• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Ciclosporin.
• -Hilfsstoffe: Cetalkoniumchlorid, weitere Hilfsstoffe.
• -(siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 ml milchig weisse Augentropfen, Emulsion enthält 1 mg Ciclosporin.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung schwerer Keratitis bei Erwachsenen mit trockenen Augen, bei denen trotz Behandlung mit Tränenersatzmitteln keine Besserung eingetreten ist (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit IKERVIS muss von einem Augenarzt oder von einem in der Augenheilkunde qualifizierten Arzt eingeleitet und überwacht werden.
• -Dosierung
• -Erwachsene
• -Die empfohlene Dosis beträgt einen Tropfen IKERVIS in das betroffene Auge bzw. in die betroffenen Augen einmal täglich vor dem Schlafengehen.
• -Das Ansprechen auf die Behandlung sollte mindestens alle 6 Monate überprüft werden.
• -Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte die Behandlung am nächsten Tag planmässig fortgesetzt werden. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie nicht mehr als einen Tropfen in das betroffene Auge bzw. in die betroffenen Augen einträufeln.
• -Ältere Patienten
• -Die ältere Bevölkerungsgruppe wurde in klinischen Studien untersucht. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz
• -Die Wirkung von IKERVIS wurde nicht in Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz untersucht. Es sind jedoch keine besonderen Vorkehrungen für diese Patientengruppe erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es gibt keinen relevanten Nutzen von IKERVIS für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren für das Anwendungsgebiet: Behandlung schwerer Keratitis bei Erwachsenen mit trockenen Augen, bei denen trotz Behandlung mit Tränenersatzmitteln keine Besserung eingetreten ist.
• -Art der Anwendung
• -Anwendung am Auge.
• -Vorsichtsmassnahmen bei der Anwendung des Arzneimittels
• -Die Patienten sind darauf hinzuweisen, sich vor der Anwendung ihre Hände zu waschen.
• -Vor der Anwendung sollte das Einzeldosisbehältnis vorsichtig geschüttelt werden.
• -Nur zur einmaligen Anwendung. Jedes Einzeldosisbehältnis reicht zur Behandlung beider Augen. Nicht verwendete Emulsion ist unmittelbar zu entsorgen.
• -Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, nach dem Einträufeln einen nasolakrimalen Verschluss anzuwenden, und die Augenlider für 2 Minuten zu schliessen, um die systemische Absorption zu reduzieren. Dies kann systemische Nebenwirkungen verringern und die lokale Aktivität erhöhen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wenn mehr als ein topisches Augenarzneimittel angewendet wird, muss zwischen der Anwendung der Arzneimittel ein Abstand von mindestens 15 Minuten liegen. IKERVIS sollte als letztes angewendet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
• -Akute oder vermutete okuläre oder periokuläre Infektion. Der Ausschluss solcher Infektionen erfordert eine augenärztliche Untersuchung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -IKERVIS wurde nicht in Patienten, die Augenherpes in ihrer Vorgeschichte hatten, untersucht und sollte deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
• -Kontaktlinsen
• -Patienten die Kontaktlinsen tragen, wurden nicht untersucht. Es wird empfohlen, Patienten mit schwerer Keratitis sorgfältig zu überwachen. Kontaktlinsen sollten vor Anwendung der Augentropfen vor dem Schlafengehen entfernt werden. Sie können nach dem Aufwachen wieder eingesetzt werden.
• -Begleittherapie
• -Bei der Behandlung von Patienten mit Glaukom liegen nur begrenzte Erfahrungen mit IKERVIS vor. Bei der gleichzeitigen Behandlung dieser Patienten mit IKERVIS und anderen Mitteln, insbesondere mit Betablockern, von denen bekannt ist, dass sie die Tränensekretion verringern, ist Vorsicht geboten.
• -Wirkungen auf das Immunsystem
• -Arzneimittel, die einen Einfluss auf das Immunsystem haben, einschliesslich Ciclosporin, können die Abwehr gegen Infektionen und Malignitäten beeinträchtigen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von IKERVIS und Augentropfen, die Kortikosteroide enthalten, könnte die Wirkungen von IKERVIS auf das Immunsystem verstärken (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Sonstiger Bestandteil
• -IKERVIS enthält Cetalkoniumchlorid, das Augenreizung verursachen kann.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit IKERVIS durchgeführt.
• -Kombination mit anderen Arzneimitteln, die das Immunsystem beeinflussen
• -Die gleichzeitige Anwendung von IKERVIS und Augentropfen, die Korikosteroide enthalten, könnte die Wirkungen von Ciclosporin auf das Immunsystem verstärken (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Frauen
• -Die Anwendung von IKERVIS bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht wirksam verhüten, wird nicht empfohlen.
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von IKERVIS bei Schwangeren vor.
• -Tierexperimentelle Studien haben nach systemischer Anwendung von Ciclosporin eine Reproduktionstoxizität gezeigt, allerdings nach Expositionen die deutlich über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen und deren Relevanz für die klinische Anwendung von IKERVIS als gering bewertet wird.
• -Die Anwendung von IKERVIS während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potentielle Risiko für den Fötus.
• -Stillzeit
• -Nach oraler Verabreichung wird Ciclosporin in die Muttermilch ausgeschieden. Es gibt nur ungenügende Informationen über die Effekte von Ciclosporin auf Neugeborene/Kinder. Bei therapeutischen Dosen von Ciclosporin in Augentropfen ist es aber unwahrscheinlich, dass in der Muttermilch ausreichende Mengen vorliegen würden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit IKERVIS verzichtet werden soll / die Behandlung mit IKERVIS zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Erfahrungen zu den Wirkungen von IKERVIS auf die Fertilität beim Menschen vor.
• -Bei Tieren, die intravenös mit Ciclosporin behandelt wurden, wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität berichtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Dieses Arzneimittel kann vorübergehend zu verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen führen, die einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben können (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie erst wieder ein Fahrzeug lenken oder eine Maschine bedienen dürfen, wenn sie wieder klar sehen können.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -In vier klinischen Studien an 532 Patienten, die mit IKERVIS behandelt wurden, und an 398 Patienten, die das Vehikel von IKERVIS erhielten (Kontrolle), wurde IKERVIS mindestens einmal täglich in beide Augen gegeben. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Augenschmerzen (19%), Augenreizung (17,8%), Tränenfluss (6,2%), Hyperämie der Augen (5,5%) und Erythem des Augenlids (1,7%), die in der Regel vorübergehend waren und während dem Einträufeln auftraten.
• -Die meisten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei Anwendung von IKERVIS berichtet wurden, betrafen die Augen und waren leicht bis mässig ausgeprägt.
• -Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
• -Die unten aufgeführten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet. Sie sind nach Systemorganklasse aufgeführt und nach der folgenden Konvention unterteilt: „sehr häufig“ (≥1/10), „häufig“ (<1/10, ≥1/100), „gelegentlich“ (<1/100, ≥1/1.000), „selten“ (<1/1.000, ≥1/10.000), „sehr selten“ (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich Bakterielle Keratitis, Herpes Zoster am Auge.
• -Augenerkrankungen Häufig Erythem des Augenlids, verstärkte Produktion von Tränenflüssigkeit, okuläre Hyperämie, verschwommenes Sehen, Augenlidödem, konjunktivale Hyperämie, Augenreizung, Augenschmerzen.
• -Gelegentlich Bindehautödem, Tränenbildungsstörung, Augensekret, Pruritus am Auge, Bindehautreizung, Konjunktivitis, Fremdkörpergefühl in den Augen, Ablagerungen am Auge, Keratitis, Blepharitis, Hornhautdekompensation, Chalazion, Hornhautinfiltrate, Hornhautnarbe, Pruritus am Augenlid, Iridocyclitis.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Schmerzen an der Verabreichungsstelle.
• -Häufig Reizung, Erythem und Tränenbildung an der Verabreichungsstelle.
• -Gelegentlich Reaktion, Beschwerden, Pruritus und Fremdkörpergefühl an der Verabreichungsstelle.
• +Composition
• +Principe actif: ciclosporine.
• +Excipients: chlorure de cétalkonium, autres excipients (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +1 ml collyre blanc laiteux en émulsion contient 1 mg de ciclosporine.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement de la kératite sévère chez des patients adultes présentant une sécheresse oculaire qui ne s’améliore pas malgré l’instillation de substituts lacrymaux (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par IKERVIS doit être instauré et supervisé par un ophtalmologiste ou par un professionnel de santé qualifié en ophtalmologie.
• +Posologie
• +Adultes
• +La dose recommandée est d'une goutte d'IKERVIS dans l'œil ou les yeux atteint(s), une fois par jour au coucher.
• +La réponse au traitement doit être réévaluée au moins tous les 6 mois.
• +En cas d’oubli d’une dose, le traitement doit être poursuivi normalement le jour suivant. Les patients doivent être informés de ne pas instiller plus d'une goutte par œil atteint ou dans les deux yeux atteints.
• +Personnes âgées
• +La population âgée a été étudiée dans le cadre d'études cliniques. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.
• +Insuffisance rénale ou hépatique
• +L’effet d’IKERVIS n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Toutefois, aucune précaution particulière n’est nécessaire chez ce groupe de patients.
• +Enfants et adolescents
• +Il n’y a pas de bénéfice pertinent d‘IKERVIS chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans dans l'indication : traitement de la kératite sévère chez des patients adultes présentant une sécheresse oculaire qui ne s’améliore pas malgré l’instillation de substituts lacrymaux.
• +Mode d'administration
• +Voie ophtalmique.
• +Précautions à prendre lors de l’utilisation du médicament
• +Indiquer aux patients de se laver les mains avant l’utilisation.
• +Agiter doucement le récipient unidose avant l'emploi.
• +Réservé à un usage unique. Chaque récipient unidose est suffisant pour traiter les deux yeux. Toute émulsion non utilisée doit être immédiatement jetée.
• +Indiquer aux patients de pratiquer une occlusion naso-lacrymale et de fermer les paupières pendant 2 minutes après l’instillation pour réduire le passage systémique. Cela peut diminuer les effets indésirables systémiques et augmenter l’activité locale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Si plus qu’un médicament ophtalmique à usage local est utilisé, un intervalle d’au moins 15 minutes doit être respecté entre chaque administration des médicaments. IKERVIS doit être instillé en dernier (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
• +Infection oculaire ou périoculaire active ou suspectée. L'exclusion de telles infections nécessite un examen ophtalmologique.
• +Mises en garde et précautions
• +IKERVIS n’a pas été étudié chez les patients présentant des antécédents d’herpès oculaire et doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients.
• +Lentilles de contact
• +Les patients portant des lentilles de contact n’ont pas été étudiés. Une surveillance étroite des patients atteints de kératite sévère est recommandée. Les lentilles de contact doivent être retirées avant l'instillation du collyre au coucher et peuvent être remises au lever.
• +Traitements concomitants
• +L'utilisation d'IKERVIS est limitée dans le traitement des patients atteints de glaucome. La prudence est recommandée chez ces patients traités de manière concomitante par IKERVIS et d’autres produits, en particulier avec des bêtabloquants connus pour entraîner une diminution de la sécrétion lacrymale.
• +Effets sur le système immunitaire
• +Les médicaments qui peuvent affecter le système immunitaire, notamment la ciclosporine, peuvent affecter les défenses de l'hôte contre les infections et les tumeurs malignes.
• +L'administration concomitante d'IKERVIS avec un collyre contenant des corticoïdes peut potentialiser les effets d'IKERVIS sur le système immunitaire (voir rubrique «Interactions»).
• +Excipient
• +IKERVIS contient du chlorure de cétalkonium qui peut provoquer une irritation oculaire.
• +Interactions
• +Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec IKERVIS.
• +Association avec d’autres médicaments qui influencent le système immunitaire
• +L'administration concomitante d'IKERVIS avec un collyre contenant des corticoïdes peut potentialiser les effets de la ciclosporine sur le système immunitaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
• +L’utilisation d’IKERVIS n’est pas recommandée chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace.
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données sur l’utilisation d'IKERVIS chez la femme enceinte.
• +Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction après administration systémique de ciclosporine et des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition thérapeutique maximale chez l’homme, ce qui a peu de signification clinique pour l’utilisation d'IKERVIS.
• +L’utilisation d’IKERVIS n’est pas recommandée pendant la grossesse, à moins que le bénéfice potentiel pour la mère ne justifie le risque potentiel pour le fœtus.
• +Allaitement
• +Après administration orale, la ciclosporine est excrétée dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de la ciclosporine chez les nouveau-nés/enfants. Cependant, aux doses thérapeutiques de ciclosporine contenues dans le collyre, il est peu probable que des quantités suffisantes soient présentes dans le lait maternel. Une décision doit être prise d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre / de s’abstenir du traitement avec IKERVIS en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +Il n’existe pas de données concernant les effets d'IKERVIS sur la fertilité humaine.
• +Aucune altération de la fertilité n’a été rapportée chez les animaux recevant de la ciclosporine par voie intraveineuse (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Ce médicament peut entraîner une vision trouble passagère ou un autre trouble visuel pouvant affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être informés de s'abstenir de conduire des véhicules et d'utiliser des machines jusqu'à ce que leur vision soit redevenue nette.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Au cours de quatre études cliniques incluant 532 patients traités avec IKERVIS et 398 ayant reçu le véhicule d'IKERVIS (contrôle), IKERVIS a été administré au moins une fois par jour dans les deux yeux. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la douleur oculaire (19 %), l'irritation oculaire (17,8 %), le larmoiement (6,2 %), l’hyperémie oculaire (5,5 %) et l’érythème palpébral (1,7 %), le plus souvent transitoires et survenant lors de l’instillation.
• +La majorité des effets indésirables liés à l'utilisation d'IKERVIS rapportés dans les études cliniques étaient oculaires, d'une sévérité légère à modérée.
• +Liste tabulaire des effets indésirables
• +Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d'études cliniques. Ils ont été classés par systèmes d'organes et selon leur fréquence en utilisant la convention suivante : « très fréquents » (³1/10), « fréquents » (³1/100, <1/10), « occasionnels » (³1/1 000, <1/100), « rares » (³1/10 000, <1/1 000), « très rares » (<1/10 000), ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations Occasionnels kératite bactérienne, zona ophtalmique.
• +Affections oculaires Fréquents Érythème palpébral, augmentation du larmoiement, hyperémie oculaire, vision trouble, œdème palpébral, hyperémie conjonctivale, irritation oculaire, douleur oculaire.
• +Occasionnels Œdème conjonctival, trouble lacrymal, sécrétion oculaire anormale, prurit oculaire, irritation conjonctivale, conjonctivite, sensation de corps étranger dans l'œil, dépôt oculaire, kératite, blépharite, décompensation cornéenne, chalazion, infiltrats cornéens, cicatrice cornéenne, prurit palpébral, iridocyclite.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquents Douleur au site d'instillation.
• +Fréquents Irritation au site d'instillation, érythème au site d'instillation, larmoiement au site d'instillation.
• +Occasionnels Réaction au site d'instillation, gêne au site d'instillation, prurit au site d'instillation, sensation de corps étranger au site d'instillation.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Schmerzen an der Verabreichungsstelle waren eine lokale Nebenwirkung im Zusammenhang mit der Anwendung von IKERVIS, die in klinischen Studien häufig berichtet wurde. Sie sind wahrscheinlich auf Ciclosporin zurückzuführen.
• -Es wurde von einem Fall schwerer Epithelerosion der Hornhaut berichtet, der vom Prüfarzt als Hornhautdekompensation erkannt wurde und ohne Folgen abklang.
• -Bei Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, einschliesslich Ciclosporin, besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko. Es können sowohl generalisierte als auch lokale Infektionen auftreten. Bereits bestehende Infektionen können ebenfalls verstärkt werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Fälle von Infektionen wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von IKERVIS gelegentlich berichtet. Zur Reduzierung der systemischen Absorption, siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung».
• -Überdosierung
• -Eine topische Überdosierung nach Anwendung am Auge ist unwahrscheinlich. Im Fall einer Überdosierung mit IKERVIS sollte eine symptomatische und unterstützende Behandlung erfolgen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmologika, andere Ophthalmologika
• -ATC-Code: S01XA18.
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Ciclosporin (auch als Ciclosporin A bezeichnet) ist ein zyklischer Polypeptid-Immunmodulator mit immunsuppressiven Eigenschaften. Es verlängert das Überleben von allogenen Transplantaten bei Tieren und verbessert signifikant das Überleben von allen Arten von Transplantaten nach soliden Organtransplantationen im Menschen.
• -Ciclosporin besitzt auch eine nachgewiesene entzündungshemmende Wirkung. Studien an Tieren weisen darauf hin, dass Ciclosporin die Entwicklung von zellvermittelten Reaktionen unterbindet. Es wurde nachgewiesen, dass Ciclosporin die Produktion und/oder Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen, einschliesslich Interleukin 2 (IL-2) oder T-Zell-Wachstumsfaktor (TCGF), unterdrückt. Es führt auch zu einer Erhöhung der Freisetzung von entzündungshemmenden Zytokinen. Ciclosporin scheint die ruhenden Lymphozyten in der G0- oder G1-Phase des Zellzyklus zu blockieren. Alle vorliegenden Daten lassen vermuten, dass Ciclosporin spezifisch und reversibel auf Lymphozyten wirkt und nicht die Hämatopoese unterdrückt, und keine Wirkung auf die Funktion von phagozytischen Zellen hat.
• -Bei Patienten mit trockenen Augen, d.h. einer Erkrankung mit einem möglichen entzündlich-immunologischen Mechanismus, wird Ciclosporin nach Anwendung am Auge passiv in T-Lymphozyten-Infiltrate in der Hornhaut und Bindehaut resorbiert und inaktiviert Calcineurinphosphatase. Die durch Ciclosporin ausgelöste Inaktivierung von Calcineurin unterbindet die Dephosphorylierung des Transkriptionsfaktors NF-AT und verhindert eine Translokation von NF-AT in den Zellkern, wodurch die Synthese und Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen, wie IL-2, blockiert wird.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von IKERVIS wurden in zwei randomisierten klinischen Doppelblindstudien mit Vehikelkontrolle in erwachsenen Patienten mit trockenen Augen (Keratoconjunctivitis sicca), die die Kriterien des International Dry Eye Workshop (DEWS) erfüllten, untersucht.
• -In der 12-monatigen klinischen pivotalen Doppelblindstudie mit Vehikelkontrolle (SANSIKA-Studie) wurden 246 Patienten mit trockenem Auge und schwerer Keratitis (definiert als Score bei der Fluorescein-Anfärbung der Hornhaut (CFS) von 4 auf der modifizierten Oxford-Skala) für 6 Monate auf einmal täglich einen Tropfen IKERVIS oder Vehikel, vor dem Schlafengehen, randomisiert. Die auf die Vehikel-Gruppe randomisierten Patienten wurden nach 6 Monaten auf IKERVIS umgestellt. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die bis Monat 6 zumindest eine Verbesserung der Keratitis um zwei Grade (CFS) und eine 30%ige Besserung der Symptome, gemessen mit dem Ocular Surface Disease Index (OSDI) erreichten. Der Responder-Anteil betrug in der IKERVIS-Gruppe 28,6%, im Vergleich zu 23,1% in der Vehikel-Gruppe. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant (p=0,326).
• -Die Schwere der Keratitis, beurteilt mittels CFS, besserte sich unter IKERVIS im Vergleich zum Vehikel signifikant von Baseline bis Monat 6 (die mittlere Veränderung gegenüber Baseline betrug -1,81 unter IKERVIS im Vergleich zu -1,48 unter Vehikel, p=0,037). Der Anteil der mit IKERVIS behandelten Patienten, die in Monat 6 eine Verbesserung des CFS-Scores um 3 Grade zeigten (von 4 zu 1), betrug 28,8%, im Vergleich zu 9,6% bei den mit dem Vehikel behandelten Patienten. Da es sich aber um eine Post-hoc-Analyse handelte, ist die Robustheit dieses Ergebnisses eingeschränkt. Die vorteilhafte Wirkung auf die Keratitis konnte in der offenen Phase der Studie von Monat 6 bis Monat 12 aufrechterhalten werden.
• -Die mittlere Veränderung des 100-Punkte-OSDI-Scores gegenüber Baseline betrug in Monat 6 -13,6 unter IKERVIS und -14,1 unter Vehikel (p=0,858). Darüber hinaus wurde für IKERVIS im Vergleich zum Vehikel in Monat 6 keine Verbesserung bei anderen sekundären Endpunkten beobachtet, einschliesslich Augenbeschwerden-Score, Schirmer-Test, gleichzeitige Anwendung von künstlichen Tränen, Globalurteil des Prüfarztes zur Wirksamkeit, Tränenfilm-Aufrisszeit, Lissamingrün-Anfärbung, Score zur Lebensqualität und Osmolarität des Tränenfilms.
• -Eine Verringerung der Entzündung der Augenoberfläche, beurteilt mittels Expression des Humanen Leukozytenantigens-DR (HLA-DR) (ein exploratorischer Endpunkt), wurde in Monat 6 zugunsten von IKERVIS beobachtet (p=0,021).
• -In der 6-monatigen klinischen unterstützenden Doppelblindstudie mit Vehikelkontrolle (SICCANOVE-Studie) wurden 492 Patienten mit trockenem Auge und mässiger bis schwerer Keratitis (definiert als CFS-Score von 2 bis 4) ebenfalls für 6 Monate auf einmal täglich IKERVIS oder Vehikel, vor dem Schlafengehen, randomisiert. Die weiteren primären Endpunkte waren die Veränderung des CFS-Scores sowie die Veränderung des globalen Scores für Augenbeschwerden ohne Zusammenhang mit der Anwendung der Prüfmedikation, beide gemessen in Monat 6. Ein kleiner, aber statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen wurde bei der Verbesserung des CFS-Scores in Monat 6 zugunsten von IKERVIS beobachtet (mittlere CFS-Veränderung gegenüber Baseline -1,05 unter IKERVIS und -0,82 unter Vehikel, p=0,009).
• -Die mittlere Veränderung des Scores für Augenbeschwerden (beurteilt auf einer visuellen Analogskala) gegenüber Baseline betrug -12,82 unter IKERVIS und -11,21 unter Vehikel (p=0,808).
• -In beiden Studien wurde nach 6 Behandlungsmonaten für IKERVIS weder auf einer visuellen Analogskala noch bei dem OSDI eine signifikante Besserung der Symptome im Vergleich zum Vehikel beobachtet.
• -In beiden Studien hatte durchschnittlich ein Drittel der Patienten ein Sjögren-Syndrom; wie auch für das Gesamtkollektiv, wurde eine statistisch signifikante Besserung bei der CFS zugunsten von IKERVIS in dieser Untergruppe der Patienten beobachtet.
• -Pharmakokinetik
• -Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien mit IKERVIS am Menschen durchgeführt.
• -Die Blutkonzentrationen von IKERVIS wurden mit einem speziellen Hochdruckflüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie-Assay gemessen. Bei 374 Patienten aus den beiden Wirksamkeitsstudien wurden die Plasmakonzentrationen von Ciclosporin vor Anwendung und nach 6 Monaten (SICCANOVE-Studie und SANSIKA-Studie), und 12 Monaten Behandlung (SANSIKA-Studie) gemessen. Nach 6-monatiger okularer Anwendung von IKERVIS einmal täglich hatten 327 Patienten Werte unter der Nachweisgrenze (0,050 ng/ml) und 35 Patienten lagen unter der unteren Quantifizierungsgrenze (0,100 ng/ml). Messbare Werte, die 0,206 ng/ml nicht überschritten, wurden bei acht Patienten gemessen. Diese Werte werden als vernachlässigbar angesehen. Drei Patienten hatten Werte über der oberen Quantifizierungsgrenze (5 ng/ml); diese Patienten erhielten allerdings schon Ciclosporin in einer stabilen oralen Dosis, was gemäss Prüfplan zulässig war. Nach 12 Behandlungsmonaten lagen die Werte bei 56 Patienten unter der unteren Nachweisgrenze, und bei 19 Patienten unter der unteren Quantifizierungsgrenze. Sieben Patienten hatten messbare Werte (von 0,105 bis 1,27 ng/ml); diese Werte wurden alle als vernachlässigbar angesehen. Zwei Patienten hatten Werte über der oberen Quantifizierungsgrenze; diese Patienten erhielten allerdings auch orales Ciclosporin in einer stabilen Dosis seit Einschluss in die Studie.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Phototoxizität und Photoallergie, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Präklinische Effekte wurden nur bei systemischer Verabreichung oder nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht einfrieren.
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Nach dem Öffnen des Aluminiumbeutels sollten die Einzeldosisbehältnisse im Beutel aufbewahrt werden, um sie vor Licht zu schützen und Verdunstung zu vermeiden. Geöffnete Einzeldosisbehältnisse mit Emulsionsresten sind sofort nach dem Gebrauch zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• +La douleur au site d'instillation a été un effet indésirable local lié à l'instillation d'IKERVIS fréquemment rapporté dans les essais cliniques. Il est probable qu'il soit imputable à la ciclosporine.
• +Un cas d'érosion sévère de l’épithélium cornéen identifié comme une décompensation cornéenne par l'investigateur qui s’est résolu sans séquelle a été rapporté.
• +Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris la ciclosporine, présentent un risque accru d'infections. Des infections généralisées et locales peuvent survenir. Les infections préexistantes peuvent également être aggravées (voir rubrique «Contre-indications»). Des cas d'infections liées à l'utilisation d'IKERVIS ont été rapportés de manière peu fréquente. Pour réduire l'absorption systémique, voir rubrique «Indications/Possibilités d’emploi».
• +Surdosage
• +Un surdosage topique suite à l'application oculaire est peu probable. En cas de surdosage avec IKERVIS, le traitement devra être symptomatique.
• +Propriétés/Effets
• +Classe pharmacothérapeutique : ophtalmologiques, autres médicaments ophtalmologiques, ATC code: S01XA18.
• +Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
• +La ciclosporine (également appelée ciclosporine A) est un polypeptide cyclique immunomodulateur possédant des propriétés immunosuppressives. Il a été montré que la ciclosporine prolonge la survie des greffes allogéniques chez l'animal et améliore significativement la survie du greffon pour toutes les transplantations d'organes solides chez l'humain.
• +La ciclosporine a également montré un effet anti-inflammatoire. Les études chez l’animal suggèrent que la ciclosporine inhibe le développement des réactions à médiation cellulaire. Il a également été montré que la ciclosporine inhibe la production et/ou la libération des cytokines pro-inflammatoires, dont l’interleukine 2 (IL-2) ou le facteur de croissance des lymphocytes T (TCGF). Elle augmente également la libération des cytokines antiinflammatoires. La ciclosporine semble bloquer les lymphocytes quiescents en phase G0 ou G1 du cycle cellulaire. Toutes les données disponibles suggèrent que la ciclosporine agit de manière spécifique et réversible sur les lymphocytes, ne diminue pas l'hématopoïèse et n'exerce aucun effet sur la fonction des cellules phagocytaires.
• +Chez les patients atteints de sécheresse oculaire, une maladie dont le mécanisme est potentiellement immuno-inflammatoire, la ciclosporine, après administration oculaire, est passivement absorbée par les infiltrats lymphocytaires T dans la cornée et la conjonctive et inactive la phosphatase calcineurine. L'inactivation de la calcineurine induite par la ciclosporine inhibe la déphosphorylation du facteur de transcription NF-AT et empêche la translocation du NF-AT dans le noyau, ce qui bloque la libération des cytokines pro-inflammatoires tel que l'IL-2.
• +Efficacité et sécurité clinique
• +L'efficacité et la sécurité d'IKERVIS ont été évaluées dans deux études cliniques randomisées, en double insu, contrôlées contre le véhicule menées chez des patients adultes atteints de sécheresse oculaire (kératoconjonctivite sèche) répondant aux critères de l'International Dry Eye Workshop (DEWS).
• +Dans l’essai clinique pivot contrôlé contre le véhicule, en double insu, de 12 mois (étude SANSIKA), 246 patients atteints de sécheresse oculaire avec kératite sévère (définie par un score de coloration cornéenne à la fluorescéine (CCF) de 4 sur l’échelle modifiée d’Oxford) ont reçu de façon randomisée une goutte d’IKERVIS ou de véhicule, une fois par jour au coucher pendant 6 mois. Les patients randomisés dans le groupe véhicule ont reçu IKERVIS après le 6ème mois. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients ayant obtenu au mois 6 une amélioration de la kératite d’au moins deux grades (CCF) et une amélioration des symptômes d’au moins 30 %, déterminée par le questionnaire OSDI (Ocular Surface Disease Index). Le pourcentage de répondeurs dans le groupe IKERVIS a été de 28,6 %, par rapport à 23,1 % dans le groupe véhicule. La différence n'était pas statistiquement significative (p = 0,326).
• +La sévérité de la kératite, évaluée par la CCF, a été améliorée de manière significative par IKERVIS, entre le début de l'étude et le mois 6, comparé au véhicule (la variation moyenne par rapport au début de l'étude a été de -1,81 avec IKERVIS contre -1,48 avec le véhicule, p = 0,037). Le pourcentage de patients traités par IKERVIS-ayant obtenu au mois 6 une amélioration de trois grades sur le score CCF (de 4 à 1) a été de 28,8 %, par rapport à 9,6 % des sujets traités par le véhicule ; il s’agissait cependant d’une analyse post-hoc, ce qui limite la robustesse de ce résultat. L’effet bénéfique sur la kératite a été maintenu durant la phase ouverte de l'étude, du mois 6 jusqu'au mois 12.
• +La variation moyenne par rapport au début de l'étude du score OSDI évalué sur 100 points a été de 13,6 avec IKERVIS et de 14,1 avec le véhicule au moins 6 (p = 0,858). De plus, aucune amélioration en faveur d’IKERVIS par rapport au véhicule n’a été observée au moins 6 en ce qui concerne les autres critères d'évaluation secondaires, y compris le score de gêne oculaire, le test de Schirmer, l’utilisation concomitante de larmes artificielles, l’évaluation globale de l’efficacité par l’investigateur, le temps de rupture du film lacrymal, la coloration au vert de lissamine, le score de qualité de vie et l’osmolarité lacrymale.
• +Une diminution de l’inflammation de la surface oculaire, évaluée par l’expression de l’antigène leucocytaire humain DR (HLA-DR) (critère d'évaluation exploratoire), a été observée au moins 6 en faveur d’IKERVIS (p = 0,021).
• +De même, dans l’essai clinique support contrôlé contre le véhicule, en double insu, de 6 mois (étude SICCANOVE), 492 patients atteints de sécheresse oculaire avec une kératite modérée à sévère, (définie par un score CCF de 2 à 4) ont reçu de façon randomisée de l’IKERVIS ou du véhicule, une fois par jour au coucher pendant 6 mois. Les co-critères d’évaluation principaux étaient la variation du score CCF et la variation du score global de gêne oculaire non liée à l’instillation du médicament à l’étude, mesurés au mois 6. Il a été observé entre les groupes de traitement, une différence faible mais statistiquement significative, de l’amélioration de la CCF en faveur d'IKERVIS au mois 6 (variation moyenne par rapport au début de l’étude de la CCF de -1,05 avec IKERVIS et de -0,82 avec le véhicule, p = 0,009).
• +La variation moyenne du score de gêne oculaire par rapport au début de l’étude (évaluée à l’aide d’une échelle visuelle analogique) a été de -12,82 avec IKERVIS et de -11,21 avec le véhicule (p = 0,808).
• +Dans les deux études, aucune amélioration significative des symptômes n’a été observée avec IKERVIS par rapport au véhicule après 6 mois de traitement, que ce soit sur l'échelle visuelle analogique ou le questionnaire OSDI.
• +Dans les deux études, un tiers des patients en moyenne étaient atteints d’un syndrome de Sjögren; comme pour la population globale, une amélioration statistiquement significative de la CCF en faveur d'IKERVIS a été observée dans ce sous-groupe de patients.
• +Pharmacocinétique
• +Aucune étude pharmacocinétique conventionnelle n’a été menée chez l'homme avec IKERVIS.
• +Les concentrations sanguines d'IKERVIS ont été mesurées à l'aide d'une analyse spécifique de chromatographie liquide à haute pression couplée à une spectrométrie de masse. Chez 374 patients issus des deux études d’efficacité, les concentrations plasmatiques de ciclosporine ont été mesurées avant l'administration et après 6 mois de traitement (étude SICCANOVE et étude SANSIKA) et 12 mois de traitement (étude SANSIKA). Après 6 mois d’instillation oculaire d‘IKERVIS une fois par jour, 327 patients ont présenté des valeurs en dessous de la limite inférieure de détection (0,050 ng/ml) et 35 patients en dessous de la limite inférieure de quantification (0,100 ng/ml). Des valeurs mesurables n’excédant pas 0,206 ng/ml et considérées comme négligeables, ont été mesurées chez huit patients. Trois patients ont présenté des valeurs au-delà de la limite supérieure de quantification (5 ng/ml), cependant ces patients prenaient déjà de la ciclosporine à dose stable par voie orale, ce qui était permis par les protocoles de ces études. Après 12 mois de traitement, 56 patients ont présenté des valeurs en dessous de la limite inférieure de détection et 19 patients en dessous de la limite inférieure de quantification. Sept patients ont présenté des valeurs mesurables (de 0,105 à 1,27 ng/ml), toutes considérées comme négligeables. Deux patients ont présenté des valeurs au-delà de la limite supérieure de quantification, cependant ces patients prenaient déjà de la ciclosporine à dose stable par voie orale depuis leur inclusion dans l'étude.
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de phototoxicité et photoallergie, de génotoxicité, de potentiel cancérogène, de toxicité des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Les effets précliniques n’ont été observés qu’après administration systémique ou à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition thérapeutique maximale chez l’homme. La pertinence pour l’homme est estimée faible.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Ne pas congeler.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Après ouverture du sachet en aluminium, conserver les récipients unidoses dans le sachet d’origine, à l'abri de la lumière et afin d’éviter toute évaporation. Jeter tout récipient unidose ouvert ainsi que l'émulsion restante immédiatement après utilisation.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -IKERVIS 1 mg/ml Augentropfen, Emulsion ist in 0,3 ml Einzeldosisbehältnissen aus Polyethylen niederer Dichte (LDPE) in einem versiegelten Aluminiumfolienbeutel erhältlich.
• -Ein Beutel enthält fünf Einzeldosisbehältnisse.
• -Packungsgrössen
• -30 Einzeldosisbehältnisse [B]
• -90 Einzeldosisbehältnisse [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Santen Switzerland SA, Genf
• -Stand der Information
• -Februar 2016
• +Présentation
• +IKERVIS 1 mg/ml collyre en émulsion est disponible en récipients unidoses en polyéthylene basse densité (PEBD) de 0,3 ml dans un sachet en aluminium scellé.
• +Un sachet contient cinq récipients unidoses.
• +Présentations
• +30 récipients unidoses [B]
• +90 récipients unidoses [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Santen Switzerland SA, Genève
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2016