• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtablette 200 mg
• +Hellgrau-violett, ohne Unterteilung, rund, abgerundete Kante, mit eingestanztem "RIC" auf einer Seite und "NVR" auf der anderen Seite.
• +Jede Tablette enthält 200 mg Ribociclib als Succinat.
• -Kisqali in Kombination mit einem Aromatasehemmer ist indiziert für die adjuvante Behandlung von Patientinnen mit Hormonrezeptor(HR)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor-2(HER2)-negativem Brustkrebs im Stadium II oder III mit hohem Rezidivrisiko (siehe «klinische Wirksamkeit).
• +Kisqali in Kombination mit einem Aromatasehemmer ist indiziert für die adjuvante Behandlung von Patientinnen mit Hormonrezeptor(HR)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor-2(HER2)-negativem Brustkrebs im Stadium II oder III mit hohem Rezidivrisiko (siehe "klinische Wirksamkeit).
• -Kisqali ist indiziert für die Behandlung von Erwachsenen bei Hormon-Rezeptor (HR)-positivem, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem (lokal) fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom in Kombination mit:
• -·einem Aromatasehemmer als anfängliche endokrine Therapie oder
• -·Fulvestrant als anfängliche oder nach einer vorherigen endokrinen Therapie von postmenopausalen Frauen oder Männern.
• +Kisqali ist indiziert für die Behandlung von Erwachsenen bei Hormon-Rezeptor (HR)-positivem, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem (lokal) fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom in Kombination mit:
• +einem Aromatasehemmer als anfängliche endokrine Therapie oder
• +-Fulvestrant als anfängliche oder nach einer vorherigen endokrinen Therapie von postmenopausalen Frauen oder Männern.
• -Die empfohlene Dosis von Kisqali bei Anwendung in Kombination mit einem Aromatasehemmer beträgt 400 mg (2 x 200 mg Filmtabletten), die einmal täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen oral eingenommen werden, gefolgt von einer 7-tägigen Behandlungspause. Dies ergibt einen vollständigen Zyklus von 28 Tagen.
• +Die empfohlene Dosis von Kisqali bei Anwendung in Kombination mit einem Aromatasehemmer beträgt 400 mg (2 x 200 mg Filmtabletten), die einmal täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen oral eingenommen werden, gefolgt von einer 7-tägigen Behandlungspause. Dies ergibt einen vollständigen Zyklus von 28 Tagen.
• -Bitte beachten Sie die Arzneimittelinformationen des in Kombination verwendeten Aromatasehemmers bezüglich der Dosierungsempfehlungen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Bitte beachten Sie die Arzneimittelinformationen des in Kombination verwendeten Aromatasehemmers bezüglich der Dosierungsempfehlungen (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Die empfohlene Dosis von Kisqali bei Anwendung in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant beträgt 600 mg (3 x 200 mg Filmtabletten), die einmal täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen oral eingenommen wird, gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung, was einen Zyklus von 28 Tagen ergibt.
• -Bitte beachten Sie die Arzneimittelinformationen des in Kombination verwendeten Aromatasehemmers oder Fulvestrant bezüglich der Dosierungsempfehlungen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Bei prä- oder perimenopausalen Frauen oder Männern sollte bei der Kombination von Kisqali mit einer endokrinen Therapie auch ein LHRH-Agonist gemäss lokaler klinischer Praxis gegeben werden.
• -Bei der Therapieauswahl für Männer sollte beachtet werden, dass die Evidenz für eine Ribociclib-haltige Therapie des männlichen HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebses eingeschränkt ist. So liegen keine Daten zu einem Vergleich mit einer Tamoxifentherapie vor. Weiterhin sind keine klinische Studiendaten zur Behandlung mit Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant vorhanden; stattdessen wurde basierend auf den Ergebnissen der männlichen Population der Studie CLEE011A2404 (Kombination mit einem Aromatasehemmer) und der pivotalen Studien in Patientinnen (siehe «Klinische Wirksamkeit») eine Extrapolation von weiblichem auf männlichen HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebs vorgenommen.
• +Die empfohlene Dosis von Kisqali bei Anwendung in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant beträgt 600 mg (3 x 200 mg Filmtabletten), die einmal täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen oral eingenommen wird, gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung, was einen Zyklus von 28 Tagen ergibt.
• +Bitte beachten Sie die Arzneimittelinformationen des in Kombination verwendeten Aromatasehemmers oder Fulvestrant bezüglich der Dosierungsempfehlungen (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• +Bei prä- oder perimenopausalen Frauen oder Männern sollte bei der Kombination von Kisqali mit einer endokrinen Therapie auch ein LHRH-Agonist gemäss lokaler klinischer Praxis gegeben werden.
• +Bei der Therapieauswahl für Männer sollte beachtet werden, dass die Evidenz für eine Ribociclib-haltige Therapie des männlichen HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebses eingeschränkt ist. So liegen keine Daten zu einem Vergleich mit einer Tamoxifentherapie vor. Weiterhin sind keine klinische Studiendaten zur Behandlung mit Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant vorhanden; stattdessen wurde basierend auf den Ergebnissen der männlichen Population der Studie CLEE011A2404 (Kombination mit einem Aromatasehemmer) und der pivotalen Studien in Patientinnen (siehe "Klinische Wirksamkeit" ) eine Extrapolation von weiblichem auf männlichen HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebs vorgenommen.
• - Kisqali
• -Dosis Anzahl Tabletten
• + Kisqali
• +Dosis Anzahl Tabletten
• -Anfangsdosis 400 mg/Tag 2 x 200 mg Tabletten
• -Dosisreduktion 200 mg/Tag 1 x 200 mg Tablette
• +Anfangsdosis 400 mg/Tag 2 x 200 mg Tabletten
• +Dosisreduktion 200 mg/Tag 1 x 200 mg Tablette
• -Anfangsdosis 600 mg/Tag 3 × 200 mg Tabletten
• -Erste Dosisreduzierung 400 mg/Tag 2 × 200 mg Tabletten
• -Zweite Dosisreduzierung 200 mg/Tag* 1 × 200 mg Tablette
• -* Sollte eine weitere Dosisreduzierung auf unter 200 mg/Tag erforderlich sein, brechen Sie die Behandlung ab.
• +Anfangsdosis 600 mg/Tag 3 × 200 mg Tabletten
• +Erste Dosisreduzierung 400 mg/Tag 2 × 200 mg Tabletten
• +Zweite Dosisreduzierung 200 mg/Tag* 1 × 200 mg Tablette
• +* Sollte eine weitere Dosisreduzierung auf unter 200
• +mg/Tag erforderlich sein, brechen Sie die Behandlung ab.
• -Die Tabellen 2, 3, 4, 5 und 6 fassen die Empfehlungen für eine Dosisunterbrechung und -reduzierung oder ein Absetzen von Kisqali als Reaktion auf spezifische unerwünschte Arzneimittelwirkungen zusammen. Die klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt sollte dem Behandlungsplan jeder Patientin basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Analyse zugrunde liegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»).
• + 
• +Die Tabellen 2, 3, 4, 5 und 6 fassen die Empfehlungen für eine Dosisunterbrechung und -reduzierung oder ein Absetzen von Kisqali als Reaktion auf spezifische unerwünschte Arzneimittelwirkungen zusammen. Die klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt sollte dem Behandlungsplan jeder Patientin basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Analyse zugrunde liegen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Arzneimittelwirkungen" ).
• -Neutropenie Schweregrad 1 oder 2 (ANC 1'000/mm3 – < LLN) Grad 3 (ANC 500 - <1'000/mm3) Grad 3 febrile* Neutropenie Grad 4 (ANC <500/mm3)
• - Keine Dosisanpassung erforderlich. Kisqali bis zur Erholung auf Grad ≤2 unterbrechen. Kisqali mit derselben Dosis weiter verabreichen. Falls bei Grad 3 wieder eine Toxizität auftritt, die Kisqali-Dosis bis zur Erholung auf Grad ≤2 absetzen, anschliessend Kisqali wieder mit der nächst geringeren Dosis verabreichen. Kisqali bis zur Wiederherstellung der Neutropenie auf Grad ≤2 unterbrechen. Kisqali mit der nächst niedrigeren Dosis wieder verabreichen. Kisqali bis zur Erholung auf Grad ≤2 unterbrechen. Kisqali mit der nächst niedrigeren Dosis wieder verabreichen.
• - Vor dem Beginn einer Behandlung mit Kisqali ein grosses Blutbild (CBC; Complete Blood Counts) erstellen. Überwachung des Blutbildes nach Einleitung der Behandlung mit Kisqali an den ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen, anschliessend immer zu Beginn jedes der folgenden 4 Zyklen und dann immer wenn klinisch indiziert.
• -* Neutropenie Grad 3 mit einmaligem Fieber >38,3°C oder über ≥38 °C für mehr als eine Stunde und/oder einer gleichzeitigen Infektion Einstufung gemäss CTCAE Version 4.03 CTCAE = «Common Terminology Criteria for Adverse Events».
• -
• +Neutropenie Schweregrad 1 oder Grad 3(ANC 500 - Grad 3 febrile* Grad 4(ANC <500/mm3)
• + 2(ANC 1'000/mm3 – < <1'000/mm3) Neutropenie
• + LLN)
• + Keine Dosisanpassung Kisqali bis zur Kisqali bis zur Kisqali bis zur
• + erforderlich. Erholung auf Grad Wiederherstellung Erholung auf Grad
• + ≤2 unterbrechen.Kisq der Neutropenie auf ≤2 unterbrechen.Kisq
• + ali mit derselben Grad ≤2 unterbrechen ali mit der nächst
• + Dosis weiter verabre . Kisqali mit der niedrigeren Dosis
• + ichen.Falls bei nächst niedrigeren wieder verabreichen.
• + Grad 3 wieder eine Dosis wieder verabre
• + Toxizität auftritt, ichen.
• + die Kisqali-Dosis
• + bis zur Erholung
• + auf Grad ≤2 absetzen
• + , anschliessend
• + Kisqali wieder mit
• + der nächst geringere
• + n Dosis verabreichen
• + .
• + Vor dem Beginn
• + einer Behandlung
• + mit Kisqali ein
• + grosses Blutbild
• + (CBC; Complete
• + Blood Counts)
• + erstellen.Überwachun
• + g des Blutbildes
• + nach Einleitung der
• + Behandlung mit
• + Kisqali an den
• + ersten 2 Zyklen
• + alle 2 Wochen,
• + anschliessend immer
• + zu Beginn jedes der
• + folgenden 4 Zyklen
• + und dann immer wenn
• + klinisch indiziert.
• +* Neutropenie Grad
• +3 mit einmaligem
• +Fieber >38,3°C oder
• +über ≥38 °C für
• +mehr als eine
• +Stunde und/oder
• +einer gleichzeitigen
• + InfektionEinstufung
• + gemäss CTCAE
• +Version 4.03 CTCAE
• += "Common Terminolog
• +y Criteria for
• +Adverse Events" .
• + 
• +
• -Anstieg von AST und/oder ALT zur Baseline*, ohne Anstieg des Gesamtbilirubin über 2 x ULN Grad 1 (> ULN – 3 x ULN) Grad 2 (>3 bis 5 x ULN) Grad 3 (>5 bis 20 x ULN) Grad 4 (>20 x ULN)
• - Keine Dosisanpassung erforderlich. Baseline bei < Grad 2: Kisqali bis zur Wiederherstellung auf ≤ Baseline-Grad unterbrechen, dann Kisqali mit derselben Dosis wieder verabreichen. Tritt Grad 2 wieder auf, Kisqali in der nächst niedrigeren Dosis verabreichen. Kisqali bis zur Wiederherstellung auf ≤ Baseline-Grad unterbrechen, dann Kisqali mit der nächst niedrigeren Dosis wieder verabreichen. Tritt Grad 3 wieder auf, Kisqali absetzen. Kisqali absetzen
• - Baseline bei Grad 2: Keine Dosisunterbrechung.
• -Kombinierte Erhöhung von AST und/oder ALT zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubin, bei nicht vorhandener Cholestase Wenn die Patientinnen einen ALT und/oder AST von >3 x ULN zusammen mit einem Gesamtbilirubin von >2 x ULN entwickeln, ungeachtet des Baseline-Grads, Kisqali absetzen.
• -Vor dem Beginn einer Behandlung mit Kisqali Leberfunktionstests (LFTs) durchführen. Nach Einleitung der Behandlung mit Kisqali bei den ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen, anschliessend zu Beginn jedes der folgenden 4 Zyklen und dann immer wenn klinisch indiziert LFTs durchführen. Werden Anomalien Grad ≥2 beobachtet, wird eine häufigere Überwachung empfohlen.
• -* Baseline = vor Einleiten der Behandlung. Einstufung gemäss CTCAE Version 4.03 CTCAE= «Common Terminology Criteria for Adverse Events».
• -
• +Anstieg von AST Grad 1(> ULN – 3 x Grad 2(>3 bis 5 x Grad 3(>5 bis 20 x Grad 4(>20 x ULN)
• +und/oder ALT zur ULN) ULN) ULN)
• +Baseline*, ohne
• +Anstieg des Gesamtbi
• +lirubin über 2 x ULN
• + Keine Dosisanpassung Baseline bei < Grad Kisqali bis zur Kisqali absetzen
• + erforderlich. 2:Kisqali bis zur Wiederherstellung
• + Wiederherstellung auf ≤ Baseline-Grad
• + auf ≤ Baseline-Grad unterbrechen, dann
• + unterbrechen, dann Kisqali mit der
• + Kisqali mit derselbe nächst niedrigeren
• + n Dosis wieder Dosis wieder verabre
• + verabreichen. Tritt ichen.Tritt Grad 3
• + Grad 2 wieder auf, wieder auf, Kisqali
• + Kisqali in der absetzen.
• + nächst niedrigeren
• + Dosis verabreichen.
• + Baseline bei Grad
• + 2:Keine Dosisunterbr
• + echung.
• +Kombinierte Erhöhung Wenn die Patientinne
• + von AST und/oder n einen ALT und/oder
• +ALT zusammen mit AST von >3 x ULN
• +einem Anstieg des zusammen mit einem
• +Gesamtbilirubin, Gesamtbilirubin von
• +bei nicht vorhandene >2 x ULN entwickeln,
• +r Cholestase ungeachtet des
• + Baseline-Grads,
• + Kisqali absetzen.
• +Vor dem Beginn
• +einer Behandlung
• +mit Kisqali Leberfun
• +ktionstests (LFTs)
• +durchführen.Nach
• +Einleitung der
• +Behandlung mit
• +Kisqali bei den
• +ersten 2 Zyklen
• +alle 2 Wochen,
• +anschliessend zu
• +Beginn jedes der
• +folgenden 4 Zyklen
• +und dann immer wenn
• +klinisch indiziert
• +LFTs durchführen.Wer
• +den Anomalien Grad
• +≥2 beobachtet, wird
• +eine häufigere
• +Überwachung empfohle
• +n.
• +* Baseline = vor
• +Einleiten der
• +Behandlung.Einstufun
• +g gemäss CTCAE
• +Version 4.03 CTCAE=
• +"Common Terminology
• +Criteria for Adverse
• + Events" .
• + 
• +
• -QTcF*-Intervallverlängerung Brustkrebs im Frühstadium Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs
• -> 480 ms und ≤500 ms Die Behandlung mit Kisqali unterbrechen, bis der QTcF-Wert wieder < 481 ms beträgt.
• -Behandlung mit der gleichen Dosis wieder aufnehmen. Auf die nächst niedrigere Dosis reduzieren.
• -Tritt QTcF ≥481 ms wieder auf, ist die Behandlung mit Kisqali zu unterbrechen und zu warten, bis der QTcF-Wert wieder < 481 ms beträgt, dann die Behandlung mit der nächst niedrigeren Dosis wieder aufnehmen.
• -> 500 ms Die Behandlung mit Kisqali unterbrechen, bis der QTcF-Wert wieder < 481 ms beträgt, dann die Behandlung mit der nächst niedrigeren Dosis wieder aufnehmen. Bei erneutem Auftreten von QTcF > 500 ms ist Kisqali abzusetzen.
• -Wenn das QTcF-Intervall mehr als 500 ms beträgt oder eine Veränderung von mehr als 60 ms gegenüber dem Ausgangswert in Verbindung mit einer Torsade de Pointes oder einer polymorphen ventrikulären Tachykardie oder mit Anzeichen/Symptomen einer schweren Arrhythmie auftritt, muss Kisqali dauerhaft abgesetzt werden.
• -Hinweis: Sollte eine weitere Dosisreduzierung auf unter 200 mg/Tag erforderlich sein, ist die Behandlung mit Kisqali dauerhaft zu beenden. Vor Beginn der Behandlung sollten bei allen Patientinnen und Patienten ein Elektrokardiogramm (EKG) durchgeführt werden. Das EKG etwa am Tag 14 des ersten Zyklus und bei klinischer Indikation wiederholen. Wenn während der Behandlung zu irgendeinem Zeitpunkt eine QTcF-Verlängerung auftritt, wird bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium und fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs eine häufigere EKG-Überwachung empfohlen .
• -*QTcF = QT-Intervall korrigiert nach der Fridericia-Formel.
• +QTcF*-Intervallverlängerung Brustkrebs im Frühstadiu Fortgeschrittener
• + m oder metastasierter
• + Brustkrebs
• +> 480 ms und ≤500 ms Die Behandlung mit
• + Kisqali unterbrechen,
• + bis der QTcF-Wert
• + wieder < 481 ms beträgt.
• +Behandlung mit der gleichen Dosis wieder aufnehmen. Auf die nächst niedriger
• + e Dosis reduzieren.
• +Tritt QTcF ≥481 ms wieder auf, ist die Behandlung
• +mit Kisqali zu unterbrechen und zu warten, bis der
• +QTcF-Wert wieder < 481 ms beträgt, dann die
• +Behandlung mit der nächst niedrigeren Dosis wieder
• +aufnehmen.
• +> 500 ms Die Behandlung mit
• + Kisqali unterbrechen,
• + bis der QTcF-Wert
• + wieder < 481 ms
• + beträgt, dann die
• + Behandlung mit der
• + nächst niedrigeren
• + Dosis wieder aufnehmen.B
• + ei erneutem Auftreten
• + von QTcF > 500 ms ist
• + Kisqali abzusetzen.
• +Wenn das QTcF-Intervall mehr als 500 ms beträgt
• +oder eine Veränderung von mehr als 60 ms gegenüber
• +dem Ausgangswert in Verbindung mit einer Torsade de
• +Pointes oder einer polymorphen ventrikulären
• +Tachykardie oder mit Anzeichen/Symptomen einer
• +schweren Arrhythmie auftritt, muss Kisqali
• +dauerhaft abgesetzt werden.
• +Hinweis: Sollte eine weitere Dosisreduzierung auf
• +unter 200 mg/Tag erforderlich sein, ist die
• +Behandlung mit Kisqali dauerhaft zu beenden.Vor
• +Beginn der Behandlung sollten bei allen
• +Patientinnen und Patienten ein Elektrokardiogramm
• +(EKG) durchgeführt werden.Das EKG etwa am Tag 14
• +des ersten Zyklus und bei klinischer Indikation
• +wiederholen.Wenn während der Behandlung zu
• +irgendeinem Zeitpunkt eine QTcF-Verlängerung
• +auftritt, wird bei Patientinnen und Patienten mit
• +Brustkrebs im Frühstadium und fortgeschrittenem
• +oder metastasiertem Brustkrebs eine häufigere
• +EKG-Überwachung empfohlen .
• +*QTcF = QT-Intervall korrigiert nach der
• +Fridericia-Formel.
• + 
• +
• -ILD/Pneumonitis Grad 1 (asymptomatisch) Grad 2 (symptomatisch) Grad 3 oder 4 (schwerwiegend)
• - Keine Dosisanpassung erforderlich. Einleitung einer geeigneten medizinischen Therapie und Überwachung gemäss der klinischen Indikation. Kisqali bis zum Abklingen auf einen Grad ≤1 unterbrechen, dann die Behandlung mit Kisqali in der nächstniedrigeren Dosierung* wieder aufnehmen. Kisqali absetzen
• -Einstufung gemäss den gemeinsamen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Version 4.03. * Wenn eine Fortsetzung der Therapie mit Kisqali erwogen wird, sollte eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden. ILD = Interstitielle Lungenerkrankung
• +ILD/Pneumonitis Grad 1(asymptomatisc Grad 2(symptomatisch) Grad 3 oder 4(schwer
• + h) wiegend)
• + Keine Dosisanpassung Kisqali bis zum Kisqali absetzen
• + erforderlich. Abklingen auf einen
• + Einleitung einer Grad ≤1 unterbrechen,
• + geeigneten medizinis dann die Behandlung
• + chen Therapie und mit Kisqali in der
• + Überwachung gemäss nächstniedrigeren
• + der klinischen Dosierung* wieder
• + Indikation. aufnehmen.
• +Einstufung gemäss den
• +gemeinsamen Terminologiekriterien
• + für unerwünschte Ereignisse
• +(Common Terminology Criteria for
• +Adverse Events, CTCAE) Version
• +4.03.* Wenn eine Fortsetzung der
• +Therapie mit Kisqali erwogen
• +wird, sollte eine individuelle
• +Nutzen-Risiko-Bewertung
• +durchgeführt werden.ILD =
• +Interstitielle Lungenerkrankung
• + 
• +
• -Sonstige Toxizitäten Schweregrad 1 oder 2 Grad 3 Grad 4
• - Keine Dosisanpassung erforderlich. Geeignete medizinische Therapie einleiten und überwachen, wie klinisch indiziert. Kisqali-Dosis bis zur Wiederherstellung auf ≤1 unterbrechen, dann Kisqali mit der gleichen Dosis wieder verabreichen. Tritt Grad 3 wieder auf, Kisqali in der nächst niedrigeren Dosis verabreichen. Kisqali absetzen
• -* ausser Neutropenie, hepatobiliäre Toxizität,QT-Intervallverlängerung und ILD/Pneumonitis Einstufung gemäss CTCAE Version 4.03. CTCAE = «Common Terminology Criteria for Adverse Events».
• -
• +Sonstige Toxizitäten Schweregrad 1 oder 2 Grad 3 Grad 4
• + Keine Dosisanpassung Kisqali-Dosis bis zur Kisqali absetzen
• + erforderlich. Wiederherstellung auf ≤1
• + Geeignete medizinisch unterbrechen, dann Kisqali
• + e Therapie einleiten mit der gleichen Dosis
• + und überwachen, wie wieder verabreichen.Tritt
• + klinisch indiziert. Grad 3 wieder auf, Kisqali
• + in der nächst niedrigeren
• + Dosis verabreichen.
• +* ausser Neutropenie,
• +hepatobiliäre Toxizität,QT
• +-Intervallverlängerung
• +und ILD/PneumonitisEinstuf
• +ung gemäss CTCAE Version
• +4.03. CTCAE = "Common
• +Terminology Criteria for
• +Adverse Events" .
• + 
• +
• -Aufgrund interindividueller Variabilität sind die Empfehlungen für Dosisanpassungen eventuell nicht für alle Patientinnen und Patienten optimal. Deshalb wird eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen einer Toxizität empfohlen. Wird der starke Inhibitor abgesetzt, sollte die Kisqali-Dosis (nach mindestens 5 Eliminationshalbwertszeiten des starken CYP3A-Inhibitors) zu der Dosis geändert werden, die vor Beginn der Behandlung mit dem starken CYP3A-Inhibitor verabreicht wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Aufgrund interindividueller Variabilität sind die Empfehlungen für Dosisanpassungen eventuell nicht für alle Patientinnen und Patienten optimal. Deshalb wird eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen einer Toxizität empfohlen. Wird der starke Inhibitor abgesetzt, sollte die Kisqali-Dosis (nach mindestens 5 Eliminationshalbwertszeiten des starken CYP3A-Inhibitors) zu der Dosis geändert werden, die vor Beginn der Behandlung mit dem starken CYP3A-Inhibitor verabreicht wurde (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Interaktionen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Auf Grundlage einer Studie über Leberfunktionsstörung mit gesunden Probanden und nicht an Krebs erkrankten Probanden mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung erforderlich (Child-Pugh Klasse A). Bei Patienten mit mittelschwerer (Child Pugh Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) kann die Ribociclib-Exposition erhöht sein (weniger als zweifach) (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Tabelle 7: Dosisänderung bei Leberfunktionsstörungen
• -Indikation Leichte Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A) Mittelschwere und schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B oder C)
• -Brustkrebs im Frühstadium Keine Dosisanpassung erforderlich. Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs Keine Dosisanpassung erforderlich. Kisqali 400 mg einmal täglich.
• +Auf Grundlage einer Studie über Leberfunktionsstörung mit gesunden Probanden und nicht an Krebs erkrankten Probanden mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung erforderlich (Child-Pugh Klasse A). Bei Patienten mit mittelschwerer (Child Pugh Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) kann die Ribociclib-Exposition erhöht sein (weniger als zweifach) (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Tabelle 7: Dosisänderung bei Leberfunktionsstörungen
• +Indikation Leichte Leberfunktionsstöru Mittelschwere und schwere
• + ng(Child-Pugh Klasse A) Leberfunktionsstörung(Child-Pugh Klasse
• + B oder C)
• +Brustkrebs im Frühstadium Keine Dosisanpassung Keine Dosisanpassung erforderlich.
• + erforderlich.
• +Fortgeschrittener oder Keine Dosisanpassung Kisqali 400 mg einmal täglich.
• +metastasierter Brustkrebs erforderlich.
• +
• -Kisqali wurde nicht bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung untersucht. Kisqali wurde nicht bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• + 
• +Kisqali wurde nicht bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung untersucht. Kisqali wurde nicht bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen und Daten von Krebspatienten in klinischen Studien ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen und Daten von Krebspatienten in klinischen Studien ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Basierend auf einer Nierenfunktionsstudie mit gesunden Probanden und nicht an Krebs erkrankten Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Anfangsdosis von 200 mg zu empfehlen. Kisqali ist bei Patienten mit Brustkrebs mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht worden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Basierend auf einer Nierenfunktionsstudie mit gesunden Probanden und nicht an Krebs erkrankten Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Anfangsdosis von 200 mg zu empfehlen. Kisqali ist bei Patienten mit Brustkrebs mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht worden (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Für Patientinnen, die zuvor keine (neo-) adjuvante Chemotherapie erhalten haben, sind die vorhandenen Daten begrenzt, da nur 11.9 % der Patientinnen in der O12301C -Studie zu dieser Gruppe gehörten (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Zum Zeitpunkt der befristeten Zulassung war kein statistisch signifikanter Nutzen einer adjuvanten Therapie mit Ribociclib auf das OS nachweisbar. Unklar ist auch, ob die adjuvante Therapie mit Ribociclib im Vergleich zu einer späteren Behandlung im Rezidiv zu einem besseren OS führt. Weiterhin wurde nicht untersucht, ob eine vorgängige adjuvante Therapie mit Ribociclib das Therapieansprechen gegenüber einer Folgetherapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebses mit Ribociclib bzw. CDK 4 und 6 Inhibitoren reduziert (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Für Patientinnen, die zuvor keine (neo-) adjuvante Chemotherapie erhalten haben, sind die vorhandenen Daten begrenzt, da nur 11.9 % der Patientinnen in der O12301C -Studie zu dieser Gruppe gehörten (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• +Zum Zeitpunkt der befristeten Zulassung war kein statistisch signifikanter Nutzen einer adjuvanten Therapie mit Ribociclib auf das OS nachweisbar. Unklar ist auch, ob die adjuvante Therapie mit Ribociclib im Vergleich zu einer späteren Behandlung im Rezidiv zu einem besseren OS führt. Weiterhin wurde nicht untersucht, ob eine vorgängige adjuvante Therapie mit Ribociclib das Therapieansprechen gegenüber einer Folgetherapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebses mit Ribociclib bzw. CDK 4 und 6 Inhibitoren reduziert (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Der Schweregrad der Neutropenie ist abhängig von der Konzentration. Die Ärzte sollten die Patienten anweisen, sich unverzüglich zu melden, wenn sie Fieber bekommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium (klinische Phase-III-Studie NATALEE (O12301C)) war Neutropenie die am häufigsten gemeldete unerwünschte Arzneimittelwirkung (62.5 %), und eine Abnahme der Neutrophilenzahl (basierend auf Laborbefunden) von Grad 3 oder 4 wurde bei 45.1 % der Patientinnen und Patienten gemeldet, die Kisqali zusammen mit einem nicht-steroiden Aromatasehemmer (NSAI) erhielten.
• -Bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium, die in der klinischen Phase-III-Studie eine Neutropenie von Grad 2, 3 oder 4 hatten, betrug die mediane Zeit bis zur Neutropenie von Grad 2, 3 oder 4 0,6 Monate. Die mediane Zeit bis zum Abklingen eines Grades ≥3 (bis zur Normalisierung oder einem Grad < 3) betrug in der Kisqali plus NSAI-Gruppe 0,3 Monate. Eine febrile Neutropenie wurde bei 0,3 % der Patienten berichtet, die Kisqali plus NSAI erhielten.
• -In den drei klinischen Studien der Phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) und MONALEESA-3 (F2301)) bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs war Neutropenie eine der am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (75,4 %) und es wurde eine Senkung der Neutrophilenzahl Grad 3 oder 4 (auf Basis der Laborergebnisse) bei 62,0 % der Patientinnen gemeldet, die Kisqali plus eine Kombination in den klinischen Studien der Phase III erhielten.
• -Bei Patientinnen und Patienten fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die in den klinischen Studien der Phase III eine Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 hatten, lag die mediane Zeit bis zur Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 bei 17 Tagen. Die mediane Zeit bis zur Auflösung von Grad ≥3 (bis zur Normalisierung oder Grad < 3) betrug 12 Tage in der Gruppe, die Kisqali plus eine Kombination erhielt. Febrile Neutropenie wurde bei 1,7 % der Patientinnen gemeldet, die in den klinischen Studien der Phase III Kisqali erhalten hatten.
• +Der Schweregrad der Neutropenie ist abhängig von der Konzentration. Die Ärzte sollten die Patienten anweisen, sich unverzüglich zu melden, wenn sie Fieber bekommen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium (klinische Phase-III-Studie NATALEE (O12301C)) war Neutropenie die am häufigsten gemeldete unerwünschte Arzneimittelwirkung (62.5 %), und eine Abnahme der Neutrophilenzahl (basierend auf Laborbefunden) von Grad 3 oder 4 wurde bei 45.1 % der Patientinnen und Patienten gemeldet, die Kisqali zusammen mit einem nicht-steroiden Aromatasehemmer (NSAI) erhielten.
• +Bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium, die in der klinischen Phase-III-Studie eine Neutropenie von Grad 2, 3 oder 4 hatten, betrug die mediane Zeit bis zur Neutropenie von Grad 2, 3 oder 4 0,6 Monate. Die mediane Zeit bis zum Abklingen eines Grades ≥3 (bis zur Normalisierung oder einem Grad < 3) betrug in der Kisqali plus NSAI-Gruppe 0,3 Monate. Eine febrile Neutropenie wurde bei 0,3 % der Patienten berichtet, die Kisqali plus NSAI erhielten.
• +In den drei klinischen Studien der Phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) und MONALEESA-3 (F2301)) bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs war Neutropenie eine der am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (75,4 %) und es wurde eine Senkung der Neutrophilenzahl Grad 3 oder 4 (auf Basis der Laborergebnisse) bei 62,0 % der Patientinnen gemeldet, die Kisqali plus eine Kombination in den klinischen Studien der Phase III erhielten.
• +Bei  Patientinnen und Patienten fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die in den klinischen Studien der Phase III eine Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 hatten, lag die mediane Zeit bis zur Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 bei 17 Tagen. Die mediane Zeit bis zur Auflösung von Grad ≥3 (bis zur Normalisierung oder Grad < 3) betrug 12 Tage in der Gruppe, die Kisqali plus eine Kombination erhielt. Febrile Neutropenie wurde bei 1,7 % der Patientinnen gemeldet, die in den klinischen Studien der Phase III Kisqali erhalten hatten.
• -Auf Grundlage des Schweregrads der Neutropenie kann eine Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 2 (siehe «Dosierung /Anwendung»).
• +Auf Grundlage des Schweregrads der Neutropenie kann eine Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 2 (siehe "Dosierung /Anwendung" ).
• -Lungeninfektionen mit oder ohne begleitende Neutropenie, einschliesslich Ereignissen mit tödlichem Ausgang (0,2 %), wurden bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs berichtet, die Kisqali in klinischen Studien erhielten. Die Patientinnen und Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Ärzte sollten die Patientinnen und Patienten anweisen, Fieber sofort zu melden.
• +Lungeninfektionen mit oder ohne begleitende Neutropenie, einschliesslich Ereignissen mit tödlichem Ausgang (0,2 %), wurden bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs berichtet, die Kisqali in klinischen Studien erhielten. Die Patientinnen und Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Ärzte sollten die Patientinnen und Patienten anweisen, Fieber sofort zu melden.
• -Bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium wurden Erhöhungen der ALT-Werte von Grad 3 oder 4 (7,6% vs. 0,7 %) und AST (4,7 % vs. 0,5 %) in der Gruppe, die Kisqali plus AI bzw. in der Gruppe, die nur NSAI erhielt, berichtet. Erhöhungen der ALT (1,5 %) und AST (0,8 %) von Grad 4 wurden in der Gruppe berichtet, die Kisqali plus NSAI erhielt. In der Gruppe, die nur NSAI erhielt, wurde 1 Fall (<0.1%) eines ALT-Anstiegs des Grades 4 berichtet.
• -In der klinischen Studie der Phase III (NATALEE) traten 80,9 % (165/204) der ALT- oder AST-Anstiege von Grad 3 oder 4 innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Erhöhungen von ALT und AST wurden ohne gleichzeitige Erhöhung von Bilirubin gemeldet. Bei den Patientinnen und Patienten, die eine ALT/AST-Erhöhung von Grad 3 oder 4 aufwiesen, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten in der Gruppe, die Kisqali plus NSAI erhielt, 2,8 Monate. Die mediane Zeit bis zum Abklingen (bis zur Normalisierung oder einem Grad ≤2) betrug in der Kisqali plus NSAI-Gruppe 0,7 Monate.[
• -Bei 8 Patienten, die mit Kisqali plus NSAI behandelt wurden, traten gleichzeitig erhöhte ALT- oder AST-Werte von > 3 x ULN und Gesamtbilirubinwerte von > 2 x ULN bei normalen alkalischen Phosphatasewerten (Hy's Law) auf (bei 6 Patienten normalisierten sich die ALT- oder AST-Werte innerhalb von 65 bis 303 Tagen nach Absetzen von Kisqali).
• -In den klinischen Studien der Phase III wurden Anstiege der Transaminasen beobachtet. Bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs wurde von Anstiegen Grad 3 oder 4 bei ALT (11,2 % vs. 1,7 %) und AST (7,8 % vs. 2,1 %) für die Arme Kisqali plus eine Kombination bzw. Placebo plus eine Kombination (Letrozol oder NSAI [Anastrozol, Letrozol] plus Goserelin oder Fulvestrant) berichtet. Erhöhungen von ALT (2,0 % vs. 0,2 %) und AST (1,1 % vs. 0,1 %) auf Grad 4 wurden in den Armen mit Kisqali plus einer Kombination bzw. Placebo plus einer Kombination beschrieben.
• -In den klinischen Studien der Phase III traten 70,9 % (90/127) der Anstiege Grad 3 oder 4 bei ALT oder AST innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf (siehe «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»). Die Mehrzahl der Anstiege bei ALT und AST wurde ohne eine gleichzeitige Erhöhung von Bilirubin gemeldet. Bei den Patientinnen, die einen Anstieg Grad 3 oder 4 bei ALT/AST hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn für die Behandlungsgruppe Kisqali plus eine Kombination 92 Tage. Die mediane Zeit bis zur Erholung (bis zur Normalisierung oder Grad ≤2) betrug 21 Tage in der Behandlungsgruppe Kisqali plus eine Kombination.
• +Bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium wurden Erhöhungen der ALT-Werte von Grad 3 oder 4 (7,6% vs. 0,7 %) und AST (4,7 % vs. 0,5 %) in der Gruppe, die Kisqali plus AI bzw. in der Gruppe, die nur NSAI erhielt, berichtet. Erhöhungen der ALT (1,5 %) und AST (0,8 %) von Grad 4 wurden in der Gruppe berichtet, die Kisqali plus NSAI erhielt. In der Gruppe, die nur NSAI erhielt, wurde 1 Fall (<0.1%) eines ALT-Anstiegs des Grades 4 berichtet.
• +In der klinischen Studie der Phase III (NATALEE) traten 80,9 % (165/204) der ALT- oder AST-Anstiege von Grad 3 oder 4 innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die meisten Erhöhungen von ALT und AST wurden ohne gleichzeitige Erhöhung von Bilirubin gemeldet. Bei den Patientinnen und Patienten, die eine ALT/AST-Erhöhung von Grad 3 oder 4 aufwiesen, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten in der Gruppe, die Kisqali plus NSAI erhielt, 2,8 Monate. Die mediane Zeit bis zum Abklingen (bis zur Normalisierung oder einem Grad ≤2) betrug in der Kisqali plus NSAI-Gruppe 0,7 Monate.[
• +Bei 8 Patienten, die mit Kisqali plus NSAI behandelt wurden, traten gleichzeitig erhöhte ALT- oder AST-Werte von > 3 x ULN und Gesamtbilirubinwerte von > 2 x ULN bei normalen alkalischen Phosphatasewerten (Hy's Law) auf (bei 6 Patienten normalisierten sich die ALT- oder AST-Werte innerhalb von 65 bis 303 Tagen nach Absetzen von Kisqali).
• +In den klinischen Studien der Phase III wurden Anstiege der Transaminasen beobachtet. Bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs wurde von Anstiegen Grad 3 oder 4 bei ALT (11,2 % vs. 1,7 %) und AST (7,8 % vs. 2,1 %) für die Arme Kisqali plus eine Kombination bzw. Placebo plus eine Kombination (Letrozol oder NSAI [Anastrozol, Letrozol] plus Goserelin oder Fulvestrant) berichtet. Erhöhungen von ALT (2,0 % vs. 0,2 %) und AST (1,1 % vs. 0,1 %) auf Grad 4 wurden in den Armen mit Kisqali plus einer Kombination bzw. Placebo plus einer Kombination beschrieben.
• +In den klinischen Studien der Phase III traten 70,9 % (90/127) der Anstiege Grad 3 oder 4 bei ALT oder AST innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf (siehe "Unerwünschte Arzneimittelwirkungen" ). Die Mehrzahl der Anstiege bei ALT und AST wurde ohne eine gleichzeitige Erhöhung von Bilirubin gemeldet. Bei den Patientinnen, die einen Anstieg Grad 3 oder 4 bei ALT/AST hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn für die Behandlungsgruppe Kisqali plus eine Kombination 92 Tage. Die mediane Zeit bis zur Erholung (bis zur Normalisierung oder Grad ≤2) betrug 21 Tage in der Behandlungsgruppe Kisqali plus eine Kombination.
• -Auf Grundlage des Schweregrads der erhöhten Werte der Transaminasen kann eine Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisänderung und Behandlung - Hepatobiliäre Toxizität beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung»). Empfehlungen für Patienten, die bei Baseline erhöhte Werte für AST/ALT Grad > 3 haben, wurden bisher noch nicht festgelegt.
• -Verlängerung des QT-Intervalls (siehe dazu auch «kardiale Elektrophysiologie» unter «Eigenschaften» hier weiter hinten)
• +Auf Grundlage des Schweregrads der erhöhten Werte der Transaminasen kann eine Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisänderung und Behandlung - Hepatobiliäre Toxizität beschrieben (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Empfehlungen für Patienten, die bei Baseline erhöhte Werte für AST/ALT Grad > 3 haben, wurden bisher noch nicht festgelegt.
• +Verlängerung des QT-Intervalls (siehe dazu auch "kardiale Elektrophysiologie" unter "Eigenschaften" hier weiter hinten)
• -·Long-QT-Syndrom.
• -·Unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankungen, einschliesslich kürzlichem Myokardinfarkt, kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris und Bradyarrhythmie.
• -·Elektrolytanomalien.
• -Die Anwendung von Kisqali in Kombination mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, und/oder starken CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden werden, da dies zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QTcF-Intervalls führen kann (siehe «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen» und «Klinische Pharmakologie»). Aufgrund der Ergebnisse der MONALEESA-7-Studie (E2301) wird die Anwendung von Kisqali in Kombination mit Tamoxifen nicht empfohlen (siehe «Klinische Studien»).
• -In der klinischen Phase-III-Studie NATALEE bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium, die 400 mg Kisqali plus NSAI erhielten, zeigte die Auswertung der EKG-Daten, dass 3 Patientinnen (0,1 %) einen QTcF-Intervallwert von > 500 ms nach dem Ausgangswert und 19 Patientinnen (0,8 %) einen Anstieg des QTcF-Intervalls von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert aufwiesen. Es wurden keine Fälle von plötzlichem Tod oder Torsade de Pointes berichtet.
• -Bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium sollte vor Beginn der Behandlung ein EKG durchgeführt werden. Die Behandlung mit Kisqali sollte nur bei Patientinnen und Patienten mit einem QTcF-Intervall von weniger als 450 ms eingeleitet werden. Das EKG sollte etwa am Tag 14 des ersten Zyklus und danach je nach klinischer Indikation wiederholt werden.
• -Für Kisqali wurde eine konzentrationsabhängige QT-Verlängerung nachgewiesen; siehe «Pharmakodynamik – Kardiale Elektrophysiologie» und «Unerwünschte Wirkungen – QT-Intervallverlängerung» für weitere Informationen. In der klinischen Studie A2301 wurde ein plötzlicher Tod bei einer Patientin mit einer Hypokaliämie vom Grad 3 und einer QT-Verlängerung vom Grad 2 berichtet.
• -Auf Grundlage der beobachteten QT-Verlängerung während der Behandlung, kann Kisqali eine Unterbrechung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen erfordern, wie in Tabelle 4 Dosisänderung und Behandlung - QT-Verlängerung beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -In der Studie E2301 (MONALEESA-7) wurde bei 14/87 (16,1 %) Patientinnen, die Kisqali plus Tamoxifen erhielten, und bei 18/245 (7,3 %) Patienten, die Kisqali plus NSAI erhielten, eine Verlängerung des QTcF-Intervalls um >60 ms gegenüber Baseline beobachtet; es wird nicht empfohlen, Kisqali in Kombination mit Tamoxifen anzuwenden (siehe «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +-Long-QT-Syndrom.
• +-Unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankungen, einschliesslich kürzlichem Myokardinfarkt, kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris und Bradyarrhythmie.
• +-Elektrolytanomalien.
• +Die Anwendung von Kisqali in Kombination mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, und/oder starken CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden werden, da dies zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QTcF-Intervalls führen kann (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Interaktionen" und "Klinische Pharmakologie" ). Aufgrund der Ergebnisse der MONALEESA-7-Studie (E2301) wird die Anwendung von Kisqali in Kombination mit Tamoxifen nicht empfohlen (siehe "Klinische Studien" ).
• +In der klinischen Phase-III-Studie NATALEE bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium, die 400 mg Kisqali plus NSAI erhielten, zeigte die Auswertung der EKG-Daten, dass 3 Patientinnen (0,1 %) einen QTcF-Intervallwert von > 500 ms nach dem Ausgangswert und 19 Patientinnen (0,8 %) einen Anstieg des QTcF-Intervalls von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert aufwiesen. Es wurden keine Fälle von plötzlichem Tod oder Torsade de Pointes berichtet.
• +Bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium sollte vor Beginn der Behandlung ein EKG durchgeführt werden. Die Behandlung mit Kisqali sollte nur bei Patientinnen und Patienten mit einem QTcF-Intervall von weniger als 450 ms eingeleitet werden. Das EKG sollte etwa am Tag 14 des ersten Zyklus und danach je nach klinischer Indikation wiederholt werden.
• +Für Kisqali wurde eine konzentrationsabhängige QT-Verlängerung nachgewiesen; siehe "Pharmakodynamik – Kardiale Elektrophysiologie" und "Unerwünschte Wirkungen – QT-Intervallverlängerung" für weitere Informationen. In der klinischen Studie A2301 wurde ein plötzlicher Tod bei einer Patientin mit einer Hypokaliämie vom Grad 3 und einer QT-Verlängerung vom Grad 2 berichtet.
• +Auf Grundlage der beobachteten QT-Verlängerung während der Behandlung, kann Kisqali eine Unterbrechung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen erfordern, wie in Tabelle 4 Dosisänderung und Behandlung - QT-Verlängerung beschrieben (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Unerwünschte Wirkungen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +In der Studie E2301 (MONALEESA-7) wurde bei 14/87 (16,1 %) Patientinnen, die Kisqali plus Tamoxifen erhielten, und bei 18/245 (7,3 %) Patienten, die Kisqali plus NSAI erhielten, eine Verlängerung des QTcF-Intervalls um >60 ms gegenüber Baseline beobachtet; es wird nicht empfohlen, Kisqali in Kombination mit Tamoxifen anzuwenden (siehe "Unerwünschte Arzneimittelwirkungen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -In den klinischen Studien der Phase III A2301, E2301 und F2301, waren Patientinnen mit bestimmten vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen, die das Potential für QT Intervallverlängerung erhöhen (z.B. dokumentierte vorgeschichte von Herzinsuffizienz, dokumentierte Kardiomyopathie oder neu aufgetrettene Koronarerkrankung) von der Teilnahme an den Studien ausgeschlossen. In den klinischen Studien der Phase III mit Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs unter 600 mg Kisqali mit einer Kombination ergab eine Auswertung der EKG-Daten, dass 15 Patientinnen (1,4 %) einen Post-Baseline-QTcF-Intervallwert von > 500 ms und 61 Patientinnen (5,8 %) einen QTcF-Intervallanstieg zur Baseline von > 60 ms hatten. Es gab keine Fälle von Torsade de Pointes.
• +In den klinischen Studien der Phase III A2301, E2301 und F2301, waren Patientinnen mit bestimmten vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen, die das Potential für QT Intervallverlängerung erhöhen (z.B. dokumentierte vorgeschichte von Herzinsuffizienz, dokumentierte Kardiomyopathie oder neu aufgetrettene Koronarerkrankung) von der Teilnahme an den Studien ausgeschlossen. In den klinischen Studien der Phase III mit Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs unter 600 mg Kisqali mit einer Kombination ergab eine Auswertung der EKG-Daten, dass 15 Patientinnen (1,4 %) einen Post-Baseline-QTcF-Intervallwert von > 500 ms und 61 Patientinnen (5,8 %) einen QTcF-Intervallanstieg zur Baseline von > 60 ms hatten. Es gab keine Fälle von Torsade de Pointes.
• -Auf Grundlage von Erkenntnissen mit Tieren und seines Wirkmechanismus kann Kisqali den Fötus schädigen, wenn es einer Schwangeren verabreicht wird. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine wirksame Verhütung für die Dauer der Therapie mit Kisqali und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis anzuwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Auf Grundlage von Erkenntnissen mit Tieren und seines Wirkmechanismus kann Kisqali den Fötus schädigen, wenn es einer Schwangeren verabreicht wird. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine wirksame Verhütung für die Dauer der Therapie mit Kisqali und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis anzuwenden (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• -In der klinischen Phase-III-Studie bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium wurde bei einer Patientin (Grad 1) in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI über das Auftreten einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) berichtet, während in der Gruppe mit NSAI allein keine Fälle auftraten. Pneumonitis (beliebiger Grad, 0,6 % bzw. 0,4%) wurde in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI bzw. in der Gruppe mit NSAI allein berichtet, wobei in der NSAI-Gruppe zwei Fällen vom Grad 3 auftrat. In der Gruppe mit Kisqali plus NSAI wurden keine Fälle von Pneumonitis vom Grad 3 berichtet.
• -In den drei klinischen Phase-III-Studien (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) und MONALEESA-3 (F2301)) bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs wurde über eine kumulative Rate an interstitieller Lungentoxizität von 1.6 % unter Kisqali berichtet (0.6% in der Placebo-Gruppe), 0.4 % waren Schweregrad 3-4 (0% in der Placebo-Gruppe) und 0.1% hatten einen fatalen Verlauf. In den genannten Studien wurde über das Auftreten einer ILD (beliebiger Grad 0.3 %, einschliesslich 0.13 % vom Grad 3-4) in der Kisqali-Gruppe berichtet, während in der Placebo-Gruppe keine solchen Fälle auftraten. In der mit Kisqali bzw. Placebo behandelten Gruppe wurde über Fälle von Pneumonitis (alle Grade zusammen 0,6 % vs. 0,4 %) berichtet, jedoch traten in keiner der beiden Behandlungsgruppen Ereignisse vom Grad 3/4 auf.
• +In der klinischen Phase-III-Studie bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium wurde bei einer Patientin (Grad 1) in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI über das Auftreten einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) berichtet, während in der Gruppe mit NSAI allein keine Fälle auftraten. Pneumonitis (beliebiger Grad, 0,6 % bzw. 0,4%) wurde in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI bzw. in der Gruppe mit NSAI allein berichtet, wobei in der NSAI-Gruppe zwei Fällen vom Grad 3 auftrat. In der Gruppe mit Kisqali plus NSAI wurden keine Fälle von Pneumonitis vom Grad 3 berichtet.
• +In den drei klinischen Phase-III-Studien (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) und MONALEESA-3 (F2301)) bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs wurde über eine kumulative Rate an interstitieller Lungentoxizität von 1.6 % unter Kisqali berichtet (0.6% in der Placebo-Gruppe), 0.4 % waren Schweregrad 3-4 (0% in der Placebo-Gruppe) und 0.1% hatten einen fatalen Verlauf. In den genannten Studien wurde über das Auftreten einer ILD (beliebiger Grad 0.3 %, einschliesslich 0.13 % vom Grad 3-4) in der Kisqali-Gruppe berichtet, während in der Placebo-Gruppe keine solchen Fälle auftraten. In der mit Kisqali bzw. Placebo behandelten Gruppe wurde über Fälle von Pneumonitis (alle Grade zusammen 0,6 % vs. 0,4 %) berichtet, jedoch traten in keiner der beiden Behandlungsgruppen Ereignisse vom Grad 3/4 auf.
• -Je nach Schweregrad der ILD/Pneumonitis, die tödlich verlaufen kann, ist wie in Tabelle 5 beschrieben, eine Unterbrechung der Behandlung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Patienten müssen im Hinblick auf die Lungensymptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten, überwacht werden. Zu diesen können Hypoxie, Husten und Dyspnoe gehören (siehe «Dosierung/Anwendung).
• +Je nach Schweregrad der ILD/Pneumonitis, die tödlich verlaufen kann, ist wie in Tabelle 5 beschrieben, eine Unterbrechung der Behandlung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen erforderlich (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Die Patienten müssen im Hinblick auf die Lungensymptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten, überwacht werden. Zu diesen können Hypoxie, Husten und Dyspnoe gehören (siehe "Dosierung/Anwendung).
• -Vorsicht ist bei gleichzeitiger Anwendung von Ribociclib mit sensitiven CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite angezeigt. Die Fachinformation des anderen Arzneimittels sollte hinsichtlich der Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren berücksichtigt werden (siehe «Interaktionen» und «Dosierung/Anwendung»).
• +Vorsicht ist bei gleichzeitiger Anwendung von Ribociclib mit sensitiven CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite angezeigt. Die Fachinformation des anderen Arzneimittels sollte hinsichtlich der Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren berücksichtigt werden (siehe "Interaktionen" und "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die empfohlene Anfangsdosis von 200 mg führt bei Patientinnen mit schweren Nierenfunktionsstörungen zu einer um schätzungsweise 45 % verringerten Exposition im Vergleich zur Standarddosis bei Patientinnen mit normaler Nierenfunktion. Die Wirksamkeit bei dieser Anfangsdosis wurde nicht untersucht. Bei Patientinnen mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten. Anzeichen einer Toxizität sind engmaschig zu überwachen (siehe Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• +Die empfohlene Anfangsdosis von 200 mg führt bei Patientinnen mit schweren Nierenfunktionsstörungen zu einer um schätzungsweise 45 % verringerten Exposition im Vergleich zur Standarddosis bei Patientinnen mit normaler Nierenfunktion. Die Wirksamkeit bei dieser Anfangsdosis wurde nicht untersucht. Bei Patientinnen mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten. Anzeichen einer Toxizität sind engmaschig zu überwachen (siehe Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
• -Kisqali enthält Phospholipide aus Sojabohnen (Sojalecithin). Patientinnen, die allergisch gegen Erdnuss oder Soja sind, dürfen Kisqali nicht einnehmen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Kisqali enthält Phospholipide aus Sojabohnen (Sojalecithin). Patientinnen, die allergisch gegen Erdnuss oder Soja sind, dürfen Kisqali nicht einnehmen (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Midazolam (CYP3A4-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte die Midazolam-Exposition um 280% (3,8-fache) bei gesunden Probanden, im Vergleich zur Verabreichung von Midazolam alleine. Eine Studie über Wechselwirkungen von Medikamenten mit gesunden Probanden wurde als Cocktail-Studie mit Midazolam (sensitives CYP3A4-Substrat) und Koffein (sensitives CYP1A2-Substrat) durchgeführt. Im Vergleich zu jeweils Midazolam und Koffein alleine erhöhten mehrere Dosen Ribociclib (400 mg einmal täglich für 8 Tage) Midazolam Cmax und AUCinf um das 2,1-Fache bzw. 3,8-Fache. Bei der Dosis von 600 mg Ribociclib ist mit einer weiteren Erhöhung der Midazolam-Exposition zu rechnen. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn Kisqali zusammen mit CYP3A-Substraten mit engem therapeutischem Index verabreicht wird. Die Dosis eines sensitiven CYP3A-Substrats mit engem therapeutischem Index, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Pimozid (in der Schweiz nicht zugelassen), Quinidin (in der Schweiz nicht zugelassen), Sirolimus und Tacrolimus, muss ggf. reduziert werden, da Ribociclib deren Exposition erhöhen kann. Die gemeinsame Anwendung von Ribociclib mit Statinen, die Substrate von CYP3A4 und/oder BCRP sind, kann das Risiko für Rhabdomyolyse aufgrund einer erhöhten Statinkonzentration (z.B. Simvastatin und Atorvastatin) im Plasma erhöhen. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit solchen Statinen.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Midazolam (CYP3A4-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte die Midazolam-Exposition um 280% (3,8-fache) bei gesunden Probanden, im Vergleich zur Verabreichung von Midazolam alleine. Eine Studie über Wechselwirkungen von Medikamenten mit gesunden Probanden wurde als Cocktail-Studie mit Midazolam (sensitives CYP3A4-Substrat) und Koffein (sensitives CYP1A2-Substrat) durchgeführt. Im Vergleich zu jeweils Midazolam und Koffein alleine erhöhten mehrere Dosen Ribociclib (400 mg einmal täglich für 8 Tage) Midazolam Cmax und AUCinf um das 2,1-Fache bzw. 3,8-Fache. Bei der Dosis von 600 mg Ribociclib ist mit einer weiteren Erhöhung der Midazolam-Exposition zu rechnen. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn Kisqali zusammen mit CYP3A-Substraten mit engem therapeutischem Index verabreicht wird. Die Dosis eines sensitiven CYP3A-Substrats mit engem therapeutischem Index, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Pimozid (in der Schweiz nicht zugelassen), Quinidin (in der Schweiz nicht zugelassen), Sirolimus und Tacrolimus, muss ggf. reduziert werden, da Ribociclib deren Exposition erhöhen kann. Die gemeinsame Anwendung von Ribociclib mit Statinen, die Substrate von CYP3A4 und/oder BCRP sind, kann das Risiko für Rhabdomyolyse aufgrund einer erhöhten Statinkonzentration (z.B. Simvastatin und Atorvastatin) im Plasma erhöhen. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit solchen Statinen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors (Ritonavir) erhöhte die einmalige 400 mg Ribociclib-Exposition bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Arzneimittel mit gesunden Probanden wurde mit Ritonavir durchgeführt (starker CYP3A-Inhibitor). Im Vergleich zu Ribociclib alleine erhöhte Ritonavir (100 mg zweimal täglich für 14 Tage) nach einer Einzeldosis Ribociclib von 400 mg Cmax und AUCinf für Ribociclib um das 1,7-fache bzw. 3,2-fache. Cmax und AUClast für LEQ803 (ein wichtiger Metabolit von Ribociclib, der weniger als 10% der Exposition des Ausgangsmedikaments ausmacht) nahm unter dieser Inhibition des Stoffwechsels von Ribociclib um 96% bzw. 98% ab.
• -Der gleichzeitige Einsatz starker CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Ritonavir, Nefazodon (in der Schweiz nicht zugelassen), Nelfinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Posaconazol, Saquinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telaprevir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telithromycin (in der Schweiz nicht zugelassen), Verapamil und Voriconazol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollte vermieden werden. Alternative begleitende Medikamente mit einem geringen Potenzial, CYP3A zu hemmen, sollten erwogen werden, und die Patienten und Patientinnen sollten auf Unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wenn die gleichzeitige Anwendung von Kisqali mit einem starken CYP3A4-Inhibitor nicht zu vermeiden ist, sollte die Kisqali-Dosis wie in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschrieben angepasst werden. Zu diesen Dosisanpassungen liegen allerdings keine klinischen Daten vor. Aufgrund interindividueller Variabilität sind die empfohlenen Dosisanpassungen möglicherweise nicht für alle Patientinnen und Patienten gleichermassen optimal, weshalb eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen durch Ribociclib empfohlen wird. Im Falle einer Ribociclib-bedingten Toxizität sollte die Dosis geändert oder die Behandlung unterbrochen werden, bis die Reaktion auf die Toxizität abgeklungen ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Wird der starke CYP3A4-Inhibitor abgesetzt, sollte die Kisqali-Dosis nach einem Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Inhibitors (siehe Fachinformation des entsprechenden CYP3A4-Inhibitors) wieder auf die ursprüngliche Dosis wie vor Beginn der Gabe des starken CYP3A4-Inhibitors angehoben werden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors (Ritonavir) erhöhte die einmalige 400 mg Ribociclib-Exposition bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Arzneimittel mit gesunden Probanden wurde mit Ritonavir durchgeführt (starker CYP3A-Inhibitor). Im Vergleich zu Ribociclib alleine erhöhte Ritonavir (100 mg zweimal täglich für 14 Tage) nach einer Einzeldosis Ribociclib von 400 mg Cmax und AUCinf für Ribociclib um das 1,7-fache bzw. 3,2-fache. Cmax und AUClast für LEQ803 (ein wichtiger Metabolit von Ribociclib, der weniger als 10% der Exposition des Ausgangsmedikaments ausmacht) nahm unter dieser Inhibition des Stoffwechsels von Ribociclib um 96% bzw. 98% ab.
• +Der gleichzeitige Einsatz starker CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Ritonavir, Nefazodon (in der Schweiz nicht zugelassen), Nelfinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Posaconazol, Saquinavir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telaprevir (in der Schweiz nicht zugelassen), Telithromycin (in der Schweiz nicht zugelassen), Verapamil und Voriconazol (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) sollte vermieden werden. Alternative begleitende Medikamente mit einem geringen Potenzial, CYP3A zu hemmen, sollten erwogen werden, und die Patienten und Patientinnen sollten auf Unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Wenn die gleichzeitige Anwendung von Kisqali mit einem starken CYP3A4-Inhibitor nicht zu vermeiden ist, sollte die Kisqali-Dosis wie in der Rubrik "Dosierung/Anwendung" beschrieben angepasst werden. Zu diesen Dosisanpassungen liegen allerdings keine klinischen Daten vor. Aufgrund interindividueller Variabilität sind die empfohlenen Dosisanpassungen möglicherweise nicht für alle Patientinnen und Patienten gleichermassen optimal, weshalb eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen durch Ribociclib empfohlen wird. Im Falle einer Ribociclib-bedingten Toxizität sollte die Dosis geändert oder die Behandlung unterbrochen werden, bis die Reaktion auf die Toxizität abgeklungen ist (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ). Wird der starke CYP3A4-Inhibitor abgesetzt, sollte die Kisqali-Dosis nach einem Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Inhibitors (siehe Fachinformation des entsprechenden CYP3A4-Inhibitors) wieder auf die ursprüngliche Dosis wie vor Beginn der Gabe des starken CYP3A4-Inhibitors angehoben werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Induktors (Rifampicin) senkte die Plasmaexposition von Ribociclib bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Medikamenten mit gesunden Probanden wurde mit Rifampicin (starker CYP3A4-Induktor) durchgeführt. Im Vergleich zu Ribociclib alleine senkte Rifampicin (600 mg täglich für 14 Tage) Ribociclib Cmax und AUCinf nach einer einzelnen Dosis Ribociclib von 600 mg um 81% bzw. 89%. LEQ803 Cmax erhöhte sich um das 1,7-fache und AUCinf sank um 27%. PBPK-Simulationen legen nahe, dass ein moderater CYP3A-Induktor (Efavirenz) die Steady-State Cmax von Ribociclib um 55 % und die AUC um 74 % senken kann, wenn Kisqali einmal täglich in einer Dosis von 400 mg eingenommen wird, und um 52 % bzw. 71 %, wenn Kisqali in einer Dosis von 600 mg einmal täglich eingenommen wird. Der gleichzeitige Einsatz von starken CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin und Johanniskraut (Hypericum perforatum). Ein alternatives begleitendes Medikament ohne oder mit geringem Potenzial, CYP3A zu induzieren, sollte erwogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Induktors (Rifampicin) senkte die Plasmaexposition von Ribociclib bei gesunden Probanden. Eine Studie über Wechselwirkungen von Medikamenten mit gesunden Probanden wurde mit Rifampicin (starker CYP3A4-Induktor) durchgeführt. Im Vergleich zu Ribociclib alleine senkte Rifampicin (600 mg täglich für 14 Tage) Ribociclib Cmax und AUCinf nach einer einzelnen Dosis Ribociclib von 600 mg um 81% bzw. 89%. LEQ803 Cmax erhöhte sich um das 1,7-fache und AUCinf sank um 27%. PBPK-Simulationen legen nahe, dass ein moderater CYP3A-Induktor (Efavirenz) die Steady-State Cmax von Ribociclib um 55 % und die AUC um 74 % senken kann, wenn Kisqali einmal täglich in einer Dosis von 400 mg eingenommen wird, und um 52 % bzw. 71 %, wenn Kisqali in einer Dosis von 600 mg einmal täglich eingenommen wird. Der gleichzeitige Einsatz von starken CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin und Johanniskraut (Hypericum perforatum). Ein alternatives begleitendes Medikament ohne oder mit geringem Potenzial, CYP3A zu induzieren, sollte erwogen werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In vitro-Evaluationen legen nahe, dass Ribociclib ein geringes Potenzial aufweist, die Aktivität der Transporter P-gp, OAT1/3, OATP1B1/B3, MATE2K und OCT1 bei klinisch relevanten Konzentrationen zu hemmen. Ribociclib kann BCRP, OCT2, MATE1 und humanes BSEP bei klinisch relevanten Konzentrationen hemmen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In vitro-Evaluationen legen nahe, dass Ribociclib ein geringes Potenzial aufweist, die Aktivität der Transporter P-gp, OAT1/3, OATP1B1/B3, MATE2K und OCT1 bei klinisch relevanten Konzentrationen zu hemmen. Ribociclib kann BCRP, OCT2, MATE1 und humanes BSEP bei klinisch relevanten Konzentrationen hemmen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Kisqali mit Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie potenziell das QT-Intervall verlängern können, z.B. Medikamente zur Behandlung von Arrhythmien, sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Antiarrhythmika (einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Amiodaron, Disopyramid (in der Schweiz nicht zugelassen), Procainamid (in der Schweiz nicht zugelassen), Quinidin (in der Schweiz nicht zugelassen) und Sotalol), oder andere Arzneimittel, die dafür bekannt sind, das QT-Intervall zu verlängern, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Chloroquin, Halofantrin (in der Schweiz nicht zugelassen), Clarithromycin, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Azithromycin, Haloperidol, Methadon, Moxifloxacin, Bepridil (in der Schweiz nicht zugelassen), Pimozid (in der Schweiz nicht zugelassen) und Ondansetron (i.v), sollten vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kisqali wird für die Anwendung in Kombination mit Tamoxifen nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Kisqali mit Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie potenziell das QT-Intervall verlängern können, z.B. Medikamente zur Behandlung von Arrhythmien, sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Antiarrhythmika (einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Amiodaron, Disopyramid (in der Schweiz nicht zugelassen), Procainamid (in der Schweiz nicht zugelassen), Quinidin (in der Schweiz nicht zugelassen) und Sotalol), oder andere Arzneimittel, die dafür bekannt sind, das QT-Intervall zu verlängern, einschliesslich, aber nicht darauf beschränkt, Chloroquin, Halofantrin (in der Schweiz nicht zugelassen), Clarithromycin, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Azithromycin, Haloperidol, Methadon, Moxifloxacin, Bepridil (in der Schweiz nicht zugelassen), Pimozid (in der Schweiz nicht zugelassen) und Ondansetron (i.v), sollten vermieden werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Kisqali wird für die Anwendung in Kombination mit Tamoxifen nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Auf Grundlage von Erkenntnissen mit Tieren und seines Wirkmechanismus kann Kisqali den Fötus schädigen, wenn es einer Schwangeren verabreicht wird. In tierexperimentellen Studien erwies sich Ribociclib als embryotoxisch, fötotoxisch und teratogen (siehe «Präklinische Daten»). Daher sollte Ribociclib als Monotherapie oder in Kombination während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. Falls Kisqali während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin auf das potentielle Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.
• +Auf Grundlage von Erkenntnissen mit Tieren und seines Wirkmechanismus kann Kisqali den Fötus schädigen, wenn es einer Schwangeren verabreicht wird. In tierexperimentellen Studien erwies sich Ribociclib als embryotoxisch, fötotoxisch und teratogen (siehe "Präklinische Daten" ). Daher sollte Ribociclib als Monotherapie oder in Kombination während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. Falls Kisqali während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin auf das potentielle Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.
• -Basierend auf tierexperimentellen Studien kann Kisqali fetale Schädigungen verursachen, wenn es Schwangeren verabreicht wird und die männliche Fruchtbarkeit kann durch eine Behandlung mit Ribociclib beeinträchtigt werden. Dementsprechend sollten Männer vor Beginn einer Therapie mit Ribociclib eine Spermakonservierung in Betracht ziehen (siehe « Präklinische Daten»).
• +Basierend auf tierexperimentellen Studien kann Kisqali fetale Schädigungen verursachen, wenn es Schwangeren verabreicht wird und die männliche Fruchtbarkeit kann durch eine Behandlung mit Ribociclib beeinträchtigt werden. Dementsprechend sollten Männer vor Beginn einer Therapie mit Ribociclib eine Spermakonservierung in Betracht ziehen (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Das im Folgenden dargestellte allgemeine Sicherheitsprofil basiert auf dem Datensatz von 2525 Patientinnen und Patienten, die Kisqali in Kombination mit einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer (NSAI) in der offenen klinischen Phase-III-Studie (NATALEE) bei HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs im Frühstadium erhielten. Die mediane Dauer der Ribociclib-Behandlung in der Studie betrug 32.9 Monate, wobei 69.4 % der Patientinnen und Patienten ≥ 24 Monate und 42.8 % der Patientinnen ≥ 36 Monate behandelt wurden.
• -Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Ereignissen (UE), unabhängig von der Kausalität, traten bei 22.8 % der Patientinnen und Patienten auf, die Kisqali plus NSAI erhielten.
• -Ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse wurde bei 19.7 % der Patientinnen und Patienten, die Kisqali plus NSAI erhielten, berichtet.
• -Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum dauerhaften Absetzen von Kisqali führten, waren eine erhöhte ALT (7,1 %), eine erhöhte AST (2,8 %) und Arthralgie (1,5 %).
• -Während der Behandlung mit Kisqali plus NSAI wurden 20 Todesfälle (0,8 %) berichtet. Tödlich verlaufende unerwünschte Ereignisse traten bei 11 Patienten (0,4 %) in der Gruppe, die Kisqali plus NSAI erhielt, auf, von denen keines Ribociclib-bedingt war.
• -Die häufigsten UAW in der NATALEE-Studie (mit einer Häufigkeit von > 20 % und mehr als bei NSAI allein) waren Neutropenie, Infektionen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Fatigue, Leukopenie und anormale Leberfunktionstests.
• -Die häufigsten UAW vom Grad ≥3 (mit einer Häufigkeit von > 2 % und einer Häufigkeit für Kisqali, die die Häufigkeit für NSAI allein übersteigt) waren Neutropenie, Infektionen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Fatigue, Leukopenie und anormale Leberfunktionstests.
• +Das im Folgenden dargestellte allgemeine Sicherheitsprofil basiert auf dem Datensatz von 2525 Patientinnen und Patienten, die Kisqali in Kombination mit einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer (NSAI) in der offenen klinischen Phase-III-Studie (NATALEE) bei HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs im Frühstadium erhielten. Die mediane Dauer der Ribociclib-Behandlung in der Studie betrug 32.9 Monate, wobei 69.4 % der Patientinnen und Patienten ≥ 24 Monate und 42.8 % der Patientinnen ≥ 36 Monate behandelt wurden.
• +Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Ereignissen (UE), unabhängig von der Kausalität, traten bei 22.8 % der Patientinnen und Patienten auf, die Kisqali plus NSAI erhielten.
• +Ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse wurde bei 19.7 % der Patientinnen und Patienten, die Kisqali plus NSAI erhielten, berichtet.
• +Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum dauerhaften Absetzen von Kisqali führten, waren eine erhöhte ALT (7,1 %), eine erhöhte AST (2,8 %) und Arthralgie (1,5 %).
• +Während der Behandlung mit Kisqali plus NSAI wurden 20 Todesfälle (0,8 %) berichtet. Tödlich verlaufende unerwünschte Ereignisse traten bei 11 Patienten (0,4 %) in der Gruppe, die Kisqali plus NSAI erhielt, auf, von denen keines Ribociclib-bedingt war.
• +Die häufigsten UAW in der NATALEE-Studie (mit einer Häufigkeit von > 20 % und mehr als bei NSAI allein) waren Neutropenie, Infektionen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Fatigue, Leukopenie und anormale Leberfunktionstests.
• +Die häufigsten UAW vom Grad ≥3 (mit einer Häufigkeit von > 2 % und einer Häufigkeit für Kisqali, die die Häufigkeit für NSAI allein übersteigt) waren Neutropenie, Infektionen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Fatigue, Leukopenie und anormale Leberfunktionstests.
• -Die mediane Dauer der Exposition mit Kisqali im gesamten gepoolten Phase-III-Studiendatensatz betrug 19,2 Monate, wobei 61,7 % der Patientinnen dieses > 12 Monate erhielten.
• -Dosisreduzierungen aufgrund unerwünschter Ereignisse (AEs), ungeachtet ihrer Ursache, traten bei 39,5 % der Patientinninnen auf, die Kisqali in klinischen Studien der Phase III ungeachtet der Kombination erhielten, und bei 4,3 % der Patientinnen, die Placebo erhielten. Eine dauerhafte Unterbrechung aufgrund unerwünschter Ereignisse wurde für 8,7 % der Patientinnen, die Kisqali plus eine Kombination, erhielten, und für 3,1 % der Patientinnen gemeldet, die Placebo plus eine Kombination erhielten. Die häufigsten AEs, die zu einem permanenten Abbruch von Kisqali mit einer der Kombinationen führten, waren eine erhöhte ALT (4,5 %), eine erhöhte AST (2,5 %) und Erbrechen (1,1 %).
• +Die mediane Dauer der Exposition mit Kisqali im gesamten gepoolten Phase-III-Studiendatensatz betrug 19,2 Monate, wobei 61,7 % der Patientinnen dieses > 12 Monate erhielten.
• +Dosisreduzierungen aufgrund unerwünschter Ereignisse (AEs), ungeachtet ihrer Ursache, traten bei 39,5 % der Patientinninnen auf, die Kisqali in klinischen Studien der Phase III ungeachtet der Kombination erhielten, und bei 4,3 % der Patientinnen, die Placebo erhielten. Eine dauerhafte Unterbrechung aufgrund unerwünschter Ereignisse wurde für 8,7 % der Patientinnen, die Kisqali plus eine Kombination, erhielten, und für 3,1 % der Patientinnen gemeldet, die Placebo plus eine Kombination erhielten. Die häufigsten AEs, die zu einem permanenten Abbruch von Kisqali mit einer der Kombinationen führten, waren eine erhöhte ALT (4,5 %), eine erhöhte AST (2,5 %) und Erbrechen (1,1 %).
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen in den gepoolten Phase-III-Studien (gemeldet in einer Häufigkeit von > 20 % und bei denen die Rate für Kisqali die Häufigkeit für Placebo überstieg) waren Neutropenie, Infektionen, Übelkeit, Müdigkeit, Durchfall, Leukopenie, Erbrechen, Kopfschmerzen, Verstopfung, Haarausfall, Husten, Ausschlag, Rückenschmerzen, Anämie und anormale Leberfunktionstests.
• -Die häufigsten UAW Grad 3/4 in den gepoolten Daten (gemeldet in einer Häufigkeit von > 2 % und bei denen die Häufigkeit für Kisqali die Häufigkeit für Placebo überstieg) waren Neutropenie, Leukopenie, anormale Leberfunktionstests, Lymphopenie, Infektionen, Rückenschmerzen, Anämie, Müdigkeit, Hypophosphatämie und Erbrechen.
• -Darüber hinaus wurde die Sicherheit von Kisqali in Kombination mit Letrozol auch bei Männern (n = 39) untersucht, und zwar in einer offenen, multizentrischen klinischen Studie (COMPLEEMENT-1) zur Behandlung von Patienten mit Hormonrezeptor(HR)-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom, die zuvor noch keine Hormontherapie wegen der fortgeschrittenen Erkrankung erhalten hatten. Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Kisqali betrug 20,8 Monate (Spanne: 0,5 bis 30,6 Monate).
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Männern unter der Therapie mit Kisqali plus Letrozol und Goserelin oder Leuprolid waren mit denen vergleichbar, die bei Frauen auftraten, die mit Kisqali plus endokriner Therapie behandelt wurden. Die Häufigkeit einer Verlängerung des QT-Intervalls war bei behandelten männlichen Patienten gegenüber Frauen erhöht (siehe «Unerwünschte Wirkungen – QT-Intervallverlängerung»).
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen in den gepoolten Phase-III-Studien (gemeldet in einer Häufigkeit von > 20 % und bei denen die Rate für Kisqali die Häufigkeit für Placebo überstieg) waren Neutropenie, Infektionen, Übelkeit, Müdigkeit, Durchfall, Leukopenie, Erbrechen, Kopfschmerzen, Verstopfung, Haarausfall, Husten, Ausschlag, Rückenschmerzen, Anämie und anormale Leberfunktionstests.
• +Die häufigsten UAW Grad 3/4 in den gepoolten Daten (gemeldet in einer Häufigkeit von > 2 % und bei denen die Häufigkeit für Kisqali die Häufigkeit für Placebo überstieg) waren Neutropenie, Leukopenie, anormale Leberfunktionstests, Lymphopenie, Infektionen, Rückenschmerzen, Anämie, Müdigkeit, Hypophosphatämie und Erbrechen.
• +Darüber hinaus wurde die Sicherheit von Kisqali in Kombination mit Letrozol auch bei Männern (n = 39) untersucht, und zwar in einer offenen, multizentrischen klinischen Studie (COMPLEEMENT-1) zur Behandlung von Patienten mit Hormonrezeptor(HR)-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom, die zuvor noch keine Hormontherapie wegen der fortgeschrittenen Erkrankung erhalten hatten. Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Kisqali betrug 20,8 Monate (Spanne: 0,5 bis 30,6 Monate).
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Männern unter der Therapie mit Kisqali plus Letrozol und Goserelin oder Leuprolid waren mit denen vergleichbar, die bei Frauen auftraten, die mit Kisqali plus endokriner Therapie behandelt wurden. Die Häufigkeit einer Verlängerung des QT-Intervalls war bei behandelten männlichen Patienten gegenüber Frauen erhöht (siehe "Unerwünschte Wirkungen – QT-Intervallverlängerung" ).
• -UAWs sind gelistet nach Organklasse des MedDRA-Systems. Innerhalb einer jeden Organklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit angegeben, die häufigsten Reaktionen zuerst. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Reihenfolge ihres Schweregrads aufgeführt. Darüber hinaus basiert die korrespondierende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf den folgenden Konventionen (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100); selten (≥1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).
• +UAWs sind gelistet nach Organklasse des MedDRA-Systems. Innerhalb einer jeden Organklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit angegeben, die häufigsten Reaktionen zuerst. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Reihenfolge ihres Schweregrads aufgeführt. Darüber hinaus basiert die korrespondierende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf den folgenden Konventionen (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100); selten (≥1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (27%; Grad 3-4: 1%), Schwindel (14%; Grad 3-4: < 1%)
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (27%; Grad 3-4: 1%), Schwindel (14%; Grad 3-4: < 1%)
• -Die Informationen über die folgende unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) stammt aus den Erfahrungen mit Kisqali nach der Markteinführung, die aus spontanen Fallberichten gewonnen wurden, sowie von Fällen aus der Literatur. Da diese unerwünschte Arzneimittelwirkung spontan aus einer Population unbekannter Grösse gemeldet wurde, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen. Deshalb werden diese als «unbekannt» eingestuft.
• +Die Informationen über die folgende unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) stammt aus den Erfahrungen mit Kisqali nach der Markteinführung, die aus spontanen Fallberichten gewonnen wurden, sowie von Fällen aus der Literatur. Da diese unerwünschte Arzneimittelwirkung spontan aus einer Population unbekannter Grösse gemeldet wurde, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen. Deshalb werden diese als "unbekannt" eingestuft.
• -In der Phase-III-Studie bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium war Neutropenie ein häufig berichtetes Laborergebnis. Ein Behandlungsabbruch aufgrund einer Neutropenie war bei Patientinnen und Patienten, die Kisqali plus NSAI erhielten, gering (1,1 %) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Neutropenie wurde am häufigsten durch die Laborergebnisse den Phase III-Studien bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs gemeldet. Auf Grundlage ihres Schweregrads wurde die Neutropenie durch labortechnische Überwachung, Dosisunterbrechung und/oder Dosisänderung behandelt. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Neutropenie war selten (0,8 %) bei Patientinnen, die Kisqali und eine Kombinationstherapie erhielten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») .
• +In der Phase-III-Studie bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium war Neutropenie ein häufig berichtetes Laborergebnis. Ein Behandlungsabbruch aufgrund einer Neutropenie war bei Patientinnen und Patienten, die Kisqali plus NSAI erhielten, gering (1,1 %) (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Neutropenie wurde am häufigsten durch die Laborergebnisse den Phase III-Studien bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs gemeldet. Auf Grundlage ihres Schweregrads wurde die Neutropenie durch labortechnische Überwachung, Dosisunterbrechung und/oder Dosisänderung behandelt. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Neutropenie war selten (0,8 %) bei Patientinnen, die Kisqali und eine Kombinationstherapie erhielten (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) .
• -In der Phase-III-Studie bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium traten Ereignisse hepatobiliärer Toxizität bei einem höheren Anteil der Patientinnen und Patienten in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI im Vergleich zur Gruppe mit NSAI allein auf (26.4 % bzw. 11.2 %), wobei bei den mit Kisqali plus NSAI behandelten Patientinnen und Patienten mehr UE vom Grad 3/4 gemeldet wurden (8,6 % bzw. 1,7 %). Dosisunterbrechungen aufgrund von Ereignissen hepatobiliärer Toxizität wurden bei 12.4 % der mit Kisqali plus NSAI behandelten Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium berichtet, hauptsächlich aufgrund erhöhter ALT (10.1 %) und/oder erhöhter AST (6,8 %). Eine Dosisanpassung aufgrund von Ereignissen hepatobiliärer Toxizität wurde bei 2,6 % der mit Kisqali plus NSAI behandelten Patientinnen und Patienten berichtet, hauptsächlich aufgrund erhöhter ALT (1,9 %) und/oder erhöhter AST (0,6 %) . Ein Abbruch der Behandlung mit Kisqali aufgrund von anormalen Leberfunktionstests und Hepatotoxizität trat bei 8,9 % bzw. 0,1 % der Patientinnen und Patienten auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In den klinischen Studien der Phase III bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs trat eine hepatobiliäre Toxizität (einschliesslich Hepatotoxizität und anormale Leberfunktionstests UAWs wie oben angegeben) bei einem grösseren Teil der Patientinnen in den Behandlungsarmen Kisqali mit einer Kombination auf als in Behandlungsarmen Placebo mit einer Kombination (27,3 % bzw. 19,6 %), wobei mehr unerwünschte Ereignisse von Grad 3/4 bei Patientinnen beobachtet wurden, die Kisqali plus Kombination erhielten (13,2 % bzw. 6,1 %). Dosisunterbrechungen und/oder -anpassungen aufgrund von hepatotobiliärer Toxizität wurden für 12,3 % der mit Kisqali behandelten Patienten festgestellt vorrangig aufgrund erhöhter ALT (7,9 %) und/oder erhöhter AST (7,3 %). Der Abbruch der Behandlung mit Kisqali aufgrund anormaler Leberfunktionstests/Hepatotoxizität betrug 2,4 % bzw. 0,3 % (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In der Phase-III-Studie bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium traten Ereignisse hepatobiliärer Toxizität bei einem höheren Anteil der Patientinnen und Patienten in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI im Vergleich zur Gruppe mit NSAI allein auf (26.4 % bzw. 11.2 %), wobei bei den mit Kisqali plus NSAI behandelten Patientinnen und Patienten mehr UE vom Grad 3/4 gemeldet wurden (8,6 % bzw. 1,7 %). Dosisunterbrechungen aufgrund von Ereignissen hepatobiliärer Toxizität wurden bei 12.4 % der mit Kisqali plus NSAI behandelten Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium berichtet, hauptsächlich aufgrund erhöhter ALT (10.1 %) und/oder erhöhter AST (6,8 %). Eine Dosisanpassung aufgrund von Ereignissen hepatobiliärer Toxizität wurde bei 2,6 % der mit Kisqali plus NSAI behandelten Patientinnen und Patienten berichtet, hauptsächlich aufgrund erhöhter ALT (1,9 %) und/oder erhöhter AST (0,6 %) . Ein Abbruch der Behandlung mit Kisqali aufgrund von anormalen Leberfunktionstests und Hepatotoxizität trat bei 8,9 % bzw. 0,1 % der Patientinnen und Patienten auf (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In den klinischen Studien der Phase III bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs trat eine hepatobiliäre Toxizität (einschliesslich Hepatotoxizität und anormale Leberfunktionstests UAWs wie oben angegeben) bei einem grösseren Teil der Patientinnen in den Behandlungsarmen Kisqali mit einer Kombination auf als in Behandlungsarmen Placebo mit einer Kombination (27,3 % bzw. 19,6 %), wobei mehr unerwünschte Ereignisse von Grad 3/4 bei Patientinnen beobachtet wurden, die Kisqali plus Kombination erhielten (13,2 % bzw. 6,1 %). Dosisunterbrechungen und/oder -anpassungen aufgrund von hepatotobiliärer Toxizität wurden für 12,3 % der mit Kisqali behandelten Patienten festgestellt vorrangig aufgrund erhöhter ALT (7,9 %) und/oder erhöhter AST (7,3 %). Der Abbruch der Behandlung mit Kisqali aufgrund anormaler Leberfunktionstests/Hepatotoxizität betrug 2,4 % bzw. 0,3 % (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In der Phase-III-Studie wurde bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium bei 5,3 % der Patientinnen und Patienten in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI und bei 1,4 % der Patientinnen und Patienten in der Gruppe mit NSAI allein über Ereignisse einer QT-Intervallverlängerung berichtet. In der Gruppe, die Kisqali plus NSAI erhielt, traten QT-Intervallverlängerungen vor allem in Form von EKG-QT-Verlängerungen auf (4,3 %), was die einzige bestätigte unerwünschte Arzneimittelwirkung von Kisqali war. Dosisunterbrechungen wurden bei 1,1 % der mit Kisqali behandelten Patientinnen und Patienten aufgrund von EKG-QT-Verlängerungen und Synkopen berichtet. Dosisanpassungen wurden bei 0,1 % der mit Kisqali behandelten Patientinnen und Patienten aufgrund von EKG-QT-Verlängerungen berichtet.
• -Eine zentrale Analyse der EKG-Daten ergab 10 Patientinnen/Patienten (0,4 %) mit mindestens einem QTcF-Intervall von > 480 ms im Vergleich zum Ausgangswert in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI und 4 Patientinnen/Patienten (0,2 %) in der Gruppe, die nur NSAI erhielt. Bei den Patientinnen und Patienten in der Kisqali plus NSAI-Gruppe, die eine QTcF-Intervallverlängerung von > 480 ms aufwiesen, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 15 Tage, und diese Veränderungen waren nach einer Dosisunterbrechung und/oder Dosisanpassung reversibel (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Pharmakologie»). Eine Veränderung des QTcF-Intervalls von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 19 Patientinnen/Patienten (0,8 %) in der Kisqali plus NSAI-Gruppe beobachtet, und ein QTcF-Intervall von > 500 ms ausgehend vom Ausgangswert wurde bei 3 Patientinnen/Patienten (0,1 %) in der Kisqali plus NSAI-Gruppe beobachtet.
• +In der Phase-III-Studie wurde bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium bei 5,3 % der Patientinnen und Patienten in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI und bei 1,4 % der Patientinnen und Patienten in der Gruppe mit NSAI allein über Ereignisse einer QT-Intervallverlängerung berichtet. In der Gruppe, die Kisqali plus NSAI erhielt, traten QT-Intervallverlängerungen vor allem in Form von EKG-QT-Verlängerungen auf (4,3 %), was die einzige bestätigte unerwünschte Arzneimittelwirkung von Kisqali war. Dosisunterbrechungen wurden bei 1,1 % der mit Kisqali behandelten Patientinnen und Patienten aufgrund von EKG-QT-Verlängerungen und Synkopen berichtet. Dosisanpassungen wurden bei 0,1 % der mit Kisqali behandelten Patientinnen und Patienten aufgrund von EKG-QT-Verlängerungen berichtet.
• +Eine zentrale Analyse der EKG-Daten ergab 10 Patientinnen/Patienten (0,4 %) mit mindestens einem QTcF-Intervall von > 480 ms im Vergleich zum Ausgangswert in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI und 4 Patientinnen/Patienten (0,2 %) in der Gruppe, die nur NSAI erhielt. Bei den Patientinnen und Patienten in der Kisqali plus NSAI-Gruppe, die eine QTcF-Intervallverlängerung von > 480 ms aufwiesen, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 15 Tage, und diese Veränderungen waren nach einer Dosisunterbrechung und/oder Dosisanpassung reversibel (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Klinische Pharmakologie" ). Eine Veränderung des QTcF-Intervalls von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 19 Patientinnen/Patienten (0,8 %) in der Kisqali plus NSAI-Gruppe beobachtet, und ein QTcF-Intervall von > 500 ms ausgehend vom Ausgangswert wurde bei 3 Patientinnen/Patienten (0,1 %) in der Kisqali plus NSAI-Gruppe beobachtet.
• -Eine zentrale Auswertung von EKG-Daten (Durchschnitt Triplikate) ergab 55 Patientinnen (5,2 %) und 12 Patientinnen (1,5 %) mit mindestens einem post-Baseline QTcF > 480 ms im Behandlungsarm mit Kisqali bzw. im Behandlungsarm mit Placebo. Bei den Patienten, die eine QTcF-Verlängerung von > 480 ms hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn 15 Tage, ungeachtet der Kombination und diese Änderungen waren durch eine Dosisunterbrechung und /oder - reduzierung reversibel (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und « Klinische Wirksamkeit»).
• -In E2301 (MONALEESA-7) war die beobachtete mittlere QTcF-Erhöhung ab Baseline ungefähr mehr als 10 ms höher in der Tamoxifen/Placebo-Untergruppe als in der NSAI/Placebo-Untergruppe, was nahelegt, dass Tamoxifen einen QTcF- verlängernden Effekt hatte, der zu den in der Ribociclib/Tamoxifen-Gruppe festgestellten QTcF-Werten beigetragen haben könnte. Im Placebo-Arm trat eine Erhöhung von über 60 ms ab Baseline bei 6 von 90 (6,7 %) Patientinnen unter Tamoxifen und bei keiner Patientin unter einem NSAI auf. Eine Erhöhung von über 60 ms ab Baseline der QTcF wurde bei 14 von 87 (16,1 %) der Patientinnen unter Ribociclib/Tamoxifen und bei 18 von 245 (7,3 %) der Patientinnen unter Ribociclib/NSAI beobachtet. Es wird nicht empfohlen, Kisqali in Kombination mit Tamoxifen anzuwenden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Eine zentrale Auswertung von EKG-Daten (Durchschnitt Triplikate) ergab 55 Patientinnen (5,2 %) und 12 Patientinnen (1,5 %) mit mindestens einem post-Baseline QTcF > 480 ms im Behandlungsarm mit Kisqali bzw. im Behandlungsarm mit Placebo. Bei den Patienten, die eine QTcF-Verlängerung von > 480 ms hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn 15 Tage, ungeachtet der Kombination und diese Änderungen waren durch eine Dosisunterbrechung und /oder - reduzierung reversibel (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Klinische Wirksamkeit" ).
• +In E2301 (MONALEESA-7) war die beobachtete mittlere QTcF-Erhöhung ab Baseline ungefähr mehr als 10 ms höher in der Tamoxifen/Placebo-Untergruppe als in der NSAI/Placebo-Untergruppe, was nahelegt, dass Tamoxifen einen QTcF- verlängernden Effekt hatte, der zu den in der Ribociclib/Tamoxifen-Gruppe festgestellten QTcF-Werten beigetragen haben könnte. Im Placebo-Arm trat eine Erhöhung von über 60 ms ab Baseline bei 6 von 90 (6,7 %) Patientinnen unter Tamoxifen und bei keiner Patientin unter einem NSAI auf. Eine Erhöhung von über 60 ms ab Baseline der QTcF wurde bei 14 von 87 (16,1 %) der Patientinnen unter Ribociclib/Tamoxifen und bei 18 von 245 (7,3 %) der Patientinnen unter Ribociclib/NSAI beobachtet. Es wird nicht empfohlen, Kisqali in Kombination mit Tamoxifen anzuwenden (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Ribociclib hemmt die Enzymkomplexe CDK4/Cyclin-D1 und CDK6/Cyclin-D3 mit einer Konzentration, die bei biochemischen Assays zu 50 % Hemmwerten (IC50) von 0,01 (4,3 ng/ml) bzw. 0,039 Mikromolar (16,9 ng/ml) führen.
• +Ribociclib hemmt die Enzymkomplexe CDK4/Cyclin-D1 und CDK6/Cyclin-D3 mit einer Konzentration, die bei biochemischen Assays zu 50 % Hemmwerten (IC50) von 0,01 (4,3 ng/ml) bzw. 0,039 Mikromolar (16,9 ng/ml) führen.
• -Bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium betrug die geschätzte mittlere Veränderung des QTcF-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert für Kisqali 400 mg in Kombination mit einem nichtsteroidalen Aromatasehemmer (NSAI) 10,00 ms (90%-KI: 8,0, 11,9), bei der geometrischen mittleren Cmax im Steady-State (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patientinnen und Patienten im fortgeschrittenen oder metastasierenden Brustkrebs betrug die geschätzte mittlere Veränderung des QTcF-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert 22,00 ms (90 % KI: 20,56; 23,44) und 23,7 ms (90 % KI: 22,31; 25,08) bei mittlerem geometrischem beobachteten Cmax bei Steady State (2237 ng/mL) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit NSAI bzw. Fulvestrant verglichen mit 34,7 ms (90% KI: 31,64; 37,78) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit Tamoxifen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium betrug die geschätzte mittlere Veränderung des QTcF-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert für Kisqali 400 mg in Kombination mit einem nichtsteroidalen Aromatasehemmer (NSAI) 10,00 ms (90%-KI: 8,0, 11,9), bei der geometrischen mittleren Cmax im Steady-State (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei Patientinnen und Patienten im fortgeschrittenen oder metastasierenden Brustkrebs betrug die geschätzte mittlere Veränderung des QTcF-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert 22,00 ms (90 % KI: 20,56; 23,44) und 23,7 ms (90 % KI: 22,31; 25,08) bei mittlerem geometrischem beobachteten Cmax bei Steady State (2237 ng/mL) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit NSAI bzw. Fulvestrant verglichen mit 34,7 ms (90% KI: 31,64; 37,78) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit Tamoxifen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Kisqali wurde in einer randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie zur Behandlung von prä- und postmenopausalen Frauen und Männern mit HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs im Frühstadium mit anatomischem Stadium II oder III (AJCC, American Joint Committee on Cancer, 8th edition) unabhängig vom Lymphknotenstatus in Kombination mit einem nichtsteroidalen Aromatasehemmer (NSAI, Letrozol oder Anastrozol) im Vergleich zu NSAI allein beurteilt. Die Patientinnen und Patienten im Stadium IIA ohne Lymphknotenbeteiligung hatten einen Tumor vom Grad 2 mit genomischem Hochrisikoprofil oder Ki67 ≥20 % oder vom Grad 3. Prämenopausale Frauen und Männer erhielten ebenfalls Goserelin. Unter Anwendung der TN-Kriterien schloss NATALEE Patientinnen und Patienten mit jeglicher Lymphknotenbeteiligung oder, falls keine Lymphknotenbeteiligung vorlag, mit einer Tumorgrösse von > 5 cm oder einer Tumorgrösse von 2−5 cm mit entweder Grad 2 (und hohem genomischen Risiko oder Ki67 ≥20 %) oder Grad 3 ein.
• -Insgesamt 5101 Patientinnen und Patienten, darunter 20 Männer, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Kisqali 400 mg und NSAI (n = 2549) oder NSAI allein (n = 2552). Die Randomisierung zur Behandlung wurde nach anatomischem Stadium (Stadium II vs. Stadium III), vorheriger Behandlung (adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie Ja vs. Nein), Menopausenstatus (prämenopausale Frauen und Männer vs. postmenopausale Frauen und Region (Nordamerika/Westeuropa/Ozeanien vs. Rest der Welt) stratifiziert. Die demographischen Merkmale sowie die Ausgangsmerkmale der Erkrankung waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen und vergleichbar. Kisqali wurde oral in einer Dosis von 400 mg einmal täglich über 21 aufeinanderfolgende Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Behandlungspause, in Kombination mit Letrozol 2,5 mg oder Anastrozol 1 mg oral einmal täglich über 28 Tage gegeben. Goserelin wurde in einer Dosis von 3,6 mg als injizierbares subkutanes Implantat am Tag 1 jedes 28-tägigen Zyklus gegeben. Die Behandlung mit Kisqali wurde für einen Zeitraum von drei Jahren ab dem Datum der Randomisierung fortgeführt (etwa 39 Zyklen).
• -Das mediane Alter der in diese Studie aufgenommenen Patientinnen und Patienten lag bei 52 Jahren (Spanne 24 bis 90 Jahre). 15,2 % der Patientinnen und Patienten waren 65 Jahre und älter, darunter 123 Patientinnen und Patienten (2,4 %) im Alter von 75 Jahren und älter. Unter den in die Studie aufgenommenen Patientinnen und Patienten waren 73,4 % weiss, 13,2 % asiatisch und 1,7 % schwarz oder afroamerikanisch. Alle Patientinnen und Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Stadium II [n=2045 (40,1%)] vs. Stadium III [n=3040 (59,6%)]; vorherige Chemotherapie Ja [n=4494 (88,1%)] vs. Nein [n=607 (11,9%)]; prämenopausale Frauen und Männer [n=2258 (44.3%)] vs. postmenopausale Frauen [n=2843 (55,7%)]; Nordamerika/Westeuropa/Ozeanien [n=3128 (61,3%)] vs. Rest der Welt [n=1973 (38,7%)]. 71,1 % der Patienten hatten vor Studienbeginn eine antihormonelle Therapie in der neo/adjuvante Phase erhalten.
• +Kisqali wurde in einer randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie zur Behandlung von prä- und postmenopausalen Frauen und Männern mit HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs im Frühstadium mit anatomischem Stadium II oder III (AJCC, American Joint Committee on Cancer, 8th edition) unabhängig vom Lymphknotenstatus in Kombination mit einem nichtsteroidalen Aromatasehemmer (NSAI, Letrozol oder Anastrozol) im Vergleich zu NSAI allein beurteilt. Die Patientinnen und Patienten im Stadium IIA ohne Lymphknotenbeteiligung hatten einen Tumor vom Grad 2 mit genomischem Hochrisikoprofil oder Ki67 ≥20 % oder vom Grad 3. Prämenopausale Frauen und Männer erhielten ebenfalls Goserelin. Unter Anwendung der TN-Kriterien schloss NATALEE Patientinnen und Patienten mit jeglicher Lymphknotenbeteiligung oder, falls keine Lymphknotenbeteiligung vorlag, mit einer Tumorgrösse von > 5 cm oder einer Tumorgrösse von 2−5 cm mit entweder Grad 2 (und hohem genomischen Risiko oder Ki67 ≥20 %) oder Grad 3 ein.
• +Insgesamt 5101 Patientinnen und Patienten, darunter 20 Männer, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Kisqali 400 mg und NSAI (n = 2549) oder NSAI allein (n = 2552). Die Randomisierung zur Behandlung wurde nach anatomischem Stadium (Stadium II vs. Stadium III), vorheriger Behandlung (adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie Ja  vs. Nein), Menopausenstatus (prämenopausale Frauen und Männer vs. postmenopausale Frauen und Region (Nordamerika/Westeuropa/Ozeanien vs. Rest der Welt) stratifiziert. Die demographischen Merkmale sowie die Ausgangsmerkmale der Erkrankung waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen und vergleichbar. Kisqali wurde oral in einer Dosis von 400 mg einmal täglich über 21 aufeinanderfolgende Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Behandlungspause, in Kombination mit Letrozol 2,5 mg oder Anastrozol 1 mg oral einmal täglich über 28 Tage gegeben. Goserelin wurde in einer Dosis von 3,6 mg als injizierbares subkutanes Implantat am Tag 1 jedes 28-tägigen Zyklus gegeben. Die Behandlung mit Kisqali wurde für einen Zeitraum von drei Jahren ab dem Datum der Randomisierung fortgeführt (etwa 39 Zyklen).
• +Das mediane Alter der in diese Studie aufgenommenen Patientinnen und Patienten lag bei 52 Jahren (Spanne 24 bis 90 Jahre). 15,2 % der Patientinnen und Patienten waren 65 Jahre und älter, darunter 123 Patientinnen und Patienten (2,4 %) im Alter von 75 Jahren und älter. Unter den in die Studie aufgenommenen Patientinnen und Patienten waren 73,4 % weiss, 13,2 % asiatisch und 1,7 % schwarz oder afroamerikanisch. Alle Patientinnen und Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Stadium II [n=2045 (40,1%)] vs. Stadium III [n=3040 (59,6%)]; vorherige Chemotherapie Ja [n=4494 (88,1%)] vs. Nein [n=607 (11,9%)]; prämenopausale Frauen und Männer [n=2258 (44.3%)] vs. postmenopausale Frauen [n=2843 (55,7%)]; Nordamerika/Westeuropa/Ozeanien [n=3128 (61,3%)] vs. Rest der Welt [n=1973 (38,7%)]. 71,1 % der Patienten hatten vor Studienbeginn eine antihormonelle Therapie in der neo/adjuvante Phase erhalten.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse belegten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patientinnen, die Kisqali plus Letrozol erhielten, im Vergleich mit Patientinnen, die Placebo plus Letrozol erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,556 mit 95 % KI: 0,429; 0,720, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert 0,00000329). Zum Zeitpunkt der primären Analyse war das PFS mit 80 % der angestrebten PFS-Ereignissen noch nicht ausgereift (Reife 36%). In einer Folgeanalyse (Stichtag 2. Januar 2017) mit reiferen Daten war das mediane PFS um 9,3 Monate verlängert: von 16,0 Monaten (95 % KI: 13,4; 18,2) für Patientinnen, die mit Placebo plus Letrozol behandelt wurden, auf 25,3 Monate (95 % KI: 23,0; 30,3) für Patientinnen, die mit Kisqali plus Letrozol behandelt wurden (HR = 0.568: 95% KI: 0.457 bis 0.704).
• +Die Wirksamkeitsergebnisse belegten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patientinnen, die Kisqali plus Letrozol erhielten, im Vergleich mit Patientinnen, die Placebo plus Letrozol erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,556 mit 95 % KI: 0,429; 0,720, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert 0,00000329). Zum Zeitpunkt der primären Analyse war das PFS mit 80 % der angestrebten PFS-Ereignissen noch nicht ausgereift (Reife 36%). In einer Folgeanalyse (Stichtag 2. Januar 2017) mit reiferen Daten war das mediane PFS um 9,3 Monate verlängert: von 16,0 Monaten (95 % KI: 13,4; 18,2) für Patientinnen, die mit Placebo plus Letrozol behandelt wurden, auf 25,3 Monate (95 % KI: 23,0; 30,3) für Patientinnen, die mit Kisqali plus Letrozol behandelt wurden (HR = 0.568: 95% KI: 0.457 bis 0.704).
• -Zum Zeitpunkt der abschliessenden Analyse des Gesamtüberlebens (OS) (Stichtag 10. Juni 2021; 100% der angestrebten OS-Ereignisse; Reife 60%), nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 80 Monaten (Studiennachbeobachtungszeit) bzw. 49 Monaten (OS-Nachbeobachtungszeit), erreichte die Studie ihren wichtigsten sekundären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS (HR: 0,765; 95%-KI: 0,628; 0,932, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert=0.004). Das mediane OS betrug 63,9 Monate (95%-KI: 52,4; 71,0) in der Kisqali-Gruppe und 51,4 Monate (95%-KI: 47,2; 59,7) im Placebo-Arm, wobei sich das mediane OS im Kisqali-Arm um 12,5 Monate verbessert hatte.
• +Zum Zeitpunkt der abschliessenden Analyse des Gesamtüberlebens (OS) (Stichtag 10. Juni 2021; 100% der angestrebten OS-Ereignisse; Reife 60%), nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 80 Monaten (Studiennachbeobachtungszeit)  bzw. 49 Monaten (OS-Nachbeobachtungszeit), erreichte die Studie ihren wichtigsten sekundären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS (HR: 0,765; 95%-KI: 0,628; 0,932, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert=0.004). Das mediane OS betrug 63,9 Monate (95%-KI: 52,4; 71,0) in der Kisqali-Gruppe und 51,4 Monate (95%-KI: 47,2; 59,7) im Placebo-Arm, wobei sich das mediane OS im Kisqali-Arm um 12,5 Monate verbessert hatte.
• -In der gesamten Studienpopulation betrug das mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung 23,8 Monate (19,2, NE) im Studienarm mit Kisqali plus Tamoxifen bzw. NSAI und 13,0 Monate (11,0, 16,4) im Arm mit Placebo plus Tamoxifen bzw. NSAI (HR: 0,553; 95%-KI: 0,441, 0,694) bei einem einseitigen stratifizierten Logrank-Test (p-Wert 9,83x10-8). Die von dem verblindeten unabhängigen Prüfungskomitee (BIRC, blinded Independent Review Commitee) ermittelten Ergebnisse stützten die primären Wirksamkeitsergebnisse auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (HR: 0,427; 95%-KI: 0,288; 0,633).
• +In der gesamten Studienpopulation betrug das mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung 23,8 Monate (19,2, NE) im Studienarm mit Kisqali plus Tamoxifen bzw. NSAI und 13,0 Monate (11,0, 16,4) im Arm mit Placebo plus Tamoxifen bzw. NSAI (HR: 0,553;  95%-KI: 0,441, 0,694) bei einem einseitigen stratifizierten Logrank-Test (p-Wert 9,83x10-8). Die von dem verblindeten unabhängigen Prüfungskomitee (BIRC, blinded Independent Review Commitee) ermittelten Ergebnisse stützten die primären Wirksamkeitsergebnisse auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (HR: 0,427; 95%-KI: 0,288; 0,633).
• -In der vorab spezifizierten Untergruppenanalyse von 495 Patientinnen, die Kisqali oder Placebo in Kombination mit NSAI plus Goserelin erhalten hatten, lag die mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung bei 27,5 Monaten (19,1, NE) in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und bei 13,8 Monaten (12,6, 17,4) in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI [HR: 0.569 (95% CI: 0,436, 0,743)]. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse waren die Gesamtüberlebensdaten mit 30/248 Ereignissen in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und 36/247 in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI noch nicht auswertbar. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 8 und 9 zusammengefasst. Kisqali wird in Kombination mit Tamoxifen aufgrund des Risikos von QTc-Intervallverlängerungen nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»)
• +In der vorab spezifizierten Untergruppenanalyse von 495 Patientinnen, die Kisqali oder Placebo in Kombination mit NSAI plus Goserelin erhalten hatten, lag die mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung bei 27,5 Monaten (19,1, NE) in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und bei 13,8 Monaten (12,6, 17,4) in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI [HR: 0.569 (95% CI: 0,436, 0,743)]. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse waren die Gesamtüberlebensdaten mit 30/248 Ereignissen in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und 36/247 in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI noch nicht auswertbar. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 8 und 9 zusammengefasst. Kisqali wird in Kombination mit Tamoxifen aufgrund des Risikos von QTc-Intervallverlängerungen nicht empfohlen (siehe Abschnitt "Warnungen und Vorsichtsmassnahmen" )
• -Tabelle 8: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt aus der Monaleesa-7 Studie (E2301) für die Patientinnen unter NSAI (Stichtag 20. Aug 2017)
• - Kisqali plus NSAI plus Goserelin n=248 Placebo plus NSAI plus Goserelin n=247
• -Progressionsfreies Überlebena
• -Median, Monate (95% KI) 27,5 (19,1; NE) 13,8 (12,6; 17,4)
• -Hazard Ratio (95% KI) 0,569 (0,436; 0,743)
• +Tabelle 8: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt aus der Monaleesa-7 Studie (E2301) für die Patientinnen unter NSAI (Stichtag 20. Aug 2017)
• + Kisqali plus NSAI plus Placebo plus NSAI plus
• + Goserelinn=248 Goserelinn=247
• +Progressionsfreies
• +Überlebena
• +Median, Monate (95% KI) 27,5 (19,1; NE) 13,8 (12,6; 17,4)
• +Hazard Ratio (95% KI) 0,569 (0,436; 0,743)
• + 
• +
• -Analyse Kisqali plus NSAI plus Goserelin (%, 95% KI) Placebo plus NSAI plus Goserelin (%, 95% KI)
• -Vollständiger Analysesatz n=248 n=247
• -Gesamtansprechratea 39.1 (33.0 , 45.2) 29.1 (23.5 , 34.8)
• -Patienten mit messbarer Erkrankung n=192 n=199
• -Gesamtansprechratea 50.5 (43.4 , 57.6) 36.2 (29.5 , 42.9)
• +Analyse Kisqali plus NSAI plus Placebo plus NSAI plus
• + Goserelin(%, 95% KI) Goserelin(%, 95% KI)
• +Vollständiger Analysesatz n=248 n=247
• +Gesamtansprechratea 39.1 (33.0 , 45.2) 29.1 (23.5 , 34.8)
• +Patienten mit messbarer n=192 n=199
• +Erkrankung
• +Gesamtansprechratea 50.5 (43.4 , 57.6) 36.2 (29.5 , 42.9)
• + 
• +
• -Die Untergruppe der Zweitlinien-Patientinnen (B) umfasst Patientinnen, deren Erkrankung während der adjuvanten Therapie oder weniger als 12 Monate nach Abschluss der endokrinen adjuvanten Therapie rezidivierte sowie Patientinnen, deren Erkrankung unter einer endokrinen Erstlinien-Therapie progredient war. Die demographischen und Baseline-Krankheitsmerkmale waren zwischen den Studienarmen ausgeglichen und vergleichbar. Kisqali 600 mg oder Placebo wurden einmal täglich oral an 21 aufeinander folgenden Tagen verabreicht, gefolgt von einer 7-tägigen Behandlungspause, in Kombination mit Fulvestrant 500 mg, das als intramuskuläre Injektion an Tag 1 und Tag 15 in Zyklus 1, Tag 1 in Zyklus 2 und danach alle 28 Tage verabreicht wurde.
• +Die Untergruppe der Zweitlinien-Patientinnen (B) umfasst Patientinnen, deren Erkrankung während der adjuvanten Therapie oder weniger als 12 Monate nach Abschluss der endokrinen adjuvanten Therapie rezidivierte sowie Patientinnen, deren Erkrankung unter einer endokrinen Erstlinien-Therapie progredient war. Die demographischen und Baseline-Krankheitsmerkmale waren zwischen den Studienarmen ausgeglichen und vergleichbar. Kisqali 600 mg oder Placebo wurden einmal täglich oral an 21 aufeinander folgenden Tagen verabreicht, gefolgt von einer 7-tägigen Behandlungspause, in Kombination mit Fulvestrant 500 mg, das als intramuskuläre Injektion an Tag 1 und Tag 15 in Zyklus 1, Tag 1 in Zyklus 2 und danach alle 28 Tage verabreicht wurde.
• -Die berichtete Benefitrate (CBR), basierend auf der Prüfarztbeurteilung, war im Kisqali-Arm höher (70.2%; 95% CI: 66.2, 74.3) als im Placebo-Arm (62.8%; 95% CI: 56.7, 68.9; p=0.02).
• +Die berichtete Benefitrate (CBR), basierend auf der Prüfarztbeurteilung, war im Kisqali-Arm höher (70.2%; 95% CI: 66.2, 74.3) als im Placebo-Arm (62.8%; 95% CI: 56.7, 68.9; p=0.02).
• -Tabelle 10: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (ORR,) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 3. November 2017)
• -Analyse Kisqali plus Fulvestrant (%, 95% KI) Placebo plus Fulvestrant (%, 95% KI) p-Wert
• -Vollständiger Analysesatz N=484 N=242
• -Gesamtansprechratea 32,4 (28,3; 36,6) 21,5 (16,3; 26.7) 0,000912
• -Patienten mit messbarer Erkrankung n=379 n=181
• -Gesamtansprechratea 40,9 (35,9; 45,8) 28,7 (22,1; 35,3) 0,003
• +Tabelle 10: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (ORR,) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 3. November 2017)
• +Analyse Kisqali plus Fulvestrant( Placebo plus Fulvestrant( p-Wert
• + %, 95% KI) %, 95% KI)
• +Vollständiger Analysesat N=484 N=242
• +z
• +Gesamtansprechratea 32,4 (28,3; 36,6) 21,5 (16,3; 26.7) 0,000912
• +Patienten mit messbarer n=379 n=181
• +Erkrankung
• +Gesamtansprechratea 40,9 (35,9; 45,8) 28,7 (22,1; 35,3) 0,003
• + 
• +
• -Da der Medianwert des PFS für Erstlinien-Patientinnen zum Zeitpunkt der Primäranalyse noch nicht erreicht war, wurde zum Zeitpunkt der zweiten OS-Zwischenanalyse eine deskriptive Aktualisierung der primären Wirksamkeitsergebnisse (PFS) durchgeführt. Die deskriptive Aktualisierung der PFS-Ergebnisse (HR = 0,587, 95%-KI: 0,488; 0,705) unterstützt die primären PFS-Analysen. Die aktualisierten PFS-Ergebnisse für die Subgruppen der Patientinnen in der Erstlinien- oder Zweitliniensituation sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
• -Tabelle 11: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (PFS) für die Untergruppe mit vorangegangener endokriner Therapie (Stichtag: 3. Juni 2019)
• - Aktualisierte Analyse der PFS-Untergruppe mit vorangegangener endokriner Therapie (Stichtag: 3. Juni 2019)
• -Erstliniensituation Ribociclib 600 mg N=237 Placebo N=128
• -Anzahl der Ereignisse, n [%] 112 (47,3) 95 (74,2)
• -Medianes PFS [Monate] (95%-KI) 33,6 (27,1; 41,3) 19,2 (14,9; 23,6)
• -Hazard-Ratio (95%-KI) 0,546 (0,415; 0,718)
• -Zweitliniensituation oder frühes Rezidiv Ribociclib 600 mg N=237 Placebo N=109
• -Anzahl der Ereignisse, n [%] 167 (70,5) 95 (87,2)
• -Medianes PFS [Monate] (95%-KI) 14,6 (12,5; 18,6) 9,1 (5,8; 11,0)
• -Hazard-Ratio (95%-KI) 0,571 (0,443; 0,737)
• -*KI = Konfidenzintervall
• -
• +Da der Medianwert des PFS für Erstlinien-Patientinnen zum Zeitpunkt der Primäranalyse noch nicht erreicht war, wurde zum Zeitpunkt der zweiten OS-Zwischenanalyse eine deskriptive Aktualisierung der primären Wirksamkeitsergebnisse (PFS) durchgeführt. Die deskriptive Aktualisierung der PFS-Ergebnisse (HR = 0,587, 95%-KI: 0,488; 0,705) unterstützt die primären PFS-Analysen. Die aktualisierten PFS-Ergebnisse für die Subgruppen der Patientinnen in der Erstlinien- oder Zweitliniensituation sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
• +Tabelle 11: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (PFS) für die Untergruppe mit vorangegangener endokriner Therapie (Stichtag: 3. Juni 2019)
• + Aktualisierte Analyse der PFS-Untergruppe mit
• + vorangegangener endokriner Therapie (Stichtag: 3.
• + Juni 2019)
• +Erstliniensituation Ribociclib 600 mgN=237 PlaceboN=128
• +Anzahl der Ereignisse, 112 (47,3) 95 (74,2)
• +n [%]
• +Medianes PFS [Monate] 33,6 (27,1; 41,3) 19,2 (14,9; 23,6)
• +(95%-KI)
• +Hazard-Ratio (95%-KI) 0,546 (0,415; 0,718)
• +Zweitliniensituation Ribociclib 600 mgN=237 PlaceboN=109
• +oder frühes Rezidiv
• +Anzahl der Ereignisse, 167 (70,5) 95 (87,2)
• +n [%]
• +Medianes PFS [Monate] 14,6 (12,5; 18,6) 9,1 (5,8; 11,0)
• +(95%-KI)
• +Hazard-Ratio (95%-KI) 0,571 (0,443; 0,737)
• +*KI = Konfidenzinterval
• +l
• + 
• +
• -Die Ergebnisse zum OS aus dieser Zwischenanalyse mit Stichtag 3. Juni 2019 sind in Tabelle 12 dargestellt.
• -Tabelle 12: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (OS) (Stichtag: 3. Juni 2019)
• - Kisqali 600 mg + Fulvestrant Placebo + Fulvestrant
• -Gesamte Studienpopulation N=484 N=242
• -Anzahl der Ereignisse – n [%] 167 (34,5) 108 (44,6)
• -Medianes OS [Monate] (95% KI) NE (NE; NE) 40 (37; NE)
• -HR (95%-KI) 0,724 (0,568; 0,924)
• -p-Wert 0,00455
• -- [1] Der p-Wert wird aus dem einseitigem Log-Rank-Test gewonnen - [2] Die Hazard Ratio wird aus dem Cox-Proportional-Hazards-Modell gewonnen NE = nicht abschätzbar
• +Die Ergebnisse zum OS aus dieser Zwischenanalyse mit Stichtag 3. Juni 2019 sind in Tabelle 12 dargestellt.
• +Tabelle 12: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (OS) (Stichtag: 3. Juni 2019)
• + Kisqali 600 mg + Placebo + Fulvestran
• + Fulvestrant t
• +Gesamte Studienpopulation N=484 N=242
• +Anzahl der Ereignisse – n [%] 167 (34,5) 108 (44,6)
• +Medianes OS [Monate] (95% KI) NE (NE; NE) 40 (37; NE)
• +HR (95%-KI) 0,724 (0,568; 0,924)
• +p-Wert 0,00455
• +- [1] Der p-Wert wird aus dem einseitigem Log-Rank-Test
• +gewonnen- [2] Die Hazard Ratio wird aus dem
• +Cox-Proportional-Hazards-Modell gewonnenNE = nicht
• +abschätzbar
• + 
• +
• -Von 334 Patienten, die in der Phase III-Studie Kisqali erhielten (MONALEESA 2, im Behandlungsarm Ribocilib plus Letrozol), waren 150 Patienten (44,9 %) ≥65 Jahre und 35 Patienten (10,5 %) ≥75 Jahre. Von 483 Patienten, die in der Phase III-Studie Kisqali erhielten (MONALEESA 3, im Behandlungsarm Ribocilib plus Fulvestrant), waren 226 Patienten (46,8 %) ≥65 Jahre und 65 Patienten (13,5 %) ≥75 Jahre. Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit von Kisqali zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Von 334 Patienten, die in der Phase III-Studie Kisqali erhielten (MONALEESA 2, im Behandlungsarm Ribocilib plus Letrozol), waren 150 Patienten (44,9 %) ≥65 Jahre und 35 Patienten (10,5 %) ≥75 Jahre. Von 483 Patienten, die in der Phase III-Studie Kisqali erhielten (MONALEESA 3, im Behandlungsarm Ribocilib plus Fulvestrant), waren 226 Patienten (46,8 %) ≥65 Jahre und 65 Patienten (13,5 %) ≥75 Jahre. Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit von Kisqali zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -An der Studie nahmen 3246 Patienten teil, davon waren 39 männlich. Die Patienten erhielten Kisqali 600 mg oral einmal täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen, gefolgt von 7 Tagen Pause, ausserdem Letrozol 2,5 mg oral einmal täglich über 28 Tage sowie zusätzlich entweder Goserelin 3,6 mg als injizierbares subkutanes Implantat oder Leuprolid 7,5 mg als intramuskuläre Injektion, jeweils an Tag 1 eines jeden 28-tägigen Zyklus. Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität behandelt.
• -Das mediane Alter der an dieser Studie teilnehmenden männlichen Patienten lag bei 62 Jahren (Spanne: 33 bis 80 Jahre). Von diesen Patienten waren 38,5 % 65 Jahre und älter, einschliesslich 10,3 % im Alter von 75 Jahren und darüber. Fast alle männlichen Patienten (97,4 %) wiesen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 auf. Die Mehrheit der männlichen Patienten (97 %) hatte 4 oder weniger Metastasen, dabei handelte es sich vor allem um Knochenmetastasen bzw. viszerale Metastasen (jeweils 69,2 %). Wirksamkeit war sekundärer Endpunkt der Studie und nicht statistisch gepowert respektive kein statistisches Testen vorgesehen.
• +An der Studie nahmen 3246 Patienten teil, davon waren 39 männlich. Die Patienten erhielten Kisqali 600 mg oral einmal täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen, gefolgt von 7 Tagen Pause, ausserdem Letrozol 2,5 mg oral einmal täglich über 28 Tage sowie zusätzlich entweder Goserelin 3,6 mg als injizierbares subkutanes Implantat oder Leuprolid 7,5 mg als intramuskuläre Injektion, jeweils an Tag 1 eines jeden 28-tägigen Zyklus. Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität behandelt.
• +Das mediane Alter der an dieser Studie teilnehmenden männlichen Patienten lag bei 62 Jahren (Spanne: 33 bis 80 Jahre). Von diesen Patienten waren 38,5 % 65 Jahre und älter, einschliesslich 10,3 % im Alter von 75 Jahren und darüber. Fast alle männlichen Patienten (97,4 %) wiesen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 auf. Die Mehrheit der männlichen Patienten (97 %) hatte 4 oder weniger Metastasen, dabei handelte es sich vor allem um Knochenmetastasen bzw. viszerale Metastasen (jeweils 69,2 %). Wirksamkeit war sekundärer Endpunkt der Studie und nicht statistisch gepowert respektive kein statistisches Testen vorgesehen.
• -Die geometrische mittlere effektive Halbwertszeit für Plasma (basierend auf dem Akkumulationsverhältnis) betrug 32,0 Stunden (63% CV) und die sichtbare geometrische mittlere orale Clearance (CL/F) betrug 25,5 L/Std. (66% CV) im Steady State für 600 mg bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung. Die mittels Populations-PK-Analyse geschätzte mittlere CL/F betrug 38,4 l/h (95%-KI: 35,5 bis 41,9) im Steady-State bei 400 mg bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium. Die geometrische mittlere sichtbare terminale Halbwertszeit im Plasma (T1/2) für Ribociclib lag zwischen 29,7 und 54,7 Stunden, und das geometrische mittlere CL/F von Ribociclib lag in den Studien mit gesunden Probanden zwischen 39,9 und 77,5 L/Std. bei 600 mg.
• +Die geometrische mittlere effektive Halbwertszeit für Plasma (basierend auf dem Akkumulationsverhältnis) betrug 32,0 Stunden (63% CV) und die sichtbare geometrische mittlere orale Clearance (CL/F) betrug 25,5 L/Std. (66% CV) im Steady State für 600 mg bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung. Die mittels Populations-PK-Analyse geschätzte mittlere CL/F betrug 38,4 l/h (95%-KI: 35,5 bis 41,9) im Steady-State bei 400 mg bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium. Die geometrische mittlere sichtbare terminale Halbwertszeit im Plasma (T1/2) für Ribociclib lag zwischen 29,7 und 54,7 Stunden, und das geometrische mittlere CL/F von Ribociclib lag in den Studien mit gesunden Probanden zwischen 39,9 und 77,5 L/Std. bei 600 mg.
• -Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Studie mit Patienten mit einer Leberfunktionsstörung hatte eine leichte Leberfunktionsstörung keine Auswirkung auf die Exposition von Ribociclib nach Gabe einer Einzeldosis (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die mittlere Exposition für Ribociclib erhöhte sich um weniger als das 2-fache bei Patienten mit mittelschwerer (geometrisches Mittel-Verhältnis [GMR]: 1,44 für Cmax; 1,28 für AUCinf) und schwerer (GMR: 1,32 für Cmax; 1,29 für AUCinf) Leberfunktionsstörung. In der Studie zu Brustkrebs im Frühstadium O12301C wurde bei Patientinnen/Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n=9) kein offensichtlicher Anstieg der Ribociclib-Exposition beobachtet.
• +Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Studie mit Patienten mit einer Leberfunktionsstörung hatte eine leichte Leberfunktionsstörung keine Auswirkung auf die Exposition von Ribociclib nach Gabe einer Einzeldosis (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Die mittlere Exposition für Ribociclib erhöhte sich um weniger als das 2-fache bei Patienten mit mittelschwerer (geometrisches Mittel-Verhältnis [GMR]: 1,44 für Cmax; 1,28 für AUCinf) und schwerer (GMR: 1,32 für Cmax; 1,29 für AUCinf) Leberfunktionsstörung. In der Studie zu Brustkrebs im Frühstadium O12301C wurde bei Patientinnen/Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n=9) kein offensichtlicher Anstieg der Ribociclib-Exposition beobachtet.
• -Der Effekt der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ribociclib wurde in einer Studie in nicht krebserkrankten Probanden davon 14 Probanden mit normaler Nierenfunktion (absolute glomeruläre Filtrationsrate aGFR ≥90 ml/min), 8 Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung, 6 Probanden mit moderater Nierenfunktionsstörung, 7 Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (aGFR 15 bis <30 ml/min) und 3 Probanden mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (ESRD) (aGFR <15 ml/min) bei einer Ribociclib-Einzeldosis von 400 mg/Tag untersucht. Bei den Probanden mit normaler, leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung und ESRD betrug der geometrische mittlere AUCinf-Wert (geometrisch %CV, n) 4100 ng*hr/ml (53,2%, 14), 6650 ng*hr/ml (36,4%, 8), 7960 ng*hr/ml (45,8%, 6), 10900 ng*hr/ml (38,1%, 7) bzw. 13600 ng*hr/ml (20,9%, 3) und der Cmax-Wert (geometrisch %CV, n) 234 ng/ml (58.5%, 14), 421 ng/ml (31.6%, 8), 419 ng/ml (30.3%, 6), 538 ng/ml (43.3%, 7) bzw. 593 ng/ml (11.3%, 3). Der AUCinf-Wert stieg bei Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung auf das 1,62-Fache, das 1,94-Fache bzw. das 2,67-Fache und der Cmax-Wert stieg auf das 1,80-Fache, das 1,79-Fache bzw. das 2,30-Fache, bezogen auf die Exposition bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Der relative Unterschied bei Probanden mit ESRD wurde aufgrund der geringen Anzahl von Probanden nicht berechnet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Der Effekt der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ribociclib wurde in einer Studie in nicht krebserkrankten Probanden davon 14 Probanden mit normaler Nierenfunktion (absolute glomeruläre Filtrationsrate aGFR ≥90 ml/min), 8 Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung, 6 Probanden mit moderater Nierenfunktionsstörung, 7 Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (aGFR 15 bis <30 ml/min) und 3 Probanden mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (ESRD) (aGFR <15 ml/min) bei einer Ribociclib-Einzeldosis von 400 mg/Tag untersucht. Bei den Probanden mit normaler, leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung und ESRD betrug der geometrische mittlere AUCinf-Wert (geometrisch %CV, n) 4100 ng*hr/ml (53,2%, 14), 6650 ng*hr/ml (36,4%, 8), 7960 ng*hr/ml (45,8%, 6), 10900 ng*hr/ml (38,1%, 7) bzw. 13600 ng*hr/ml (20,9%, 3) und der Cmax-Wert (geometrisch %CV, n) 234 ng/ml (58.5%, 14), 421 ng/ml (31.6%, 8), 419 ng/ml (30.3%, 6), 538 ng/ml (43.3%, 7) bzw. 593 ng/ml (11.3%, 3). Der AUCinf-Wert stieg bei Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung auf das 1,62-Fache, das 1,94-Fache bzw. das 2,67-Fache und der Cmax-Wert stieg auf das 1,80-Fache, das 1,79-Fache bzw. das 2,30-Fache, bezogen auf die Exposition bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Der relative Unterschied bei Probanden mit ESRD wurde aufgrund der geringen Anzahl von Probanden nicht berechnet (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Auswirkung der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ribociclib wurde auch bei Krebspatienten untersucht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse, die 438 fortgeschrittene Krebspatienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2), 488 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2) und 113 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m²) umfasste, hat eine leichte bzw. mittelschwere Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Exposition von Ribociclib. Darüber hinaus waren in einer Untergruppenanalyse von PK-Daten aus Studien mit fortgeschrittenen Krebspatienten nach oraler Verabreichung von Ribociclib 600 mg als Einzel- oder Mehrfachdosis (MONALEESA-7, CLEE011X2101 und CLEE011X2107) die AUC- und Cmax-Werte von Ribociclib nach einer Einzeldosis oder im Steady-State bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung vergleichbar mit denen von Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dies deutet darauf hin, dass eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung keine klinisch relevante Auswirkung auf die Ribociclib-Exposition hat (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine Subgruppenanalyse der PK-Daten aus der frühen Brustkrebsstudie O12301C weiste ebenfalls auf keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen einer leichten (n=42) oder mittelschweren (n=8) Nierenfunktionsstörung auf die Ribociclib-Exposition im Steady-State nach wiederholter oraler Gabe von Ribociclib 400 mg hin.
• +Die Auswirkung der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ribociclib wurde auch bei Krebspatienten untersucht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse, die 438 fortgeschrittene Krebspatienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2), 488 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2) und 113 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m²) umfasste, hat eine leichte bzw. mittelschwere Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Exposition von Ribociclib. Darüber hinaus waren in einer Untergruppenanalyse von PK-Daten aus Studien mit fortgeschrittenen Krebspatienten nach oraler Verabreichung von Ribociclib 600 mg als Einzel- oder Mehrfachdosis (MONALEESA-7, CLEE011X2101 und CLEE011X2107) die AUC- und Cmax-Werte von Ribociclib nach einer Einzeldosis oder im Steady-State bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung vergleichbar mit denen von Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dies deutet darauf hin, dass eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung keine klinisch relevante Auswirkung auf die Ribociclib-Exposition hat (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Eine Subgruppenanalyse der PK-Daten aus der frühen Brustkrebsstudie O12301C weiste ebenfalls auf keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen einer leichten (n=42) oder mittelschweren (n=8)  Nierenfunktionsstörung auf die Ribociclib-Exposition im Steady-State nach wiederholter oraler Gabe von Ribociclib 400 mg hin.
• -In vivo-Studien zur kardialen Sicherheit mit Hunden ergaben eine Dosis- und Konzentrations-abhängige QTc-Intervallverlängerung für eine Exposition, die man bei Patienten erwarten würde, die die empfohlene Dosis von 600 mg nehmen. Ebenso gibt es ein Potenzial zur Induktion von Fällen von PVCs bei erhöhten Expositionen (ca. 5 Mal der erwartete klinische Cmax). Ribociclib hatte keine Auswirkungen auf das ZNS oder Atmungsfunktionen.
• +In vivo-Studien zur kardialen Sicherheit mit Hunden ergaben eine Dosis- und Konzentrations-abhängige QTc-Intervallverlängerung für eine Exposition, die man bei Patienten erwarten würde, die die empfohlene Dosis von 600 mg nehmen. Ebenso gibt es ein Potenzial zur Induktion von Fällen von PVCs bei erhöhten Expositionen (ca. 5 Mal der erwartete klinische Cmax). Ribociclib hatte keine Auswirkungen auf das ZNS oder Atmungsfunktionen.
• -Eine Fertilitätsstudie mit männlichen Ratten wurde nicht durchgeführt, es wurden jedoch atrophische Veränderungen an den Hoden in Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosierungen bei Ratten und Hunden mit Expositionen beobachtet, die niedriger oder gleich der humanen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag, basierend auf AUC, waren (siehe «Präklinische Daten»). Es stehen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Kisqali auf die Fertilität zur Verfügung. Basierend auf Tierstudien kann Kisqali die Fertilität bei fortpflanzungsfähigen Männern beeinträchtigen (siehe «Langzeittoxizität»).
• +Eine Fertilitätsstudie mit männlichen Ratten wurde nicht durchgeführt, es wurden jedoch atrophische Veränderungen an den Hoden in Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosierungen bei Ratten und Hunden mit Expositionen beobachtet, die niedriger oder gleich der humanen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag, basierend auf AUC, waren (siehe "Präklinische Daten" ). Es stehen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Kisqali auf die Fertilität zur Verfügung. Basierend auf Tierstudien kann Kisqali die Fertilität bei fortpflanzungsfähigen Männern beeinträchtigen (siehe "Langzeittoxizität" ).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.