• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
• +Intravenöse Anwendung.
• +Jede Durchstechflasche enthält 500 IE, 1000 IE, 2000 IE oder 3000 IE nonacog beta pegol.
• +Nach Rekonstitution mit dem beiliegenden Histidin-Lösungsmittel enthält 1 ml Refixia jeweils rund 125 IE, 250 IE, 500 IE oder 750 IE nonacog beta pegol.
• +Weisses bis leicht gelbliches Pulver.
• +Nach der Rekonstitution erscheint die Lösung als klare und farblose bis leicht gelbliche Flüssigkeit ohne sichtbare Partikel. Der Wirkstoffgehalt (IE) wird unter Verwendung eines Einstufen-Gerinnungstests gemäss der Europäischen Pharmakopöe bestimmt. Die spezifische Aktivität von Refixia beträgt im Mittel 152 IE/mg Protein.
• -Eine Internationale Einheit (IE) der Faktor IX-Aktivität entspricht der Menge an Faktor IX in einem Milliliter des normalen humanen Plasmas.
• +Eine Internationale Einheit (IE) der Faktor IX-Aktivität entspricht der Menge an Faktor IX in einem Milliliter des normalen humanen Plasmas.
• -40 IE/kg Körpergewicht einmal wöchentlich.
• -Patienten, die zur langfristigen Prophylaxe behandelt werden und eine Dosis vergessen, werden angewiesen, ihre Dosis bei der Feststellung des Vergessens zu applizieren und anschliessend mit dem gewohnten Dosierungsschema von einer wöchentlichen Dosis fortzufahren. Eine Doppeldosis sollte vermieden werden. Für Anweisungen zur Behandlung im Falle einer Blutung, die während der Behandlung mit Refixia auftritt, siehe Tabelle 1 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +40 IE/kg Körpergewicht einmal wöchentlich.
• +Patienten, die zur langfristigen Prophylaxe behandelt werden und eine Dosis vergessen, werden angewiesen, ihre Dosis bei der Feststellung des Vergessens zu applizieren und anschliessend mit dem gewohnten Dosierungsschema von einer wöchentlichen Dosis fortzufahren. Eine Doppeldosis sollte vermieden werden. Für Anweisungen zur Behandlung im Falle einer Blutung, die während der Behandlung mit Refixia auftritt, siehe Tabelle 1 (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Die Dosierung und die Dauer der Substitutionsbehandlung hängen von Ort und Schweregrad der Blutung ab, siehe Tabelle 1 für Anweisungen zur Dosierung bei Blutungsepisoden.
• -Tabelle 1: Behandlung von Blutungsepisoden mit Refixia
• -Stärkegrad der Blutung Empfohlene Dosis IE/kg Refixia Dosierungsempfehlungen
• -Hämarthrose in einem frühen Stadium, Muskeleinblutungen oder Blutungen in der Mundhöhle Fortgeschrittene Hämarthrose, Muskeleinblutungen oder Hämatome 40 Eine Einzeldosis ist empfohlen.
• -Schwere oder lebensbedrohliche Blutungen 80 Zusätzliche Dosen von 40 IE/kg können verabreicht werden.
• +Die Dosierung und die Dauer der Substitutionsbehandlung hängen von Ort und Schweregrad der Blutung ab, siehe Tabelle 1 für Anweisungen zur Dosierung bei Blutungsepisoden.
• +Tabelle 1: Behandlung von Blutungsepisoden mit Refixia
• +Stärkegrad der Blutung Empfohlene Dosis Dosierungsempfehlungen
• + IE/kg Refixia
• +Hämarthrose in einem frühen Stadium, 40 Eine Einzeldosis ist
• +Muskeleinblutungen oder Blutungen in der empfohlen.
• +MundhöhleFortgeschrittene Hämarthrose,
• +Muskeleinblutungen oder Hämatome
• +Schwere oder lebensbedrohliche Blutungen 80 Zusätzliche Dosen von
• + 40 IE/kg können
• + verabreicht werden.
• + 
• +
• -Die Höhe der Dosis und die Dosierungsintervalle bei einer Operation hängen vom Eingriff und von den Praktiken vor Ort ab. Allgemeine Empfehlungen finden Sie in Tabelle 2.
• -Tabelle 2: Behandlung mit Refixia bei Operationen
• -Art des chirurgischen Eingriffs Empfohlene Dosis IE/kg Körpergewicht Dosierungsempfehlungen
• -Kleine Eingriffe einschliesslich der Extraktion von Zähnen 40 Zusätzliche Dosen können bei Bedarf verabreicht werden.
• -Grössere Eingriffe 80 Präoperative Dosis.
• -40 Erwägen Sie zwei wiederholte Dosen von 40 IE/kg (in Intervallen von 1-3 Tagen) in der ersten Woche nach der Operation. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Refixia kann das Präparat nach der ersten Woche der postoperativen Phase einmal wöchentlich verabreicht werden, bis die Blutung stoppt und die Heilung erzielt ist.
• +Die Höhe der Dosis und die Dosierungsintervalle bei einer Operation hängen vom Eingriff und von den Praktiken vor Ort ab. Allgemeine Empfehlungen finden Sie in Tabelle 2.
• +Tabelle  2: Behandlung mit Refixia bei Operationen
• +Art des chirurgische Empfohlene Dosis IE/kg Körpergewicht Dosierungsempfehlung
• +n Eingriffs en
• +Kleine Eingriffeeins 40 Zusätzliche Dosen
• +chliesslich der können bei Bedarf
• +Extraktion von verabreicht werden.
• +Zähnen
• +Grössere Eingriffe 80 Präoperative Dosis.
• +40 Erwägen Sie zwei wiederholte Dosen von 40 IE/kg (in
• + Intervallen von 1-3 Tagen) in der ersten Woche nach der
• + Operation.Aufgrund der langen Halbwertszeit von Refixia
• + kann das Präparat nach der ersten Woche der
• + postoperativen Phase einmal wöchentlich verabreicht
• + werden, bis die Blutung stoppt und die Heilung erzielt
• + ist.
• + 
• +
• -Routinemässige Überwachung der Faktor IX-Aktivitätslevel mit dem Ziel der Dosisanpassung ist im Allgemeinen nicht erforderlich. Im klinischen Studienprogramm wurde keine Dosisanpassung vorgenommen. Mittlere Talspiegel des Faktor IX Steady-State ≥15 % wurden in allen Altersgruppen beobachtet. Für weitere Details siehe «Pharmakokinetik».
• -Es ist bekannt, dass bei modifizierten lang wirksamen Faktor-Präparaten die Ergebnisse des einstufigen Gerinnungstests in hohem Masse von den angewendeten aPTT-Reagenzien sowie vom Referenzstandard abhängen. Für Refixia kann Polyethylenglykol (PEG) im einstufigen Gerinnungstest eine Interferenz verursachen, jedoch nicht im chromogenen Test. Bestimmte aPTT-Reagenzien wie Cephascreen® und SynthaFax® haben sich in Laborstudien zur zuverlässigen Überwachung nach der Infusion von Refixia bewährt. Jedoch wird empfohlen, keine Reagenzien auf Basis von Silizium zu verwenden, da sie zu einer Überschätzung führen können. Der chromogene Test wird durch PEG nicht beeinträchtigt und die FIX-Kits ROX FACTOR IX und BIOPHEN Factor IX haben sich in Laborstudien für die Anwendung mit nonacog beta pegol bewährt. Sie können zur zuverlässigen Überwachung nach der Verabreichung von Refixia angewendet werden.
• +Routinemässige Überwachung der Faktor IX-Aktivitätslevel mit dem Ziel der Dosisanpassung ist im Allgemeinen nicht erforderlich. Im klinischen Studienprogramm wurde keine Dosisanpassung vorgenommen. Mittlere Talspiegel des Faktor IX Steady-State ≥15 % wurden in allen Altersgruppen beobachtet. Für weitere Details siehe "Pharmakokinetik" .
• +Es ist bekannt, dass bei modifizierten lang wirksamen Faktor-Präparaten die Ergebnisse des einstufigen Gerinnungstests in hohem Masse von den angewendeten aPTT-Reagenzien sowie vom Referenzstandard abhängen. Für Refixia kann Polyethylenglykol (PEG) im einstufigen Gerinnungstest eine Interferenz verursachen, jedoch nicht im chromogenen Test. Bestimmte aPTT-Reagenzien wie Cephascreen® und SynthaFax® haben sich in Laborstudien zur zuverlässigen Überwachung nach der Infusion von Refixia bewährt. Jedoch wird empfohlen, keine Reagenzien auf Basis von Silizium zu verwenden, da sie zu einer Überschätzung führen können. Der chromogene Test wird durch PEG nicht beeinträchtigt und die FIX-Kits ROX FACTOR IX und BIOPHEN Factor IX haben sich in Laborstudien für die Anwendung mit nonacog beta pegol bewährt. Sie können zur zuverlässigen Überwachung nach der Verabreichung von Refixia angewendet werden.
• -Bei Kindern wird die gleiche Dosis empfohlen wie bei den Erwachsenen: 40 IE/kg Körpergewicht.
• +Bei Kindern wird die gleiche Dosis empfohlen wie bei den Erwachsenen: 40 IE/kg Körpergewicht.
• -Refixia wird mittels intravenöser Bolus-Injektion über mehrere Minuten nach der Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers zur Injektion mit dem Histidin-Lösungsmittel verabreicht. Die Verabreichungsrate sollte vom Befinden des Patienten abhängen, wobei die maximale Injektionsgrate bei 4 ml/min liegt.
• +Refixia wird mittels intravenöser Bolus-Injektion über mehrere Minuten nach der Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers zur Injektion mit dem Histidin-Lösungsmittel verabreicht. Die Verabreichungsrate sollte vom Befinden des Patienten abhängen, wobei die maximale Injektionsgrate bei 4 ml/min liegt.
• -In den klinischen Studien traten trotz FIX Talspiegel von ~15 % vereinzelt spontane Blutungen auf (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Für Anweisungen zur Behandlung im Falle einer Blutung, die während der Behandlung mit Refixia auftritt, siehe Tabelle 1 (unter «Dosierung/Anwendung»).
• +In den klinischen Studien traten trotz FIX Talspiegel von ~15 % vereinzelt spontane Blutungen auf (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Für Anweisungen zur Behandlung im Falle einer Blutung, die während der Behandlung mit Refixia auftritt, siehe Tabelle 1 (unter "Dosierung/Anwendung" ).
• -Nach wiederholter Behandlung mit Produkten mit humanem Gerinnungsfaktor IX sollten die Patienten hinsichtlich der Entwicklung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren), die in Bethesda-Einheiten (BE) anhand geeigneter biologischer Tests quantifiziert werden, überwacht werden.
• -In der Literatur gibt es Berichte, die eine Korrelation zwischen dem Auftreten von Faktor IX-Inhibitoren und allergischen Reaktionen zeigen. Aus diesem Grund sollten Patienten mit allergischen Reaktionen auf das Vorliegen von Inhibitoren untersucht werden. Es sollte beachtet werden, dass bei Patienten mit Faktor IX-Inhibitoren bei späterem Kontakt mit Faktor IX ein erhöhtes Risiko für Anaphylaxie bestehen kann.
• -Aufgrund des Risikos von allergischen Reaktionen, die mit Faktor IX-Präparaten eintreten können, sollte die erste Verabreichung von Faktor IX nach Einschätzung des behandelnden Arztes unter medizinischer Aufsicht durchgeführt werden, sodass im Fall allergischer Reaktionen eine angemessene medizinische Versorgung erfolgen kann.
• +Nach wiederholter Behandlung mit Produkten mit humanem Gerinnungsfaktor IX sollten die Patienten hinsichtlich der Entwicklung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren), die in Bethesda-Einheiten (BE) anhand geeigneter biologischer Tests quantifiziert werden, überwacht werden.
• +In der Literatur gibt es Berichte, die eine Korrelation zwischen dem Auftreten von Faktor IX-Inhibitoren und allergischen Reaktionen zeigen. Aus diesem Grund sollten Patienten mit allergischen Reaktionen auf das Vorliegen von Inhibitoren untersucht werden. Es sollte beachtet werden, dass bei Patienten mit Faktor IX-Inhibitoren bei späterem Kontakt mit Faktor IX ein erhöhtes Risiko für Anaphylaxie bestehen kann.
• +Aufgrund des Risikos von allergischen Reaktionen, die mit Faktor IX-Präparaten eintreten können, sollte die erste Verabreichung von Faktor IX nach Einschätzung des behandelnden Arztes unter medizinischer Aufsicht durchgeführt werden, sodass im Fall allergischer Reaktionen eine angemessene medizinische Versorgung erfolgen kann.
• -Über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms wurde nach versuchter immunologischer Toleranzinduktion bei Hämophilie B-Patienten mit Faktor IX-Inhibitoren und allergischer Reaktion in der Anamnese berichtet.
• +Über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms wurde nach versuchter immunologischer Toleranzinduktion bei Hämophilie B-Patienten mit Faktor IX-Inhibitoren und allergischer Reaktion in der Anamnese berichtet.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Es wurden keine Interaktionen von Präparaten mit humanem Gerinnungsfaktor IX (rDNA) mit anderen Arzneimitteln berichtet.
• +Es wurden keine Interaktionen von Präparaten mit humanem Gerinnungsfaktor IX (rDNA) mit anderen Arzneimitteln berichtet.
• -Fortpflanzungsstudien an Tieren wurden mit Faktor IX nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie B bei Frauen liegen keine klinischen Erfahrungen hinsichtlich des Einsatzes von Faktor IX während der Schwangerschaft und der Stillphase vor. Deshalb sollte Faktor IX in der Schwangerschaft und Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig angezeigt ist.
• +Fortpflanzungsstudien an Tieren wurden mit Faktor IX nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie B bei Frauen liegen keine klinischen Erfahrungen hinsichtlich des Einsatzes von Faktor IX während der Schwangerschaft und der Stillphase vor. Deshalb sollte Faktor IX in der Schwangerschaft und Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig angezeigt ist.
• -Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (u.a. Angioödem, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Kribbeln, Erbrechen, Keuchen) wurden selten mit rekombinanten Faktor IX-Präparaten beobachtet und können in einigen Fällen bis zu einer schweren Anaphylaxie (einschliesslich Schock) führen. In einigen Fällen haben sich diese Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie entwickelt und traten in einem engen zeitlichen Zusammenhang mit der Entwicklung von Faktor IX-Inhibitoren auf (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms wurde nach versuchter immunologischer Toleranzinduktion bei Hämophilie B-Patienten mit Faktor IX-Inhibitoren und allergischer Reaktion in der Anamnese berichtet.
• +Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (u.a. Angioödem, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Kribbeln, Erbrechen, Keuchen) wurden selten mit rekombinanten Faktor IX-Präparaten beobachtet und können in einigen Fällen bis zu einer schweren Anaphylaxie (einschliesslich Schock) führen. In einigen Fällen haben sich diese Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie entwickelt und traten in einem engen zeitlichen Zusammenhang mit der Entwicklung von Faktor IX-Inhibitoren auf (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms wurde nach versuchter immunologischer Toleranzinduktion bei Hämophilie B-Patienten mit Faktor IX-Inhibitoren und allergischer Reaktion in der Anamnese berichtet.
• -Patienten mit Hämophilie B können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor IX entwickeln. Das Auftreten solcher Inhibitoren manifestiert sich als unzureichendes klinisches Ansprechen. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit einem spezialisierten Hämophilie-Zentrum empfohlen.
• -Nach der Verabreichung von Faktor IX-Präparaten besteht ein potenzielles Risiko thromboembolischer Episoden, wobei das Risiko bei Präparaten mit geringer Reinheit höher ist. Die Verwendung von Faktor IX-Präparaten mit geringer Reinheit wurde mit Fällen von Myokardinfarkt, disseminierter intravasaler Gerinnung, Venenthrombose und Lungenembolie in Zusammenhang gebracht. Die Verwendung von Faktor IX mit hoher Reinheit wie Refixia wird selten mit solchen unerwünschten Wirkungen assoziiert.
• +Patienten mit Hämophilie B können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor IX entwickeln. Das Auftreten solcher Inhibitoren manifestiert sich als unzureichendes klinisches Ansprechen. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit einem spezialisierten Hämophilie-Zentrum empfohlen.
• +Nach der Verabreichung von Faktor IX-Präparaten besteht ein potenzielles Risiko thromboembolischer Episoden, wobei das Risiko bei Präparaten mit geringer Reinheit höher ist. Die Verwendung von Faktor IX-Präparaten mit geringer Reinheit wurde mit Fällen von Myokardinfarkt, disseminierter intravasaler Gerinnung, Venenthrombose und Lungenembolie in Zusammenhang gebracht. Die Verwendung von Faktor IX mit hoher Reinheit wie Refixia wird selten mit solchen unerwünschten Wirkungen assoziiert.
• -«sehr häufig» (≥1/10)
• -«häufig» (≥1/100, <1/10)
• -«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
• -«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
• -«sehr selten» (<1/10'000)
• -«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +"sehr häufig" (≥1/10)
• +"häufig" (≥1/100, <1/10)
• +"gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100)
• +"selten" (≥1/10'000, <1/1'000)
• +"sehr selten" (<1/10'000)
• +"nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Insgesamt 115 zuvor behandelte Patienten (PTPs = Previously Treated Patients) und 50 zuvor unbehandelte Patienten (PUPs = Previously Untreated Patients) mit moderater oder schwerer Hämophilie B erhielten in den durchgeführten und andauernden klinischen Studien Refixia für die Dauer von insgesamt 434 Patientenjahre.
• +Insgesamt 115 zuvor behandelte Patienten (PTPs = Previously Treated Patients) und 50 zuvor unbehandelte Patienten (PUPs = Previously Untreated Patients) mit moderater oder schwerer Hämophilie B erhielten in den durchgeführten und andauernden klinischen Studien Refixia für die Dauer von insgesamt 434 Patientenjahre.
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeit
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Faktor-IX-Inhibition Häufig*
• -Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit Anaphylaktische Reaktion Häufig Häufig*
• -Herzerkrankungen Palpitationen Gelegentlich
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit Häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Pruritus** Ausschlag Häufig Häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Ermüdung Hitzewallung Reaktionen an der Injektionsstelle*** Häufig Gelegentlich Häufig
• +Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeit
• +Erkrankungen des Blutes und des Faktor-IX-Inhibition Häufig*
• +Lymphsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems ÜberempfindlichkeitAnaphylaktische HäufigHäufig*
• + Reaktion
• +Herzerkrankungen Palpitationen Gelegentlich
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakt Übelkeit Häufig
• +s
• +Erkrankungen der Haut und des Pruritus**Ausschlag HäufigHäufig
• +Unterhautgewebes
• +Allgemeine Erkrankungen und ErmüdungHitzewallungReaktionen an der HäufigGelegentlichHä
• +Beschwerden am Verabreichungsort Injektionsstelle*** ufig
• + 
• +
• -Eine Faktor-IX-Inhibition und anaphylaktische Reaktionen sind bei PTPs nicht beobachtet worden. Die Häufigkeiten basieren daher auf einer laufenden PUP-Studie mit 50 Patienten. In dieser Studie trat eine Faktor-IX-Inhibition bei 4/50 (8 %) und eine anaphylaktische Reaktion bei 1/50 (2 %) auf, wodurch diese Ereignisse als häufig eingestuft werden. Der Fall mit der anaphylaktischen Reaktion trat bei einem Patienten auf, der auch eine Faktor-IX-Hemmung entwickelte. Die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung des Inhibitors und einer anaphylaktischen Reaktion sind in den frühen Phasen der Substitutionsbehandlung erhöht, siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Eine Faktor-IX-Inhibition und anaphylaktische Reaktionen sind bei PTPs nicht beobachtet worden. Die Häufigkeiten basieren daher auf einer laufenden PUP-Studie mit 50 Patienten. In dieser Studie trat eine Faktor-IX-Inhibition bei 4/50 (8 %) und eine anaphylaktische Reaktion bei 1/50 (2 %) auf, wodurch diese Ereignisse als häufig eingestuft werden. Der Fall mit der anaphylaktischen Reaktion trat bei einem Patienten auf, der auch eine Faktor-IX-Hemmung entwickelte. Die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung des Inhibitors und einer anaphylaktischen Reaktion sind in den frühen Phasen der Substitutionsbehandlung erhöht, siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Überdosierungen bis zu 169 IE/kg wurden im Rahmen klinischer Studien berichtet. Es wurden keine mit Überdosierungen im Zusammenhang stehenden Symptome berichtet.
• +Überdosierungen bis zu 169 IE/kg wurden im Rahmen klinischer Studien berichtet. Es wurden keine mit Überdosierungen im Zusammenhang stehenden Symptome berichtet.
• -Refixia ist ein gereinigter rekombinanter humaner Faktor IX (rFIX) welcher mit einem 40 kDa Polyethylenglykol (PEG) konjugiert ist. Die mittlere Molekülmasse von Refixia beträgt ca. 98 kDa und die Molekülmasse des Proteinanteils allein ist 56 kDa.
• -Faktor IX ist ein Einzelketten-Glykoprotein. Es handelt sich um einen Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktor, der in der Leber synthetisiert wird. Faktor IX wird durch Faktor XIa und den Faktor VII/Gewebefaktor-Komplex aktiviert. Nach der Aktivierung von Refixia wird das Aktivierungspeptid einschliesslich des 40 kDa Polyethylenglykol-Anteils abgespalten, sodass das ursprüngliche Faktor IX-Molekül verbleibt. Der aktivierte Faktor IX aktiviert in Kombination mit dem aktivierten Faktor VIII den Faktor X. Der aktivierte Faktor X setzt Prothrombin in Thrombin um. Anschliessend wandelt Thrombin Fibrinogen in Fibrin um, sodass ein Gerinnsel entsteht.
• -Hämophilie B ist eine geschlechtsgekoppelte erbliche Blutgerinnungsstörung, bei der die herabgesetzten Spiegel des Faktor IX entweder spontan oder infolge eines Unfalls oder eines chirurgischen Traumas zu starken Blutungen in Gelenke, Muskeln oder innere Organe führen. Die Faktor IX-Plasmaspiegel werden durch die Substitutionsbehandlung erhöht, wobei eine temporäre Korrektur des Faktormangels und der Blutungsneigung erfolgt.
• +Refixia ist ein gereinigter rekombinanter humaner Faktor IX (rFIX) welcher mit einem 40 kDa Polyethylenglykol (PEG) konjugiert ist. Die mittlere Molekülmasse von Refixia beträgt ca. 98 kDa und die Molekülmasse des Proteinanteils allein ist 56 kDa.
• +Faktor IX ist ein Einzelketten-Glykoprotein. Es handelt sich um einen Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktor, der in der Leber synthetisiert wird. Faktor IX wird durch Faktor XIa und den Faktor VII/Gewebefaktor-Komplex aktiviert. Nach der Aktivierung von Refixia wird das Aktivierungspeptid einschliesslich des 40 kDa Polyethylenglykol-Anteils abgespalten, sodass das ursprüngliche Faktor IX-Molekül verbleibt. Der aktivierte Faktor IX aktiviert in Kombination mit dem aktivierten Faktor VIII den Faktor X. Der aktivierte Faktor X setzt Prothrombin in Thrombin um. Anschliessend wandelt Thrombin Fibrinogen in Fibrin um, sodass ein Gerinnsel entsteht.
• +Hämophilie B ist eine geschlechtsgekoppelte erbliche Blutgerinnungsstörung, bei der die herabgesetzten Spiegel des Faktor IX entweder spontan oder infolge eines Unfalls oder eines chirurgischen Traumas zu starken Blutungen in Gelenke, Muskeln oder innere Organe führen. Die Faktor IX-Plasmaspiegel werden durch die Substitutionsbehandlung erhöht, wobei eine temporäre Korrektur des Faktormangels und der Blutungsneigung erfolgt.
• -Das durchgeführte klinische Studienprogramm umfasste eine Phase-1-Studie und fünf multizentrische, nicht kontrollierte Phase-3-Studien. Alle Patienten hatten eine schwere (Faktor-IX-Spiegel <1 %) oder mittelschwere (Faktor-IX-Spiegel ≤2 %) Hämophilie B.
• +Das durchgeführte klinische Studienprogramm umfasste eine Phase-1-Studie und fünf multizentrische, nicht kontrollierte Phase-3-Studien. Alle Patienten hatten eine schwere (Faktor-IX-Spiegel <1 %) oder mittelschwere (Faktor-IX-Spiegel ≤2 %) Hämophilie B.
• -Die Gesamtzahl der zuvor behandelten männlichen Patienten mit Hämophilie B (Faktor IX-Aktivität ≤2 %), die in das klinische Studienprogramm eingeschlossen waren, betrug 115; 72 erwachsene Patienten (im Alter von 18 Jahren und älter), 18 Jugendliche (zwischen 13 und 17 Jahren) und 25 Kinder (zwischen 0 und 12 Jahren). Zehn Patienten haben nur an der Einzeldosis-PK-Studie teilgenommen. Die Gesamtexposition im klinischen Studienprogramm betrug 8'801 Expositionstage mit Refixia und 40 (35 %) der 115 Patienten wurden länger als 2 Jahre lang behandelt. Von diesen Patienten haben 21 Kinder die Behandlung in der Erweiterungsphase der laufenden pädiatrischen Studie mit mindestens 2 Behandlungsjahren fortgesetzt.
• -Die Pivot-Studie schloss 74 zuvor behandelte Jugendliche (13 bis 17 Jahre) und Erwachsene (18 bis 65 Jahre) ein. Die Studie umfasse einen Open-Label-Arm, in dem die Patienten nach Bedarf behandelt wurden und die Behandlung rund 28 Wochen dauerte, sowie zwei Prophylaxe-Arme mit einfach-verblindeter Randomisierung zu 10 IE/kg oder 40 IE/kg einmal wöchentlich für rund 52 Wochen. Nur die prophylaktische Dosis von 40 IE/kg führte zur vorab definierten Verminderung der annualisierten Blutungsrate im Vergleich zur der klinisch relevanten annualisierten Blutungsrate aus der Vorgeschichte. Beim Vergleich der Behandlungen mit 10 IE/kg und 40 IE/kg war die annualisierte Blutungsrate von Patienten im 40 IE/kg-Arm 49 % geringer als die Blutungsrate der Patienten im 10 IE/kg-Arm (p <0.05).
• -Eine Gesamtbeurteilung der Wirksamkeit wurde durch den Patienten (bei der häuslichen Behandlung) oder den Prüfarzt am Prüfzentrum (bei der Behandlung unter der Überwachung durch medizinische Fachpersonen) mittels einer 4-Punkte-Skala (herausragend, gut, moderat oder schlecht) vorgenommen. Die Gesamterfolgsrate (definiert als herausragend oder gut) für die Behandlung von Blutungen bei zuvor behandelten Patienten lag bei 92 % (626 von 683). Von 677 behandelten Blutungen, die bei 84 (80 %) der 105 Patienten auftraten, wurden 590 (86 %) mit einer Injektion und weitere 70 (10 %) mit 2 Injektionen von Refixia gestillt.
• +Die Gesamtzahl der zuvor behandelten männlichen Patienten mit Hämophilie B (Faktor IX-Aktivität ≤2 %), die in das klinische Studienprogramm eingeschlossen waren, betrug 115; 72 erwachsene Patienten (im Alter von 18 Jahren und älter), 18 Jugendliche (zwischen 13 und 17 Jahren) und 25 Kinder (zwischen 0 und 12 Jahren). Zehn Patienten haben nur an der Einzeldosis-PK-Studie teilgenommen. Die Gesamtexposition im klinischen Studienprogramm betrug 8'801 Expositionstage mit Refixia und 40 (35 %) der 115 Patienten wurden länger als 2 Jahre lang behandelt. Von diesen Patienten haben 21 Kinder die Behandlung in der Erweiterungsphase der laufenden pädiatrischen Studie mit mindestens 2 Behandlungsjahren fortgesetzt.
• +Die Pivot-Studie schloss 74 zuvor behandelte Jugendliche (13 bis 17 Jahre) und Erwachsene (18 bis 65 Jahre) ein. Die Studie umfasse einen Open-Label-Arm, in dem die Patienten nach Bedarf behandelt wurden und die Behandlung rund 28 Wochen dauerte, sowie zwei Prophylaxe-Arme mit einfach-verblindeter Randomisierung zu 10 IE/kg oder 40 IE/kg einmal wöchentlich für rund 52 Wochen. Nur die prophylaktische Dosis von 40 IE/kg führte zur vorab definierten Verminderung der annualisierten Blutungsrate im Vergleich zur der klinisch relevanten annualisierten Blutungsrate aus der Vorgeschichte. Beim Vergleich der Behandlungen mit 10 IE/kg und 40 IE/kg war die annualisierte Blutungsrate von Patienten im 40 IE/kg-Arm 49 % geringer als die Blutungsrate der Patienten im 10 IE/kg-Arm (p <0.05).
• +Eine Gesamtbeurteilung der Wirksamkeit wurde durch den Patienten (bei der häuslichen Behandlung) oder den Prüfarzt am Prüfzentrum (bei der Behandlung unter der Überwachung durch medizinische Fachpersonen) mittels einer 4-Punkte-Skala (herausragend, gut, moderat oder schlecht) vorgenommen. Die Gesamterfolgsrate (definiert als herausragend oder gut) für die Behandlung von Blutungen bei zuvor behandelten Patienten lag bei 92 % (626 von 683). Von 677 behandelten Blutungen, die bei 84 (80 %) der 105 Patienten auftraten, wurden 590 (86 %) mit einer Injektion und weitere 70 (10 %) mit 2 Injektionen von Refixia gestillt.
• -101 der zuvor behandelten und zuvor unbehandelten Patienten aus allen Altersgruppen wurden mit einer wöchentlichen prophylaktischen Dosis von 40 IE/kg behandelt. Bei 40 (40 %) dieser Patienten traten keine Blutungsepisoden auf. Für Details siehe «Pädiatrie» weiter unten.
• +101 der zuvor behandelten und zuvor unbehandelten Patienten aus allen Altersgruppen wurden mit einer wöchentlichen prophylaktischen Dosis von 40 IE/kg behandelt. Bei 40 (40 %) dieser Patienten traten keine Blutungsepisoden auf. Für Details siehe "Pädiatrie" weiter unten.
• -Von 29 behandelten Erwachsenen und Jugendlichen erhielten 13 Patienten mit 20 Zielgelenken ein Jahr lang eine wöchentliche prophylaktische Dosis von 40 IE/kg. 18 von diesen 20 Gelenken (90 %) wurden am Ende der Studie nicht mehr als Zielgelenke angesehen.
• +Von 29 behandelten Erwachsenen und Jugendlichen erhielten 13 Patienten mit 20 Zielgelenken ein Jahr lang eine wöchentliche prophylaktische Dosis von 40 IE/kg. 18 von diesen 20 Gelenken (90 %) wurden am Ende der Studie nicht mehr als Zielgelenke angesehen.
• -Die Pivot-Studie umfasste einen nicht randomisierten Arm, in dem 15 Patienten eine Bedarfsbehandlung mit 40 IE/kg bei leichten und moderaten Blutungen und 80 IE/kg bei schweren Blutungen erhielten. Die Gesamterfolgsrate (definiert als herausragend oder gut) hinsichtlich der Behandlung von Blutungen lag bei 95 %, wobei 98 % der Blutungen mit einer Injektion oder mit zwei Injektionen behandelt wurden.
• +Die Pivot-Studie umfasste einen nicht randomisierten Arm, in dem 15 Patienten eine Bedarfsbehandlung mit 40 IE/kg bei leichten und moderaten Blutungen und 80 IE/kg bei schweren Blutungen erhielten. Die Gesamterfolgsrate (definiert als herausragend oder gut) hinsichtlich der Behandlung von Blutungen lag bei 95 %, wobei 98 % der Blutungen mit einer Injektion oder mit zwei Injektionen behandelt wurden.
• -Drei Studien, von denen es sich um eine dedizierte Operationsstudie handelte, umfassten insgesamt 15 grössere und 26 kleinere chirurgische Eingriffe (Patienten im Alter 13 bis 56 Jahren). Die hämostatische Wirkung von Refixia während Operationen wurde mit einer Erfolgsrate von 100 % in den 15 grösseren Operation in den Studien bestätigt. Alle beurteilten kleineren Operationen wurden erfolgreich durchgeführt.
• -In einer dedizierten Operationsstudie umfasste die Wirksamkeitsanalyse 13 grössere chirurgische Eingriffe, die bei 13 zuvor behandelten Erwachsenen und Jugendlichen durchgeführt worden waren. Es handelte sich um 9 orthopädische Operationen, 1 gastrointestinale Operation und 3 Operationen in der Mundhöhle. Die Patienten erhielten eine präoperative Injektion von 80 IE/kg am Tag der Operation sowie postoperative Injektionen von 40 IE/kg.
• -Eine präoperative Dosis von 80 IE/kg Refixia war wirksam und bei keinem Patienten waren zusätzliche Dosen am Tag der Operation erforderlich. In der postoperativen Periode Tag 1 bis 6 und Tag 7 bis 13 lag die mediane Anzahl der zusätzlichen 40 IE/kg-Dosen bei jeweils 2.0 und 1.5. Der mittlere Gesamtverbrauch von Refixia während und nach einer Operation lag bei 241 IE/kg (Bandbreite: 81 bis 460 IE/kg).
• +Drei Studien, von denen es sich um eine dedizierte Operationsstudie handelte, umfassten insgesamt 15 grössere und 26 kleinere chirurgische Eingriffe (Patienten im Alter 13 bis 56 Jahren). Die hämostatische Wirkung von Refixia während Operationen wurde mit einer Erfolgsrate von 100 % in den 15 grösseren Operation in den Studien bestätigt. Alle beurteilten kleineren Operationen wurden erfolgreich durchgeführt.
• +In einer dedizierten Operationsstudie umfasste die Wirksamkeitsanalyse 13 grössere chirurgische Eingriffe, die bei 13 zuvor behandelten Erwachsenen und Jugendlichen durchgeführt worden waren. Es handelte sich um 9 orthopädische Operationen, 1 gastrointestinale Operation und 3 Operationen in der Mundhöhle. Die Patienten erhielten eine präoperative Injektion von 80 IE/kg am Tag der Operation sowie postoperative Injektionen von 40 IE/kg.
• +Eine präoperative Dosis von 80 IE/kg Refixia war wirksam und bei keinem Patienten waren zusätzliche Dosen am Tag der Operation erforderlich. In der postoperativen Periode Tag 1 bis 6 und Tag 7 bis 13 lag die mediane Anzahl der zusätzlichen 40 IE/kg-Dosen bei jeweils 2.0 und 1.5. Der mittlere Gesamtverbrauch von Refixia während und nach einer Operation lag bei 241 IE/kg (Bandbreite: 81 bis 460 IE/kg).
• - Hauptphase Verlängerungsphase
• -Alter des Patienten* ≤6 Jahre N=12 7-12 Jahre N=14 ≤6 Jahre N=10 7-12 Jahre N=20
• -Durchschnittliche Behandlungsdauer (Jahre) 0.86 0.92 2.39 3.09
• -Totale ABR
• -Poisson-geschätzter Mittelwert (95 %-KI) 0.97 (0.50; 1.89) 2.10 (1.34; 3.30) 1.05 (0.65; 1.69 0.58 (0.21; 1.64)
• -Median (IQR) 0.00 (0.00; 1.99) 2.00 (0.00; 3.02) 0.00 (0.00; 1.65) 0.15 (0.00; 1.29)
• + Hauptphase Verlängerungsphase
• +Alter des Patienten* ≤6 JahreN=12 7-12 JahreN=14 ≤6 JahreN=10 7-12 JahreN=20
• +Durchschnittliche 0.86 0.92 2.39 3.09
• +Behandlungsdauer
• +(Jahre)
• +Totale ABR
• +Poisson-geschätzter 0.97 (0.50; 1.89) 2.10 (1.34; 3.30) 1.05 (0.65; 1.69 0.58 (0.21; 1.64)
• +Mittelwert (95 %-KI)
• +Median (IQR) 0.00 (0.00; 1.99) 2.00 (0.00; 3.02) 0.00 (0.00; 1.65) 0.15 (0.00; 1.29)
• + 
• +
• -Die mediane/Poisson-geschätzte ABR betrug insgesamt 0.55/1.02 (95 %CI: 0.68; 1.54) bei Patienten ≤6 Jahre und 0.52/0.84 (95 %-KI: 0.41; 1.75) bei Patienten von 7-12 Jahren. Die mediane/Poisson-geschätzte ABR betrug 0/0.2 (95 %-KI: 0.09; 0.47) und 0/0.23 (95 %-KI: 0.05; 0.96) für spontane Blutungen sowie 0.53/0.82 (95 %-KI: 0.55; 1.23) und 0.33/0.56 (95 %-KI: 0.25; 1.27) für traumatische Blutungen bei Patienten ≤6 Jahren bzw. Patienten von 7-12 Jahren. Ein Behandlungserfolg (definiert als ausgezeichnetes oder gutes Ansprechen) wurde bei 88.6 % bzw. 93.7 % der Blutungsepisoden festgestellt, die während der Prophylaxe bei Patienten ≤6 Jahre bzw. bei Patienten von 7-12 Jahren auftraten. Bei 5 von 25 Patienten (20 %) traten während der gesamten Studie keine Blutungen auf. 2208.6 (SD: 78.8) IE/kg und 2324.8 (SD: 83.3) IE/kg betrug der mittlere Jahresverbrauch für die Prophylaxe bei Patienten ≤6 Jahre bzw. bei Patienten von 7-12 Jahren. Zwei Patienten hatten zu Beginn der Behandlung Zielgelenke, die während der Hauptphase als geheilt betrachtet wurden. Keiner der Patienten entwickelte im Verlauf der Studie neue Zielgelenke.
• +Die mediane/Poisson-geschätzte ABR betrug insgesamt 0.55/1.02 (95 %CI: 0.68; 1.54) bei Patienten ≤6 Jahre und 0.52/0.84 (95 %-KI: 0.41; 1.75) bei Patienten von 7-12 Jahren. Die mediane/Poisson-geschätzte ABR betrug 0/0.2 (95 %-KI: 0.09; 0.47) und 0/0.23 (95 %-KI: 0.05; 0.96) für spontane Blutungen sowie 0.53/0.82 (95 %-KI: 0.55; 1.23) und 0.33/0.56 (95 %-KI: 0.25; 1.27) für traumatische Blutungen bei Patienten ≤6 Jahren bzw. Patienten von 7-12 Jahren. Ein Behandlungserfolg (definiert als ausgezeichnetes oder gutes Ansprechen) wurde bei 88.6 % bzw. 93.7 % der Blutungsepisoden festgestellt, die während der Prophylaxe bei Patienten ≤6 Jahre bzw. bei Patienten von 7-12 Jahren auftraten. Bei 5 von 25 Patienten (20 %) traten während der gesamten Studie keine Blutungen auf. 2208.6 (SD: 78.8) IE/kg und 2324.8 (SD: 83.3) IE/kg betrug der mittlere Jahresverbrauch für die Prophylaxe bei Patienten ≤6 Jahre bzw. bei Patienten von 7-12 Jahren. Zwei Patienten hatten zu Beginn der Behandlung Zielgelenke, die während der Hauptphase als geheilt betrachtet wurden. Keiner der Patienten entwickelte im Verlauf der Studie neue Zielgelenke.
• - Hauptphase N=47 Verlängerungsphase N=38
• -Durchschnittliche Behandlungsdauer (Jahre) 0.75 2.23
• -Totale ABR
• -Poisson-geschätzter Mittelwert (95 %-KI) 0.82 (0.34; 1.98) 0.58 (0.35; 0.96)
• -Median (IQR) 0.00 (0.00; 1.02) 0.00 (0.00; 0.88)
• + HauptphaseN=47 VerlängerungsphaseN=38
• +Durchschnittliche Behandlungsdauer (Jahre) 0.75 2.23
• +Totale ABR
• +Poisson-geschätzter Mittelwert (95 %-KI) 0.82 (0.34; 1.98) 0.58 (0.35; 0.96)
• +Median (IQR) 0.00 (0.00; 1.02) 0.00 (0.00; 0.88)
• + 
• +
• -Der Gesamtmedian der ABR betrug 0 für spontane, traumatische und Gelenkblutungen. In der Haupt- und Erweiterungsphase der Studie betrug die mediane/Poisson-geschätzte ABR 0.25/0.65 (95 %-KI: 0.34; 1.25) für PUPs unter Prophylaxe. Die Poisson-geschätzte ABR für spontane und traumatische Blutungen lag während des gesamten Studienzeitraums bei 0.14 (95 %-KI: 0.05; 0.43) bzw. 0.2 (95 %-KI: 0.05; 0.81) (der Median der ABR lag für beide bei 0). 46.8 % der PUPs erlitten keine Blutungen. Bei keinem der pädiatrischen Patienten traten während der Studie Zielgelenke auf. Die Gesamterfolgsrate (definiert als ausgezeichnet oder gut) für die Behandlung von Blutungen bei zuvor unbehandelten Patienten betrug 96 % (135 von 140). Von den 140 behandelten Blutungen, die bei 34 (68 %) von 50 Patienten beobachtet wurden, konnten 124 (89 %) der Blutungen mit einer Injektion und 13 (9 %) der Blutungen mit zwei Injektionen von Refixia behoben werden.
• +Der Gesamtmedian der ABR betrug 0 für spontane, traumatische und Gelenkblutungen. In der Haupt- und Erweiterungsphase der Studie betrug die mediane/Poisson-geschätzte ABR 0.25/0.65 (95 %-KI: 0.34; 1.25) für PUPs unter Prophylaxe. Die Poisson-geschätzte ABR für spontane und traumatische Blutungen lag während des gesamten Studienzeitraums bei 0.14 (95 %-KI: 0.05; 0.43) bzw. 0.2 (95 %-KI: 0.05; 0.81) (der Median der ABR lag für beide bei 0). 46.8 % der PUPs erlitten keine Blutungen. Bei keinem der pädiatrischen Patienten traten während der Studie Zielgelenke auf. Die Gesamterfolgsrate (definiert als ausgezeichnet oder gut) für die Behandlung von Blutungen bei zuvor unbehandelten Patienten betrug 96 % (135 von 140). Von den 140 behandelten Blutungen, die bei 34 (68 %) von 50 Patienten beobachtet wurden, konnten 124 (89 %) der Blutungen mit einer Injektion und 13 (9 %) der Blutungen mit zwei Injektionen von Refixia behoben werden.
• -Refixia hat eine im Vergleich zum nicht modifizierten Faktor IX verlängerte Halbwertszeit. Alle pharmakokinetischen Untersuchungen zu Refixia wurden bei zuvor behandelten Patienten mit Hämophilie B (Faktor IX ≤2 %) durchgeführt. Die Analyse der Plasmaproben erfolgte mittels des Einstufen-Gerinnungstests.
• -Steady-State pharmakokinetische Parameter für Jugendliche und Erwachsene sind in Tabelle 6 dargestellt.
• -Tabelle 6: Steady-State pharmakokinetische Parameter von Refixia (40 IE/kg) bei zuvor behandelten Jugendlichen und Erwachsenen (geometrisches Mittel (CV))
• -PK-Parameter 13-17 Jahre N=3 ≥18 Jahre N=6
• -Halbwertszeit (t½) (Stunden) 103 (14) 115 (10)
• -Incremental Recovery (IR) (IE/ml pro IE/kg) 0.018 (28) 0.019 (20)
• -Area under the curve (AUC)0-168h (IE*Stunden/ml) 91 (22) 93 (15)
• -Clearance (CL) (ml/Stunde/kg) 0.4 (17) 0.4 (11)
• -Mean Residence Time (MRT) (Stunden) 144 (15) 158 (10)
• -Verteilungsvolumen (Vss) (ml/kg) 61 (31) 66 (12)
• -Faktor IX-Aktivität 168 h nach der Verabreichung (IE/ml) 0.29 (19) 0.32 (17)
• -
• -Clearance = an das Körpergewicht adjustierte Clearance; Incremental Recovery = inkrementelle Wiederfindungsrate 30 min nach der Verabreichung, Verteilungsvolumen = an das Körpergewicht adjustiertes Verteilungsvolumen im Steady-State; CV = Variationskoeffizient.
• -Bei allen Patienten, die in der Steady-State-PK-Studie untersucht wurden, lagen die Aktivitätslevel bei wöchentlicher Verabreichung von 40 IE/kg Faktor IX 168 Stunden nach der Verabreichung über 0.24 IE/ml.
• -Die pharmakokinetischen Parameter einer Einzeldosis von Refixia bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen sind nach Alter in der Tabelle 7 dargestellt.
• -Tabelle 7: Pharmakokinetische Parameter einer Einzeldosis von Refixia (40 IE/kg) bei zuvor behandelten Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen nach Alter (geometrisches Mittel (CV))
• -PK-Parameter 0-6 Jahre N=12 7-12 Jahre N=13 13-17 Jahre N=3 ≥18 Jahre N=6
• -Halbwertszeit (t½) (Stunden) 70 (16) 76 (26) 89 (24) 80 (23)
• -Incremental Recovery (IR) (IE/ml pro IE/kg) 0.015 (7) 0.016 (16) 0.020 (15) 0.023 (11)
• -Area under the curve (AUC)inf (IE*h/ml) 46 (14) 56 (19) 80 (35) 91 (16)
• -Clearance CL (ml/Stunde/kg) 0.8 (13) 0.6 (22) 0.5 (30) 0.4 (15)
• -Mean Residence Time (MRT) (Stunden) 95 (15) 105 (24) 124 (24) 116 (22)
• -Verteilungsvolumen (Vss) (ml/kg) 72.3 (15) 68.3 (22.7) 58.6 (8) 47.0 (16)
• -Faktor IX-Aktivität 168 h nach der Verabreichung (IE/ml) 0.08 (16) 0.11 (19) 0.15 (60) 0.17 (31)
• +Refixia hat eine im Vergleich zum nicht modifizierten Faktor IX verlängerte Halbwertszeit. Alle pharmakokinetischen Untersuchungen zu Refixia wurden bei zuvor behandelten Patienten mit Hämophilie B (Faktor IX ≤2 %) durchgeführt. Die Analyse der Plasmaproben erfolgte mittels des Einstufen-Gerinnungstests.
• +Steady-State pharmakokinetische Parameter für Jugendliche und Erwachsene sind in Tabelle 6 dargestellt.
• +Tabelle 6: Steady-State pharmakokinetische Parameter von Refixia (40 IE/kg) bei zuvor behandelten Jugendlichen und Erwachsenen (geometrisches Mittel (CV))
• +PK-Parameter 13-17 JahreN=3 ≥18 JahreN=6
• +Halbwertszeit (t½) (Stunden) 103 (14) 115 (10)
• +Incremental Recovery (IR) (IE/ml pro IE/kg) 0.018 (28) 0.019 (20)
• +Area under the curve (AUC)0-168h (IE*Stunden/ml) 91 (22) 93 (15)
• +Clearance (CL) (ml/Stunde/kg) 0.4 (17) 0.4 (11)
• +Mean Residence Time (MRT) (Stunden) 144 (15) 158 (10)
• +Verteilungsvolumen (Vss) (ml/kg) 61 (31) 66 (12)
• +Faktor IX-Aktivität 168 h nach der Verabreichung (IE/ml) 0.29 (19) 0.32 (17)
• -Clearance = an das Körpergewicht adjustierte Clearance; Incremental Recovery = inkrementelle Wiederfindungsrate 30 min nach der Verabreichung, Verteilungsvolumen = an das Körpergewicht adjustiertes Verteilungsvolumen im Steady-State; CV = Variationskoeffizient.
• + 
• +Clearance = an das Körpergewicht adjustierte Clearance; Incremental Recovery = inkrementelle Wiederfindungsrate 30 min nach der Verabreichung, Verteilungsvolumen = an das Körpergewicht adjustiertes Verteilungsvolumen im Steady-State; CV = Variationskoeffizient.
• +Bei allen Patienten, die in der Steady-State-PK-Studie untersucht wurden, lagen die Aktivitätslevel bei wöchentlicher Verabreichung von 40 IE/kg Faktor IX 168 Stunden nach der Verabreichung über 0.24 IE/ml.
• +Die pharmakokinetischen Parameter einer Einzeldosis von Refixia bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen sind nach Alter in der Tabelle 7 dargestellt.
• +Tabelle 7: Pharmakokinetische Parameter einer Einzeldosis von Refixia (40 IE/kg) bei zuvor behandelten Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen nach Alter (geometrisches Mittel (CV))
• +PK-Parameter 0-6 JahreN=12 7-12 JahreN=13 13-17 JahreN=3 ≥18 JahreN=6
• +Halbwertszeit (t½) 70 (16) 76 (26) 89 (24) 80 (23)
• +(Stunden)
• +Incremental Recovery 0.015 (7) 0.016 (16) 0.020 (15) 0.023 (11)
• + (IR) (IE/ml pro
• +IE/kg)
• +Area under the 46 (14) 56 (19) 80 (35) 91 (16)
• +curve (AUC)inf
• +(IE*h/ml)
• +Clearance CL (ml/Stu 0.8 (13) 0.6 (22) 0.5 (30) 0.4 (15)
• +nde/kg)
• +Mean Residence Time 95 (15) 105 (24) 124 (24) 116 (22)
• +(MRT) (Stunden)
• +Verteilungsvolumen 72.3 (15) 68.3 (22.7) 58.6 (8) 47.0 (16)
• +(Vss) (ml/kg)
• +Faktor IX-Aktivität 0.08 (16) 0.11 (19) 0.15 (60) 0.17 (31)
• +168 h nach der
• +Verabreichung
• +(IE/ml)
• +
• + 
• +Clearance = an das Körpergewicht adjustierte Clearance; Incremental Recovery = inkrementelle Wiederfindungsrate 30 min nach der Verabreichung, Verteilungsvolumen = an das Körpergewicht adjustiertes Verteilungsvolumen im Steady-State; CV = Variationskoeffizient.
• -Die geschätzten mittleren Talspiegel im Steady-State, die während der Studien mit wöchentlicher Verabreichung 40 IE/kg festgestellt wurden, sind in Tabelle 8 aufgeführt.
• -Tabelle 8: Faktor IX-Talspiegel* von Refixia (40 IE/kg) nach Alter im Steady-State
• - 0-6 Jahre N=12 7-12 Jahre N=13 13-17 Jahre N=9 18 bis 65 Jahre N=20
• -Geschätzte mittlere Faktor IX-Talspiegel IE/ml (95 %-KI) 0.15 (0.13;0.18) 0.19 (0.16;0.22) 0.24 (0.20;0.28) 0.29 (0.26;0.33)
• -
• -* Faktor IX-Talspiegel = Faktor IX-Aktivität, die bei allen Besuchen vor der folgenden wöchentlichen Dosis gemessen wurde (5 bis 10 Tage nach der Verabreichung).
• -Steady-State-Faktor IX-Aktivitätsprofile wurden mittels eines Ein-Kompartiment-Verteilungsmodells mit Eliminationskinetik erster Ordnung mit PK-Parametern für Clearance (CL) und Verteilungsvolumen (Vss) in Steady-State simuliert. Patienten mit Hämophilie B (älter als 13 Jahre), die einmal wöchentlich mit 40 IE/kg Refixia behandelt werden, haben eine vorausgesagte Faktor IX-Aktivität über 0.40 IE/ml für 130 von 168 Stunden, was 80 % der Woche entspricht.
• -Die Pharmakokinetik wurde bei 16 Erwachsenen und Jugendlichen untersucht, wobei 6 Patienten normalgewichtig (BMI 18.5-24.9 kg/m2) und 10 übergewichtig (BMI 25-<29.9 kg/m2) waren. Offensichtliche Unterschiede in den pharmakokinetischen Profilen normal- und übergewichtiger Patienten lagen nicht vor. Die pharmakokinetischen Parameter wurden vom BMI nicht beeinflusst.
• +Die geschätzten mittleren Talspiegel im Steady-State, die während der Studien mit wöchentlicher Verabreichung 40 IE/kg festgestellt wurden, sind in Tabelle 8 aufgeführt.
• +Tabelle 8: Faktor IX-Talspiegel* von Refixia (40 IE/kg) nach Alter im Steady-State
• + 0-6 JahreN=12 7-12 JahreN=13 13-17 JahreN=9 18 bis 65 JahreN=20
• +Geschätzte mittlere 0.15(0.13;0.18) 0.19(0.16;0.22) 0.24(0.20;0.28) 0.29(0.26;0.33)
• +Faktor IX-Talspiegel
• + IE/ml(95 %-KI)
• +
• + 
• +* Faktor IX-Talspiegel = Faktor IX-Aktivität, die bei allen Besuchen vor der folgenden wöchentlichen Dosis gemessen wurde (5 bis 10 Tage nach der Verabreichung).
• +Steady-State-Faktor IX-Aktivitätsprofile wurden mittels eines Ein-Kompartiment-Verteilungsmodells mit Eliminationskinetik erster Ordnung mit PK-Parametern für Clearance (CL) und Verteilungsvolumen (Vss) in Steady-State simuliert. Patienten mit Hämophilie B (älter als 13 Jahre), die einmal wöchentlich mit 40 IE/kg Refixia behandelt werden, haben eine vorausgesagte Faktor IX-Aktivität über 0.40 IE/ml für 130 von 168 Stunden, was 80 % der Woche entspricht.
• +Die Pharmakokinetik wurde bei 16 Erwachsenen und Jugendlichen untersucht, wobei 6 Patienten normalgewichtig (BMI 18.5-24.9 kg/m2) und 10 übergewichtig (BMI 25-<29.9 kg/m2) waren. Offensichtliche Unterschiede in den pharmakokinetischen Profilen normal- und übergewichtiger Patienten lagen nicht vor. Die pharmakokinetischen Parameter wurden vom BMI nicht beeinflusst.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -30 Monate bei 2-8°C, während deren Refixia für einen Zeitraum von nicht mehr als 12 Monaten bei Raumtemperatur (nicht über 30°C) aufbewahrt werden kann. Sobald das Präparat aus dem Kühlschrank genommen wird, darf es nicht wieder in diesen zurückgelegt werden. Vermerken Sie bitte den Beginn der Aufbewahrung bei Raumtemperatur auf der Packung.
• +30 Monate bei 2-8°C, während deren Refixia für einen Zeitraum von nicht mehr als 12 Monaten bei Raumtemperatur (nicht über 30°C) aufbewahrt werden kann. Sobald das Präparat aus dem Kühlschrank genommen wird, darf es nicht wieder in diesen zurückgelegt werden. Vermerken Sie bitte den Beginn der Aufbewahrung bei Raumtemperatur auf der Packung.
• -Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2-8°C) und für 4 Stunden bei Raumtemperatur (≤30°C) gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 4 Stunden bei Raumtemperatur (≤30°C) oder 24 Stunden im Kühlschrank (2-8°C) betragen, ausser wenn die Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• -Nicht verwendete Präparate, die länger als 4 Stunden bei Raumtemperatur gelagert wurden, müssen entsorgt werden.
• +Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2-8°C) und für 4 Stunden bei Raumtemperatur (≤30°C) gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 4 Stunden bei Raumtemperatur (≤30°C) oder 24 Stunden im Kühlschrank (2-8°C) betragen, ausser wenn die Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• +Nicht verwendete Präparate, die länger als 4 Stunden bei Raumtemperatur gelagert wurden, müssen entsorgt werden.
• -Zur Lagerung bei Raumtemperatur und zu den Lagerungsbedingungen nach der Rekonstitution von Refixia siehe unter «Sonstige Hinweise: Haltbarkeit» sowie «Sonstige Hinweise: Haltbarkeit nach Anbruch».
• +Zur Lagerung bei Raumtemperatur und zu den Lagerungsbedingungen nach der Rekonstitution von Refixia siehe unter "Sonstige Hinweise: Haltbarkeit" sowie "Sonstige Hinweise: Haltbarkeit nach Anbruch" .
• -Die Verabreichungsrate sollte vom Befinden des Patienten abhängen, wobei die maximale Injektionsrate bei 4 ml/min liegt.
• +Die Verabreichungsrate sollte vom Befinden des Patienten abhängen, wobei die maximale Injektionsrate bei 4 ml/min liegt.
• -·1 Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Pulver und Chlorobutyl-Gummistopfen
• -·1 steriler Adapter für die Durchstechflasche für die Rekonstitution
• -·1 Fertigspritze mit 4 ml Histidin-Lösung mit Rücklaufsperre (Polypropylen), einem Gummikolben (Bromobutyl) und einer Verschlusskappe mit einem Stopfen (Bromobutyl)
• -·1 Kolbenstange (Polypropylen).
• +-1 Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Pulver und Chlorobutyl-Gummistopfen
• +-1 steriler Adapter für die Durchstechflasche für die Rekonstitution
• +-1 Fertigspritze mit 4 ml Histidin-Lösung mit Rücklaufsperre (Polypropylen), einem Gummikolben (Bromobutyl) und einer Verschlusskappe mit einem Stopfen (Bromobutyl)
• +-1 Kolbenstange (Polypropylen).