• -Mikrokristalline Cellulose, Calciumhydrogenphosphat, Croscarmellose-Natrium (entspricht 0.54 mg Natrium pro Tablette), Magnesiumstearat.
• +Mikrokristalline Cellulose, Calciumhydrogenphosphat, Croscarmellose-Natrium (entspricht 0,54 mg Natrium pro Tablette), Magnesiumstearat.
• -Filmtabletten: 20 mg.
• +Filmtabletten: 20 mg.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg dreimal täglich. Die Filmtabletten sollten in Abständen von ca. 6 bis 8 Stunden mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg dreimal täglich. Die Filmtabletten sollten in Abständen von ca. 6 bis 8 Stunden mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung reduziert ist, hat die Anwendung mit Vorsicht zu erfolgen. Es existieren keine Erfahrungen in der Behandlung der PAH mit Sildenafil bei schweren Nierenfunktionsstörungen (d.h. Kreatinin-Clearance <30 ml/min).
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung reduziert ist, hat die Anwendung mit Vorsicht zu erfolgen. Es existieren keine Erfahrungen in der Behandlung der PAH mit Sildenafil bei schweren Nierenfunktionsstörungen (d.h. Kreatinin-Clearance <30 ml/min).
• -Eine Verringerung der Dosis auf zweimal täglich 20 mg sollte erwogen werden bei gleichzeitiger Verabreichung an Patienten, die bereits CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin oder Saquinavir erhalten. Bei Anwendung zusammen mit stärkeren CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) wird eine Verringerung der Dosis auf einmal täglich 20 mg empfohlen.
• +Eine Verringerung der Dosis auf zweimal täglich 20 mg sollte erwogen werden bei gleichzeitiger Verabreichung an Patienten, die bereits CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin oder Saquinavir erhalten. Bei Anwendung zusammen mit stärkeren CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) wird eine Verringerung der Dosis auf einmal täglich 20 mg empfohlen.
• -Die Sicherheit von Sildenafil wurde bei folgenden Patientengruppen nicht untersucht und seine Anwendung bei diesen Gruppen ist daher kontraindiziert: bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (d.h. Child-Pugh Klasse C), bei Patienten mit einem kürzlich zurückliegenden Schlaganfall oder Herzinfarkt und bei Patienten mit ausgeprägter Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg) bei Behandlungsbeginn.
• +Die Sicherheit von Sildenafil wurde bei folgenden Patientengruppen nicht untersucht und seine Anwendung bei diesen Gruppen ist daher kontraindiziert: bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (d.h. Child-Pugh Klasse C), bei Patienten mit einem kürzlich zurückliegenden Schlaganfall oder Herzinfarkt und bei Patienten mit ausgeprägter Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg) bei Behandlungsbeginn.
• -Vasodilatatoren können den kardiovaskulären Status von Patienten mit pulmonaler Venenverschlusskrankheit signifikant verschlechtern. Die Gabe von Sildenafil PAH-Mepha an Patienten mit pulmonaler Venenverschlusskrankheit wird daher nicht empfohlen, da diesbezüglich keine klinischen Daten vorliegen.
• +Lungenvenenverschluss
• +Vasodilatatoren können den kardiovaskulären Status von Patienten mit pulmonaler Venenverschlusskrankheit signifikant verschlechtern. Die Gabe von Sildenafil an Patienten mit pulmonaler Venenverschlusskrankheit wird daher nicht empfohlen, da diesbezüglich keine klinischen Daten vorliegen.
• +Es wurden Fälle von lebensbedrohlichem Lungenödem bei der Anwendung von Vasodilatatoren bei Patienten mit Lungenvenenverschluss berichtet. Daher sollte die Möglichkeit einer Venenverschlusskrankheit sorgfältig geprüft werden, wenn nach der Verabreichung von Sildenafil an Patienten mit pulmonaler Hypertonie Anzeichen eines Lungenödems auftreten. Bei Bestätigung ist die Behandlung einzustellen.
• +
• -Sildenafil besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, die zu einer vorübergehenden, leichten Blutdrucksenkung führen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Vor der Verschreibung von Sildenafil sollten Ärzte daher sorgfältig abwägen, ob Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen durch diese vasodilatatorische Wirkung beeinträchtigt werden könnten, z.B. Patienten mit Hypotonie im Ruhezustand (Blutdruck <90/50 mmHg), Dehydratation, schwerer linksventrikulärer Abflussbehinderung (z.B. Aortenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie) oder autonomer Dysfunktion.
• +Sildenafil besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, die zu einer vorübergehenden, leichten Blutdrucksenkung führen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Vor der Verschreibung von Sildenafil sollten Ärzte daher sorgfältig abwägen, ob Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen durch diese vasodilatatorische Wirkung beeinträchtigt werden könnten, z.B. Patienten mit Hypotonie im Ruhezustand (Blutdruck <90/50 mmHg), Dehydratation, schwerer linksventrikulärer Abflussbehinderung (z.B. Aortenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie) oder autonomer Dysfunktion.
• -In zwei grossen epidemiologischen Studien (mit case-crossover-Design) wurde das Risiko für eine NAION jeweils innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der Einnahme bei Patienten mit bedarfsweiser Anwendung von PDE5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) untersucht. Beide Studien fanden in diesem Zeitraum (bei Sildenafil entspricht dies etwa 1 Tag) eine Verdopplung des Risikos. Auch aus der Marktüberwachung von Sildenafil wurden Fälle einer NAION gemeldet.
• -Eine NAION stellt ein seltenes Ereignis dar. In der Allgemeinbevölkerung wird ihre Häufigkeit bei Männern ≥50 Jahre auf 2,5–11,8 Fälle pro 100'000 Männer pro Jahr geschätzt. Die o.g. Studie schätzte, dass bei Männern, welche einen PDE5-Inhibitor wöchentlich zur Therapie einer erektilen Dysfunktion anwenden, mit 3 zusätzlichen Fällen pro 100'000 Männer pro Jahr gerechnet werden muss.
• +In zwei grossen epidemiologischen Studien (mit case-crossover-Design) wurde das Risiko für eine NAION jeweils innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der Einnahme bei Patienten mit bedarfsweiser Anwendung von PDE5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) untersucht. Beide Studien fanden in diesem Zeitraum (bei Sildenafil entspricht dies etwa 1 Tag) eine Verdopplung des Risikos. Auch aus der Marktüberwachung von Sildenafil wurden Fälle einer NAION gemeldet.
• +Eine NAION stellt ein seltenes Ereignis dar. In der Allgemeinbevölkerung wird ihre Häufigkeit bei Männern ≥50 Jahre auf 2,5–11,8 Fälle pro 100'000 Männer pro Jahr geschätzt. Die o.g. Studie schätzte, dass bei Männern, welche einen PDE5-Inhibitor wöchentlich zur Therapie einer erektilen Dysfunktion anwenden, mit 3 zusätzlichen Fällen pro 100'000 Männer pro Jahr gerechnet werden muss.
• -Der Patient ist darauf hinzuweisen, bei Auftreten eines plötzlichen Sehverlusts auf einem oder beiden Augen alle PDE5-Hemmer, einschliesslich Sildenafil, sofort abzusetzen und sich in ärztliche Behandlung zu begeben. Ärzte sollten ihre Patienten auch darüber aufklären, dass Personen, bei denen eine NAION bereits an einem Auge aufgetreten ist, ein erhöhtes NAION-Risiko aufweisen. Die Sicherheit von Sildenafil wurde bei Patienten mit bekannten erblich bedingten degenerativen Retinaerkrankungen wie z.B. Retinitis pigmentosa (eine Minderheit dieser Patienten weist eine genetisch bedingte Störung der retinalen Phosphodiesterasen auf) nicht untersucht, und seine Anwendung bei solchen Patienten kann daher nicht empfohlen werden.
• +Der Patient ist darauf hinzuweisen, bei Auftreten eines plötzlichen Sehverlusts auf einem oder beiden Augen alle PDE5-Hemmer, einschliesslich Sildenafil, sofort abzusetzen und sich in ärztliche Behandlung zu begeben. Ärzte sollten ihre Patienten auch darüber aufklären, dass Personen, bei denen eine NAION bereits an einem Auge aufgetreten ist, ein erhöhtes NAION-Risiko aufweisen. Die Sicherheit von Sildenafil wurde bei Patienten mit bekannten erblich bedingten degenerativen Retinaerkrankungen wie z.B. Retinitis pigmentosa (eine Minderheit dieser Patienten weist eine genetisch bedingte Störung der retinalen Phosphodiesterasen auf) nicht untersucht, und seine Anwendung bei solchen Patienten kann daher nicht empfohlen werden.
• -Bei Patienten, deren pulmonale arterielle Hypertonie als Folge einer Bindegewebserkrankung auftrat, war die Inzidenz einer Epistaxis höher (Sildenafil 12.9%, Placebo 0%) als bei Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie (Sildenafil 3.0%, Placebo 2.4%). Ebenfalls eine höhere Epistaxisinzidenz zeigte sich zudem bei Patienten unter Sildenafil, die begleitend mit einem oralen Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden (8.8% vs. 1.7% bei nicht mit einem Vitamin-K-Antagonisten behandelten Patienten).
• +Bei Patienten, deren pulmonale arterielle Hypertonie als Folge einer Bindegewebserkrankung auftrat, war die Inzidenz einer Epistaxis höher (Sildenafil 12,9%, Placebo 0%) als bei Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie (Sildenafil 3,0%, Placebo 2,4%). Ebenfalls eine höhere Epistaxisinzidenz zeigte sich zudem bei Patienten unter Sildenafil, die begleitend mit einem oralen Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden (8,8% vs. 1,7% bei nicht mit einem Vitamin-K-Antagonisten behandelten Patienten).
• -Prolongierte Erektionen und Priapismus wurden aus der Marktüberwachung von Sildenafil gemeldet. Patienten sollen angewiesen werden, bei Erektionen, die länger als 4 h andauern, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen. Ein Priapismus stellt einen urologischen Notfall dar. Wird ein Priapismus nicht sofort behandelt, kann es zu Gewebeschäden am Penis sowie zum dauerhaften Verlust der Potenz kommen.
• +Prolongierte Erektionen und Priapismus wurden aus der Marktüberwachung von Sildenafil gemeldet. Patienten sollen angewiesen werden, bei Erektionen, die länger als 4 Stunden andauern, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen. Ein Priapismus stellt einen urologischen Notfall dar. Wird ein Priapismus nicht sofort behandelt, kann es zu Gewebeschäden am Penis sowie zum dauerhaften Verlust der Potenz kommen.
• -Die Komedikation von Sildenafil im Steady State (80 mg oral dreimal täglich) mit dem Endothelin-Rezeptorantagonisten Bosentan, einem moderaten CYP3A4-, CYP2C9- und möglicherweise auch CYP2C19-Induktor, im Steady State (125 mg zweimal täglich) führte zu einer Verminderung der AUC sowie der Cmax von Sildenafil um 62.6% bzw. 55.4%. Die Kombination beider Arzneimittel bewirkte keine klinisch relevanten Blutdruckveränderungen (stehend und liegend) und wurde von gesunden Probanden gut vertragen.
• +Die Komedikation von Sildenafil im Steady State (80 mg oral dreimal täglich) mit dem Endothelin-Rezeptorantagonisten Bosentan, einem moderaten CYP3A4-, CYP2C9- und möglicherweise auch CYP2C19-Induktor, im Steady State (125 mg zweimal täglich) führte zu einer Verminderung der AUC sowie der Cmax von Sildenafil um 62,6% bzw. 55,4%. Die Kombination beider Arzneimittel bewirkte keine klinisch relevanten Blutdruckveränderungen (stehend und liegend) und wurde von gesunden Probanden gut vertragen.
• -Die Komedikation des HIV-Protease-Inhibitors Ritonavir, einem hoch wirksamen Cytochrom-P450-Inhibitor, im Steady State (500 mg zweimal täglich) mit Sildenafil (100 mg oral als Einmaldosis) bewirkte einen Anstieg der Cmax von Sildenafil um das 4-Fache (300%) sowie der Plasma-AUC von Sildenafil um das 11-Fache (1000%). Nach 24 Stunden lagen die Plasmakonzentrationen von Sildenafil immer noch bei ungefähr 200 ng/ml, verglichen mit rund 5 ng/ml bei alleiniger Verabreichung von Sildenafil. Diese Beobachtung steht in Einklang mit der ausgeprägten Wirkung von Ritonavir auf eine breite Palette von Cytochrom-P450-Substraten. Angesichts dieser pharmakokinetischen Ergebnisse ist die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil und Ritonavir kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Die Komedikation des HIV-Protease-Inhibitors Ritonavir, einem hoch wirksamen Cytochrom-P450-Inhibitor, im Steady State (500 mg zweimal täglich) mit Sildenafil (100 mg oral als Einmaldosis) bewirkte einen Anstieg der Cmax von Sildenafil um das 4-Fache (300%) sowie der Plasma-AUC von Sildenafil um das 11-Fache (1000%). Nach 24 Stunden lagen die Plasmakonzentrationen von Sildenafil immer noch bei ungefähr 200 ng/ml, verglichen mit rund 5 ng/ml bei alleiniger Verabreichung von Sildenafil. Diese Beobachtung steht in Einklang mit der ausgeprägten Wirkung von Ritonavir auf eine breite Palette von Cytochrom-P450-Substraten. Angesichts dieser pharmakokinetischen Ergebnisse ist die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil und Ritonavir kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Die Komedikation des HIV-Protease-Inhibitors Saquinavir, einem CYP3A4-Inhibitor, im Steady State (1200 mg dreimal täglich) mit Sildenafil (100 mg oral als Einmaldosis) bewirkte einen 2.4-fachen Anstieg der Cmax und einen 3.1-fachen Anstieg der AUC von Sildenafil.
• -Bei Patienten, die über fünf Tage mit zweimal täglich 500 mg Erythromycin, einem moderaten CYP3A4-Inhibitor, behandelt worden waren (Steady State), kam es nach einmaliger oraler Einnahme von 100 mg Sildenafil zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Sildenafil (AUC) um 182%.
• +Die Komedikation des HIV-Protease-Inhibitors Saquinavir, einem CYP3A4-Inhibitor, im Steady State (1200 mg dreimal täglich) mit Sildenafil (100 mg oral als Einmaldosis) bewirkte einen 2,4-fachen Anstieg der Cmax und einen 3,1-fachen Anstieg der AUC von Sildenafil.
• +Bei Patienten, die über fünf Tage mit zweimal täglich 500 mg Erythromycin, einem moderaten CYP3A4-Inhibitor, behandelt worden waren (Steady State), kam es nach einmaliger oraler Einnahme von 100 mg Sildenafil zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Sildenafil (AUC) um 182%.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil (50 mg oral) und Cimetidin (800 mg), einem Cytochrom-P450- und unspezifischen CYP3A4-Inhibitor, bewirkte eine Erhöhung der Sildenafilkonzentration im Plasma um 56%.
• -Es fand sich kein signifikanter Einfluss von Azithromycin (500 mg täglich über 3 Tage) auf AUC, Cmax, tmax, Eliminationsrate oder Halbwertszeit von Sildenafil oder seinem Hauptmetaboliten.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil (50 mg oral) und Cimetidin (800 mg), einem Cytochrom-P450- und unspezifischen CYP3A4-Inhibitor, bewirkte eine Erhöhung der Sildenafilkonzentration im Plasma um 56%.
• +Es fand sich kein signifikanter Einfluss von Azithromycin (500 mg täglich über 3 Tage) auf AUC, Cmax, tmax, Eliminationsrate oder Halbwertszeit von Sildenafil oder seinem Hauptmetaboliten.
• -Die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Sildenafil wurde durch die gleichzeitige Einnahme eines oralen Kontrazeptivums (30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel) nicht beeinflusst.
• +Die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Sildenafil wurde durch die gleichzeitige Einnahme eines oralen Kontrazeptivums (30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel) nicht beeinflusst.
• -Sildenafil ist ein schwacher Inhibitor der Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 (IC50 >150 µM). Es wird erwartet, dass Sildenafil die Pharmakokinetik von Substraten dieser CYP-Enzyme bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht beeinflusst.
• +Sildenafil ist ein schwacher Inhibitor der Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 (IC50 >150 µM). Es wird erwartet, dass Sildenafil die Pharmakokinetik von Substraten dieser CYP-Enzyme bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht beeinflusst.
• -Sildenafil bewirkte im Steady State (80 mg oral dreimal täglich) einen Anstieg der AUC und der Cmax von Bosentan (125 mg zweimal täglich) um 49.8% bzw. 42%.
• -Bei Komedikation von Sildenafil (50 mg oral) mit den CYP2C9-Substraten Tolbutamid (250 mg) und Warfarin (40 mg) zeigten sich keine signifikanten Interaktionen.
• -Zwischen Sildenafil (100 mg oral als Einmaldosis) und Acenocoumarol wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet. Eine Beeinflussung der Antikoagulation kann für die in der Schweiz vertriebenen Vitamin K-Antagonisten (Phenprocoumon, Acenocoumarol) jedoch nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Die Antikoagulation sollte daher bei Komedikation mit Sildenafil engmaschig überwacht werden.
• -Sildenafil hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Plasmaspiegel eines oralen Kontrazeptivums (30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel).
• +Sildenafil bewirkte im Steady State (80 mg oral dreimal täglich) einen Anstieg der AUC und der Cmax von Bosentan (125 mg zweimal täglich) um 49,8% bzw. 42%.
• +Bei Komedikation von Sildenafil (50 mg oral) mit den CYP2C9-Substraten Tolbutamid (250 mg) und Warfarin (40 mg) zeigten sich keine signifikanten Interaktionen.
• +Zwischen Sildenafil (100 mg oral als Einmaldosis) und Acenocoumarol wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet. Eine Beeinflussung der Antikoagulation kann für die in der Schweiz vertriebenen Vitamin K-Antagonisten (Phenprocoumon, Acenocoumarol) jedoch nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Die Antikoagulation sollte daher bei Komedikation mit Sildenafil engmaschig überwacht werden.
• +Sildenafil hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Plasmaspiegel eines oralen Kontrazeptivums (30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel).
• -In einer spezifischen Interaktionsstudie, in der Hypertoniker Sildenafil (100 mg oral) zusammen mit Amlodipin erhielten, zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks im Liegen um systolisch 8 mmHg und diastolisch 7 mmHg. Das Ausmass dieser zusätzlichen Blutdrucksenkung entsprach ungefähr der Blutdrucksenkung, die nach alleiniger Gabe von Sildenafil bei gesunden Probanden beobachtet wurde (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +In einer spezifischen Interaktionsstudie, in der Hypertoniker Sildenafil (100 mg oral) zusammen mit Amlodipin erhielten, zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks im Liegen um systolisch 8 mmHg und diastolisch 7 mmHg. Das Ausmass dieser zusätzlichen Blutdrucksenkung entsprach ungefähr der Blutdrucksenkung, die nach alleiniger Gabe von Sildenafil bei gesunden Probanden beobachtet wurde (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -In drei Interaktionsstudien wurde der Alphablocker Doxazosin (4 mg und 8 mg) zusammen mit Sildenafil (25 mg, 50 mg oder 100 mg) an stabil mit Doxazosin-eingestellte Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) verabreicht. Bei dieser Studienpopulation wurde ein zusätzlicher mittlerer Blutdruckabfall von jeweils 7/7 mmHg, 9/5 mmHg und 8/4 mmHg im Liegen und 6/6 mmHg, 11/4 mmHg und 4/5 mmHg im Stehen beobachtet. Gelegentlich wurde über eine symptomatische orthostatische Hypotonie berichtet. Gemeldet wurden dabei Schwindelgefühle und Benommenheit, jedoch keine Synkopen.
• -Die blutdrucksenkende Wirkung von Alkohol bei gesunden Probanden mit maximalen Blutalkoholspiegeln von durchschnittlich 0.08% (80 mg/dl) wurde durch Sildenafil (50 mg oral) nicht verstärkt.
• -Sildenafil (50 mg oral) verstärkte die durch Aspirin (150 mg) bewirkte Verlängerung der Blutungszeit nicht.
• +In drei Interaktionsstudien wurde der Alphablocker Doxazosin (4 mg und 8 mg) zusammen mit Sildenafil (25 mg, 50 mg oder 100 mg) an stabil mit Doxazosin-eingestellte Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) verabreicht. Bei dieser Studienpopulation wurde ein zusätzlicher mittlerer Blutdruckabfall von jeweils 7/7 mmHg, 9/5 mmHg und 8/4 mmHg im Liegen und 6/6 mmHg, 11/4 mmHg und 4/5 mmHg im Stehen beobachtet. Gelegentlich wurde über eine symptomatische orthostatische Hypotonie berichtet. Gemeldet wurden dabei Schwindelgefühle und Benommenheit, jedoch keine Synkopen.
• +Die blutdrucksenkende Wirkung von Alkohol bei gesunden Probanden mit maximalen Blutalkoholspiegeln von durchschnittlich 0,08% (80 mg/dl) wurde durch Sildenafil (50 mg oral) nicht verstärkt.
• +Sildenafil (50 mg oral) verstärkte die durch Aspirin (150 mg) bewirkte Verlängerung der Blutungszeit nicht.
• -In der folgenden Auflistung sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die unter oraler Anwendung von Sildenafil (20 mg, 40 mg oder 80 mg dreimal täglich) in den beiden placebokontrollierten Studien bei pulmonaler arterieller Hypertonie bei ≥1% der Patienten und häufiger als unter Placebo auftraten (>1% Differenz).
• +In der folgenden Auflistung sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die unter oraler Anwendung von Sildenafil (20 mg, 40 mg oder 80 mg dreimal täglich) in den beiden placebokontrollierten Studien bei pulmonaler arterieller Hypertonie bei ≥1% der Patienten und häufiger als unter Placebo auftraten (>1% Differenz).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (50.4%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (50,4%).
• -Sehr häufig: Flushing (14.7%).
• +Sehr häufig: Flushing (14,7%).
• -Sehr häufig: Diarrhoe (17.0%), Dyspepsie (13.2%).
• +Sehr häufig: Diarrhoe (17,0%), Dyspepsie (13,2%).
• -Sehr häufig Schmerzen in den Extremitäten (13.5%).
• +Sehr häufig Schmerzen in den Extremitäten (13,5%).
• -Sildenafil bewirkt eine leichte und vorübergehende Reduktion des systemischen Blutdrucks, die in den meisten Fällen keine klinisch relevanten Folgen hat. Nach Gabe einer oralen Sildenafildosis von 100 mg betrug die maximale Senkung des Blutdrucks im Liegen systolisch 8.3 mmHg und diastolisch 5.3 mmHg. Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an gesunde männliche Probanden entsprach die grösste Abweichung des Blutdrucks im Liegen gegenüber dem Ausgangswert im Schnitt einer Senkung von systolisch 9.0 mmHg und diastolisch 8.4 mmHg.
• -Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an Patienten mit systemischer Hypertonie wurde eine durchschnittliche Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert von 9.4 mmHg bzw. 9.1 mmHg gemessen.
• -Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurde eine geringere Blutdrucksenkung beobachtet (Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks um jeweils 2 mmHg). Dies könnte auf Verbesserungen des Herzminutenvolumens als Folge der positiven Effekte von Sildenafil auf den pulmonalen Gefässwiderstand zurückzuführen sein.
• -Orale Einmaldosen von bis zu 100 mg Sildenafil führten bei gesunden Probanden zu keinen klinisch relevanten EKG-Veränderungen. Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden keine klinisch relevanten EKG-Veränderungen beobachtet.
• -In einer Studie zu den hämodynamischen Effekten einer oralen Einmaldosis von 100 mg Sildenafil bei 14 Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit (>70%ige Stenose mindestens einer Koronararterie) nahm der mittlere systolische und diastolische Blutdruck in Ruhe im Vergleich zum Ausgangswert um 7% bzw. 6% ab. Der mittlere pulmonale systolische Blutdruck verminderte sich um 9%. Sildenafil beeinflusste weder das Herzminutenvolumen, noch beeinträchtigte es die Durchblutung in den stenosierten Koronararterien.
• +Sildenafil bewirkt eine leichte und vorübergehende Reduktion des systemischen Blutdrucks, die in den meisten Fällen keine klinisch relevanten Folgen hat. Nach Gabe einer oralen Sildenafildosis von 100 mg betrug die maximale Senkung des Blutdrucks im Liegen systolisch 8,3 mmHg und diastolisch 5,3 mmHg. Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an gesunde männliche Probanden entsprach die grösste Abweichung des Blutdrucks im Liegen gegenüber dem Ausgangswert im Schnitt einer Senkung von systolisch 9,0 mmHg und diastolisch 8,4 mmHg.
• +Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an Patienten mit systemischer Hypertonie wurde eine durchschnittliche Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert von 9,4 mmHg bzw. 9,1 mmHg gemessen.
• +Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurde eine geringere Blutdrucksenkung beobachtet (Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks um jeweils 2 mmHg). Dies könnte auf Verbesserungen des Herzminutenvolumens als Folge der positiven Effekte von Sildenafil auf den pulmonalen Gefässwiderstand zurückzuführen sein.
• +Orale Einmaldosen von bis zu 100 mg Sildenafil führten bei gesunden Probanden zu keinen klinisch relevanten EKG-Veränderungen. Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden keine klinisch relevanten EKG-Veränderungen beobachtet.
• +In einer Studie zu den hämodynamischen Effekten einer oralen Einmaldosis von 100 mg Sildenafil bei 14 Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit (>70%ige Stenose mindestens einer Koronararterie) nahm der mittlere systolische und diastolische Blutdruck in Ruhe im Vergleich zum Ausgangswert um 7% bzw. 6% ab. Der mittlere pulmonale systolische Blutdruck verminderte sich um 9%. Sildenafil beeinflusste weder das Herzminutenvolumen, noch beeinträchtigte es die Durchblutung in den stenosierten Koronararterien.
• -Eine Stunde nach Einnahme von 100 mg Sildenafil wurden bei einigen Studienteilnehmern mit Hilfe des Farnsworth-Munsell-100-Farben-Test leichte, vorübergehende Veränderungen des Farbensehens (Blau/Grün) festgestellt. Zwei Stunden nach Einnahme waren diese Veränderungen nicht mehr nachweisbar. Diese Veränderungen des Farbensehens hängen vermutlich mit der Hemmung der PDE6 zusammen, die beim Phototransduktionsprozess der Retina eine Rolle spielt. Sildenafil übt keinen Einfluss auf die Sehschärfe oder das Kontrastsehen aus. In einer kleinen, placebokontrollierten Untersuchung an 9 Patienten mit dokumentierter, altersbedingter Makuladegeneration im Frühstadium zeigten 100 mg Sildenafil als Einmaldosis in den durchgeführten Sehtests (Sehschärfe, Amsler-Gitter, Lichtertest, Humphrey-Perimeter und Photostress-Test) keine signifikanten Veränderungen.
• +Eine Stunde nach Einnahme von 100 mg Sildenafil wurden bei einigen Studienteilnehmern mit Hilfe des Farnsworth-Munsell-100-Farben-Test leichte, vorübergehende Veränderungen des Farbensehens (Blau/Grün) festgestellt. Zwei Stunden nach Einnahme waren diese Veränderungen nicht mehr nachweisbar. Diese Veränderungen des Farbensehens hängen vermutlich mit der Hemmung der PDE6 zusammen, die beim Phototransduktionsprozess der Retina eine Rolle spielt. Sildenafil übt keinen Einfluss auf die Sehschärfe oder das Kontrastsehen aus. In einer kleinen, placebokontrollierten Untersuchung an 9 Patienten mit dokumentierter, altersbedingter Makuladegeneration im Frühstadium zeigten 100 mg Sildenafil als Einmaldosis in den durchgeführten Sehtests (Sehschärfe, Amsler-Gitter, Lichtertest, Humphrey-Perimeter und Photostress-Test) keine signifikanten Veränderungen.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für die 6-Minuten-Gehstrecke nach 12 Wochen. Dabei wurde in allen 3 Sildenafilgruppen ein statistisch signifikanter Anstieg der in 6 Minuten zurückgelegten Gehdistanz beobachtet. Im Einzelnen legten die Patienten unter 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg Sildenafil 45 (p<0.0001), 46 (p<0.0001) bzw. 50 Meter (p<0.0001) mehr zurück (placebokorrigiert). Die Wirkung der einzelnen Sildenafildosen war nicht signifikant unterschiedlich.
• -Analysiert nach WHO-Funktionsklassen zeigte sich ein statistisch signifikanter Anstieg der in 6 Minuten zurückgelegten Gehdistanz in der 20 mg Dosierungsgruppe. Für Probanden in den Funktionsklassen II bzw. III wurde eine placebokorrigierte Verbesserung von 49 m (p=0.0007) bzw. 45 m (p=0.0031) beobachtet. Für die Funktionsklassen I und IV waren die Fallzahlen (n=1 bzw. n=9) zu gering, um eine statistische Analyse zu erlauben.
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für die 6-Minuten-Gehstrecke nach 12 Wochen. Dabei wurde in allen 3 Sildenafilgruppen ein statistisch signifikanter Anstieg der in 6 Minuten zurückgelegten Gehdistanz beobachtet. Im Einzelnen legten die Patienten unter 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg Sildenafil 45 (p<0,0001), 46 (p<0,0001) bzw. 50 Meter (p<0,0001) mehr zurück (placebokorrigiert). Die Wirkung der einzelnen Sildenafildosen war nicht signifikant unterschiedlich.
• +Analysiert nach WHO-Funktionsklassen zeigte sich ein statistisch signifikanter Anstieg der in 6 Minuten zurückgelegten Gehdistanz in der 20 mg Dosierungsgruppe. Für Probanden in den Funktionsklassen II bzw. III wurde eine placebokorrigierte Verbesserung von 49 m (p=0,0007) bzw. 45 m (p=0,0031) beobachtet. Für die Funktionsklassen I und IV waren die Fallzahlen (n=1 bzw. n=9) zu gering, um eine statistische Analyse zu erlauben.
• -Im Vergleich zu Placebo wurde unter allen Sildenafildosen eine statistisch signifikante Absenkung des mittleren pulmonal-arteriellen Drucks (mPAP) erreicht. Der placebokorrigierte Behandlungseffekt für dreimal täglich 20 mg Sildenafil betrug –2.7 mmHg (p=0.04). Die Wirksamkeit der höheren untersuchten Sildenafil-Dosierungen unterschied sich nicht von jener der 20 mg Dosis. Die mittlere Veränderung des pulmonalen Gefässwiderstandes (PVR) gegenüber Baseline betrug unter dreimal täglich 20 mg Sildenafil –122 dyn.sec/cm5. Nach 12 Wochen unter 20 mg Sildenafil war die prozentuale Senkung des PVR proportional grösser (11.2%) als die Reduktion des systemischen Gefässwiderstandes (7.2%).
• +Im Vergleich zu Placebo wurde unter allen Sildenafildosen eine statistisch signifikante Absenkung des mittleren pulmonal-arteriellen Drucks (mPAP) erreicht. Der placebokorrigierte Behandlungseffekt für dreimal täglich 20 mg Sildenafil betrug –2.7 mmHg (p=0,04). Die Wirksamkeit der höheren untersuchten Sildenafil-Dosierungen unterschied sich nicht von jener der 20 mg Dosis. Die mittlere Veränderung des pulmonalen Gefässwiderstandes (PVR) gegenüber Baseline betrug unter dreimal täglich 20 mg Sildenafil –122 dyn.sec/cm5. Nach 12 Wochen unter 20 mg Sildenafil war die prozentuale Senkung des PVR proportional grösser (11,2%) als die Reduktion des systemischen Gefässwiderstandes (7,2%).
• -In einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie wurden 103 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (primäre PAH und mit Bindegewebserkrankung assoziierte PAH) untersucht, welche seit mindestens 3 Monaten mit Bosentan behandelt worden waren. Patienten wurden randomisiert zu Placebo oder Sildenafil (20 mg dreimal täglich), jeweils in Kombination mit Bosentan (62.5-125 mg zweimal täglich). Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der in 6 Minuten zurückgelegten Gehdistanz nach 12 Wochen gegenüber dem Ausgangswert. Die Ergebnisse zeigten keinen signifikanten Unterschied der mittleren Veränderung zwischen Sildenafil 20 mg und Placebo (13.62 m bzw. 14.08 m).
• +In einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie wurden 103 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (primäre PAH und mit Bindegewebserkrankung assoziierte PAH) untersucht, welche seit mindestens 3 Monaten mit Bosentan behandelt worden waren. Patienten wurden randomisiert zu Placebo oder Sildenafil (20 mg dreimal täglich), jeweils in Kombination mit Bosentan (62,5-125 mg zweimal täglich). Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der in 6 Minuten zurückgelegten Gehdistanz nach 12 Wochen gegenüber dem Ausgangswert. Die Ergebnisse zeigten keinen signifikanten Unterschied der mittleren Veränderung zwischen Sildenafil 20 mg und Placebo (13,62 m bzw. 14,08 m).
• -Nachdem bei Kindern und Jugendlichen nach der Einnahme einer hohen Dosis Sildenafil dreimal täglich, bezogen auf das Körpergewicht, ein höheres Mortalitätsrisiko beobachtet worden war als bei Kindern und Jugendlichen, die in der Langzeit-Anschlussstudie der pädiatrischen klinischen Studie eine niedrigere Dosis erhielten, wurde eine Studie zur Untersuchung der Auswirkungen verschiedener Dosierungen von Sildenafil auf die Mortalität bei Erwachsenen mit PAH durchgeführt.
• -Es handelte sich um eine randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie an 385 Erwachsenen mit PAH. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis von 1:1:1 einer von drei Dosisgruppen zugewiesen (5 mg dreimal täglich [4-mal niedriger als die empfohlene Dosis], 20 mg dreimal täglich [empfohlene Dosis] und 80 mg dreimal täglich [4-Fache der empfohlenen Dosis]). Insgesamt war die PAH bei den meisten Teilnehmern zuvor noch nicht behandelt worden (83.4%). Bei den meisten Teilnehmern lag eine idiopathische PAH vor (71.7%). Die häufigste WHO-Funktionsklasse war die Klasse III (57.7% der Teilnehmer). Alle drei Behandlungsgruppen waren in Bezug auf die demografischen Merkmale der Teilnehmer wie Vorgeschichte mit PAH-Therapie, Ätiologie der PAH sowie WHO-Funktionsklassen gut ausgewogen. Die Mortalitätsrate betrug 26,4 % (n = 34) für die Dosis mit 5 mg dreimal täglich, 19,5 % (n = 25) für die Dosis mit 20 mg dreimal täglich und 14,8 % (n = 19) für die Dosis mit 80 mg dreimal täglich.
• +Nachdem bei Kindern und Jugendlichen nach der Einnahme einer hohen Dosis Sildenafil dreimal täglich, bezogen auf das Körpergewicht, ein höheres Mortalitätsrisiko beobachtet worden war als bei Kindern und Jugendlichen, die in der Langzeit-Anschlussstudie der pädiatrischen klinischen Studie eine niedrigere Dosis erhielten, wurde eine Studie zur Untersuchung der Auswirkungen verschiedener Dosierungen von Sildenafil auf die Mortalität bei Erwachsenen mit PAH durchgeführt.
• +Es handelte sich um eine randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie an 385 Erwachsenen mit PAH. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis von 1:1:1 einer von drei Dosisgruppen zugewiesen (5 mg dreimal täglich [4-mal niedriger als die empfohlene Dosis], 20 mg dreimal täglich [empfohlene Dosis] und 80 mg dreimal täglich [4-Fache der empfohlenen Dosis]). Insgesamt war die PAH bei den meisten Teilnehmern zuvor noch nicht behandelt worden (83,4%). Bei den meisten Teilnehmern lag eine idiopathische PAH vor (71,7%). Die häufigste WHO-Funktionsklasse war die Klasse III (57,7% der Teilnehmer). Alle drei Behandlungsgruppen waren in Bezug auf die demografischen Merkmale der Teilnehmer wie Vorgeschichte mit PAH-Therapie, Ätiologie der PAH sowie WHO-Funktionsklassen gut ausgewogen. Die Mortalitätsrate betrug 26,4 % (n = 34) für die Dosis mit 5 mg dreimal täglich, 19,5 % (n = 25) für die Dosis mit 20 mg dreimal täglich und 14,8 % (n = 19) für die Dosis mit 80 mg dreimal täglich.
• -Maximale Plasmaspiegel werden nach oraler Gabe im nüchternen Zustand innerhalb von 30 bis 120 Minuten (Median: 60 Minuten) erreicht. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Sildenafil beträgt 41% (Streubreite 25-63%). Nach oraler Einnahme von Sildenafil dreimal täglich nehmen AUC und Cmax im Dosisbereich von 20 bis 40 mg dosisproportional zu. Nach oralen Dosen von 80 mg dreimal täglich ging der Anstieg der Plasmakonzentrationen von Sildenafil geringfügig über die Dosisproportionalität hinaus.
• -In einer populationskinetischen Analyse war die Sildenafil-Exposition unter einer Dosis von dreimal täglich 80 mg fünfmal höher als unter einer Dosis von dreimal täglich 20 mg.
• +Maximale Plasmaspiegel werden nach oraler Gabe im nüchternen Zustand innerhalb von 30 bis 120 Minuten (Median: 60 Minuten) erreicht. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Sildenafil beträgt 41% (Streubreite 25-63%). Nach oraler Einnahme von Sildenafil dreimal täglich nehmen AUC und Cmax im Dosisbereich von 20 bis 40 mg dosisproportional zu. Nach oralen Dosen von 80 mg dreimal täglich ging der Anstieg der Plasmakonzentrationen von Sildenafil geringfügig über die Dosisproportionalität hinaus.
• +In einer populationskinetischen Analyse war die Sildenafil-Exposition unter einer Dosis von dreimal täglich 80 mg fünfmal höher als unter einer Dosis von dreimal täglich 20 mg.
• -Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (VSS) beträgt 105 l, was auf eine Verteilung in die Gewebe hinweist. Sildenafil und sein wichtigster im Blutkreislauf zirkulierender N-Desmethyl-Metabolit (UK-103,320) liegen beide zu rund 96% in proteingebundener Form vor. Die Proteinbindung ist unabhängig von der Gesamtkonzentration des Arzneimittels.
• +Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (VSS) beträgt 105 l, was auf eine Verteilung in die Gewebe hinweist. Sildenafil und sein wichtigster im Blutkreislauf zirkulierender N-Desmethyl-Metabolit (UK-103,320) liegen beide zu rund 96% in proteingebundener Form vor. Die Proteinbindung ist unabhängig von der Gesamtkonzentration des Arzneimittels.
• -Sildenafil wird überwiegend hepatisch durch die mikrosomalen Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 (Nebenweg) metabolisiert. Der wichtigste zirkulierende Metabolit resultiert aus der N-Demethylierung von Sildenafil. Dieser Metabolit zeigt bezüglich der PDE-Selektivität ein ähnliches Profil wie Sildenafil. Er weist in vitro eine Hemmwirkung für PDE5 auf, die rund 50% jener der Stammsubstanz entspricht. Bei gesunden Probanden betrugen die Plasmaspiegel dieses Metaboliten rund 40% der für Sildenafil beobachteten Werte. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie ist das Verhältnis des Metaboliten (UK-103,320) zu Sildenafil jedoch höher. Der N-Desmethyl-Metabolit wird weiter metabolisiert. Nach oraler Gabe von 20 mg Sildenafil dreimal täglich betrugen die Plasmaspiegel dieses Metaboliten rund 72% der für Sildenafil beobachteten Werte (d.h. der Anteil dieses Metaboliten an den pharmakologischen Effekten von Sildenafil beträgt etwa 36%). Die sich daraus ergebenden Auswirkungen auf die Wirksamkeit sind unbekannt.
• +Sildenafil wird überwiegend hepatisch durch die mikrosomalen Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 (Nebenweg) metabolisiert. Der wichtigste zirkulierende Metabolit resultiert aus der N-Demethylierung von Sildenafil. Dieser Metabolit zeigt bezüglich der PDE-Selektivität ein ähnliches Profil wie Sildenafil. Er weist in vitro eine Hemmwirkung für PDE5 auf, die rund 50% jener der Stammsubstanz entspricht. Bei gesunden Probanden betrugen die Plasmaspiegel dieses Metaboliten rund 40% der für Sildenafil beobachteten Werte. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie ist das Verhältnis des Metaboliten (UK-103,320) zu Sildenafil jedoch höher. Der N-Desmethyl-Metabolit wird weiter metabolisiert. Nach oraler Gabe von 20 mg Sildenafil dreimal täglich betrugen die Plasmaspiegel dieses Metaboliten rund 72% der für Sildenafil beobachteten Werte (d.h. der Anteil dieses Metaboliten an den pharmakologischen Effekten von Sildenafil beträgt etwa 36%). Die sich daraus ergebenden Auswirkungen auf die Wirksamkeit sind unbekannt.
• -Die totale Clearance von Sildenafil beträgt 41 l/h mit einer terminalen Halbwertszeit von 3 bis 5 Stunden. Nach oraler oder intravenöser Applikation wird Sildenafil weitgehend metabolisiert und in Form der Metaboliten zu rund 80% über die Fäzes und zu rund 13% renal ausgeschieden. Unverändertes Sildenafil und sein aktiver N-Desmethyl-Metabolit werden nur in geringen Mengen (<4% der Dosis) renal eliminiert.
• +Die totale Clearance von Sildenafil beträgt 41 l/h mit einer terminalen Halbwertszeit von 3 bis 5 Stunden. Nach oraler oder intravenöser Applikation wird Sildenafil weitgehend metabolisiert und in Form der Metaboliten zu rund 80% über die Fäzes und zu rund 13% renal ausgeschieden. Unverändertes Sildenafil und sein aktiver N-Desmethyl-Metabolit werden nur in geringen Mengen (<4% der Dosis) renal eliminiert.
• -Bei Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) bis mässiger (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) Nierenfunktionsstörung unterschied sich die Pharmakokinetik von Sildenafil nicht signifikant von jener bei nierengesunden Probanden gleichen Alters. Nach einer oralen Einzeldosis von 50 mg waren Cmax und AUC des N-Desmethyl-Metaboliten um durchschnittlich 73% bzw. 126% erhöht. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt und resultierte in Erhöhungen von AUC (um 100%) und Cmax (um 88%) im Vergleich zu nierengesunden Probanden gleichen Alters. Die AUC des N-Desmethyl-Metaboliten war bei schwerer Niereninsuffizienz auf das Dreifache, die Cmax um 79% erhöht.
• +Bei Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) bis mässiger (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) Nierenfunktionsstörung unterschied sich die Pharmakokinetik von Sildenafil nicht signifikant von jener bei nierengesunden Probanden gleichen Alters. Nach einer oralen Einzeldosis von 50 mg waren Cmax und AUC des N-Desmethyl-Metaboliten um durchschnittlich 73% bzw. 126% erhöht. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt und resultierte in Erhöhungen von AUC (um 100%) und Cmax (um 88%) im Vergleich zu nierengesunden Probanden gleichen Alters. Die AUC des N-Desmethyl-Metaboliten war bei schwerer Niereninsuffizienz auf das Dreifache, die Cmax um 79% erhöht.
• -Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wiesen gegenüber gesunden Probanden über das untersuchte Dosisspektrum hinweg (20-80 mg oral dreimal täglich) 20–50% höhere durchschnittliche Steady-State-Konzentrationen auf. Cmin war im Vergleich zu gesunden Probanden doppelt so hoch. Beide Beobachtungen lassen darauf schliessen, dass bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie eine im Vergleich zu gesunden Probanden niedrigere Clearance und/oder höhere orale Bioverfügbarkeit von Sildenafil vorliegt.
• +Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wiesen gegenüber gesunden Probanden über das untersuchte Dosisspektrum hinweg (20-80 mg oral dreimal täglich) 20–50% höhere durchschnittliche Steady-State-Konzentrationen auf. Cmin war im Vergleich zu gesunden Probanden doppelt so hoch. Beide Beobachtungen lassen darauf schliessen, dass bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie eine im Vergleich zu gesunden Probanden niedrigere Clearance und/oder höhere orale Bioverfügbarkeit von Sildenafil vorliegt.
• -Bei Jungtieren von Ratten, die prä- und postnatal mit 60 mg/kg Sildenafil behandelt worden waren, zeigte sich bei einer Exposition, die etwa dem 50-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen bei einer Dosierung von 20 mg dreimal täglich entsprach, eine verminderte Wurfgrösse, ein geringeres Gewicht der Jungtiere an Tag 1 und ein vermindertes Überleben bis zum Tag 4. Diese Effekte wurden bei einer Exposition beobachtet, die so weit über der maximalen Dosis beim Menschen lag, dass sie als für den klinischen Einsatz nicht relevant erachtet wurden.
• +Bei Jungtieren von Ratten, die prä- und postnatal mit 60 mg/kg Sildenafil behandelt worden waren, zeigte sich bei einer Exposition, die etwa dem 50-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen bei einer Dosierung von 20 mg dreimal täglich entsprach, eine verminderte Wurfgrösse, ein geringeres Gewicht der Jungtiere an Tag 1 und ein vermindertes Überleben bis zum Tag 4. Diese Effekte wurden bei einer Exposition beobachtet, die so weit über der maximalen Dosis beim Menschen lag, dass sie als für den klinischen Einsatz nicht relevant erachtet wurden.
• +Entsorgungshinweis
• +Entsorgen Sie keine Arzneimittel in das Abwasser oder den Hausmüll. Geben Sie abgelaufene oder nicht mehr benötigte Arzneimittel aus Haushalten an einer Abgabestelle (z.B. Apotheke, Drogerie, Arztpraxis) oder an einer Sammelstelle zurück. Diese Massnahmen tragen zum Schutz der Umwelt bei.
• +
• -Sildenafil PAH-Mepha 20 mg: Packung mit 90 Filmtabletten. [B]
• +Sildenafil PAH-Mepha 20 mg: Packung mit 90 Filmtabletten. [B]
• -August 2023.
• -Interne Versionsnummer: 5.1
• +Februar 2026.
• +Interne Versionsnummer: 6.1