PC s'appuient sur l'activité plasmatique en facteur VIII mesurée par le dosage chromogénique. Le profil PC obtenu 3 à 6 mois après l'évaluation de la PC initiale était comparable au profil obtenu après la première dose.
• +Paramètres pharmacocinétiques (moyenne arithmétique, %CV) après une injection unique de 50 UI/kg d’AFSTYLA - Dosage chromogénique :
• +Paramètre pharmacocinétique rVIII-ChaîneUnique 50 UI/kg (N = 81)
• +IR (UI/dl)/(UI/kg) 2,00 (20,8)
• +Cmax (UI/dl) 106 (18,1)
• +AUC0-inf (UI*h/dl) 1960 (33,1)
• +t1/2 (h) 14,2 (26,0)
• +MRT (h) 20,4 (25,8)
• +CL (ml/h/kg) 2,90 (34,4)
• +Vss (ml/kg) 55,2 (20,8)
• +
• +IR = recouvrement incrémentiel, enregistré 30 minutes après injection ; Cmax = concentration maximale ; AUC0-inf = surface sous la courbe activité-temps du facteur VIII, extrapolée à l'infini ; t1/2 = durée de demi-vie ; MRT = durée moyenne de séjour ; CL = clairance corrigée par le poids corporel ; Vss = volume de répartition corrigé par le poids corporel à l'état stationnaire
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique (PC) d'AFSTYLA a été étudiée chez 10 adolescents (âge 12 à < 18 ans) et 39 enfants (âge 0 à < 12 ans) après injection par voie intraveineuse d'une dose unique de 50 UI/kg.
• +Les paramètres PC s'appuient sur l'activité plasmatique en facteur VIII mesurée par le dosage chromogénique.
• +Comparaison des paramètres pharmacocinétiques en fonction de la classe d'âge (moyenne arithmétique, %CV) après une injection unique de 50 UI/kg d’AFSTYLA - Dosage chromogénique :
• +Paramètre pharmacocinétique 0 à < 6 ans (N = 20) 6 à < 12 ans (N = 19) 12 à < 18 ans (N = 10)
• +IR (UI/dl)/(UI/kg) 1,60 (21,1) 1,66 (19,7) 1,69 (24,8)
• +Cmax (UI/dl) 80,2 (20,6) 83,5 (19,5) 89,7 (24,8)
• +AUC0-inf (UI*h/dl) 1080 (31,0) 1170 (26,3) 1540 (36,5)
• +t1/2 (h) 10,4 (28,7) 10,2 (19,4) 14,3 (33,3)
• +MRT (h) 12,4 (25,0) 12,3 (16,8) 20,0 (32,2)
• +CL (ml/h/kg) 5,07 (29,6) 4,63 (29,5) 3,80 (46,9)
• +Vss (ml/kg) 71,0 (11,8) 67,1 (22,3) 68,5 (29,9)
• +
• +IR = recouvrement incrémentiel, enregistré 30 minutes après injection sur des sujets de l'âge de 12 à < 18 ans et 60 minutes après injection sur des sujets de l'âge de 1 à < 12 ans ; Cmax = concentration maximale ; AUC = surface sous la courbe activité-temps du facteur VIII, extrapolée à l'infini ; t1/2 = durée de demi-vie ; MRT = durée moyenne de séjour ; CL = clairance corrigée par le poids corporel ; Vss = volume de répartition corrigé par le poids corporel à l'état stationnaire
• +Données précliniques
• +Les données précliniques, qui ont été soulevées sur base d'études classiques portant sur la pharmacologie d'innocuité, d'études de toxicité avec des administrations uniques et répétées de doses et de tests relatifs à la tolérance locale et à la thrombogénicité n'ont pas montré de risque particulier pour les êtres humains.
• +Aucune étude pour examiner la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction avec le principe actif d'AFSTYLA n'a été réalisée.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Étant donné qu'aucune étude de compatibilité n'a été réalisée, le médicament ne peut pas être mélangé avec d'autres médicaments, diluants ou solvants, à l'exception du diluant indiqué au point "Composition".
• +Conservation
• +AFSTYLA ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée par "EXP" sur l'étiquette et la boîte.
• +Conservation après ouverture de l'emballage :
• +La stabilité chimique et physique d'administration après reconstitution a été prouvée pour 48 heures à température ambiante (maximum 25°C). D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, une conservation de 4 heures à température ambiante (à maximum 25°C) ne doit pas être dépassée.
• +Indications particulières de conservation
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C)
• +Ne pas congeler.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Conserver le récipient dans la boîte fermée pour protéger le contenu contre la lumière.
• +AFSTYLA peut être conservé à température ambiante, mais pas dépasser 25°C, exceptionnellement pendant une période de temps de jusqu'à 3 mois dans le délai de conservation indiqué sur le carton et l'étiquette du flacon.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Remarques générales
• +-La solution doit être pratiquement incolore, transparente ou légèrement opalescente. Après filtration/prélèvement (cf. ci-dessus), il y a lieu d'examiner le produit reconstitué avant administration visuellement pour rechercher la présence de particules et d'une coloration.
• +-Ne pas utiliser de solutions qui sont visuellement troubles ou qui contiennent encore des flocons ou des particules.
• +-La reconstitution et le prélèvement doivent avoir lieu dans des conditions aseptiques.
• +Préparation
• +Porter le solvant à température ambiante (15-25°C). Avant d'ouvrir le dispositif Mix2Vial, retirer les capsules amovibles des flacons de solvant et de produit, désinfecter les bouchons avec une solution antiseptique, puis laisser les sécher Mix2Vial™.
• + (image) 1 1. Ouvrez le dispositif Mix2Vial en retirant l'opercule. Ne retirez pas le Mix2Vial de l'emballage thermoformé!
• + (image) 2 2. Placer le flacon de solvant sur une surface plane et propre et maintenez-le fermement. Saisir le dispositif Mix2Vial avec l'emballage thermoformé et enfoncer la pointe de l'extrémité bleue de l'adaptateur tout droit vers le bas à travers le bouchon du flacon de solvant.
• + (image) 3 3. Retirer avec précaution l'emballage thermoformé du dispositif Mix2Vial en le tenant par le bord thermoformé et en le tirant verticalement vers le haut. Bien s'assurer que seul l'emballage thermoformé est enlevé et non le dispositif Mix2Vial.
• + (image) 4 4. Poser le flacon de produit sur une surface plane et rigide. Retourner le flacon de solvant muni du dispositif Mix2Vial et enfoncer la pointe de l'extrémité transparente de l'adaptateur verticalement vers le bas dans le bouchon du flacon de poudre. Le solvant passe automatiquement dans le flacon de produit.
• + (image) 5 5. Saisir d'une main le côté poudre et de l'autre le côté solvant du dispositif Mix2Vial et séparer les flacons en dévissant le dispositif dans le sens inverse des aiguilles d'une montre, avec précaution afin d'éviter une formation excessive de mousse lors de la dissolution du produit. Jeter le flacon de solvant sur lequel est fixée la partie bleue de l'adaptateur Mix2Vial.
• + (image) 6 6. Faire osciller avec précaution le flacon de produit sur lequel est attachée la partie transparente de l'adaptateur jusqu'à dissolution complète du produit. Ne pas secouer!
• + (image) 7 7. Aspirer de l'air dans une seringue stérile vide. Maintenir verticalement le flacon de produit, raccorder la seringue à l'embout Luer-Lock du dispositif Mix2Vial en vissant dans le sens des aiguilles d'une montre et injecter l'air dans le flacon de produit.
• +
• +Aspiration et administration
• + (image) 8 8. Maintenir le piston de la seringue enfoncé, retourner l'ensemble du système et aspirer lentement le produit dans la seringue en tirant le piston.
• + (image) 9 9. Une fois la solution entièrement transférée dans la seringue, saisir le corps de la seringue (en laissant le piston dirigé vers le bas) et séparer de la seringue l'adaptateur transparent du dispositif Mix2Vial en dévissant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.
• +
• +Il est recommandé d'utiliser le nécessaire fourni pour l'injection d'AFSTYLA car suite à l'absorption du facteur VIII à la surface interne de certains dispositifs d'injection, un échec du traitement peut se produire.
• +Il y a lieu de veiller à ce que qu'il n'y ait pas de sang qui arrive dans la seringue remplie de produit, car le sang risque de coaguler dans la seringue et des caillots de fibrine peuvent ainsi être administrés aux patients.
• +La solution d'AFSTYLA ne doit pas être diluée.
• +La solution reconstituée sera injectée via une tubulure séparée d'injection/infusion par injection intraveineuse lente à une vitesse agréable pour le patient.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
• +Numéro d'autorisation
• -Packungen
• -Je 1 Flasche zu:
• -250 IE Lyophilisat und Lösungsmittel (2.5 ml) (B)
• -500 IE Lyophilisat und Lösungsmittel (2.5 ml) (B)
• -1000 IE Lyophilisat und Lösungsmittel (2.5 ml) (B)
• -1500 IE Lyophilisat und Lösungsmittel (5 ml) (B)
• -2000 IE Lyophilisat und Lösungsmittel (5 ml) (B)
• -3000 IE Lyophilisat und Lösungsmittel (5 ml) (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Pour chaque flacon à :
• +250 UI de poudre lyophilisée et solvant (2.5 ml) (B)
• +500 UI de poudre lyophilisée et solvant (2.5 ml) (B)
• +1000 UI de poudre lyophilisée et solvant (2.5 ml) (B)
• +1500 UI de poudre lyophilisée et solvant (5 ml) (B)
• +2000 UI de poudre lyophilisée et solvant (5 ml) (B)
• +3000 UI de poudre lyophilisée et solvant (5 ml) (B)
• +Titulaire de l'autorisation
• -Stand der Information
• -April 2017
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2017