• -250 I.E. Eftrenonacog alfa (50 I.E./ml nach Rekonstitution mit 5 ml Lösungsmittel(Natriumchloridlösung))
• +250 I.E. Eftrenonacog alfa (50 I.E./ml nach Rekonstitution mit 5 ml Lösungsmittel (Natriumchloridlösung))
• -Eine Internationale Einheit (I.E.) der rekombinanten Faktors-IX-Fc-Aktivität entspricht der Menge Faktor IX in einem ml normalen menschlichenPlasmas.
• +Eine Internationale Einheit (I.E.) der rekombinanten Faktors-IX-Fc-Aktivität entspricht der Menge Faktor IX in einem ml normalen menschlichen Plasmas.
• -Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-IX-Anstieg (%) (I.E./dl) x Kehrwert des ermittelten Recovery(I.E./kg pro I.E./dl).
• +Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-IX-Anstieg (%) (I.E./dl) x Kehrwert des ermittelten Recovery (I.E./kg pro I.E./dl).
• -Bei den nachfolgend beschriebenen Blutungsereignissen sollte dieFaktor-IX-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebene Plasmaaktivität (in % der Norm oder in I.E./dl) abfallen. Die Angaben in Tabelle 1 können als Richtwerte für die Dosierung bei Blutungsepisoden und chirurgischen Eingriffen verwendet werden.
• +Bei den nachfolgend beschriebenen Blutungsereignissen sollte die Faktor-IX-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebene Plasmaaktivität (in % der Norm oder in I.E./dl) abfallen. Die Angaben in Tabelle 1 können als Richtwerte für die Dosierung bei Blutungsepisoden und chirurgischen Eingriffen verwendet werden.
• -Grössere chirurgisch 80-100(prä- und Injektion alle 8 bis 24 Stunden soweit erforderlich bis
• +Grössere chirurgisch 80-100 (prä- und Injektion alle 8 bis 24 Stunden soweit erforderlich bis
• -ALPROLIX sollte über mehrere Minuten intravenös injiziert werden. DieVerabreichungsgeschwindigkeit sollte sich nach dem Befinden des Patienten richtenund 10 ml/min nicht überschreiten.
• +ALPROLIX sollte über mehrere Minuten intravenös injiziert werden. Die Verabreichungsgeschwindigkeit sollte sich nach dem Befinden des Patienten richten und 10 ml/min nicht überschreiten.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. Esenthält 0.3 mmol (oder 6.4 mg) Natrium je Durchstechflasche. Dies ist bei Patienten zu berücksichtigen, die auf eine natriumarme Ernährung achten müssen.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. Es enthält 0.3 mmol (oder 6.4 mg) Natrium je Durchstechflasche. Dies ist bei Patienten zu berücksichtigen, die auf eine natriumarme Ernährung achten müssen.
• -Im Zusammenhang mit Faktor-Substitutionstherapien sind in seltenen Fällen Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen möglich, die Angioödem, brennendes und stechendes Gefühl an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Nesselsucht, Hypotonie, Lethargie,Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, Giemen einschliessen können. In einigen Fällen entwickelten sich diese Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie (einschliesslich Schock) und traten in engem zeitlichem Zusammenhang mit der Bildung von Faktor-IX-Inhibitoren auf (siehe auch Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”). Bei Patienten mit Hämophilie B können sich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor IX bilden. Falls es zur Entwicklung solcher Inhibitoren kommt, äussert sich dies in einem unzureichenden klinischen Ansprechen. In solchen Fällen sollte ein spezialisiertes Hämophiliezentrum kontaktiert werden. Bei Versuchen die Immuntoleranz von Patientenzu induzieren, welche Hämophilie B mit Faktor-IX-Inhibitoren Bildung haben und allergische Reaktioenen zeigten, wurde von nephrotischem Syndrom berichtet.
• +Im Zusammenhang mit Faktor-Substitutionstherapien sind in seltenen Fällen Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen möglich, die Angioödem, brennendes und stechendes Gefühl an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Nesselsucht, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, Giemen einschliessen können. In einigen Fällen entwickelten sich diese Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie (einschliesslich Schock) und traten in engem zeitlichem Zusammenhang mit der Bildung von Faktor-IX-Inhibitoren auf (siehe auch Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”). Bei Patienten mit Hämophilie B können sich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor IX bilden. Falls es zur Entwicklung solcher Inhibitoren kommt, äussert sich dies in einem unzureichenden klinischen Ansprechen. In solchen Fällen sollte ein spezialisiertes Hämophiliezentrum kontaktiert werden. Bei Versuchen die Immuntoleranz von Patienten zu induzieren, welche Hämophilie B mit Faktor-IX-Inhibitoren Bildung haben und allergische Reaktioenen zeigten, wurde von nephrotischem Syndrom berichtet.
• -Vorbehandelte Patienten (PTPs): Die Sicherheit von ALPROLIX wurde von 153 Patienten mit schwerer Hämophilie B in zwei abgeschlossenen Phase-3-Studien sowie in einer Erweiterungsstudie beurteilt. Unerwünschte Wirkungen wurden über insgesamt 561 Patientenjahren überwacht. Die Gesamtanzahl an Expositionstagen betrug 26106 mit einer medianen Anzahl von 165 (Interval:1 bis 528) Expositionstagen pro Patienten.
• +Vorbehandelte Patienten (PTPs): Die Sicherheit von ALPROLIX wurde von 153 Patienten mit schwerer Hämophilie B in zwei abgeschlossenen Phase-3-Studien sowie in einer Erweiterungsstudie beurteilt. Unerwünschte Wirkungen wurden über insgesamt 561 Patientenjahren überwacht. Die Gesamtanzahl an Expositionstagen betrug 26106 mit einer medianen Anzahl von 165 (Interval:1 bis 528) Expositionstagen pro Patienten.
• -Die unter ALPROLIX am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren mit einer Inzidenz von 1,3% Kopfschmerzen, orale Parästhesie, obstruktive Uropathie (PTPs) und Erythem an der Injektionsstelle, sowie Faktor-IX-Inhibition und Überempfindlichkeit bei PUPs.
• +Die unter ALPROLIX am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren mit einer Inzidenz von 1,3% Kopfschmerzen, orale Parästhesie, obstruktive Uropathie (PTPs) und Erythem an der Injektionsstelle, sowie Faktor-IX-Inhibition und Überempfindlichkeit bei PUPs.
• -Systemorganklasse gemäss Nebenwirkungen Häufigkeitskategorie
• -MedDRA
• -Erkrankungen des Blutes und Faktor-IX-Inhibition Häufig1
• -des Lymphsystems
• -Erkrankungen des Immunsystem Überempfindlichkeit Anaphylaktische Reaktion Häufig1 Einzelfälle
• -s
• -Stoffwechsel- und Verminderter Appetit Gelegentlich
• -Ernährungsstörungen
• -Erkrankungen des Nervensyste KopfschmerzenSchwindelgefühlGeschmacksstörung HäufigGelegentlichGe
• -ms legentlich
• -Herzerkrankungen Palpitationen Gelegentlich
• -Gefäßerkrankungen Hypotonie Gelegentlich
• -Erkrankungen des Gastrointes orale ParästhesieMundgeruch HäufigGelegentlich
• -tinaltrakts
• -Erkrankungen der Nieren und obstruktive UropathieHämaturieNierenkolikNephrot HäufigGelegentlichGe
• -Harnwege isches Syndrom (nach versuchter legentlichEinzelfäll
• - Immuntoleranzinduktion) e
• -Allgemeine Erkrankungen und Erythem an der InjektionsstelleErmüdungSchmerzen HäufigGelegentlichGe
• -Beschwerden am Verabreichung an der Infusionsstelle legentlich
• -sort
• +Systemorganklasse gemäss Nebenwirkungen Häufigkeitskategorie
• +MedDRA
• +Erkrankungen des Blutes Faktor-IX-Inhibition Häufig1
• +und des Lymphsystems
• +Erkrankungen des Immunsyste Überempfindlichkeit Anaphylaktische Reaktion Häufig1 Einzelfä
• +ms lle
• +Stoffwechsel- und Verminderter Appetit Gelegentlich
• +Ernährungsstörungen
• +Erkrankungen des Nervensyst Kopfschmerzen Schwindelgefühl Geschmacksstörung Häufig Gelegentlich
• +ems Gelegentlich
• +Herzerkrankungen Palpitationen Gelegentlich
• +Gefäßerkrankungen Hypotonie Gelegentlich
• +Erkrankungen des Gastrointe orale Parästhesie Mundgeruch Häufig Gelegentlich
• +stinaltrakts
• +Erkrankungen der Nieren obstruktive Uropathie Hämaturie Nierenkolik Häufig Gelegentlich
• +und Harnwege Nephrotisches Syndrom (nach versuchter Gelegentlich Einzelf
• + Immuntoleranzinduktion) älle
• +Allgemeine Erkrankungen Erythem an der Injektionsstelle Ermüdung Häufig Gelegentlich
• +und Beschwerden am Schmerzen an der Infusionsstelle Gelegentlich
• +Verabreichungsort
• -1Die Häufigkeit bezieht sich auf das Auftreten in der Studie mit PUPs. Die beiden Ereignisse Faktor-IX-Inhibition und Überempfindlichkeit traten in Studie IV bei demselben PUP auf. Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.
• +1 Die Häufigkeit bezieht sich auf das Auftreten in der Studie mit PUPs. Die beiden Ereignisse Faktor-IX-Inhibition und Überempfindlichkeit traten in Studie IV bei demselben PUP auf. Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.
• -Es sollte beachtet werden, dass die annualisierten Blutungsraten (AnnualisedBleeding Rates, ABR) nicht vergleichbar sind zwischen verschiedenen Faktor-Konzentraten und zwischen verschiedenen klinischen Studien.
• +Es sollte beachtet werden, dass die annualisierten Blutungsraten (Annualised Bleeding Rates, ABR) nicht vergleichbar sind zwischen verschiedenen Faktor-Konzentraten und zwischen verschiedenen klinischen Studien.
• -Bei den Patienten im Arm mit individualisiertem Dosierungsintervall der Studie Ibetrug das mediane Dosierungsintervall 12,53 Tage (IQR: 10,4-13,4). Die entsprechende mediane ABR betrug 1,38 (IQR: 0,00-3,43) und blieb im Verlauf der Studie III ähnlich (1,85 [IQR: 0,76-4,0]).
• +Bei den Patienten im Arm mit individualisiertem Dosierungsintervall der Studie I betrug das mediane Dosierungsintervall 12,53 Tage (IQR: 10,4-13,4). Die entsprechende mediane ABR betrug 1,38 (IQR: 0,00-3,43) und blieb im Verlauf der Studie III ähnlich (1,85 [IQR: 0,76-4,0]).
• -Von den 636 Blutungsereignissen, die in Studie I beobachtet wurden, konnten 90.4% mit 1 Injektion und insgesamt 97,3% mit 2 oder weniger Injektionen unter Kontrolle gebracht werden. Die mediane Dosis je Injektion zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 46,07 I.E./kg (IQR 32,86-57,03). Die mediane Gesamtdosis zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 51,47 I.E./kg (IQR 35,21- 61,73).im Behandlungsarm mit wöchentlicher Prophylaxe, 49,62 I.E./kg (35,71-94,82) im Behandlungsarm mit individualisierter Prophylaxe und 46,58 I.E./kg (33,33 -59,41) im Behandlungsarm unter Bedarfsbehandlung.
• +Von den 636 Blutungsereignissen, die in Studie I beobachtet wurden, konnten 90.4% mit 1 Injektion und insgesamt 97,3% mit 2 oder weniger Injektionen unter Kontrolle gebracht werden. Die mediane Dosis je Injektion zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 46,07 I.E./kg (IQR 32,86-57,03). Die mediane Gesamtdosis zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 51,47 I.E./kg (IQR 35,21- 61,73). im Behandlungsarm mit wöchentlicher Prophylaxe, 49,62 I.E./kg (35,71-94,82) im Behandlungsarm mit individualisierter Prophylaxe und 46,58 I.E./kg (33,33 -59,41) im Behandlungsarm unter Bedarfsbehandlung.
• -Die medianen annualisierten Blutungsraten bei hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Patienten unter 12 Jahren der Studie II betrugen 1,97 (Interquartilsabstand 0,00 bis3,13) und blieben im Verlauf der Studie III (Erweiterungsstudie) ähnlich.
• +Die medianen annualisierten Blutungsraten bei hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Patienten unter 12 Jahren der Studie II betrugen 1,97 (Interquartilsabstand 0,00 bis 3,13) und blieben im Verlauf der Studie III (Erweiterungsstudie) ähnlich.
• -Von den 60 Blutungsereignissen, die in Studie II beobachtet wurden, konnten 75% mit 1 Injektion und insgesamt 91,7% mit 2 oder weniger Injektionen unter Kontrolle gebracht werden. Die mediane Dosis je Injektion zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 63,51 I.E./kg (Interquartilbereich 48,92 bis 99,44). Die gesamte mediane Dosis zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 68,22 I.E./kg (Interquartilbereich 50,89bis126,19).
• +Von den 60 Blutungsereignissen, die in Studie II beobachtet wurden, konnten 75% mit 1 Injektion und insgesamt 91,7% mit 2 oder weniger Injektionen unter Kontrolle gebracht werden. Die mediane Dosis je Injektion zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 63,51 I.E./kg (Interquartilbereich 48,92 bis 99,44). Die gesamte mediane Dosis zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 68,22 I.E./kg (Interquartilbereich 50,89 bis 126,19).
• -Alle Studien zur Pharmakokinetik von ALPROLIX wurden an vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie B durchgeführt. Die in diesem Abschnitt vorgestellten Daten wurden mittels Einstufen-Gerinnungstest mit einem gegen einen Faktor-IX-Plasmastandard kalibrierten siliciumbasiertenaPTT-Reagenz erhoben. Die pharmakokinetischen Eigenschaften wurden bei 22 Patienten (≥19 Jahre) unter Behandlung mit ALPROLIX (rFIXFc) beurteilt. Die Entnahme der Pharmakokinetik-Proben erfolgte vor der Verabreichung von 50 I.E./kg rFIX (Benefix) sowie zu 8 Zeitpunkten über einen Zeitraum von bis zu 96 Stunden (4 Tagen) nach der Verabreichung. Nach einer Auswaschphase von mindestens 120 Stunden (5 Tagen) erhielten die Patienten dann eine Einzeldosis von 50 I.E./kg ALPROLIX. Die Entnahme der Pharmakokinetik-Proben erfolgte vor der Verabreichung sowie anschliessend zu 11 Zeitpunkten über einen Zeitraum von bis zu 240 Stunden (10 Tagen) nach der Verabreichung. Die pharmakokinetischen Parameter nach Gabe einer Dosis von 50 I.E./kg ALPROLIX sind in Tabelle 3 dargestellt.
• +Alle Studien zur Pharmakokinetik von ALPROLIX wurden an vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie B durchgeführt. Die in diesem Abschnitt vorgestellten Daten wurden mittels Einstufen-Gerinnungstest mit einem gegen einen Faktor-IX-Plasmastandard kalibrierten siliciumbasierten aPTT-Reagenz erhoben. Die pharmakokinetischen Eigenschaften wurden bei 22 Patienten (≥19 Jahre) unter Behandlung mit ALPROLIX (rFIXFc) beurteilt. Die Entnahme der Pharmakokinetik-Proben erfolgte vor der Verabreichung von 50 I.E./kg rFIX (Benefix) sowie zu 8 Zeitpunkten über einen Zeitraum von bis zu 96 Stunden (4 Tagen) nach der Verabreichung. Nach einer Auswaschphase von mindestens 120 Stunden (5 Tagen) erhielten die Patienten dann eine Einzeldosis von 50 I.E./kg ALPROLIX. Die Entnahme der Pharmakokinetik-Proben erfolgte vor der Verabreichung sowie anschliessend zu 11 Zeitpunkten über einen Zeitraum von bis zu 240 Stunden (10 Tagen) nach der Verabreichung. Die pharmakokinetischen Parameter nach Gabe einer Dosis von 50 I.E./kg ALPROLIX sind in Tabelle 3 dargestellt.
• -AUC/Dosis(I.E.*h/dl je I.E./kg) 31.32(27,88-35,18)
• +AUC/Dosis (I.E.*h/dl je I.E./kg) 31.32(27,88-35,18)
• -Zeit bis 1% (Tage) 11,22(10,20-12,35)
• +Zeit bis 1% (Tage) 11,22 (10,20-12,35)
• -Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; Cmax = maximale Aktivität; AUC = Fläche unter der FIX-Aktivitäts-/Zeit-Kurve; t1/2α= Verteilungshalbwertszeit;t1/2β= Eliminationshalbwertszeit; CL = Clearance; Vss = Verteilungsvolumen im Steady State; MRT = mittlere Verweildauer.
• +Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; Cmax = maximale Aktivität; AUC = Fläche unter der FIX-Aktivitäts-/Zeit-Kurve; t1/2α = Verteilungshalbwertszeit; t1/2β = Eliminationshalbwertszeit; CL = Clearance; Vss = Verteilungsvolumen im Steady State; MRT = mittlere Verweildauer.
• -Dosis (I.E./kg) Ende der Injektion 12 Stunden 24 Stunden(Tag 1) 36 Stunden 48 Stunden(Tag 2) 72 Stunden(Tag 3) Tag 5 Tag 7 Tag 10 Tag 14
• +Dosis (I.E./kg) Ende der Injektion 12 Stunden 24 Stunden (Tag 1) 36 Stunden 48 Stunden (Tag 2) 72 Stunden (Tag 3) Tag 5 Tag 7 Tag 10 Tag 14
• -<6 Jahre(Bereich 2-4) 6 bis <12 Jahre(Bere 12 bis <18 Jahre(Ber
• - ich 6-10) eich 12-17)
• +<6 Jahre (Bereich 2-4) 6 bis <12 Jahre 12 bis <18 Jahre
• + (Bereich 6-10) (Bereich 12-17)
• -IR(I.E./dl je I.E./kg) 0,5898(0,5152; 0,7170(0,6115; 0,8470(0,6767;
• +IR (I.E./dl je I.E./kg) 0,5898(0,5152; 0,7170(0,6115; 0,8470(0,6767;
• -AUC/Dosis(I.E.*h/dl je I.E./kg) 22,71(20,32; 25,38) 28,53(24,47; 33,27) 29,50(25,13; 34,63)
• +AUC/Dosis (I.E.*h/dl je I.E./kg) 22,71(20,32; 25,38) 28,53(24,47; 33,27) 29,50(25,13; 34,63)
• -dargestelltAbkürzungen: KI =
• +dargestellt Abkürzungen: KI =
• -Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 6 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 30°C) gezeigt. Wenn das Arzneimittel nicht innerhalb von 6 Stunden verwendet wird, muss es verworfen werden. Aus mikrobiologischerSicht sollte das Produkt unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Das Arzneimittel vor direktem Sonnenlicht schützen.
• +Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 6 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 30°C) gezeigt. Wenn das Arzneimittel nicht innerhalb von 6 Stunden verwendet wird, muss es verworfen werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Das Arzneimittel vor direktem Sonnenlicht schützen.
• -Der Inhalt der Durchstechflasche mit dem lyophilisierten Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (Natriumchloridlösung) in der Fertigspritze unter Verwendung des sterilen Durchstechflaschenadapters rekonstituiert werden. Die Durchstechflasche solltevorsichtig geschwenkt werden, bis das Pulver vollständig gelöst ist.
• +Der Inhalt der Durchstechflasche mit dem lyophilisierten Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (Natriumchloridlösung) in der Fertigspritze unter Verwendung des sterilen Durchstechflaschenadapters rekonstituiert werden. Die Durchstechflasche sollte vorsichtig geschwenkt werden, bis das Pulver vollständig gelöst ist.
• -gelöst hat.Nicht schütteln.
• +gelöst hat. Nicht schütteln.
• -16. Entsorgen Sie die Durchstechflasche und den Adapter. Hinweis: Wenn Sie
• +16. Entsorgen Sie die Durchstechflasche und den Adapter. Hinweis: Wenn Sie
• -Spritzenspitze oder die Innenseite der Kappe. Nach der Zubereitung kann
• +Spritzenspitze oder die Innenseite der Kappe. Nach der Zubereitung kann