• -Vor Beginn der Behandlung sollten Proben für Pilzkulturen gewonnen werden. Die Therapie kann begonnen werden, bevor die Ergebnisse der Kultur vorliegen.Wenn die Ergebnisse verfügbar sind,sollte die antimykotische Therapie jedoch ggf. entsprechend angepasst werden.
• +Vor Beginn der Behandlung sollten Proben für Pilzkulturen gewonnen werden. Die Therapie kann begonnen werden, bevor die Ergebnisse der Kultur vorliegen. Wenn die Ergebnisse verfügbar sind, sollte die antimykotische Therapie jedoch ggf. entsprechend angepasst werden.
• -CRESEMBA Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösungdarf ausschliesslich als intravenöse Infusion angewendet werden.
• +CRESEMBA Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf ausschliesslich als intravenöse Infusion angewendet werden.
• -Die Erhaltungstherapie muss 12-24 Stundennach Applikation der letzten Initialdosis beginnen.
• +Die Erhaltungstherapie muss 12-24 Stunden nach Applikation der letzten Initialdosis beginnen.
• -Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten im Alter unter 1 Jahr liegen keineDaten vor. Da die Plasmaesterasen, welche für die Umwandlung des Prodrug in den aktiven Metaboliten Isavuconazol erforderlich sind, ihre vollständige Aktivität erst gegen Ende des ersten Lebensjahres erreichen, ist die Pharmakokinetik von Isavuconazoniumsulfat im ersten Lebensjahr nicht vorhersehbar. Von einer Anwendung von CRESEMBA in dieser Altersgruppe wird daher abgeraten.
• +Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Isavuconazol bei Patienten im Alter unter 1 Jahr liegen keine Daten vor. Da die Plasmaesterasen, welche für die Umwandlung des Prodrug in den aktiven Metaboliten Isavuconazol erforderlich sind, ihre vollständige Aktivität erst gegen Ende des ersten Lebensjahres erreichen, ist die Pharmakokinetik von Isavuconazoniumsulfat im ersten Lebensjahr nicht vorhersehbar. Von einer Anwendung von CRESEMBA in dieser Altersgruppe wird daher abgeraten.
• -Zu Patienten ≥65 Jahre liegen nur limitierte Daten vor. Eine Dosisanpassung ist jedoch vermutlich nicht erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Zu Patienten ≥ 65 Jahre liegen nur limitierte Daten vor. Eine Dosisanpassung ist jedoch vermutlich nicht erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• --Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. Rifampicin, Rifabutin, hoch dosiertem Ritonavir (>200 mg alle 12 Stunden), Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten (z.B. Phenobarbital), Phenytoin oder Johanniskraut, sowie mit mässig starken CYP3A4/5-Induktoren wie z.B. Efavirenzoder Etravirin (siehe "Interaktionen" ).
• +-Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. Rifampicin, Rifabutin, hoch dosiertem Ritonavir (>200 mg alle 12 Stunden), Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten (z.B. Phenobarbital), Phenytoin oder Johanniskraut, sowie mit mässig starken CYP3A4/5-Induktoren wie z.B. Efavirenz oder Etravirin (siehe "Interaktionen" ).
• -Bei Überempfindlichkeit gegenüber Isavuconazol können unerwünschte Wirkungen wie anaphylaktische Reaktion, Exanthem, Pruritus, Hypotonie, Dyspnoe oder respiratorische Insuffizienzauftreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Im Falle einer anaphylaktischen Reaktion sollte Isavuconazol unverzüglich abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.
• +Bei Überempfindlichkeit gegenüber Isavuconazol können unerwünschte Wirkungen wie anaphylaktische Reaktion, Exanthem, Pruritus, Hypotonie, Dyspnoe oder respiratorische Insuffizienz auftreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Im Falle einer anaphylaktischen Reaktion sollte Isavuconazol unverzüglich abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.
• -Zu beachten ist, dass bei Mukormykose keine Dosisfindungsstudien durchgeführt wurden,sondern die Patienten die zur Behandlung der invasiven Aspergillose angewendeten Isavuconazol-Dosierungen erhielten.
• +Zu beachten ist, dass bei Mukormykose keine Dosisfindungsstudien durchgeführt wurden, sondern die Patienten die zur Behandlung der invasiven Aspergillose angewendeten Isavuconazol-Dosierungen erhielten.
• -Interaktionen zwischen Isavuconazol und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind, nach therapeutischen Klassen geordnet, in der folgenden Tabelle aufgelistet (eine Erhöhungist mit "↑" , eine Reduktion mit "↓" gekennzeichnet). Sofern nicht anders angegeben, wurden die in der Tabelle aufgeführten Studien mit der empfohlenen Dosierung von CRESEMBA bei Erwachsenen durchgeführt.
• +Interaktionen zwischen Isavuconazol und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind, nach therapeutischen Klassen geordnet, in der folgenden Tabelle aufgelistet (eine Erhöhung ist mit "↑" , eine Reduktion mit "↓" gekennzeichnet). Sofern nicht anders angegeben, wurden die in der Tabelle aufgeführten Studien mit der empfohlenen Dosierung von CRESEMBA bei Erwachsenen durchgeführt.
• - entrationen.Verhältn Anwendung
• - is (%) des geometris
• - chen Mittels (90%-Ko
• - nfidenzintervall)
• - der AUC, Cmax
• - a)Wirkungsweise
• + entrationen. Verhält Anwendung
• + nis (%) des geometri
• + schen Mittels
• + (90%-Konfidenzinterv
• + all) der AUC, Cmax
• + a) Wirkungsweise
• - untersucht.Erwartung
• - :↓ IsavuconazolCYP3A
• - -Induktion
• + untersucht. Erwartun
• + g: ↓ Isavuconazol
• + CYP3A-Induktion
• - Cmax: 25 (23,
• - 27)CYP3A4/5-Induktio
• - n
• + Cmax: 25 (23, 27)
• + CYP3A4/5-Induktion
• - untersucht.Erwartung
• - :¯ IsavuconazolCYP3A
• - 4/5-Induktion
• + untersucht. Erwartun
• + g: ¯ Isavuconazol
• + CYP3A4/5-Induktion
• - untersucht.Erwartung
• - :↑ IsavuconazolCYP3A
• - 4/5-Inhibition
• + untersucht. Erwartun
• + g: ↑ Isavuconazol
• + CYP3A4/5-Inhibition
• -Ketoconazol (200 mg zweimal täglich, 24 Tage) Isavuconazol:↑ kontraindiziert.
• +Ketoconazol (200 mg zweimal täglich, 24 Tage) Isavuconazol: ↑ kontraindiziert.
• - 127)CYP3A4/5-Inhibit
• - ion
• + 127) CYP3A4/5-Inhibi
• + tion
• - untersucht.Erwartung
• - :↓ IsavuconazolCYP3A
• - 4-Induktion
• + untersucht. Erwartun
• + g: ↓ Isavuconazol
• + CYP3A4-Induktion
• -Ciclosporin (300 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Ciclosporin:↑ mit Vorsicht anwende
• -Auswaschphase)Sirolimus (2 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit AUCinf 129 (115, n.
• -Auswaschphase)Tacrolimus (5 mg Einmalgabe an 2 Tagen 144)↑ Cmax 106 (95,
• -mit Auswaschphase) 119)Sirolimus:↑
• - AUCinf 184 (159,
• - 213)↑ Cmax 165
• - (141, 192)Tacrolimus
• - :↑ AUCinf 225 (191,
• - 266)↑ Cmax 142
• - (122, 164)CYP3A4-Inh
• - ibition
• +Ciclosporin (300 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Ciclosporin: ↑ mit Vorsicht anwende
• +Auswaschphase) Sirolimus (2 mg Einmalgabe an 2 Tagen AUCinf 129 (115, n.
• +mit Auswaschphase) Tacrolimus (5 mg Einmalgabe an 2 144) ↑ Cmax 106
• +Tagen mit Auswaschphase) (95, 119) Sirolimus:
• + ↑ AUCinf 184 (159,
• + 213) ↑ Cmax 165
• + (141, 192) Tacrolimu
• + s: ↑ AUCinf 225
• + (191, 266) ↑ Cmax
• + 142 (122, 164)
• + CYP3A4-Inhibition
• - Metabolit):↑ AUCinf
• - 135 (127, 145)↓
• - Cmax 89 (76, 103)UGT
• - -Inhibition
• + Metabolit): ↑
• + AUCinf 135 (127,
• + 145) ↓ Cmax 89 (76,
• + 103) UGT-Inhibition
• -Auswaschphase) Metabolit):↑
• +Auswaschphase) Metabolit): ↑
• - 114)↓ Cmax 96 (90,
• - 102)Keine Interaktio
• - n
• + 114) ↓ Cmax 96 (90,
• + 102) Keine Interakti
• + on
• - untersucht.Erwartung n.
• - :↑ kurz wirksamer
• - OpiateCYP3A4/5-Inhib
• - ition
• + untersucht. Erwartun n.
• + g: ↑ kurz wirksamer
• + Opiate CYP3A4/5-Inhi
• + bition
• - s Opiat-Isomer):↓
• - AUCinf 65 (59, 72)↑
• - Cmax 101 (95,
• - 108)CYP2B6-Induktion
• - R-Methadon (aktives
• - Opiat-Isomer):↓
• - AUCinf 90 (84, 96)↑
• - Cmax 104 (97,
• - 111)Keine relevante
• - Interaktion
• + s Opiat-Isomer): ↓
• + AUCinf 65 (59, 72)
• + ↑ Cmax 101 (95,
• + 108) CYP2B6-Induktio
• + n R-Methadon (aktive
• + s Opiat-Isomer): ↓
• + AUCinf 90 (84, 96)
• + ↑ Cmax 104 (97,
• + 111) Keine relevante
• + Interaktion
• - untersucht.Erwartung n.
• - :↑ VincaalkaloidP-gp
• - -Inhibition
• + untersucht. Erwartun n.
• + g: ↑ Vincaalkaloid
• + P-gp-Inhibition
• - untersucht.Erwartung n.
• - :↑ aktive Metabolite
• - nCYP2B6-Induktion↓
• - aktive Metaboliten
• - CYP3A4 Inhibition
• -Methotrexat (7.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Methotrexat:↓ Anwendung möglich.
• -Auswaschphase) AUCinf 97 (90,
• - 105)↓ Cmax 89 (83,
• - 97)Keine Interaktion
• + untersucht. Erwartun n.
• + g: ↑ aktive Metaboli
• + ten CYP2B6-Induktion
• + ↓ aktive Metabolite
• + n CYP3A4 Inhibition
• +Methotrexat (7.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Methotrexat: ↓ Anwendung möglich.
• +Auswaschphase) AUCinf 97 (90, 105)
• + ↓ Cmax 89 (83, 97)
• + Keine Interaktion
• - ↑ AUCinf 129 (119,
• - 141)↑ Cmax 115
• - (104, 127)Mechanismu
• - s unbekannt
• + ↑ AUCinf 129
• + (119, 141) ↑ Cmax
• + 115 (104, 127)
• + Mechanismus unbekann
• + t
• -Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron, Topotecan) untersucht.Erwartung n.
• - :↑ OnkologikaBCRP-In
• - hibition
• +Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron, Topotecan) untersucht. Erwartun n.
• + g: ↑ Onkologika
• + BCRP-Inhibition
• -Metformin (850 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Metformin:↑ AUCinf mit Vorsicht anwende
• -Auswaschphase) 152 (138, 168)↑ n.
• - Cmax 123 (109,
• - 140)OCT1-, OCT2-
• - und/oder MATE1-Inhib
• - ition
• -Repaglinid (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Repaglinid:↓ AUCinf Anwendung möglich.
• -Auswaschphase) 92 (86, 100)↓ Cmax
• - 86 (79, 93)Keine
• - relevante Interaktio
• - n
• +Metformin (850 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Metformin: ↑ AUCinf mit Vorsicht anwende
• +Auswaschphase) 152 (138, 168) ↑ n.
• + Cmax 123 (109, 140)
• + OCT1-, OCT2- und/ode
• + r MATE1-Inhibition
• +Repaglinid (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Repaglinid: ↓ Anwendung möglich.
• +Auswaschphase) AUCinf 92 (86, 100)
• + ↓ Cmax 86 (79, 93)
• + Keine relevante
• + Interaktion
• - untersucht. Erwartun n.
• - g:↑ Dabigatran
• - (aktiver Metabolit)P
• - -gp-Inhibition
• -Warfarin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) S-Warfarin:↑ AUCinf Anwendung möglich.
• - 111 (106, 116)↓ Für die auf dem
• - Cmax 88 (83, 94)R-Wa Schweizer Markt
• - rfarin:↑ AUCinf 120 befindlichen Vitamin
• - (116, 124)↓ Cmax 93 -K Antagonisten
• - (87, 99)Keine (Acenocoumarol,
• - Interaktion Phenprocoumon)
• - liegen keine Daten
• + untersucht. Erwartu n.
• + ng: ↑ Dabigatran
• + (aktiver Metabolit)
• + P-gp-Inhibition
• +Warfarin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) S-Warfarin: ↑ Anwendung möglich.
• + AUCinf 111 (106, Für die auf dem
• + 116) ↓ Cmax 88 (83, Schweizer Markt
• + 94) R-Warfarin: ↑ befindlichen Vitamin
• + AUCinf 120 (116, -K Antagonisten
• + 124) ↓ Cmax 93 (87, (Acenocoumarol,
• + 99) Keine Interaktio Phenprocoumon)
• + n liegen keine Daten
• -Lopinavir (LPV)/Ritonavir (RTV) (LPV/RTV 400 mg/100 mg Lopinavir:↓ AUCtau kontraindiziert.
• -zweimal täglich, 13 Tage) 73 (56, 96)↓ Cmax
• - 77 (62, 95)↓ Mean
• +Lopinavir (LPV)/Ritonavir (RTV) (LPV/RTV 400 mg/100 mg Lopinavir: ↓ AUCtau kontraindiziert.
• +zweimal täglich, 13 Tage) 73 (56, 96) ↓ Cmax
• + 77 (62, 95) ↓ Mean
• - Ritonavir: ↓ AUCtau
• - 69 (48, 98)↓ Cmax
• - 67 (46, 98)Mechanism
• - us unbekanntIsavucon
• - azol:↑ AUCtau 196
• - (164, 235)↑ Cmax
• - 174 (146, 208)CYP3A4
• - /5-Inhibition
• + Ritonavir: ↓
• + AUCtau 69 (48, 98)
• + ↓ Cmax 67 (46, 98)
• + Mechanismus unbekann
• + t Isavuconazol: ↑
• + AUCtau 196 (164,
• + 235) ↑ Cmax 174
• + (146, 208) CYP3A4/5-
• + Inhibition
• - untersucht. Erwartun
• - g:↓ IsavuconazolCYP3
• - A4/5-Induktion
• + untersucht. Erwartu
• + ng: ↓ Isavuconazol
• + CYP3A4/5-Induktion
• - untersucht.Erwartung
• - :↓ EfavirenzCYP2B6-I
• - nduktion↓ Isavuconaz
• - olCYP3A4/5-Induktion
• + untersucht. Erwartun
• + g: ↓ Efavirenz
• + CYP2B6-Induktion ↓
• + Isavuconazol CYP3A4/
• + 5-Induktion
• - untersucht.Erwartung
• - :↓ IsavuconazolCYP3A
• - 4/5-Induktion
• -Indinavir (800 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Indinavir:d)↓ kontraindiziert.
• -Auswaschphase) AUCinf 64 (49, 83)↓
• - Cmax 48 (36, 63)Mech
• - anismus unbekanntErw
• - artung:↑ Isavuconazo
• - lCYP3A4/5-Inhibition
• -Saquinavir Interaktion nicht kontraindiziert.
• - g:↑ oder ↓ Saquinavi
• - r↑ IsavuconazolCYP3A
• - 4/5-Inhibition
• + g: ↓ Isavuconazol
• + CYP3A4/5-Induktion
• +Indinavir (800 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Indinavir:d) ↓ kontraindiziert.
• +Auswaschphase) AUCinf 64 (49, 83)
• + ↓ Cmax 48 (36, 63)
• + Mechanismus unbekann
• + t Erwartung: ↑
• + Isavuconazol CYP3A4/
• + 5-Inhibition
• +Saquinavir Interaktion nicht kontraindiziert.
• + untersucht. Erwartu
• + ng: ↑ oder ↓ Saquina
• + vir ↑ Isavuconazol
• + CYP3A4/5-Inhibition
• -Nelfinavir) untersucht. Erwartun n (sofern es sich
• - g:↑ oder ↓ Protease- nicht um starke
• - Inhibitoren. ↑ CYP3A4 Inhibitoren
• - IsavuconazolCYP3A4/5 handelt).
• - -Inhibition
• +Nelfinavir) untersucht. Erwartu n (sofern es sich
• + ng: ↑ oder ↓ Proteas nicht um starke
• + e-Inhibitoren. ↑ CYP3A4 Inhibitoren
• + Isavuconazol CYP3A4/ handelt).
• + 5-Inhibition
• - untersucht.Erwartung n.
• - :↓ NNRTICYP2B6-Induk
• - tionoder↑ NNRTICYP3A
• - 4/5-Inhibition
• + untersucht. Erwartun n.
• + g: ↓ NNRTI CYP2B6-In
• + duktion oder ↑
• + NNRTI CYP3A4/5-Inhib
• + ition
• -Esomeprazol (40 mg einmal täglich, 10 Tage) Isavuconazol:↑ Anwendung möglich.
• +Esomeprazol (40 mg einmal täglich, 10 Tage) Isavuconazol: ↑ Anwendung möglich.
• - 130)↑ Cmax 105 (89,
• - 124)Magen-pH ­,
• - Protonenpumen-Inhibi
• - tor
• -Omeprazol (40 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Omeprazol:↓ AUCinf Anwendung möglich.
• -Auswaschphase) 89 (59, 133)↓ Cmax
• + 130) ↑ Cmax 105
• + (89, 124) Magen-pH
• + ­, Protonenpumen-Inh
• + ibitor
• +Omeprazol (40 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Omeprazol: ↓ AUCinf Anwendung möglich.
• +Auswaschphase) 89 (59, 133) ↓ Cmax
• -Atorvastatin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Atorvastatin:↑ mit Vorsicht anwende
• -Auswaschphase)Andere Statine (z.B. Simvastatin, AUCinf 137 (129, n. Die Dosis von
• -Lovastatin und Rosuvastatin) 145)↑ Cmax 103 (88, Atorvastatin darf
• - 121)Andere Statine:I 20 mg pro Tag nicht
• - nteraktionen nicht überschreiten. Bei
• - untersucht.Erwartung anderen Statinen
• - :↑ StatineCYP3A4/5- ist die jeweilige
• - oder BRCP-Inhibition Fachinformation zu
• - konsultieren.
• +Atorvastatin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Atorvastatin: ↑ mit Vorsicht anwende
• +Auswaschphase) Andere Statine (z.B. Simvastatin, AUCinf 137 (129, n. Die Dosis von
• +Lovastatin und Rosuvastatin) 145) ↑ Cmax 103 Atorvastatin darf
• + (88, 121) Andere 20 mg pro Tag nicht
• + Statine: Interaktion überschreiten. Bei
• + en nicht untersucht. anderen Statinen
• + Erwartung: ↑ ist die jeweilige
• + Statine CYP3A4/5- Fachinformation zu
• + oder BRCP-Inhibition konsultieren.
• -Digoxin (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Digoxin:↑ AUCinf mit Vorsicht anwende
• - 125 (117, 134)↑ n.
• - Cmax 133 (119,
• - 149)P-gp-Inhibition
• +Digoxin (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Digoxin: ↑ AUCinf mit Vorsicht anwende
• + 125 (117, 134) ↑ n.
• + Cmax 133 (119, 149)
• + P-gp-Inhibition
• -Ethinylestradiol (35 µg Einmalgabe an 2 Tagen mit Ethinylestradiol:↑ Anwendung möglich.
• -Auswaschphase)Norethindron (1 mg Einmalgabe an 2 Tagen AUCinf 108 (103,
• -mit Auswaschphase) 113)↑ Cmax 114
• - (103, 126)Norethindr
• - on: ↑ AUCinf 116
• - (109, 123)↑ Cmax
• - 106 (93, 120)Keine
• +Ethinylestradiol (35 µg Einmalgabe an 2 Tagen mit Ethinylestradiol: ↑ Anwendung möglich.
• +Auswaschphase) Norethindron (1 mg Einmalgabe an 2 Tagen AUCinf 108 (103,
• +mit Auswaschphase) 113) ↑ Cmax 114
• + (103, 126) Norethind
• + ron: ↑ AUCinf 116
• + (109, 123) ↑ Cmax
• + 106 (93, 120) Keine
• -Dextromethorphan (30 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Dextromethorphan:↑ Anwendung möglich.
• +Dextromethorphan (30 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Dextromethorphan: ↑ Anwendung möglich.
• - 135)↑ Cmax 117
• - (102, 135)Dextrorpha
• - n (aktiver Metabolit
• - ):↑ AUCinf 104
• - (100, 107)↓ Cmax 98
• - (93, 103)
• + 135) ↑ Cmax 117
• + (102, 135) Dextrorph
• + an (aktiver Metaboli
• + t): ↑ AUCinf 104
• + (100, 107) ↓ Cmax
• + 98 (93, 103)
• - 238)↑ Cmax 172
• - (144, 205)CYP3A4-Inh
• - ibition
• + 238) ↑ Cmax 172
• + (144, 205) CYP3A4-In
• + hibition
• - untersucht. Erwartun n.
• - g:↑ ColchicinP-gp-In
• - hibition
• + untersucht. Erwartu n.
• + ng: ↑ Colchicin
• + P-gp-Inhibition
• -Coffein (200 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Coffein:↑ AUCinf Anwendung möglich.
• - 104 (97, 112)↓ Cmax
• - 99 (93, 107)Keine
• - Interaktion
• +Coffein (200 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Coffein: ↑ AUCinf Anwendung möglich.
• + 104 (97, 112) ↓
• + Cmax 99 (93, 107)
• + Keine Interaktion
• -Bupropion (100 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Bupropion: ↓ AUCinf mit Vorsicht anwende
• -Auswaschphase 58 (52, 64)↓ Cmax n.
• - 69 (62, 77)Hydroxy-B
• - upropion (aktiver
• - Metabolit):↑ AUCinf
• - 187 (168, 207)↑
• - Cmax 263 (246,
• - 281)CYP2B6-Induktion
• +Bupropion (100 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Bupropion: ↓ mit Vorsicht anwende
• +Auswaschphase AUCinf 58 (52, 64) n.
• + ↓ Cmax 69 (62, 77)
• + Hydroxy-Bupropion
• + (aktiver Metabolit):
• + ↑ AUCinf 187 (168,
• + 207) ↑ Cmax 263
• + (246, 281) CYP2B6-In
• + duktion
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studienund/oder nach der Markteinführung unter Isavuconazol beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100) und nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung unter Isavuconazol beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100) und nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Erkrankungendes Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Erkrankungendes Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Erkrankungender Haut und des Unterhautgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Erkrankungender Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Die Sicherheit von Isavuconazol wurde bei 77 pädiatrischen Patienten untersucht, die mindestens eine Dosis intravenöses oder orales Isavuconazol erhalten hatten. Dazu gehörten 46 pädiatrische Patienten, die Isavuconazol als Einzeldosis erhielten und die auch andere Antimykotika zur Prophylaxe erhielten, und 31 Patienten mit Verdacht auf oder Bestätigung einer invasiven Aspergillose oder Mukormykose, die Isavuconazol als Primärtherapie für bis zu 181 Tage erhielten. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Isavuconazol bei Kindern und Jugendlichen ähnlich wie bei Erwachsenen.Fieber wurde bei pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet als bei Erwachsenen, wurde aber in den meisten Fällen auf die Grunderkrankung zurückgeführt.
• +Die Sicherheit von Isavuconazol wurde bei 77 pädiatrischen Patienten untersucht, die mindestens eine Dosis intravenöses oder orales Isavuconazol erhalten hatten. Dazu gehörten 46 pädiatrische Patienten, die Isavuconazol als Einzeldosis erhielten und die auch andere Antimykotika zur Prophylaxe erhielten, und 31 Patienten mit Verdacht auf oder Bestätigung einer invasiven Aspergillose oder Mukormykose, die Isavuconazol als Primärtherapie für bis zu 181 Tage erhielten. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Isavuconazol bei Kindern und Jugendlichen ähnlich wie bei Erwachsenen. Fieber wurde bei pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet als bei Erwachsenen, wurde aber in den meisten Fällen auf die Grunderkrankung zurückgeführt.
• -Isavuconazol hemmt das Cytochrom-P450-abhängige Enzym Lanosterol-14-alpha-Demethylase, welches für die Umwandlung von Lanosterol zu Ergosterol verantwortlich ist.Dies führt zur Blockade der Synthese von Ergosterol, einem essenziellen Bestandteil der Zellmembran von Pilzen. Dadurch kommt es zu einer Anreicherung von methylierten Sterolvorstufen und zu einem Mangel an Ergosterol in der Zellmembran, wodurch Struktur und Funktion der Zellmembran der Pilze geschwächt werden.
• +Isavuconazol hemmt das Cytochrom-P450-abhängige Enzym Lanosterol-14-alpha-Demethylase, welches für die Umwandlung von Lanosterol zu Ergosterol verantwortlich ist. Dies führt zur Blockade der Synthese von Ergosterol, einem essenziellen Bestandteil der Zellmembran von Pilzen. Dadurch kommt es zu einer Anreicherung von methylierten Sterolvorstufen und zu einem Mangel an Ergosterol in der Zellmembran, wodurch Struktur und Funktion der Zellmembran der Pilze geschwächt werden.
• -nachweisbar war.°Siehe unten unter "Klinische Wirksamkeit" .
• +nachweisbar war. °Siehe unten unter "Klinische Wirksamkeit" .
• -Die Wirksamkeit von Isavuconazol zur Behandlung der invasiven Aspergillose wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Studie an516 erwachsenen Patienten mit invasiver Aspergilloseuntersucht. In der Intent-to-Treat (ITT)-Population erhielten je 258 Patienten Isavuconazol bzw. Voriconazol. Die Dosierung erfolgte dabei wie unter "Dosierung / Anwendung" beschrieben. Die mediane Behandlungsdauer betrug 45 Tage. Primärer Endpunkt war die Gesamtmortalität von der ersten Dosis bis Tag 42 in der ITT-Population. Diese betrug unter Isavuconazol 19% und unter Voriconazol 20%. Die bereinigte Therapiedifferenz betrug −2.7% (95%-Konfidenzintervall: −12.9; 7.5). Damit konnte Nicht-Unterlegenheit von Isavuconazol gegenüber Voriconazol gezeigt werden.
• -Als Haupt-Sekundärendpunkt wurde in der sogenannten mykologischen ITT (myITT)-Population, d.h. bei Patienten mit – basierend auf zytologischen, histologischen, Kultur- oder Galactomannan-Tests – nachgewieseneroderwahrscheinlicherinvasiver Aspergillose, das allgemeine Ansprechen am Behandlungsende (End of Treatment, EOT) untersucht, welches sowohl ein klinisches als auch ein mikrobiologisches und radiologisches Ansprechen voraussetzte. In dieser Populationerhielten 123 Patienten Isavuconazol und 108 Patienten Voriconazol. Dieallgemeine Ansprechrate lag unterIsavuconazol bei 35%und unterVoriconazol bei 39%.
• +Die Wirksamkeit von Isavuconazol zur Behandlung der invasiven Aspergillose wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Studie an 516 erwachsenen Patienten mit invasiver Aspergillose untersucht. In der Intent-to-Treat (ITT)-Population erhielten je 258 Patienten Isavuconazol bzw. Voriconazol. Die Dosierung erfolgte dabei wie unter "Dosierung / Anwendung" beschrieben. Die mediane Behandlungsdauer betrug 45 Tage. Primärer Endpunkt war die Gesamtmortalität von der ersten Dosis bis Tag 42 in der ITT-Population. Diese betrug unter Isavuconazol 19% und unter Voriconazol 20%. Die bereinigte Therapiedifferenz betrug −2.7% (95%-Konfidenzintervall: −12.9; 7.5). Damit konnte Nicht-Unterlegenheit von Isavuconazol gegenüber Voriconazol gezeigt werden.
• +Als Haupt-Sekundärendpunkt wurde in der sogenannten mykologischen ITT (myITT)-Population, d.h. bei Patienten mit – basierend auf zytologischen, histologischen, Kultur- oder Galactomannan-Tests – nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Aspergillose, das allgemeine Ansprechen am Behandlungsende (End of Treatment, EOT) untersucht, welches sowohl ein klinisches als auch ein mikrobiologisches und radiologisches Ansprechen voraussetzte. In dieser Population erhielten 123 Patienten Isavuconazol und 108 Patienten Voriconazol. Die allgemeine Ansprechrate lag unter Isavuconazol bei 35% und unter Voriconazol bei 39%.
• -Die Wirksamkeit von Isavuconazol wurde in einer Phase II-Studie an 31 Patienten im Alter von 1 bis <18 Jahren untersucht, von welchen 12 Patienten eine nachgewiesene oder wahrscheinliche invasive Aspergillose und 1 Patient eine Mukormykose aufwies. Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit invasiver Aspergillose schien dabei jener bei Erwachsenen vergleichbar. Über die Wirksamkeit bei Mukormykose bei pädiatrischen Patienten ist aufgrund der Fallzahl von nur n=1keine abschliessende Aussage möglich.
• +Die Wirksamkeit von Isavuconazol wurde in einer Phase II-Studie an 31 Patienten im Alter von 1 bis <18 Jahren untersucht, von welchen 12 Patienten eine nachgewiesene oder wahrscheinliche invasive Aspergillose und 1 Patient eine Mukormykose aufwies. Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit invasiver Aspergillose schien dabei jener bei Erwachsenen vergleichbar. Über die Wirksamkeit bei Mukormykose bei pädiatrischen Patienten ist aufgrund der Fallzahl von nur n=1 keine abschliessende Aussage möglich.
• -Die Pharmakokinetik von Isavuconazol verhält sich nach Mehrfachdosierungbis zu einer Dosis von 600 mg pro Tag dosisproportional.
• +Die Pharmakokinetik von Isavuconazol verhält sich nach Mehrfachdosierung bis zu einer Dosis von 600 mg pro Tag dosisproportional.
• -Bei Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Isavuconazol bei 32 erwachsenen Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klassifikation A) und 32 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) (16 intravenös und 16 oral behandelte Patienten je Child-Pugh-Klasse) wurden die in Tabelle 5aufgeführten Veränderungen der Kleinste-Quadrate-Mittelwert (LSM) der Isavuconazol-AUC und -Cmax im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion beobachtet (siehe "Dosierung / Anwendung" ).
• +Bei Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Isavuconazol bei 32 erwachsenen Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klassifikation A) und 32 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) (16 intravenös und 16 oral behandelte Patienten je Child-Pugh-Klasse) wurden die in Tabelle 5 aufgeführten Veränderungen der Kleinste-Quadrate-Mittelwert (LSM) der Isavuconazol-AUC und -Cmax im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion beobachtet (siehe "Dosierung / Anwendung" ).
• -Bei pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde die Pharmakokinetik von Isavuconazol nicht untersucht(siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Bei pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde die Pharmakokinetik von Isavuconazol nicht untersucht (siehe "Dosierung / Anwendung" ).
• -Isavuconazol hemmte den hERG-Kaliumkanal und den L-Typ-Calciumkanal mit einer mittleren inhibitorischen Konzentration (IC50) von 5.82 µM bzw. 6.57 µM (das 34- bzw. 38-Fache der humanen nicht proteingebundenen Cmax bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen). Bei den an Affen durchgeführten toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe über 39 Wochen wurde bei Dosierungen von bis zu 40 mg/kg/Tag (etwa der systemischen Exposition entsprechend, die mit der Erhaltungsdosis beimMenschen [200 mg Isavuconazol] erreicht wird) keine Verlängerung der frequenzkorrigierten QT-Zeit gezeigt.
• +Isavuconazol hemmte den hERG-Kaliumkanal und den L-Typ-Calciumkanal mit einer mittleren inhibitorischen Konzentration (IC50) von 5.82 µM bzw. 6.57 µM (das 34- bzw. 38-Fache der humanen nicht proteingebundenen Cmax bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen). Bei den an Affen durchgeführten toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe über 39 Wochen wurde bei Dosierungen von bis zu 40 mg/kg/Tag (etwa der systemischen Exposition entsprechend, die mit der Erhaltungsdosis beim Menschen [200 mg Isavuconazol] erreicht wird) keine Verlängerung der frequenzkorrigierten QT-Zeit gezeigt.
• -Isavuconazol weist kein relevantesmutagenes oder genotoxisches Potenzial auf. Isavuconazol war in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) negativ, in zytotoxischen Konzentrationen im Mouse-Lymphoma-Assay mit der Zelllinie L5178Y tk+/– zum Nachweis von Chromosomenaberrationen schwach klastogen und zeigte in einem in vivo Mikronukleustest an Ratten keinen biologisch relevanten oder statistisch signifikanten Anstieg der Häufigkeit von Mikronuklei.
• +Isavuconazol weist kein relevantes mutagenes oder genotoxisches Potenzial auf. Isavuconazol war in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) negativ, in zytotoxischen Konzentrationen im Mouse-Lymphoma-Assay mit der Zelllinie L5178Y tk+/– zum Nachweis von Chromosomenaberrationen schwach klastogen und zeigte in einem in vivo Mikronukleustest an Ratten keinen biologisch relevanten oder statistisch signifikanten Anstieg der Häufigkeit von Mikronuklei.
• -Isavuconazol wies bei der Verabreichung über einen Zeitraum von 2 Jahrenein kanzerogenesPotenzial in Nagetieren auf. Leber- und Schilddrüsentumore werden wahrscheinlich durch einen nagetierspezifischen Mechanismus verursacht, der für den Menschen nicht relevant ist.Hautfibrome und Fibrosarkome wurden bei männlichen Ratten beobachtet. Der diesem Effekt zugrundeliegende Mechanismus ist unbekannt. Endometriale Adenome und Adenokarzinome der Gebärmutter wurden bei weiblichen Ratten beobachtet, deren Entstehung wahrscheinlich auf eine hormonelle Störung zurückzuführen ist. Für diese Wirkungen gibt es keinen Sicherheitsabstand. Eine Relevanz der Bildung von Haut- und Uterustumoren für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Isavuconazol wies bei der Verabreichung über einen Zeitraum von 2 Jahren ein kanzerogenes Potenzial in Nagetieren auf. Leber- und Schilddrüsentumore werden wahrscheinlich durch einen nagetierspezifischen Mechanismus verursacht, der für den Menschen nicht relevant ist. Hautfibrome und Fibrosarkome wurden bei männlichen Ratten beobachtet. Der diesem Effekt zugrundeliegende Mechanismus ist unbekannt. Endometriale Adenome und Adenokarzinome der Gebärmutter wurden bei weiblichen Ratten beobachtet, deren Entstehung wahrscheinlich auf eine hormonelle Störung zurückzuführen ist. Für diese Wirkungen gibt es keinen Sicherheitsabstand. Eine Relevanz der Bildung von Haut- und Uterustumoren für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf derPackungmit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Jede Durchstechflasche ist ausschliesslich zum Einmalgebrauch bestimmt. CRESEMBAmuss vor der Infusion rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden.
• +Jede Durchstechflasche ist ausschliesslich zum Einmalgebrauch bestimmt. CRESEMBA muss vor der Infusion rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden.
• -5 ml Aqua ad iniectabilein die Durchstechflasche geben und das Pulver vollständig auflösen. Das rekonstituierte Konzentrat enthält 40 mg Isavuconazol pro ml und ist visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen. Das rekonstituierte Konzentrat muss klar und ohne sichtbare Partikel sein.
• +5 ml Aqua ad iniectabile in die Durchstechflasche geben und das Pulver vollständig auflösen. Das rekonstituierte Konzentrat enthält 40 mg Isavuconazol pro ml und ist visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen. Das rekonstituierte Konzentrat muss klar und ohne sichtbare Partikel sein.
• -Nach der Rekonstitution sollte das entsprechende Volumen des Konzentrats gemässden pädiatrischen Dosierungsempfehlungen (siehe "Dosierung/Anwendung" ) aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der die entsprechende Menge Injektionslösung - Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) oder 50 mg/ml (5%) Dextrose-Lösung– enthält (siehe Tabelle 6). Die Infusionslösung muss zwischen 0.75 - 1.5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat (entspricht 0.4 - 0.8 mg Isavuconazol pro ml) enthalten.Höhere Konzentrationen sollen vermieden werden, da sie eine lokale Irritation der Injektionsstelle hervorrufen können.
• +Nach der Rekonstitution sollte das entsprechende Volumen des Konzentrats gemäss den pädiatrischen Dosierungsempfehlungen (siehe "Dosierung / Anwendung" ) aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der die entsprechende Menge Injektionslösung - Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) oder 50 mg/ml (5%) Dextrose-Lösung – enthält (siehe Tabelle 6). Die Infusionslösung muss zwischen 0.75 - 1.5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat (entspricht 0.4 - 0.8 mg Isavuconazol pro ml) enthalten. Höhere Konzentrationen sollen vermieden werden, da sie eine lokale Irritation der Injektionsstelle hervorrufen können.
• -Nach der weiteren Verdünnung des rekonstituierten Konzentrats sind in der verdünnten Lösung möglicherweise feine, weisse bis durchsichtige Isavuconazol-Partikel vorhanden, die sich nicht absetzen (diese werden jedoch mit Hilfe der Inline-Filtration entfernt). Die verdünnte Lösung sollte vorsichtig durchmischt werden; alternativ kann auch der Beutel gerollt werden, um die Bildung von Partikeln zu minimieren. Unnötige Erschütterungen oder heftiges Schütteln der Lösung sollten vermieden werden. Die Infusionslösung muss über ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter (Porengrösse 0.2 μm bis 1.2 μm) aus Polyethersulfon (PES) gegeben werden. Infusionspumpen können benutzt werden. Sie müssen vor dem Infusionsbesteck installiert werden. Unabhängig von der Grösse des verwendeten Infusionsbeutels sollte der gesamte Inhalt des Beutels verabreicht werden, um sicherzustellen, dass die vollständige Dosis des Arzneimittels verabreicht wird.Die Infusionsdauer sollte mindestens eine Stunde betragen.
• -CRESEMBAsollte nicht gleichzeitig mit anderen Infusionslösungen über denselben Zugang oder dieselbe Kanüle infundiert werden.
• +Nach der weiteren Verdünnung des rekonstituierten Konzentrats sind in der verdünnten Lösung möglicherweise feine, weisse bis durchsichtige Isavuconazol-Partikel vorhanden, die sich nicht absetzen (diese werden jedoch mit Hilfe der Inline-Filtration entfernt). Die verdünnte Lösung sollte vorsichtig durchmischt werden; alternativ kann auch der Beutel gerollt werden, um die Bildung von Partikeln zu minimieren. Unnötige Erschütterungen oder heftiges Schütteln der Lösung sollten vermieden werden. Die Infusionslösung muss über ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter (Porengrösse 0.2 μm bis 1.2 μm) aus Polyethersulfon (PES) gegeben werden. Infusionspumpen können benutzt werden. Sie müssen vor dem Infusionsbesteck installiert werden. Unabhängig von der Grösse des verwendeten Infusionsbeutels sollte der gesamte Inhalt des Beutels verabreicht werden, um sicherzustellen, dass die vollständige Dosis des Arzneimittels verabreicht wird. Die Infusionsdauer sollte mindestens eine Stunde betragen.
• +CRESEMBA sollte nicht gleichzeitig mit anderen Infusionslösungen über denselben Zugang oder dieselbe Kanüle infundiert werden.