• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Infusionslösung, 5 mg Zoledronsäure pro 100 ml.
• -Eine adäquate Versorgung mit Kalzium und Vitamin D ist sicherzustellen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine adäquate Versorgung mit Kalzium und Vitamin D ist sicherzustellen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Nachbehandlung bei Morbus Paget: Nach der Erstbehandlung mit Zoledronat Osteo Spirig HC wurde bei Morbus Paget-Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, eine Verlängerung der Remissionszeit beobachtet. Bei Patienten, welche einen Rückfall erleiden, darf die Nachbehandlung mit einer zusätzlichen intravenösen Infusion von 5 mg Zoledronat Osteo Spirig HC frühestens 1 Jahr nach der Erstbehandlung erfolgen. (s. «Klinische Wirksamkeit»).
• +Nachbehandlung bei Morbus Paget: Nach der Erstbehandlung mit Zoledronat Osteo Spirig HC wurde bei Morbus Paget-Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, eine Verlängerung der Remissionszeit beobachtet. Bei Patienten, welche einen Rückfall erleiden, darf die Nachbehandlung mit einer zusätzlichen intravenösen Infusion von 5 mg Zoledronat Osteo Spirig HC frühestens 1 Jahr nach der Erstbehandlung erfolgen. (s. "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Bei einer Kreatinin-Clearance ≥35 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei einer Kreatinin-Clearance ≥35 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -·Schwere Nierenfunktionsstörungen mit einer Kreatinin-Clearance <35 ml/min.
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der Hilfsstoffe oder andere Bisphosphonate.
• -·Hypokalzämie.
• -·Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +-Schwere Nierenfunktionsstörungen mit einer Kreatinin-Clearance <35 ml/min.
• +-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der Hilfsstoffe oder andere Bisphosphonate.
• +-Hypokalzämie.
• +-Schwangerschaft und Stillzeit (s. "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Nierenfunktionsstörung wurde nach der Verabreichung von Zoledronsäure beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»), insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierendysfunktion oder mit anderen Risiken, einschliesslich fortgeschrittenem Alter, gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln, gleichzeitiger diuretischer Therapie (s. «Interaktionen») oder Dehydratation, die nach der Zoledronsäure-Verabreichung auftrat. Nierenfunktionsstörungen wurden bei Patienten bereits nach einer einzigen Zoledronsäure-Verabreichung beobachtet. Dialysepflichtiges Nierenversagen oder Nierenversagen mit letalem Ausgang trat bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung oder anderen der oben beschriebenen Risikofaktoren auf.
• +Nierenfunktionsstörung wurde nach der Verabreichung von Zoledronsäure beobachtet (s. "Unerwünschte Wirkungen" ), insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierendysfunktion oder mit anderen Risiken, einschliesslich fortgeschrittenem Alter, gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln, gleichzeitiger diuretischer Therapie (s. "Interaktionen" ) oder Dehydratation, die nach der Zoledronsäure-Verabreichung auftrat. Nierenfunktionsstörungen wurden bei Patienten bereits nach einer einzigen Zoledronsäure-Verabreichung beobachtet. Dialysepflichtiges Nierenversagen oder Nierenversagen mit letalem Ausgang trat bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung oder anderen der oben beschriebenen Risikofaktoren auf.
• -·Die Kreatinin-Clearance sollte vor jeder Verabreichung einer Zoledronat Osteo Spirig HC-Dosis nach der Cockroft-Gault-Formel berechnet werden [(140 - Patientenalter in Jahren) × Patientengewicht in kg]/[72 × Serum-Kreatinin in mg/dl] × (0,85, bei Frauen).
• -·Ein vorübergehender Anstieg des Serum-Kreatinins kann bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung grösser sein. Bei Risikopatienten ist das Serum-Kreatinin zu überwachen.
• -·Die Latenzzeit zwischen Therapiebeginn und Auftreten von akuten Nierenfunktionsstörungen betrug in der Mehrheit der Fälle zwei Wochen nach der Zoledronsäure-Infusion.
• -·Zoledronat Osteo Spirig HC sollte bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinflussen könnten (z.B. NSAIDs, Diuretika, Aminoglykoside oder Röntgenkontrastmittel), mit Vorsicht angewendet werden (s. «Interaktionen»).
• -·Patienten, insbesondere ältere Patienten und solche mit einer diuretischen Therapie, sollten vor der Verabreichung von Zoledronat Osteo Spirig HC angemessen hydratisiert sein.
• -·Eine einzelne Dosis von Zoledronat Osteo Spirig HC sollte 5 mg nicht überschreiten, und die Dauer der Infusion sollte mindestens 15 Minuten betragen (s. «Dosierung/Anwendung»). Eine vorbestehende Hypokalzämie ist vor Beginn der Therapie mit Zoledronat Osteo Spirig HC durch adäquate Zufuhr von Kalzium und Vitamin D zu behandeln (s. «Kontraindikationen»). Auch andere Störungen des Mineralhaushalts sind wirksam zu behandeln (z.B. verminderte Parathyroidreserven; Schilddrüsenchirurgie, Nebenschilddrüsenchirurgie, intestinale Kalzium-Malabsorption). Der Arzt sollte eine klinische Überwachung dieser Patienten in Erwägung ziehen.
• -·Eine ausreichende Einnahme von Kalzium und Vitamin D ist für einen normalen Knochenaufbau bei Behandlung mit Bisphosphonaten wichtig, es empfiehlt sich eine ergänzende Zufuhr.
• -·Bei Patienten mit kürzlich erlittener Schenkelhalsfraktur wird vor der Infusion von Zoledronat Osteo Spirig HC eine Gabe von 50'000 bis 125'000 IE Vitamin D3 (oral oder i.m.) empfohlen.
• +-Die Kreatinin-Clearance sollte vor jeder Verabreichung einer Zoledronat Osteo Spirig HC-Dosis nach der Cockroft-Gault-Formel berechnet werden [(140 - Patientenalter in Jahren) × Patientengewicht in kg]/[72 × Serum-Kreatinin in mg/dl] × (0,85, bei Frauen).
• +-Ein vorübergehender Anstieg des Serum-Kreatinins kann bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung grösser sein. Bei Risikopatienten ist das Serum-Kreatinin zu überwachen.
• +-Die Latenzzeit zwischen Therapiebeginn und Auftreten von akuten Nierenfunktionsstörungen betrug in der Mehrheit der Fälle zwei Wochen nach der Zoledronsäure-Infusion.
• +-Zoledronat Osteo Spirig HC sollte bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinflussen könnten (z.B. NSAIDs, Diuretika, Aminoglykoside oder Röntgenkontrastmittel), mit Vorsicht angewendet werden (s. "Interaktionen" ).
• +-Patienten, insbesondere ältere Patienten und solche mit einer diuretischen Therapie, sollten vor der Verabreichung von Zoledronat Osteo Spirig HC angemessen hydratisiert sein.
• +-Eine einzelne Dosis von Zoledronat Osteo Spirig HC sollte 5 mg nicht überschreiten, und die Dauer der Infusion sollte mindestens 15 Minuten betragen (s. "Dosierung/Anwendung" ). Eine vorbestehende Hypokalzämie ist vor Beginn der Therapie mit Zoledronat Osteo Spirig HC durch adäquate Zufuhr von Kalzium und Vitamin D zu behandeln (s. "Kontraindikationen" ). Auch andere Störungen des Mineralhaushalts sind wirksam zu behandeln (z.B. verminderte Parathyroidreserven; Schilddrüsenchirurgie, Nebenschilddrüsenchirurgie, intestinale Kalzium-Malabsorption). Der Arzt sollte eine klinische Überwachung dieser Patienten in Erwägung ziehen.
• +-Eine ausreichende Einnahme von Kalzium und Vitamin D ist für einen normalen Knochenaufbau bei Behandlung mit Bisphosphonaten wichtig, es empfiehlt sich eine ergänzende Zufuhr.
• +-Bei Patienten mit kürzlich erlittener Schenkelhalsfraktur wird vor der Infusion von Zoledronat Osteo Spirig HC eine Gabe von 50'000 bis 125'000 IE Vitamin D3 (oral oder i.m.) empfohlen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 5 mg/100 ml Infusionslösung, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 5 mg/100 ml Infusionslösung, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Spezifische Arzneimittel-Interaktionsstudien sind mit Zoledronsäure nicht durchgeführt worden. Zoledronsäure wird nicht systemisch metabolisiert und hat in vitro keinen Einfluss auf die menschlichen Cytochrom-P450-Enzyme (s. «Pharmakokinetik»). Zoledronsäure wird nur gering an Plasmaproteine gebunden (ungefähr 23 bis 40% gebunden), daher sind Interaktionen als Folge der Verdrängung hochgradig proteingebundener Arzneimittel unwahrscheinlich.
• -Die Elimination der Zoledronsäure erfolgt durch renale Ausscheidung. Vorsicht ist angezeigt, falls Zoledronat Osteo Spirig HC zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, welche die Nierenfunktion wesentlich beeinflussen können (z.B. Aminoglykoside oder Diuretika, die eine Dehydratation bewirken können) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Spezifische Arzneimittel-Interaktionsstudien sind mit Zoledronsäure nicht durchgeführt worden. Zoledronsäure wird nicht systemisch metabolisiert und hat in vitro keinen Einfluss auf die menschlichen Cytochrom-P450-Enzyme (s. "Pharmakokinetik" ). Zoledronsäure wird nur gering an Plasmaproteine gebunden (ungefähr 23 bis 40% gebunden), daher sind Interaktionen als Folge der Verdrängung hochgradig proteingebundener Arzneimittel unwahrscheinlich.
• +Die Elimination der Zoledronsäure erfolgt durch renale Ausscheidung. Vorsicht ist angezeigt, falls Zoledronat Osteo Spirig HC zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, welche die Nierenfunktion wesentlich beeinflussen können (z.B. Aminoglykoside oder Diuretika, die eine Dehydratation bewirken können) (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Zoledronat Osteo Spirig HC ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Es liegen keine Daten zur Anwendung von Zoledronsäure bei Schwangeren vor. In Studien bei Ratten fand sich eine Reproduktionstoxizität (s. «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Zoledronat Osteo Spirig HC ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (s. "Kontraindikationen" ). Es liegen keine Daten zur Anwendung von Zoledronsäure bei Schwangeren vor. In Studien bei Ratten fand sich eine Reproduktionstoxizität (s. "Präklinische Daten" ). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Es ist nicht bekannt, ob Zoledronsäure in die Muttermilch übergeht. Zoledronat Osteo Spirig HC ist bei stillenden Frauen kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• +Es ist nicht bekannt, ob Zoledronsäure in die Muttermilch übergeht. Zoledronat Osteo Spirig HC ist bei stillenden Frauen kontraindiziert (s. "Kontraindikationen" ).
• -Bei Ratten verminderte Zolendronsäure die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»). Daten beim Menschen gibt es nicht.
• +Bei Ratten verminderte Zolendronsäure die Fertilität (siehe "Präklinische Daten" ). Daten beim Menschen gibt es nicht.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1'000), "sehr selten" (<1/10'000), "nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Nicht bekannt: Atypische subtrochantäre und diaphysäre Frakturen des Femurs und anderer langer Röhrenknochen (Klasseneffekt der Biphosphonate) wurden im Zusammenhang mit Patienten unter Bisphosphonatbehandlung berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: Atypische subtrochantäre und diaphysäre Frakturen des Femurs und anderer langer Röhrenknochen (Klasseneffekt der Biphosphonate) wurden im Zusammenhang mit Patienten unter Bisphosphonatbehandlung berichtet (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Für die Inzidenz von morphometrischen Wirbelsäulenfrakturen waren in der Population von Stratum I 5'661 Patientinnen auswertbar. Zoledronsäure reduzierte das Risiko für eine oder mehrere neue Wirbelfrakturen über 3 Jahre signifikant: Inzidenz solcher Frakturen lag über diesen Zeitraum unter Zoledronsäure bei 3,3% im Vergleich zu 10,9% unter Placebo (p<0,0001; RR 0,30 [CI 0,24, 0,38]).
• +Für die Inzidenz von morphometrischen Wirbelsäulenfrakturen waren in der Population von Stratum I 5'661 Patientinnen auswertbar. Zoledronsäure reduzierte das Risiko für eine oder mehrere neue Wirbelfrakturen über 3 Jahre signifikant: Inzidenz solcher Frakturen lag über diesen Zeitraum unter Zoledronsäure bei 3,3% im Vergleich zu 10,9% unter Placebo (p<0,0001; RR 0,30 [CI 0,24, 0,38]).
• -Primärendpunkt war die Responderrate, mit Definition eines Responders «entweder Normalisierung der alkalischen Serum-Phosphatase oder mindestens 75%ige Reduktion der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase nach 6 Monaten». Diese war in beiden Studien mit 97% vs. 73% und 95% vs. 75% signifikant höher bei Zoledronsäure als bei der Vergleichssubstanz, p<0,0001. Auch in den Sekundärendpunkten wie den biochemischen Knochenmarkern C-Telopeptid und dem N-terminalen Propeptid von Typ 1 Kollagen und in der durchschnittlichen Reduktion bzw. Normalisierung der alkalischen Phosphatase waren die Ergebnisse bei Zoledronsäure signifikant besser.
• +Primärendpunkt war die Responderrate, mit Definition eines Responders "entweder Normalisierung der alkalischen Serum-Phosphatase oder mindestens 75%ige Reduktion der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase nach 6 Monaten" . Diese war in beiden Studien mit 97% vs. 73% und 95% vs. 75% signifikant höher bei Zoledronsäure als bei der Vergleichssubstanz, p<0,0001. Auch in den Sekundärendpunkten wie den biochemischen Knochenmarkern C-Telopeptid und dem N-terminalen Propeptid von Typ 1 Kollagen und in der durchschnittlichen Reduktion bzw. Normalisierung der alkalischen Phosphatase waren die Ergebnisse bei Zoledronsäure signifikant besser.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die Anwendung von Zoledronat Osteo Spirig HC (Fertiglösung zur Infusion, 5 mg in 100 ml) erfordert einen separaten, belüfteten Infusionsschlauch und konstante Infusionsgeschwindigkeit. Die Dauer der Infusion muss mindestens 15 Minuten betragen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Im Falle gekühlter Lagerung soll die Lösung vor der Infusion Raumtemperatur annehmen. Die Zubereitung der Infusion hat unter aseptischen Bedingungen zu erfolgen.
• +Die Anwendung von Zoledronat Osteo Spirig HC (Fertiglösung zur Infusion, 5 mg in 100 ml) erfordert einen separaten, belüfteten Infusionsschlauch und konstante Infusionsgeschwindigkeit. Die Dauer der Infusion muss mindestens 15 Minuten betragen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Im Falle gekühlter Lagerung soll die Lösung vor der Infusion Raumtemperatur annehmen. Die Zubereitung der Infusion hat unter aseptischen Bedingungen zu erfolgen.