• -Eine Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat enthält 52,6 mg Natrium; eine Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat enthält 263,2 mg Natrium.
• +Eine Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat enthält 52,6 mg Natrium; eine Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat enthält 263,2 mg Natrium.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Rituximab.
• +1 Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 500 mg Rituximab.
• -Behandlung in Kombination mit einer Chemotherapie von nicht vorbehandelten pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren) mit fortgeschrittenem, CD20-positivem, diffusem grosszelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL), Burkitt-Lymphom (BL)/Burkitt-Leukämie (reife B-Zell akute lymphatische Leukämie – BAL) oder Burkitt-like-Lymphom (BLL) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Behandlung in Kombination mit einer Chemotherapie von nicht vorbehandelten pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren) mit fortgeschrittenem, CD20-positivem, diffusem grosszelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL), Burkitt-Lymphom (BL)/Burkitt-Leukämie (reife B-Zell akute lymphatische Leukämie – BAL) oder Burkitt-like-Lymphom (BLL) (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Truxima in Kombination mit Glukokortikoiden ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerer aktiver ANCA-assoziierter Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (auch bekannt als GPA oder Morbus Wegener oder Wegenersche Granulomatose) und mikroskopische Polyangiitis (auch bekannt als MPA)) indiziert.
• -Truxima in Kombination mit Glukokortikoiden ist indiziert zur Induktion einer Remission bei pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥2 bis < 18 Jahren) mit schwerer, aktiver Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mit mikroskopischer Polyangiitis (MPA).
• +Truxima in Kombination mit Glukokortikoiden ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerer aktiver ANCA-assoziierter Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (auch bekannt als GPA oder Morbus Wegener oder Wegenersche Granulomatose) und mikroskopische Polyangiitis (auch bekannt als MPA)) indiziert.
• +Truxima in Kombination mit Glukokortikoiden ist indiziert zur Induktion einer Remission bei pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥2 bis < 18 Jahren) mit schwerer, aktiver Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mit mikroskopischer Polyangiitis (MPA).
• -Truxima in Kombination mit Glukokortikoiden ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mässigem bis schwerem Pemphigus vulgaris (PV).
• +Truxima in Kombination mit Glukokortikoiden ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mässigem bis schwerem Pemphigus vulgaris (PV).
• -Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom, wenn Truxima nicht in Kombination mit einer steroidhaltigen Chemotherapie verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom, wenn Truxima nicht in Kombination mit einer steroidhaltigen Chemotherapie verabreicht wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen eines beginnenden Zytokinfreisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome) zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die Anzeichen von schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zeigen, insbesondere schwere Dyspnoe, Bronchospasmus oder Hypoxie, ist die Infusion sofort zu unterbrechen. Zudem sind Patienten mit follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom, DLBCL oder CLL auf Anzeichen eines Tumorlysesyndroms zu untersuchen. Bei Patienten mit vorbestehender respiratorischer Insuffizienz oder pulmonaler Tumorinfiltration muss eine Röntgenaufnahme des Thorax erfolgen. Bei allen Patienten darf die Infusion erst dann wieder begonnen werden, wenn alle klinischen Symptome vollständig verschwunden und die Laborwerte im Normbereich sind. Zu diesem Zeitpunkt kann die Infusion mit auf die Hälfte reduzierter Infusionsgeschwindigkeit wieder aufgenommen werden. Wenn dieselben schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen erneut auftreten, ist ein Abbruch der Behandlung zu erwägen.
• +Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen eines beginnenden Zytokinfreisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome) zu überwachen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei Patienten, die Anzeichen von schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zeigen, insbesondere schwere Dyspnoe, Bronchospasmus oder Hypoxie, ist die Infusion sofort zu unterbrechen. Zudem sind Patienten mit follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom, DLBCL oder CLL auf Anzeichen eines Tumorlysesyndroms zu untersuchen. Bei Patienten mit vorbestehender respiratorischer Insuffizienz oder pulmonaler Tumorinfiltration muss eine Röntgenaufnahme des Thorax erfolgen. Bei allen Patienten darf die Infusion erst dann wieder begonnen werden, wenn alle klinischen Symptome vollständig verschwunden und die Laborwerte im Normbereich sind. Zu diesem Zeitpunkt kann die Infusion mit auf die Hälfte reduzierter Infusionsgeschwindigkeit wieder aufgenommen werden. Wenn dieselben schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen erneut auftreten, ist ein Abbruch der Behandlung zu erwägen.
• -Es wird empfohlen, 48 Stunden vor Therapiebeginn eine Prophylaxe mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr und die Verabreichung von Urostatika einzuleiten, um das Risiko eines Tumorlysesyndroms zu verringern.
• +Es wird empfohlen, 48 Stunden vor Therapiebeginn eine Prophylaxe mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr und die Verabreichung von Urostatika einzuleiten, um das Risiko eines Tumorlysesyndroms zu verringern.
• -Die empfohlene Dosis von Truxima bei vorgängig unbehandelten und bei rezidivierten/refraktären CLL-Patienten beträgt 375 mg/m2 Körperfläche am Tag 1 des ersten Behandlungszyklus, gefolgt von 500 mg/m2 Körperfläche am Tag 1 von Zyklus 2-6 (in vierwöchigen Abständen). Fludarabin 25 mg/m2 und Cyclophosphamid 250 mg/m2 werden im ersten Zyklus am Tag 2, 3 und 4 und in den Zyklen 2-6 an Tag 1-3 verabreicht.
• +Die empfohlene Dosis von Truxima bei vorgängig unbehandelten und bei rezidivierten/refraktären CLL-Patienten beträgt 375 mg/m2 Körperfläche am Tag 1 des ersten Behandlungszyklus, gefolgt von 500 mg/m2 Körperfläche am Tag 1 von Zyklus 2-6 (in vierwöchigen Abständen). Fludarabin 25 mg/m2 und Cyclophosphamid 250 mg/m2 werden im ersten Zyklus am Tag 2, 3 und 4 und in den Zyklen 2-6 an Tag 1-3 verabreicht.
• -Die Behandlung kann um 2 Wochen mit einer gleichzeitigen Dosisreduktion von Fludarabin und Cyclophosphamid um 25% in den folgenden Zyklen aufgeschoben werden.
• -Falls nach dieser ersten Dosisreduktion eine zweite Grad 3 und 4 Zytopenie unabhängig einer Knochenmark-Beteiligung am Tag 28 eines Zyklus auftritt, kann die Behandlung mit einer weiteren Dosisreduktion von Fludarabin und Cyclophosphamid um 25% nochmals bis zu 2 Wochen verzögert werden. Dies entspricht 50% der normalen Fludarabin/Cyclophosphamid Dosis.
• +Die Behandlung kann um 2 Wochen mit einer gleichzeitigen Dosisreduktion von Fludarabin und Cyclophosphamid um 25% in den folgenden Zyklen aufgeschoben werden.
• +Falls nach dieser ersten Dosisreduktion eine zweite Grad 3 und 4 Zytopenie unabhängig einer Knochenmark-Beteiligung am Tag 28 eines Zyklus auftritt, kann die Behandlung mit einer weiteren Dosisreduktion von Fludarabin und Cyclophosphamid um 25% nochmals bis zu 2 Wochen verzögert werden. Dies entspricht 50% der normalen Fludarabin/Cyclophosphamid Dosis.
• -Zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs soll eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden. Die Patienten sollten 100 mg Methylprednisolon i.v. erhalten; die Gabe sollte jeweils 30 Minuten vor jeder Infusion mit Truxima abgeschlossen sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs soll eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden. Die Patienten sollten 100 mg Methylprednisolon i.v. erhalten; die Gabe sollte jeweils 30 Minuten vor jeder Infusion mit Truxima abgeschlossen sein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Nach Induktion einer Remission mit rituximab darf eine Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit GPA und MPA frühestens 16 Wochen nach der letzten Infusion von rituximab eingeleitet werden.
• -Nach Induktion einer Remission mit anderen Standard-Immunsuppressiva sollte eine Erhaltungstherapie mit rituximab innerhalb von 4 Wochen nach der Krankheitsremission eingeleitet werden.
• +Nach Induktion einer Remission mit rituximab darf eine Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit GPA und MPA frühestens 16 Wochen nach der letzten Infusion von rituximab eingeleitet werden.
• +Nach Induktion einer Remission mit anderen Standard-Immunsuppressiva sollte eine Erhaltungstherapie mit rituximab innerhalb von 4 Wochen nach der Krankheitsremission eingeleitet werden.
• -Die empfohlene Dosierung von Truxima zur Behandlung eines Pemphigus vulgaris beträgt 1'000 mg mittels intravenöser Infusion, gefolgt von einer zweiten intravenösen Infusion von 1'000 mg zwei Wochen später, in Kombination mit einer ausschleichenden Glukokortikoid Therapie.
• +Die empfohlene Dosierung von Truxima zur Behandlung eines Pemphigus vulgaris beträgt 1'000 mg mittels intravenöser Infusion, gefolgt von einer zweiten intravenösen Infusion von 1'000 mg zwei Wochen später, in Kombination mit einer ausschleichenden Glukokortikoid Therapie.
• -Für den Fall eines Rückfalls können Patienten 1'000 mg intravenös erhalten. Das medizinische Fachpersonal sollte auf Basis einer klinischen Bewertung auch in Erwägung ziehen, die Glukokortikoid -Dosis des Patienten wiederaufzunehmen oder zu erhöhen.
• -Nachfolgende Infusionen dürfen frühestens 16 Wochen nach der vorhergehenden Infusion verabreicht werden.
• +Für den Fall eines Rückfalls können Patienten 1'000 mg intravenös erhalten. Das medizinische Fachpersonal sollte auf Basis einer klinischen Bewertung auch in Erwägung ziehen, die Glukokortikoid -Dosis des Patienten wiederaufzunehmen oder zu erhöhen.
• +Nachfolgende Infusionen dürfen frühestens 16 Wochen nach der vorhergehenden Infusion verabreicht werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von rituximab bei pädiatrischen Patienten ≥6 Monate bis < 18 Jahre ist nur in den Indikationen nicht vorbehandeltes fortgeschrittenes, CD20-positives, DLBCL/BL/BAL/BLL nachgewiesen. Für Kinder unter 3 Jahren sind nur klinische Daten von einem einzigen Patienten verfügbar. Die Dosierungsempfehlungen für Kinder im Alter von 6 Monaten bis 3 Jahren basieren auf den simulierten pharmakokinetischen Daten aus einem Populations-PK-Modell (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Truxima sollte bei pädiatrischen Patienten mit CD20-positivem, diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom im Alter von < 6 Monaten nicht angewendet werden (siehe «Klinische Wirksamkeit» «CD20+ DLBCL/BL/BAL/BLL bei pädiatrischen Patienten»).
• -Bei pädiatrischen Patienten mit einem Non-Hodgkin-Lymphom sollte eine Prämedikation mit Paracetamol und einem H1-Antihistaminikum (= Diphenhydramin oder ein Äquivalent) 30 bis 60 Minuten vor Beginn der Infusion mit rituximab angewendet werden. Zusätzlich sollte Prednison wie in Tabelle 1 beschrieben gegeben werden.
• -Bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem, CD20-positivem, DLBCL/BL/BAL/BLL, sollte Truxima in Kombination mit einer systemischen Lymphom Malin B (LMB)-Chemotherapie (siehe Tabellen 1 und 2) angewendet werden. Die empfohlene Dosis von rituximab beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche, angewendet als intravenöse Infusion. Ausser in Abhängigkeit der Körperoberfläche sind keine Dosisanpassungen von rituximab erforderlich.
• -Tabelle 1: Dosierung von Truxima bei pädiatrischen Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom
• -Zyklus Behandlungstag Anwendungsdetails
• -Vorphase (COP) Keine Anwendung von Truxima -
• -Induktionsphase 1 (COPDAM1) Tag -2 (entsprechend Tag 6 der Vorphase) 1. Infusion von Truxima Während der ersten Induktionsphase wird Prednison als Teil der Chemotherapie angewendet und ist vor Truxima anzuwenden.
• -Tag 1 2. Infusion von Truxima Truxima wird 48 Stunden nach der ersten Infusion von Truxima angewendet.
• -Induktionsphase 2 (COPDAM2) Tag -2 3. Infusion von Truxima In der zweiten Induktionsphase wird Prednison nicht zeitgleich mit Truxima angewendet.
• -Tag 1 4. Infusion von Truxima Truxima wird 48 Stunden nach der dritten Infusion von Truxima angewendet.
• -Konsolidierungsphase 1 (CYM/CYVE) Tag 1 5. Infusion von Truxima Prednison wird nicht zeitgleich mit Truxima angewendet.
• -Konsolidierungsphase 2 (CYM/CYVE) Tag 1 6. Infusion von Truxima Prednison wird nicht zeitgleich mit Truxima angewendet.
• -Erhaltungsphase 1 (M1) Tag 25 bis 28 der Konsolidierungsphase 2 (CYVE) Keine Anwendung von Truxima Beginnt, wenn sich die peripheren Werte nach der zweiten Konsolidierungsphase erholt haben (CYVE) mit ANC > 1,0 x 109/l und Thrombozyten > 100 x 109/l
• -Erhaltungsphase 2 (M2) Tag 28 der Erhaltungsphase 1 (M1) Keine Anwendung von Truxima -
• -ANC (Absolute Neutrophil Count) = Absolute Neutrophilenzahl; COP = Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison; COPDAM = Cyclophosphamid, Vincristin, Prednisolon, Doxorubicin, Methotrexat; CYM = CYtarabin (Aracytin, Ara-C), Methotrexat; CYVE = CYtarabin (Aracytin, Ara-C), VEposid (VP16)
• -
• -Tabelle 2: Behandlungsplan für pädiatrische Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom: Gleichzeitige Chemotherapie mit Truxima
• -Behandlungsplan Stadium der Patienten Anwendungsdetails
• -Gruppe B Stadium III mit hohem LDH-Spiegel (> N x 2), Stadium IV ZNS-negativ Vorphase gefolgt von 4 Phasen: 2 Induktionsphasen (COPADM) mit HDMTX 3 g/m2 und 2 Konsolidierungsphasen (CYM)
• -Gruppe C Gruppe C1: BAL ZNS-negativ, Stadium IV & BAL ZNS-positiv und CSF-negativ Vorphase gefolgt von 6 Phasen: 2 Induktionsphasen (COPADM) mit HDMTX 8 g/m², 2 Konsolidierungsphasen (CYVE) und 2 Erhaltungsphasen (M1 und M2)
• -Gruppe C3: BAL CSF-positiv, Stadium IV CSF-positiv
• -Aufeinanderfolgende Phasen sollten durchgeführt werden, sobald die Blutwerte sich erholt haben und der Zustand des Patienten es erlaubt, mit Ausnahme der Erhaltungsphasen, die in 28-tägigen Intervallen durchgeführt werden.
• -BAL = Burkitt-Leukämie (reife B-Zell akute lymphatische Leukämie); CSF = Zerebrospinalflüssigkeit; ZNS = zentrales Nervensystem; HDMTX = hochdosiertes Methotrexat; LDH = Laktatdehydrogenase
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von rituximab bei pädiatrischen Patienten ≥6 Monate bis < 18 Jahre ist nur in den Indikationen nicht vorbehandeltes fortgeschrittenes, CD20-positives, DLBCL/BL/BAL/BLL nachgewiesen. Für Kinder unter 3 Jahren sind nur klinische Daten von einem einzigen Patienten verfügbar. Die Dosierungsempfehlungen für Kinder im Alter von 6 Monaten bis 3 Jahren basieren auf den simulierten pharmakokinetischen Daten aus einem Populations-PK-Modell (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Truxima sollte bei pädiatrischen Patienten mit CD20-positivem, diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom im Alter von < 6 Monaten nicht angewendet werden (siehe "Klinische Wirksamkeit" "CD20+ DLBCL/BL/BAL/BLL bei pädiatrischen Patienten" ).
• +Bei pädiatrischen Patienten mit einem Non-Hodgkin-Lymphom sollte eine Prämedikation mit Paracetamol und einem H1-Antihistaminikum (= Diphenhydramin oder ein Äquivalent) 30 bis 60 Minuten vor Beginn der Infusion mit rituximab angewendet werden. Zusätzlich sollte Prednison wie in Tabelle 1 beschrieben gegeben werden.
• +Bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem, CD20-positivem, DLBCL/BL/BAL/BLL, sollte Truxima in Kombination mit einer systemischen Lymphom Malin B (LMB)-Chemotherapie (siehe Tabellen 1 und 2) angewendet werden. Die empfohlene Dosis von rituximab beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche, angewendet als intravenöse Infusion. Ausser in Abhängigkeit der Körperoberfläche sind keine Dosisanpassungen von rituximab erforderlich.
• +Tabelle 1: Dosierung von Truxima bei pädiatrischen Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom
• +Zyklus Behandlungstag Anwendungsdetails
• +Vorphase (COP) Keine Anwendung von -
• + Truxima
• +Induktionsphase 1(COPDAM1) Tag -2(entsprechend Während der ersten
• + Tag 6 der Vorphase)1 Induktionsphase wird
• + . Infusion von Prednison als Teil der
• + Truxima Chemotherapie angewendet
• + und ist vor Truxima
• + anzuwenden.
• +Tag 12. Infusion von Truxima Truxima wird 48
• + Stunden nach der
• + ersten Infusion von
• + Truxima angewendet.
• +Induktionsphase 2(COPDAM2) Tag -23. Infusion In der zweiten Induktionspha
• + von Truxima se wird Prednison nicht
• + zeitgleich mit Truxima
• + angewendet.
• +Tag 14. Infusion von Truxima Truxima wird 48
• + Stunden nach der
• + dritten Infusion
• + von Truxima angewend
• + et.
• +Konsolidierungsphase 1(CYM/CYVE) Tag 15. Infusion Prednison wird nicht
• + von Truxima zeitgleich mit Truxima
• + angewendet.
• +Konsolidierungsphase 2(CYM/CYVE) Tag 16. Infusion Prednison wird nicht
• + von Truxima zeitgleich mit Truxima
• + angewendet.
• +Erhaltungsphase 1 (M1) Tag 25 bis 28 der Beginnt, wenn sich die
• + Konsolidierungsphase peripheren Werte nach der
• + 2 (CYVE)Keine zweiten Konsolidierungsphase
• + Anwendung von erholt haben (CYVE) mit
• + Truxima ANC > 1,0 x 109/l und
• + Thrombozyten > 100 x 109/l
• +Erhaltungsphase 2 (M2) Tag 28 der Erhaltung -
• + sphase 1 (M1)Keine
• + Anwendung von
• + Truxima
• +ANC (Absolute Neutrophil Count) = Absolute
• +Neutrophilenzahl; COP = Cyclophosphamid,
• +Vincristin, Prednison; COPDAM =
• +Cyclophosphamid, Vincristin, Prednisolon,
• +Doxorubicin, Methotrexat; CYM = CYtarabin
• +(Aracytin, Ara-C), Methotrexat; CYVE =
• +CYtarabin (Aracytin, Ara-C), VEposid (VP16)
• +
• + 
• +Tabelle 2: Behandlungsplan für pädiatrische Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom: Gleichzeitige Chemotherapie mit Truxima
• +Behandlungsplan Stadium der Patiente Anwendungsdetails
• + n
• +Gruppe B Stadium III mit Vorphase gefolgt von 4
• + hohem LDH-Spiegel Phasen:2 Induktionsphasen
• + (> N x 2),Stadium (COPADM) mit HDMTX 3 g/m2 und
• + IV ZNS-negativ 2 Konsolidierungsphasen (CYM)
• +Gruppe C Gruppe C1:BAL Vorphase gefolgt von 6
• + ZNS-negativ, Stadium Phasen:2 Induktionsphasen
• + IV & BAL ZNS-positi (COPADM) mit HDMTX 8 g/m², 2
• + v und CSF-negativ Konsolidierungsphasen (CYVE)
• + und 2 Erhaltungsphasen (M1 und
• + M2)
• +Gruppe C3:BAL CSF-positiv, Stadium IV
• +CSF-positiv
• +Aufeinanderfolgende Phasen sollten
• +durchgeführt werden, sobald die Blutwerte
• +sich erholt haben und der Zustand des
• +Patienten es erlaubt, mit Ausnahme der
• +Erhaltungsphasen, die in 28-tägigen
• +Intervallen durchgeführt werden.
• +BAL = Burkitt-Leukämie (reife B-Zell akute
• +lymphatische Leukämie); CSF =
• +Zerebrospinalflüssigkeit; ZNS = zentrales
• +Nervensystem; HDMTX = hochdosiertes
• +Methotrexat; LDH = Laktatdehydrogenase
• + 
• +
• -Die empfohlene initiale Infusionsrate beträgt 0,5 mg/kg/h (maximal 50 mg/h); wenn keine Überempfindlichkeit oder infusionsbedingte Reaktionen auftreten, kann diese alle 30 Minuten um 0,5 mg/kg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h erhöht werden.
• +Die empfohlene initiale Infusionsrate beträgt 0,5 mg/kg/h (maximal 50 mg/h); wenn keine Überempfindlichkeit oder infusionsbedingte Reaktionen auftreten, kann diese alle 30 Minuten um 0,5 mg/kg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h erhöht werden.
• -Nachfolgende Dosen von Truxima können mit einer initialen Infusionsrate von 1 mg/kg/h (maximal 50 mg/h) angewendet werden; diese kann alle 30 Minuten um 1 mg/kg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h erhöht werden.
• +Nachfolgende Dosen von Truxima können mit einer initialen Infusionsrate von 1 mg/kg/h (maximal 50 mg/h) angewendet werden; diese kann alle 30 Minuten um 1 mg/kg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h erhöht werden.
• -Vor der ersten i.v.-Infusion von Truxima wird bei pädiatrischen Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis oder mikroskopischer Polyangiitis zur Behandlung von schweren Symptomen einer Vaskulitis Methylprednisolon i.v. über einen Zeitraum von 3 Tagen in einer Dosierung von 30 mg/kg/Tag (nicht mehr als 1 g/Tag) verabreicht. Gemäss klinischem Ermessen können bis zu 3 zusätzliche Tagesdosen von 30 mg/kg Methylprednisolon i.v. verabreicht werden, entsprechend maximal 6 Tagesdosen.
• -Nach Beendigung der Verabreichung von Methylprednisolon i.v. soll den Patienten orales Prednison 1 mg/kg/Tag (nicht mehr als 60 mg/Tag) verabreicht und nach Möglichkeit bis Monat 6 auf 0,2 mg/kg/Tag (max. 10 mg/Tag) ausgeschlichen werden.
• -Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis (GPA/MPA) wird bei Bedarf während und nach der Behandlung mit rituximab eine Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PCP)-Prophylaxe empfohlen.
• +Vor der ersten i.v.-Infusion von Truxima wird bei pädiatrischen Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis oder mikroskopischer Polyangiitis zur Behandlung von schweren Symptomen einer Vaskulitis Methylprednisolon i.v. über einen Zeitraum von 3 Tagen in einer Dosierung von 30 mg/kg/Tag (nicht mehr als 1 g/Tag) verabreicht. Gemäss klinischem Ermessen können bis zu 3 zusätzliche Tagesdosen von 30 mg/kg Methylprednisolon i.v. verabreicht werden, entsprechend maximal 6 Tagesdosen.
• +Nach Beendigung der Verabreichung von Methylprednisolon i.v. soll den Patienten orales Prednison 1 mg/kg/Tag (nicht mehr als 60 mg/Tag) verabreicht und nach Möglichkeit bis Monat 6 auf 0,2 mg/kg/Tag (max. 10 mg/Tag) ausgeschlichen werden.
• +Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis (GPA/MPA) wird bei Bedarf während und nach der Behandlung mit rituximab eine Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PCP)-Prophylaxe empfohlen.
• -Truxima sollte bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren mit schwerer, aktiver GPA oder MPA nicht angewendet werden, da die Möglichkeit einer unzureichenden Immunantwort gegenüber Kinderimpfungen gegen häufige, durch Impfungen vermeidbare Kinderkrankheiten (z.B. Masern, Mumps, Röteln und Poliomyelitis) besteht (siehe «Klinische Wirksamkeit» «Schwere aktiver ANCA-assoziierte Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) (Wegenersche Granulomatose) und mikroskopischer Polyangiitis (MPA)) bei pädiatrischen Patienten»).
• +Truxima sollte bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren mit schwerer, aktiver GPA oder MPA nicht angewendet werden, da die Möglichkeit einer unzureichenden Immunantwort gegenüber Kinderimpfungen gegen häufige, durch Impfungen vermeidbare Kinderkrankheiten (z.B. Masern, Mumps, Röteln und Poliomyelitis) besteht (siehe "Klinische Wirksamkeit" "Schwere aktiver ANCA-assoziierte Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) (Wegenersche Granulomatose) und mikroskopischer Polyangiitis (MPA)) bei pädiatrischen Patienten" ).
• -Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung, insbesondere Arrhythmien, oder mit einer Vorgeschichte schwerer Infusionsreaktionen nach einer früheren biologischen Therapie oder mit Rituximab sollten dieses schnellere Infusionsschema nicht erhalten.
• +Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung, insbesondere Arrhythmien, oder mit einer Vorgeschichte schwerer Infusionsreaktionen nach einer früheren biologischen Therapie oder mit Rituximab sollten dieses schnellere Infusionsschema nicht erhalten.
• -Schwere IRRs können klinisch eventuell nicht von Überempfindlichkeitsreaktionen oder dem Zytokinfreisetzungssyndrom unterschieden werden. Über schwere IRRs mit letalem Ausgang ist berichtet worden. Schwere IRRs, charakterisiert durch pulmonale Ereignisse, setzten üblicherweise innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Beginn der ersten Rituximab-Infusion ein und umfassten in einigen Fällen auch eine rasche Tumorlyse und Kennzeichen eines Tumorlysesyndroms zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und weiteren Symptomen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Vor jeder Truxima-Infusion soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum verabreicht werden. Bei RA- und CLL-Patienten soll zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs ausserdem eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wurden höhere Dosen intravenöser Glukokortikoide verabreicht.
• +Schwere IRRs können klinisch eventuell nicht von Überempfindlichkeitsreaktionen oder dem Zytokinfreisetzungssyndrom unterschieden werden. Über schwere IRRs mit letalem Ausgang ist berichtet worden. Schwere IRRs, charakterisiert durch pulmonale Ereignisse, setzten üblicherweise innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Beginn der ersten Rituximab-Infusion ein und umfassten in einigen Fällen auch eine rasche Tumorlyse und Kennzeichen eines Tumorlysesyndroms zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und weiteren Symptomen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Vor jeder Truxima-Infusion soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum verabreicht werden. Bei RA- und CLL-Patienten soll zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs ausserdem eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wurden höhere Dosen intravenöser Glukokortikoide verabreicht.
• -Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom und Pyoderma gangraenosum, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit Truxima sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
• +Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom und Pyoderma gangraenosum, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit Truxima sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
• -Nach der Behandlung mit Truxima besteht ein potenziell erhöhtes Infektionsrisiko. Truxima sollte Patienten nicht verabreicht werden, bei denen eine aktive Infektion oder eine stark eingeschränkte Immunabwehr vorliegt (z.B. Hypogammaglobulinämie, stark reduzierte CD4- oder CD8-Zellzahlen). Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von Truxima an Patienten geboten, die rezidivierende oder chronische Infekte in der Anamnese aufweisen oder an Grundkrankheiten leiden, die das Auftreten schwerer Infektionen begünstigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen im Anschluss an eine Behandlung mit Truxima eine Infektion auftritt, sollten rasch abgeklärt und entsprechend behandelt werden.
• +Nach der Behandlung mit Truxima besteht ein potenziell erhöhtes Infektionsrisiko. Truxima sollte Patienten nicht verabreicht werden, bei denen eine aktive Infektion oder eine stark eingeschränkte Immunabwehr vorliegt (z.B. Hypogammaglobulinämie, stark reduzierte CD4- oder CD8-Zellzahlen). Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von Truxima an Patienten geboten, die rezidivierende oder chronische Infekte in der Anamnese aufweisen oder an Grundkrankheiten leiden, die das Auftreten schwerer Infektionen begünstigen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten, bei denen im Anschluss an eine Behandlung mit Truxima eine Infektion auftritt, sollten rasch abgeklärt und entsprechend behandelt werden.
• -Für Patienten unter 3 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Für weitere Informationen siehe «Klinische Wirksamkeit» «CD20+ DLBCL/BL/BAL/BLL bei pädiatrischen Patienten»).
• +Für Patienten unter 3 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Für weitere Informationen siehe "Klinische Wirksamkeit" "CD20+ DLBCL/BL/BAL/BLL bei pädiatrischen Patienten" ).
• -Tierexperimentelle Studien haben keine Reproduktionstoxizität gezeigt, jedoch wurden bei Neugeborenen B-Zell depletierte Populationen festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Studien über B-Zell-Populationen in menschlichen Neugeborenen nach maternaler Exposition gegenüber Rituximab wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine hinreichenden und gut kontrollierten Daten zur Anwendung bei Schwangeren, aber bei einigen Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Rituximab erhalten hatten, wurden eine vorübergehende B-Zelldepletion und Lymphozytopenie festgestellt. Aus diesen Gründen darf Truxima nicht bei Schwangeren verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• +Tierexperimentelle Studien haben keine Reproduktionstoxizität gezeigt, jedoch wurden bei Neugeborenen B-Zell depletierte Populationen festgestellt (siehe "Präklinische Daten" ). Studien über B-Zell-Populationen in menschlichen Neugeborenen nach maternaler Exposition gegenüber Rituximab wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine hinreichenden und gut kontrollierten Daten zur Anwendung bei Schwangeren, aber bei einigen Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Rituximab erhalten hatten, wurden eine vorübergehende B-Zelldepletion und Lymphozytopenie festgestellt. Aus diesen Gründen darf Truxima nicht bei Schwangeren verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• -Mütterliches IgG geht in die Muttermilch über, und es wurde berichtet, dass Rituximab in niedrigen Konzentrationen in die menschliche Muttermilch übertritt. Da nicht bekannt ist, welche klinische Bedeutung dies für Neugeborene/Säuglinge hat, sollten Frauen während und weitere 6 Monate nach der Behandlung mit Rituximab nicht stillen. Die wenigen verfügbaren Daten zum Übertritt von Rituximab in die Muttermilch deuten auf eine sehr geringe Rituximab-Konzentration in der Muttermilch hin (relative Dosis für den Säugling unter 0,4%). In zwei Follow-up-Fällen bei Säuglingen, die gestillt wurden während der Rituximab-Behandlung der Mutter, wurde bis zum Alter von 2 Jahren ein normales Wachstum und eine normale Entwicklung beschrieben.
• +Mütterliches IgG geht in die Muttermilch über, und es wurde berichtet, dass Rituximab in niedrigen Konzentrationen in die menschliche Muttermilch übertritt. Da nicht bekannt ist, welche klinische Bedeutung dies für Neugeborene/Säuglinge hat, sollten Frauen während und weitere 6 Monate nach der Behandlung mit Rituximab nicht stillen. Die wenigen verfügbaren Daten zum Übertritt von Rituximab in die Muttermilch deuten auf eine sehr geringe Rituximab-Konzentration in der Muttermilch hin (relative Dosis für den Säugling unter 0,4%). In zwei Follow-up-Fällen bei Säuglingen, die gestillt wurden während der Rituximab-Behandlung der Mutter, wurde bis zum Alter von 2 Jahren ein normales Wachstum und eine normale Entwicklung beschrieben.
• -Es liegen keine klinischen Daten mit Rituximab zur Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien mit Rituximab ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine klinischen Daten mit Rituximab zur Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien mit Rituximab ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe "Präklinische Daten" ).
• -·IRR (einschliesslich Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Tumorlysesyndrom), siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -·Infektionen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -·Kardiovaskuläre Ereignisse, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Weitere berichtete schwerwiegende Nebenwirkungen schlossen eine Hepatitis-B-Reaktivierung sowie PML ein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +-IRR (einschliesslich Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Tumorlysesyndrom), siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• +-Infektionen, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• +-Kardiovaskuläre Ereignisse, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• +Weitere berichtete schwerwiegende Nebenwirkungen schlossen eine Hepatitis-B-Reaktivierung sowie PML ein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach der Markteinführung identifiziert wurden und für die daher keine Häufigkeiten berechnet werden konnten, sind unter «nicht bekannt» gelistet.
• +Die Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach der Markteinführung identifiziert wurden und für die daher keine Häufigkeiten berechnet werden konnten, sind unter "nicht bekannt" gelistet.
• -Sehr selten: progressive multifokale Leukoenzephalopathien (PML, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr selten: progressive multifokale Leukoenzephalopathien (PML, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Für die Berechnung der Häufigkeiten der Nebenwirkungen wurden alle Schweregrade (von leicht bis schwerwiegend) berücksichtigt, ausser bei den mit «+» gekennzeichneten Nebenwirkungen. Bei diesen basiert die Berechnung der Häufigkeiten nur auf den schwerwiegenden Reaktionen (≥ Grad 3 der Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute [NCI]). Nur die höchste Häufigkeit, die in einer Studie beobachtet wurde, ist gelistet.
• +Für die Berechnung der Häufigkeiten der Nebenwirkungen wurden alle Schweregrade (von leicht bis schwerwiegend) berücksichtigt, ausser bei den mit "+" gekennzeichneten Nebenwirkungen. Bei diesen basiert die Berechnung der Häufigkeiten nur auf den schwerwiegenden Reaktionen (≥ Grad 3 der Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute [NCI]). Nur die höchste Häufigkeit, die in einer Studie beobachtet wurde, ist gelistet.
• -2 Siehe auch unten, Abschnitt «Infektionen»
• -3 Siehe auch unten, Abschnitt «Hämatologische Nebenwirkungen»
• -4 Siehe auch unten, Abschnitt «Infusionsbedingte Reaktionen». Seltene Todesfälle wurden berichtet
• -5 Anzeichen und Symptome kranialer Neuropathie. Trat zu verschiedenen Zeitpunkten bis zu einigen Monaten nach Beendigung der Rituximab Therapie auf
• +2 Siehe auch unten, Abschnitt "Infektionen"
• +3 Siehe auch unten, Abschnitt "Hämatologische Nebenwirkungen"
• +4 Siehe auch unten, Abschnitt "Infusionsbedingte Reaktionen" . Seltene Todesfälle wurden berichtet
• +5 Anzeichen und Symptome kranialer Neuropathie. Trat zu verschiedenen Zeitpunkten bis zu einigen Monaten nach Beendigung der Rituximab Therapie auf
• -Rituximab führte bei 70 % - 80 % der Patienten zu einer B-Zell-Depletion, war aber nur bei einer Minderzahl von ihnen mit einer Abnahme der Immunglobuline im Serum verbunden.
• +Rituximab führte bei 70 % - 80 % der Patienten zu einer B-Zell-Depletion, war aber nur bei einer Minderzahl von ihnen mit einer Abnahme der Immunglobuline im Serum verbunden.
• -In klinischen Studien mit Rituximab als 4-wöchige Monotherapie traten hämatologische Anomalien lediglich bei wenigen Patienten auf und waren üblicherweise leicht und reversibel. Schwere (Grad 3 und 4) Neutropenie wurde bei 4,2 % der Patienten, Anämie bei 1,1 % der Patienten und Thrombozytopenie bei 1,7 % der Patienten berichtet. Während der Erhaltungstherapie über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren mit Rituximab wurden Leukopenien und Neutropenien in einer höheren Inzidenz (5 % gegenüber 2 %; Grad 3/4 bzw. 10 % gegenüber 4 %; Grad 3/4) als in der Beobachtungsgruppe berichtet. Die Inzidenz von Thrombozytopenien war niedrig (< 1 %, Grad 3/4) und es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. In Studien mit Rituximab in Kombination mit Chemotherapie wurden während des Behandlungszyklus Grad 3/4 Leukopenien, Neutropenien und Panzytopenien im Allgemeinen mit einer höheren Frequenz gegenüber der Chemotherapiegruppe ohne Rituximab berichtet (Leukopenien 88 % bei R-CHOP gegenüber 79 % bei CHOP, 23 % bei R-FC gegenüber 12 % bei FC sowie Neutropenien 24 % bei R-CVP gegenüber 14 % bei CVP; 97 % bei R-CHOP gegenüber 88 % bei CHOP, 30 % bei R-FC gegenüber 19 % bei FC bei nicht vorbehandelter CLL und Panzytopenien 3 % bei R-FC gegenüber 1 % bei FC bei nicht vorbehandelter CLL). Jedoch war das erhöhte Auftreten von Neutropenien bei Patienten, die mit Rituximab und Chemotherapie behandelt worden sind, im Vergleich zu Patienten, die lediglich mit Chemotherapie behandelt worden sind, nicht mit einer höheren Inzidenz an Infektionen und parasitären Erkrankungen verbunden. In Studien bei nicht vorbehandelten Patienten und bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie wurde nach der Behandlung mit Rituximab plus FC bei bis zu 25 % der mit R-FC behandelten Patienten eine Verlängerung der Neutropenien (definiert als Neutrophilenzahl, die zwischen Tag 24 und Tag 42 nach der letzten Dosis unter 1x109/l liegt) oder ein verzögertes Auftreten einer Neutropenie (definiert als Neutrophilenzahl unter 1x109/l nach Tag 42 nach der letzten Dosis bei Patienten ohne vorangegangene verlängerte Neutropenie oder bei Patienten, die sich vor Tag 42 wieder erholt hatten) beobachtet. Es wurde kein Unterschied in der Inzidenz von Anämien berichtet. Einige Fälle einer späten Neutropenie wurden mehr als 4 Wochen nach der letzten Infusion von Rituximab berichtet. In der Studie zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit CLL hatten Patienten im Stadium Binet C im R-FC Behandlungsarm mehr unerwünschte Ereignisse als im FC Behandlungsarm (R-FC 83 % gegenüber FC 71 %). In der Studie zur Behandlung der rezidivierenden/refraktären CLL wurde bei 11 % der Patienten in der R-FC-Gruppe und bei 9 % in der FC-Gruppe eine Thrombozytopenie Grad 3/4 berichtet.
• +In klinischen Studien mit Rituximab als 4-wöchige Monotherapie traten hämatologische Anomalien lediglich bei wenigen Patienten auf und waren üblicherweise leicht und reversibel. Schwere (Grad 3 und 4) Neutropenie wurde bei 4,2 % der Patienten, Anämie bei 1,1 % der Patienten und Thrombozytopenie bei 1,7 % der Patienten berichtet. Während der Erhaltungstherapie über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren mit Rituximab wurden Leukopenien und Neutropenien in einer höheren Inzidenz (5 % gegenüber 2 %; Grad 3/4 bzw. 10 % gegenüber 4 %; Grad 3/4) als in der Beobachtungsgruppe berichtet. Die Inzidenz von Thrombozytopenien war niedrig (< 1 %, Grad 3/4) und es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. In Studien mit Rituximab in Kombination mit Chemotherapie wurden während des Behandlungszyklus Grad 3/4 Leukopenien, Neutropenien und Panzytopenien im Allgemeinen mit einer höheren Frequenz gegenüber der Chemotherapiegruppe ohne Rituximab berichtet (Leukopenien 88 % bei R-CHOP gegenüber 79 % bei CHOP, 23 % bei R-FC gegenüber 12 % bei FC sowie Neutropenien 24 % bei R-CVP gegenüber 14 % bei CVP; 97 % bei R-CHOP gegenüber 88 % bei CHOP, 30 % bei R-FC gegenüber 19 % bei FC bei nicht vorbehandelter CLL und Panzytopenien 3 % bei R-FC gegenüber 1 % bei FC bei nicht vorbehandelter CLL). Jedoch war das erhöhte Auftreten von Neutropenien bei Patienten, die mit Rituximab und Chemotherapie behandelt worden sind, im Vergleich zu Patienten, die lediglich mit Chemotherapie behandelt worden sind, nicht mit einer höheren Inzidenz an Infektionen und parasitären Erkrankungen verbunden. In Studien bei nicht vorbehandelten Patienten und bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie wurde nach der Behandlung mit Rituximab plus FC bei bis zu 25 % der mit R-FC behandelten Patienten eine Verlängerung der Neutropenien (definiert als Neutrophilenzahl, die zwischen Tag 24 und Tag 42 nach der letzten Dosis unter 1x109/l liegt) oder ein verzögertes Auftreten einer Neutropenie (definiert als Neutrophilenzahl unter 1x109/l nach Tag 42 nach der letzten Dosis bei Patienten ohne vorangegangene verlängerte Neutropenie oder bei Patienten, die sich vor Tag 42 wieder erholt hatten) beobachtet. Es wurde kein Unterschied in der Inzidenz von Anämien berichtet. Einige Fälle einer späten Neutropenie wurden mehr als 4 Wochen nach der letzten Infusion von Rituximab berichtet. In der Studie zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit CLL hatten Patienten im Stadium Binet C im R-FC Behandlungsarm mehr unerwünschte Ereignisse als im FC Behandlungsarm (R-FC 83 % gegenüber FC 71 %). In der Studie zur Behandlung der rezidivierenden/refraktären CLL wurde bei 11 % der Patienten in der R-FC-Gruppe und bei 9 % in der FC-Gruppe eine Thrombozytopenie Grad 3/4 berichtet.
• -Patientensubpopulationen - Rituximab Monotherapie
• +Patientensubpopulationen - Rituximab Monotherapie
• -Patientensubpopulation – Rituximab Kombinationstherapie mit einer CVP oder CHOP Chemotherapie
• +Patientensubpopulation – Rituximab Kombinationstherapie mit einer CVP oder CHOP Chemotherapie
• -Das Sicherheitsprofil von rituximab bei pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren) mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem CD20-positivem DLBCL/BL/BAL/BLL stimmt insgesamt in Art, Erscheinungsform und Schweregrad mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten mit NHL und CLL überein. Die zusätzliche Gabe von rituximab zur Chemotherapie führte, verglichen mit Chemotherapie allein, zu einem erhöhten Risiko bestimmter Ereignisse, darunter Infektionen (einschliesslich Sepsis) («siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Das Sicherheitsprofil von rituximab bei pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren) mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem CD20-positivem DLBCL/BL/BAL/BLL stimmt insgesamt in Art, Erscheinungsform und Schweregrad mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten mit NHL und CLL überein. Die zusätzliche Gabe von rituximab zur Chemotherapie führte, verglichen mit Chemotherapie allein, zu einem erhöhten Risiko bestimmter Ereignisse, darunter Infektionen (einschliesslich Sepsis) ( "siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Nicht bekannt: Schwerwiegende Virusinfektionen.
• +Nicht bekannt: Schwerwiegende Virusinfektionen.
• -In der klinischen Prüfung mit pädiatrischen Patienten mit schwerer, aktiver GPA und MPA waren 91 % der berichteten Infektionen nicht schwerwiegend und 90 % waren leicht bis mässig.
• -Die häufigsten Infektionen in der Gesamtphase waren: Infektionen der oberen Atemwege (48 %), Influenza (24 %), Konjunktivitis (20 %), Nasopharyngitis (20 %), Infektionen der unteren Atemwege (16 %), Sinusitis (16 %), virale URTI (16 %), Ohrinfektion (12 %), Gastroenteritis (12 %), Pharyngitis (12 %) und Harnwegsinfektion (12 %). Schwerwiegende Infektionen wurden bei 7 Patienten (28 %) berichtet und schlossen die folgenden, am häufigsten berichteten Ereignisse ein: Influenza (2 Patienten [8 %]) und Infektionen der unteren Atemwege (2 Patienten [8 %]).
• +In der klinischen Prüfung mit pädiatrischen Patienten mit schwerer, aktiver GPA und MPA waren 91 % der berichteten Infektionen nicht schwerwiegend und 90 % waren leicht bis mässig.
• +Die häufigsten Infektionen in der Gesamtphase waren: Infektionen der oberen Atemwege (48 %), Influenza (24 %), Konjunktivitis (20 %), Nasopharyngitis (20 %), Infektionen der unteren Atemwege (16 %), Sinusitis (16 %), virale URTI (16 %), Ohrinfektion (12 %), Gastroenteritis (12 %), Pharyngitis (12 %) und Harnwegsinfektion (12 %). Schwerwiegende Infektionen wurden bei 7 Patienten (28 %) berichtet und schlossen die folgenden, am häufigsten berichteten Ereignisse ein: Influenza (2 Patienten [8 %]) und Infektionen der unteren Atemwege (2 Patienten [8 %]).
• -In der klinischen Prüfung mit pädiatrischen Patienten wurde während der gesamten Studiendauer bei 3/25 (12 %) Patienten ein Hypogammaglobulinämie-Ereignis berichtet, 18 Patienten (72 %) hatten langanhaltend (definiert als Ig-Spiegel unter dem unteren Normalwert über mindestens 4 Monate) niedrige IgG-Spiegel (davon hatten 15 Patienten auch langanhaltend niedrige IgM-Spiegel). Drei Patienten erhielten eine Behandlung mit intravenösem Immunglobulin (i.v.-IG). Basierend auf begrenzten Daten kann keine fundierte Schlussfolgerung gezogen werden, ob langanhaltend niedriges IgG und IgM bei diesen Patienten zu einem erhöhten Risiko für schwerwiegende Infektionen geführt hat.
• +In der klinischen Prüfung mit pädiatrischen Patienten wurde während der gesamten Studiendauer bei 3/25 (12 %) Patienten ein Hypogammaglobulinämie-Ereignis berichtet, 18 Patienten (72 %) hatten langanhaltend (definiert als Ig-Spiegel unter dem unteren Normalwert über mindestens 4 Monate) niedrige IgG-Spiegel (davon hatten 15 Patienten auch langanhaltend niedrige IgM-Spiegel). Drei Patienten erhielten eine Behandlung mit intravenösem Immunglobulin (i.v.-IG). Basierend auf begrenzten Daten kann keine fundierte Schlussfolgerung gezogen werden, ob langanhaltend niedriges IgG und IgM bei diesen Patienten zu einem erhöhten Risiko für schwerwiegende Infektionen geführt hat.
• -Insgesamt entwickelten 4/25 Patienten (16 %) während der gesamten Studiendauer Antikörper gegen den Wirkstoff von rituximab (anti-drug antibodies, ADAs). Begrenzte Daten zeigen, dass bei den Nebenwirkungen bei ADA-positiven Patienten kein Trend beobachtet wurde.
• +Insgesamt entwickelten 4/25 Patienten (16 %) während der gesamten Studiendauer Antikörper gegen den Wirkstoff von rituximab (anti-drug antibodies, ADAs). Begrenzte Daten zeigen, dass bei den Nebenwirkungen bei ADA-positiven Patienten kein Trend beobachtet wurde.
• -Zu den in Tabelle 3 dargestellten Nebenwirkungen gehören unerwünschte Ereignisse, die bei mit rituximab behandelten Patienten mit PV mit einer Rate von ≥5 % auftraten, mit einer absoluten Differenz der Inzidenz von ≥2 % zwischen der mit rituximab behandelten Gruppe und der mit der Standarddosis Prednison behandelten Gruppe bis Monat 24. Kein Patient wurde aufgrund von Nebenwirkungen aus der Studie ausgeschlossen.
• -Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten mit Pemphigus vulgaris, die in der PV-Studie 1 (bis Monat 24) und der PV-Studie 2 (bis Woche 52) mit rituximab behandelt wurden, oder die während der Überwachung nach der Markteinführung auftraten
• -MedDRA Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Nicht bekannt
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektionen der oberen Atemwege Herpesvirus-Infektion Herpes zoster Herpes simplex Konjunktivitis Nasopharyngitis Orale Candidose Harnwegsinfektion Schwerwiegende Virusinfektionen1
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Hautpapillom
• -Psychiatrische Erkrankungen Persistierend depressive Erkrankung Schwere Depression Reizbarkeit
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Schwindel
• -Herzerkrankungen Tachykardie
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Oberbauchschmerzen
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Alopezie Pruritus Urtikaria Erkrankungen der Haut
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Schmerzen des Bewegungsapparats Arthralgie Rückenschmerzen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fatigue Asthenie Fieber
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Infusionsbedingte Reaktionen2
• -1Beobachtet im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung. Siehe auch Abschnitt «Infektionen» unten. 2 Infusionsbedingte Reaktionen in der PV-Studie 1 schlossen Symptome ein, die nach jeder Infusion bei der darauf folgenden, vorgesehenen Untersuchung berichtet wurden und Nebenwirkungen, die am Tag der Infusion oder am Tag danach auftraten. Die häufigsten Symptome/bevorzugten Begriffe infusionsbedingter Reaktionen in der PV-Studie 1 schlossen Kopfschmerzen, Schüttelfrost, hohen Blutdruck, Übelkeit, Asthenie und Schmerzen ein. Die häufigsten Symptome/bevorzugten Begriffe infusionsbedingter Reaktionen in der PV-Studie 2 schlossen Dyspnoe, Erythem, Hyperhidrosis, Flush/Hitzewallung, Hypotonie/niedrigen Blutdruck und Ausschlag/Ausschlag mit Juckreiz ein.
• +Zu den in Tabelle 3 dargestellten Nebenwirkungen gehören unerwünschte Ereignisse, die bei mit rituximab behandelten Patienten mit PV mit einer Rate von ≥5 % auftraten, mit einer absoluten Differenz der Inzidenz von ≥2 % zwischen der mit rituximab behandelten Gruppe und der mit der Standarddosis Prednison behandelten Gruppe bis Monat 24. Kein Patient wurde aufgrund von Nebenwirkungen aus der Studie ausgeschlossen.
• +Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten mit Pemphigus vulgaris, die in der PV-Studie 1 (bis Monat 24) und der PV-Studie 2 (bis Woche 52) mit rituximab behandelt wurden, oder die während der Überwachung nach der Markteinführung auftraten
• +MedDRA Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Nicht bekannt
• +Infektionen und parasitäre Infektionen der Herpesvirus-Infektio Schwerwiegende
• +Erkrankungen oberen Atemwege nHerpes zosterHerpes Virusinfektionen1
• + simplexKonjunktivit
• + isNasopharyngitisOra
• + le CandidoseHarnwegs
• + infektion
• +Gutartige, bösartige und Hautpapillom
• +unspezifische Neubildungen
• +(einschl. Zysten und Polypen)
• +Psychiatrische Erkrankungen Persistierend Schwere DepressionRe
• + depressive Erkrankun izbarkeit
• + g
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Schwindel
• +Herzerkrankungen Tachykardie
• +Erkrankungen des Gastrointestinalt Oberbauchschmerzen
• +rakts
• +Erkrankungen der Haut und des Alopezie PruritusUrtikariaErk
• +Unterhautgewebes rankungen der Haut
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Schmerzen des
• +und Knochenerkrankungen BewegungsapparatsArt
• + hralgieRückenschmerz
• + en
• +Allgemeine Erkrankungen und FatigueAsthenieFiebe
• +Beschwerden am Verabreichungsort r
• +Verletzung, Vergiftung und durch Infusionsbedingte
• +Eingriffe bedingte Komplikationen Reaktionen2
• +1 Beobachtet im Rahmen der
• +Überwachung nach der Markteinführu
• +ng. Siehe auch Abschnitt
• +"Infektionen" unten.2
• +Infusionsbedingte Reaktionen in
• +der PV-Studie 1 schlossen
• +Symptome ein, die nach jeder
• +Infusion bei der darauf
• +folgenden, vorgesehenen
• +Untersuchung berichtet wurden und
• +Nebenwirkungen, die am Tag der
• +Infusion oder am Tag danach
• +auftraten. Die häufigsten
• +Symptome/bevorzugten Begriffe
• +infusionsbedingter Reaktionen in
• +der PV-Studie 1 schlossen
• +Kopfschmerzen, Schüttelfrost,
• +hohen Blutdruck, Übelkeit,
• +Asthenie und Schmerzen ein.Die
• +häufigsten Symptome/bevorzugten
• +Begriffe infusionsbedingter
• +Reaktionen in der PV-Studie 2
• +schlossen Dyspnoe, Erythem,
• +Hyperhidrosis, Flush/Hitzewallung,
• + Hypotonie/niedrigen Blutdruck
• +und Ausschlag/Ausschlag mit
• +Juckreiz ein.
• + 
• +
• -In der PV Studie 1 (ML22196) waren infusionsbedingte Reaktionen häufig (58 %). Fast alle infusionsbedingten Reaktionen waren leicht bis mässig. Der Anteil an Patienten, bei denen infusionsbedingte Reaktionen auftraten, betrug nach der ersten Infusion 29 % (11 Patienten), nach der zweiten Infusion 40 % (15 Patienten), nach der dritten Infusion 13 % (5 Patienten) und nach der vierten Infusion 10 % (4 Patienten). Es wurden keine Patienten wegen infusionsbedingter Reaktionen von der Behandlung ausgeschlossen. Die Symptome der infusionsbedingten Reaktionen waren in Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Patienten mit RA und GPA/MPA auftraten.
• -In der PV-Studie 2 (WA29330) traten IRR primär bei der ersten Infusion auf und die Häufigkeit der IRR nahm mit den nachfolgenden Infusionen ab: Bei 17,9 %, 4,5 %, 3 % und 3 % der Patienten traten IRR nach der ersten, zweiten, dritten und vierten Infusion auf. Bei 11/15 Patienten, die mindestens eine IRR hatten, waren die IRR von Grad 1 oder 2. Bei 4/15 Patienten wurden IRR von Grad ≥3 berichtet, die zu einem Abbruch der Behandlung mit rituximab führten. Bei drei dieser vier Patienten kam es zu schwerwiegenden (lebensbedrohlichen) IRR. Schwerwiegende IRR traten bei der ersten (2 Patienten) oder zweiten (1 Patient) Infusion auf und klangen nach symptomatischer Behandlung ab.
• +In der PV Studie 1 (ML22196) waren infusionsbedingte Reaktionen häufig (58 %). Fast alle infusionsbedingten Reaktionen waren leicht bis mässig. Der Anteil an Patienten, bei denen infusionsbedingte Reaktionen auftraten, betrug nach der ersten Infusion 29 % (11 Patienten), nach der zweiten Infusion 40 % (15 Patienten), nach der dritten Infusion 13 % (5 Patienten) und nach der vierten Infusion 10 % (4 Patienten). Es wurden keine Patienten wegen infusionsbedingter Reaktionen von der Behandlung ausgeschlossen. Die Symptome der infusionsbedingten Reaktionen waren in Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Patienten mit RA und GPA/MPA auftraten.
• +In der PV-Studie 2 (WA29330) traten IRR primär bei der ersten Infusion auf und die Häufigkeit der IRR nahm mit den nachfolgenden Infusionen ab: Bei 17,9 %, 4,5 %, 3 % und 3 % der Patienten traten IRR nach der ersten, zweiten, dritten und vierten Infusion auf. Bei 11/15 Patienten, die mindestens eine IRR hatten, waren die IRR von Grad 1 oder 2. Bei 4/15 Patienten wurden IRR von Grad ≥3 berichtet, die zu einem Abbruch der Behandlung mit rituximab führten. Bei drei dieser vier Patienten kam es zu schwerwiegenden (lebensbedrohlichen) IRR. Schwerwiegende IRR traten bei der ersten (2 Patienten) oder zweiten (1 Patient) Infusion auf und klangen nach symptomatischer Behandlung ab.
• -In der PV-Studie 1 traten bei 14 Patienten (37 %) in der Gruppe mit rituximab behandlungsbedingte Infektionen auf, im Vergleich zu 15 Patienten (42 %) in der Gruppe mit der Standarddosierung von Prednison. Die häufigsten Infektionen in der Gruppe mit rituximab waren Herpes simplex- und zoster-Infektionen, Bronchitis, Harnwegsinfektion, Pilzinfektion und Konjunktivitis. Bei 3 Patienten (8 %) in der Gruppe mit rituximab traten insgesamt 5 schwerwiegende Infektionen auf (Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, infektiöse Thrombose, intervertebrale Diszitis, Lungenentzündung, Staphylokokken-Sepsis) und bei einem Patienten (3 %) in der Gruppe mit der Standarddosierung von Prednison trat eine schwerwiegende Infektion auf (Pneumocystis jirovecii-Pneumonie).
• -In der PV-Studie 2 traten bei 42 Patienten (62,7 %) im Arm mit rituximab Infektionen auf. Die häufigsten Infektionen in der Gruppe mit rituximab waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, orale Candidose und Harnwegsinfektionen. Bei sechs Patienten (9 %) im Arm mit rituximab traten schwerwiegende Infektionen auf.
• +In der PV-Studie 1 traten bei 14 Patienten (37 %) in der Gruppe mit rituximab behandlungsbedingte Infektionen auf, im Vergleich zu 15 Patienten (42 %) in der Gruppe mit der Standarddosierung von Prednison. Die häufigsten Infektionen in der Gruppe mit rituximab waren Herpes simplex- und zoster-Infektionen, Bronchitis, Harnwegsinfektion, Pilzinfektion und Konjunktivitis. Bei 3 Patienten (8 %) in der Gruppe mit rituximab traten insgesamt 5 schwerwiegende Infektionen auf (Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, infektiöse Thrombose, intervertebrale Diszitis, Lungenentzündung, Staphylokokken-Sepsis) und bei einem Patienten (3 %) in der Gruppe mit der Standarddosierung von Prednison trat eine schwerwiegende Infektion auf (Pneumocystis jirovecii-Pneumonie).
• +In der PV-Studie 2 traten bei 42 Patienten (62,7 %) im Arm mit rituximab Infektionen auf. Die häufigsten Infektionen in der Gruppe mit rituximab waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, orale Candidose und Harnwegsinfektionen. Bei sechs Patienten (9 %) im Arm mit rituximab traten schwerwiegende Infektionen auf.
• -Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -In den klinischen Studien über 12-18 Monate wurden insgesamt 19/34 (56 %) mit Rituximab behandelte Patienten mit PV positiv auf ADA getestet. Die klinische Relevanz der Bildung von ADA bei mit Rituximab behandelten Patienten mit PV ist unklar.
• +In den klinischen Studien über 12-18 Monate wurden insgesamt 19/34 (56 %) mit Rituximab behandelte Patienten mit PV positiv auf ADA getestet. Die klinische Relevanz der Bildung von ADA bei mit Rituximab behandelten Patienten mit PV ist unklar.
• -In einer randomisierten, offenen Studie erhielten insgesamt 321 nicht vorbehandelte Patienten mit niedrig-malignem oder follikulärem B-Zell-NHL eine CVP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 mg/m² Körperoberfläche, Vincristin 1,4 mg/m² Körperoberfläche bis maximal 2 mg am ersten Tag und Prednisolon 40 mg/m² Körperoberfläche/Tag vom 1. bis 5. Tag) alle 3 Wochen während 8 Behandlungszyklen oder Rituximab 375 mg/m² Körperoberfläche in Kombination mit CVP (R-CVP). Rituximab wurde jeweils am ersten Tag eines Behandlungszyklus verabreicht. R-CVP schnitt bezüglich des primären Endpunktes (Zeitspanne bis zum «Versagen der Therapie», definiert als Progression, Relapse nach Response, Beginn einer neuen Lymphomtherapie, keine Response nach 4 Zyklen, Tod) gegenüber CVP signifikant besser ab (25,9 Monate gegenüber 6,7 Monaten, p <0,0001).
• +In einer randomisierten, offenen Studie erhielten insgesamt 321 nicht vorbehandelte Patienten mit niedrig-malignem oder follikulärem B-Zell-NHL eine CVP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 mg/m² Körperoberfläche, Vincristin 1,4 mg/m² Körperoberfläche bis maximal 2 mg am ersten Tag und Prednisolon 40 mg/m² Körperoberfläche/Tag vom 1. bis 5. Tag) alle 3 Wochen während 8 Behandlungszyklen oder Rituximab 375 mg/m² Körperoberfläche in Kombination mit CVP (R-CVP). Rituximab wurde jeweils am ersten Tag eines Behandlungszyklus verabreicht. R-CVP schnitt bezüglich des primären Endpunktes (Zeitspanne bis zum "Versagen der Therapie" , definiert als Progression, Relapse nach Response, Beginn einer neuen Lymphomtherapie, keine Response nach 4 Zyklen, Tod) gegenüber CVP signifikant besser ab (25,9 Monate gegenüber 6,7 Monaten, p <0,0001).
• - Primäranalyse (mediane Nachbeobachtungszeit: 25 Monate) Endanalyse (mediane Nachbeobachtungszeit: 9,0 Jahre)
• -Beobachtung n=513 Rituximab n= 505 Beobachtung n=513 Rituximab n= 505
• + Primäranalyse(median Endanalyse(mediane
• + e Nachbeobachtungsze Nachbeobachtungszeit
• + it:25 Monate) :9,0 Jahre)
• +Beobachtungn=513 Rituximabn= 505 Beobachtungn=513 Rituximabn= 505
• -Progressionsfreies Überleben (median) NR NR 4,06 Jahre 10,49 Jahre
• -Log-Rank-p-Wert < 0,0001 < 0,0001
• -Hazard Ratio (95 % KI) Risikoverminderung 0,50 (0,39; 0,64) 50 % 0,61 (0,52; 0,73) 39 %
• -Sekundäre Wirksamkeit
• -Gesamtüberleben (median) NR NR NR NR
• -Log-Rank-p-Wert 0,7246 0,7948
• -Hazard Ratio (95 % KI) Risikoverminderung 0,89 (0,45; 1,74) 11 % 1,04 (0,77; 1,40) -6 %
• -Ereignisfreies Überleben (median) 38 Monate NR 4,04 Jahre 9,25 Jahre
• -Log-Rank-p-Wert < 0,0001 < 0,0001
• -Hazard Ratio (95 % KI) Risikoverminderung 0,54 (0,43; 0,69) 46 % 0,64 (0,54; 0,76) 36 %
• -Gesamtansprechrate* 55 % 74 % 61 % 79 %
• -p-Wert aus dem Chi-Quadrat-Test < 0,0001 < 0,0001
• -Odds Ratio (95 % KI) 2,33 (1,73; 3,15) 2,43 (1,84; 3,22)
• +ProgressionsfreiesÜb NR NR 4,06 Jahre 10,49 Jahre
• +erleben (median)
• +Log-Rank-p-Wert < 0,0001 < 0,0001
• +Hazard Ratio (95 % 0,50 (0,39; 0,64)50 0,61 (0,52; 0,73)39
• +KI)Risikoverminderun % %
• +g
• +Sekundäre Wirksamkei
• +t
• +Gesamtüberleben(medi NR NR NR NR
• +an)
• +Log-Rank-p-Wert 0,7246 0,7948
• +Hazard Ratio (95 % 0,89 (0,45; 1,74)11 1,04 (0,77; 1,40)-6
• +KI)Risikoverminderun % %
• +g
• +EreignisfreiesÜberle 38 Monate NR 4,04 Jahre 9,25 Jahre
• +ben (median)
• +Log-Rank-p-Wert < 0,0001 < 0,0001
• +Hazard Ratio (95 % 0,54 (0,43; 0,69)46 0,64 (0,54; 0,76)36
• +KI)Risikoverminderun % %
• +g
• +Gesamtansprechrate* 55 % 74 % 61 % 79 %
• +p-Wert aus dem < 0,0001 < 0,0001
• +Chi-Quadrat-Test
• +Odds Ratio (95 % KI) 2,33 (1,73; 3,15) 2,43 (1,84; 3,22)
• + 
• +
• - CHOP R-CHOP p-Wert
• + CHOP R-CHOP p-Wert
• -ORR 74% 87% 0,0003
• -CR 16% 29% 0,0005
• -PR 58% 58% 0,9449
• +ORR 74% 87% 0,0003
• +CR 16% 29% 0,0005
• +PR 58% 58% 0,9449
• -OS (Median) NR NR 0,0508
• -PFS (Median) 19,4 Monate 33,2 Monate 0,0001
• +OS (Median) NR NR 0,0508
• +PFS (Median) 19,4 Monate 33,2 Monate 0,0001
• + 
• +
• -Wirksamkeitsparameter Kaplan-Meier-Schätzung der medianen Dauer bis zum Eintritt eines Ereignisses (Monate)
• -Nachbeobachtung (N= 167) Rituximab (N= 167) Log-Rank-Test p-Wert
• -Progressionsfreies Überleben (PFS) 14,3 42,2 <0,0001
• -Gesamtüberlebenszeit NR NR 0,0039
• -Dauer bis zur erneuten Lymphomtherapie 20,1 38,8 <0,0001
• -Krankheitsfreies Überlebena 16,5 53,7 0,0003
• +Wirksamkeitsparameter Kaplan-Meier-Schätzung der
• + medianen Dauer bis zum
• + Eintritt eines Ereignisses
• + (Monate)
• +Nachbeobachtung(N= 167) Rituximab(N= 167) Log-Rank-Testp-Wert
• +Progressionsfreies 14,3 42,2 <0,0001
• +Überleben (PFS)
• +Gesamtüberlebenszeit NR NR 0,0039
• +Dauer bis zur erneuten 20,1 38,8 <0,0001
• +Lymphomtherapie
• +Krankheitsfreies 16,5 53,7 0,0003
• +Überlebena
• + 
• +
• -In einer randomisierten, offenen Studie erhielten insgesamt 399 nicht vorbehandelte ältere Patienten (im Alter von 60 bis 80 Jahren) mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom eine Standard-CHOP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 mg/m2, Doxorubicin 50 mg/m2, Vincristin 1,4 mg/m2 bis maximal 2 mg am ersten Tag und Prednison 40 mg/m2/Tag vom 1. bis 5. Tag) alle 3 Wochen während 8 Behandlungszyklen oder Rituximab 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). Rituximab wurde am ersten Tag des Behandlungszyklus verabreicht. Die Untersuchung der Wirksamkeit umfasste alle randomisierten Patienten (197 CHOP, 202 R-CHOP) und erfolgte während einer Nachbeobachtungsdauer (Median) von zirka 31 Monaten. Die zwei Behandlungsgruppen waren bezüglich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und des Erkrankungsstatus ausgewogen zusammengesetzt. Die abschliessende Analyse bestätigte, dass R-CHOP die Dauer der ereignisfreien Überlebenszeit (hierbei handelte es sich um den primären Wirksamkeitsparameter; Ereignisse waren: Tod, Rezidiv oder Fortschreiten des Lymphoms bzw. Einleitung einer neuen Lymphomtherapie) signifikant verlängerte (p= 0,0001). Die Kaplan-Meier-Schätzungen der medianen ereignisfreien Überlebensdauer betrugen 35 Monate für die Behandlungsgruppe mit R-CHOP, gegenüber 13 Monaten für die Behandlungsgruppe mit CHOP. Dies entspricht einer Risikoreduktion um 41%. Nach 24 Monaten lagen die Schätzungen für die globale Überlebensrate bei 68,2% für die R-CHOP-Gruppe, verglichen mit 57,4% für die CHOP-Gruppe. In einer weiteren Analyse nach 60 Monaten wurde der Vorteil von R-CHOP über CHOP bestätigt: die globale Überlebensrate nach R-CHOP lag bei 62,4% verglichen mit 50,8% in der CHOP-Gruppe (p= 0,0071). Dies entspricht einer Risikoreduktion im Überleben von 32%.
• +In einer randomisierten, offenen Studie erhielten insgesamt 399 nicht vorbehandelte ältere Patienten (im Alter von 60 bis 80 Jahren) mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom eine Standard-CHOP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 mg/m2, Doxorubicin 50 mg/m2, Vincristin 1,4 mg/m2 bis maximal 2 mg am ersten Tag und Prednison 40 mg/m2/Tag vom 1. bis 5. Tag) alle 3 Wochen während 8 Behandlungszyklen oder Rituximab 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). Rituximab wurde am ersten Tag des Behandlungszyklus verabreicht. Die Untersuchung der Wirksamkeit umfasste alle randomisierten Patienten (197 CHOP, 202 R-CHOP) und erfolgte während einer Nachbeobachtungsdauer (Median) von zirka 31 Monaten. Die zwei Behandlungsgruppen waren bezüglich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und des Erkrankungsstatus ausgewogen zusammengesetzt. Die abschliessende Analyse bestätigte, dass R-CHOP die Dauer der ereignisfreien Überlebenszeit (hierbei handelte es sich um den primären Wirksamkeitsparameter; Ereignisse waren: Tod, Rezidiv oder Fortschreiten des Lymphoms bzw. Einleitung einer neuen Lymphomtherapie) signifikant verlängerte (p= 0,0001). Die Kaplan-Meier-Schätzungen der medianen ereignisfreien Überlebensdauer betrugen 35 Monate für die Behandlungsgruppe mit R-CHOP, gegenüber 13 Monaten für die Behandlungsgruppe mit CHOP. Dies entspricht einer Risikoreduktion um 41%. Nach 24 Monaten lagen die Schätzungen für die globale Überlebensrate bei 68,2% für die R-CHOP-Gruppe, verglichen mit 57,4% für die CHOP-Gruppe. In einer weiteren Analyse nach 60 Monaten wurde der Vorteil von R-CHOP über CHOP bestätigt: die globale Überlebensrate nach R-CHOP lag bei 62,4% verglichen mit 50,8% in der CHOP-Gruppe (p= 0,0071). Dies entspricht einer Risikoreduktion im Überleben von 32%.
• -In zwei offenen randomisierten Studien wurden insgesamt 817 nicht vorbehandelte und 552 Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL randomisiert und erhielten entweder eine FC Chemotherapie (25 mg/m2 Fludarabin, 250 mg/m2 Cyclophosphamid am Tag 1 bis 3) alle 4 Wochen für 6 Zyklen oder Rituximab in Kombination mit FC (R-FC). Rituximab wurde im ersten Zyklus einen Tag vor der Chemotherapie in einer Dosierung von 375 mg/m2 verabreicht sowie in jedem anschliessenden Behandlungszyklus am Tag 1 in einer Dosierung von 500 mg/m2.
• +In zwei offenen randomisierten Studien wurden insgesamt 817 nicht vorbehandelte und 552 Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL randomisiert und erhielten entweder eine FC Chemotherapie (25 mg/m2 Fludarabin, 250 mg/m2 Cyclophosphamid am Tag 1 bis 3) alle 4 Wochen für 6 Zyklen oder Rituximab in Kombination mit FC (R-FC). Rituximab wurde im ersten Zyklus einen Tag vor der Chemotherapie in einer Dosierung von 375 mg/m2 verabreicht sowie in jedem anschliessenden Behandlungszyklus am Tag 1 in einer Dosierung von 500 mg/m2.
• -Eine multizentrische, offene randomisierte Studie zur Lymphom Malin-B-(LMB)-Chemotherapie (Kortikosteroide, Vincristin, Cyclophosphamid, hochdosiertes Methotrexat, Cytarabin, Doxorubicin, Etoposid und intrathekale Therapie mit Dreifach-Kombination [Methotrexat/Cytarabin/Kortikosteroid]) allein oder in Kombination mit rituximab wurde bei pädiatrischen Patienten mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem, CD20-positivem DLBCL/BL/BAL/BLL durchgeführt. Das fortgeschrittene Stadium ist definiert als Stadium III mit erhöhtem LDH-Wert («B-hoch»), [LDH > als das Zweifache des institutionellen oberen Grenzwertes für Erwachsene (> N x 2)] oder jedes Stadium IV oder BAL. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder eine LMB-Chemotherapie oder sechs intravenöse Infusionen von rituximab in einer Dosierung von 375 mg/m² KOF in Kombination mit LMB-Chemotherapie (zwei während jeder der zwei Induktionsphasen und eine während jeder der zwei Konsolidierungsphasen) gemäss dem LMB-Schema.
• +Eine multizentrische, offene randomisierte Studie zur Lymphom Malin-B-(LMB)-Chemotherapie (Kortikosteroide, Vincristin, Cyclophosphamid, hochdosiertes Methotrexat, Cytarabin, Doxorubicin, Etoposid und intrathekale Therapie mit Dreifach-Kombination [Methotrexat/Cytarabin/Kortikosteroid]) allein oder in Kombination mit rituximab wurde bei pädiatrischen Patienten mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem, CD20-positivem DLBCL/BL/BAL/BLL durchgeführt. Das fortgeschrittene Stadium ist definiert als Stadium III mit erhöhtem LDH-Wert ( "B-hoch" ), [LDH > als das Zweifache des institutionellen oberen Grenzwertes für Erwachsene (> N x 2)] oder jedes Stadium IV oder BAL. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder eine LMB-Chemotherapie oder sechs intravenöse Infusionen von rituximab in einer Dosierung von 375 mg/m² KOF in Kombination mit LMB-Chemotherapie (zwei während jeder der zwei Induktionsphasen und eine während jeder der zwei Konsolidierungsphasen) gemäss dem LMB-Schema.
• -Die beiden Behandlungsarme, LMB (LMB-Chemotherapie) und R-LMB (LMB-Chemotherapie mit rituximab), waren in Bezug auf die Baseline-Charakteristika ausgeglichen. Das mediane Alter der Patienten betrug 7 Jahre im LMB-Arm bzw. 8 Jahre im R-LMB-Arm. Etwa die Hälfte der Patienten war in Gruppe B (50,6 % im LMB-Arm und 49,4 % im R-LMB-Arm), 39,6 % in Gruppe C1 in beiden Armen und in der Gruppe C3 9,8 % im LMB-Arm und 11,0 % im R-LMB-Arm. Basierend auf der Stadieneinteilung nach Murphy hatten die meisten Patienten entweder BL im Stadium III (45,7 % im LMB-Arm und 43,3 % im R-LMB-Arm) oder BAL, ZNS-negativ (21,3 % im LMB-Arm und 24,4 % im R-LMB-Arm). Weniger als die Hälfte der Patienten (45,1 % in beiden Armen) hatte eine Beteiligung des Knochenmarks, und bei den meisten Patienten (72,6 % im LMB-Arm und 73,2 % im R-LMB-Arm) lag keine ZNS-Beteiligung vor. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS), wobei ein Ereignis definiert war als Auftreten einer progressiven Erkrankung, eines Rezidivs, eines zweiten Malignoms, des Todes jedweder Ursache oder dem Nicht-Ansprechen, belegt durch Nachweis lebender Zellen in Residuen nach der zweiten CYVE-Phase, was auch immer als Erstes eintritt. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und CR (complete remission – vollständige Remission).
• -Zum Zeitpunkt der präspezifizierten Interimsanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 1 Jahr wurde bezüglich des primären Endpunkts (EFS) eine klinisch relevante Verbesserung beobachtet, mit 1-Jahres-Schätzungen von 94,2 % (95 % KI, 88,5 % – 97,2 %) im R-LMB-Arm vs. 81,5 % (95 % KI, 73,0 % – 87,8 %) im LMB-Arm und einer angepassten Cox HR 0,33 (95 % KI, 0,14 – 0,79). Gemäss der Empfehlung des IDMC (independent data monitoring committee - unabhängiges Datenüberwachungskomitee) wurde die Randomisierung auf Basis dieses Ergebnisses gestoppt und die Patienten im LMB-Arm durften in den Arm mit rituximab wechseln.
• -Primäre Wirksamkeitsanalysen wurden bei 328 randomisierten Patienten (ITT-Population) mit einer medianen Nachbeobachtung von 3,1 Jahren durchgeführt. Die primäre Wirksamkeitsanalyse ergab einen EFS-Benefit für rituximab zusätzlich zur LMB-Chemotherapie gegenüber der alleinigen LMB-Chemotherapie. Die 3-Jahres-EFS-Raten betrugen 82,3 % (95% KI: 75,7 %, 87,5 %) für die alleinige Chemotherapie (LMB-Arm; N = 164) mit 28 Ereignissen und 93,9 % (95% KI: 89,1 %, 96,7 %) für rituximab plus Chemotherapie (R-LMB Arm; N = 164) mit 10 Ereignissen; die adjustierte Cox-HR betrug 0,32 (90% KI: 0,17, 0,58) mit einem einseitigen Log-Rank-Test-p-Wert von 0,0006. Die Cox-Regressionsanalyse war adjustiert nach nationaler Gruppe, Histologie und Behandlungsgruppe.
• +Die beiden Behandlungsarme, LMB (LMB-Chemotherapie) und R-LMB (LMB-Chemotherapie mit rituximab), waren in Bezug auf die Baseline-Charakteristika ausgeglichen. Das mediane Alter der Patienten betrug 7 Jahre im LMB-Arm bzw. 8 Jahre im R-LMB-Arm. Etwa die Hälfte der Patienten war in Gruppe B (50,6 % im LMB-Arm und 49,4 % im R-LMB-Arm), 39,6 % in Gruppe C1 in beiden Armen und in der Gruppe C3 9,8 % im LMB-Arm und 11,0 % im R-LMB-Arm. Basierend auf der Stadieneinteilung nach Murphy hatten die meisten Patienten entweder BL im Stadium III (45,7 % im LMB-Arm und 43,3 % im R-LMB-Arm) oder BAL, ZNS-negativ (21,3 % im LMB-Arm und 24,4 % im R-LMB-Arm). Weniger als die Hälfte der Patienten (45,1 % in beiden Armen) hatte eine Beteiligung des Knochenmarks, und bei den meisten Patienten (72,6 % im LMB-Arm und 73,2 % im R-LMB-Arm) lag keine ZNS-Beteiligung vor. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS), wobei ein Ereignis definiert war als Auftreten einer progressiven Erkrankung, eines Rezidivs, eines zweiten Malignoms, des Todes jedweder Ursache oder dem Nicht-Ansprechen, belegt durch Nachweis lebender Zellen in Residuen nach der zweiten CYVE-Phase, was auch immer als Erstes eintritt. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und CR (complete remission – vollständige Remission).
• +Zum Zeitpunkt der präspezifizierten Interimsanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 1 Jahr wurde bezüglich des primären Endpunkts (EFS) eine klinisch relevante Verbesserung beobachtet, mit 1-Jahres-Schätzungen von 94,2 % (95 % KI, 88,5 % – 97,2 %) im R-LMB-Arm vs. 81,5 % (95 % KI, 73,0 % – 87,8 %) im LMB-Arm und einer angepassten Cox HR 0,33 (95 % KI, 0,14 – 0,79). Gemäss der Empfehlung des IDMC (independent data monitoring committee - unabhängiges Datenüberwachungskomitee) wurde die Randomisierung auf Basis dieses Ergebnisses gestoppt und die Patienten im LMB-Arm durften in den Arm mit rituximab wechseln.
• +Primäre Wirksamkeitsanalysen wurden bei 328 randomisierten Patienten (ITT-Population) mit einer medianen Nachbeobachtung von 3,1 Jahren durchgeführt. Die primäre Wirksamkeitsanalyse ergab einen EFS-Benefit für rituximab zusätzlich zur LMB-Chemotherapie gegenüber der alleinigen LMB-Chemotherapie. Die 3-Jahres-EFS-Raten betrugen 82,3 % (95% KI: 75,7 %, 87,5 %) für die alleinige Chemotherapie (LMB-Arm; N = 164) mit 28 Ereignissen und 93,9 % (95% KI: 89,1 %, 96,7 %) für rituximab plus Chemotherapie (R-LMB Arm; N = 164) mit 10 Ereignissen; die adjustierte Cox-HR betrug 0,32 (90% KI: 0,17, 0,58) mit einem einseitigen Log-Rank-Test-p-Wert von 0,0006. Die Cox-Regressionsanalyse war adjustiert nach nationaler Gruppe, Histologie und Behandlungsgruppe.
• - ACR-Response Placebo + MTX Rituximab + MTX 2× 1'000 mg Rituximab + MTX 2× 500 mg
• -Studie 1 (WA17042)1 N= 201 RF-positive und -negative Patienten N= 298 RF-positive und -negative Patienten -
• - ACR20 36 (18%) 153 (51%)³ -
• - ACR50 11 (5%) 80 (27%)³ -
• - ACR70 3 (1%) 37 (12%)³ -
• -Studie 2 (WA17043)2 N= 143 RF-positive und -negative Patienten N= 185 RF-positive und -negative Patienten N= 123 RF-positive Patienten
• - ACR20 45 (31%) 96 (52%)4 68 (55%)4
• - ACR50 19 (13%) 61 (33%)4 40 (33%)4
• - ACR70 6 (4%) 28 (15%)4 16 (13%)5
• -Studie 3 (WA16291)2 N= 40 RF-positive Patienten N= 40 RF-positive Patienten -
• - ACR20 15 (38%) 28 (70%)5 -
• - ACR50 5 (13%) 17 (43%)5 -
• - ACR70 2 (5%) 9 (23%)5 -
• -
• + ACR-Response Placebo + MTX Rituximab + MTX2× Rituximab + MTX2×
• + 1'000 mg 500 mg
• +Studie 1 (WA17042)1 N= 201RF-positive N= 298RF-positive -
• + und-negative Patient und-negative Patient
• + en en
• + ACR20 36 (18%) 153 (51%)³ -
• + ACR50 11 (5%) 80 (27%)³ -
• + ACR70 3 (1%) 37 (12%)³ -
• +Studie 2 (WA17043)2 N= 143RF-positive N= 185RF-positive N= 123RF-positive
• + und-negative Patient und-negative Patient Patienten
• + en en
• + ACR20 45 (31%) 96 (52%)4 68 (55%)4
• + ACR50 19 (13%) 61 (33%)4 40 (33%)4
• + ACR70 6 (4%) 28 (15%)4 16 (13%)5
• +Studie 3 (WA16291)2 N= 40RF-positive N= 40RF-positive -
• + Patienten Patienten
• + ACR20 15 (38%) 28 (70%)5 -
• + ACR50 5 (13%) 17 (43%)5 -
• + ACR70 2 (5%) 9 (23%)5 -
• + 
• +
• - Placebo + MTX Rituximab + MTX 2× 1'000 mg Rituximab + MTX 2× 500 mg
• -Studie 1 (WA17042)¹ N= 201 RF-positive und -negative Patienten N= 298 RF-positive und -negative Patienten -
• -DAS28-Veränderung [Mittelwert (Standardabweichung)] -0,4 (1,2) -1,9 (1,6)* -
• + Placebo + MTX Rituximab + MTX2× Rituximab + MTX2×
• + 1'000 mg 500 mg
• +Studie 1 (WA17042)¹ N= 201RF-positive und N= 298RF-positive und -
• + -negative Patienten -negative Patienten
• +DAS28-Veränderung -0,4 (1,2) -1,9 (1,6)* -
• +[Mittelwert (Standardabweich
• +ung)]
• -Keine 78% 35% -
• -Moderat 20% 50%* -
• -Gut 2% 15% -
• -Studie 2 (WA17043)² N= 143 RF-positive und -negative Patienten N= 185 RF-positive und -negative Patienten N= 123 RF-positive Patienten
• -Durchschnittliche DAS28-Veränderung (Standardabweichung) -0,8 (1,4) -2,0 (1,6) -1,9 (1,4)
• +Keine 78% 35% -
• +Moderat 20% 50%* -
• +Gut 2% 15% -
• +Studie 2 (WA17043)² N= 143RF-positive und N= 185RF-positive und N= 123RF-positive
• + -negative Patienten -negative Patienten Patienten
• +Durchschnittliche -0,8 (1,4) -2,0 (1,6) -1,9 (1,4)
• +DAS28-Veränderung
• +(Standardabweichung)
• -Keine 61% 37% 28%
• -Moderat 35% 40% 59%
• -Gut 4% 23% 14%
• -Studie 3 (WA16291)² N= 40 RF-positive Patienten N= 40 RF-positive Patienten -
• -DAS-Veränderung [Mittelwert (Standardabweichung)] -1,3 (1,2) -2,6 (1,3) -
• +Keine 61% 37% 28%
• +Moderat 35% 40% 59%
• +Gut 4% 23% 14%
• +Studie 3 (WA16291)² N= 40RF-positive N= 40RF-positive -
• + Patienten Patienten
• +DAS-Veränderung [Mittelwert -1,3 (1,2) -2,6 (1,3) -
• +(Standardabweichung)]
• -Keine 50% 18% -
• -Moderat 45% 63% -
• -Gut 5% 20% -
• -
• +Keine 50% 18% -
• +Moderat 45% 63% -
• +Gut 5% 20% -
• + 
• +
• - Plazebo + MTX Rituximab + MTX (2× 1'000 mg)
• -Studie WA17042 (TNF-IR) (N= 184) (N= 273)
• + Plazebo + MTX Rituximab + MTX(2× 1'000 mg)
• +Studie WA17042 (TNF-IR) (N= 184) (N= 273)
• -Modifizierter Total Sharp Score 2,31 1,00
• -Erosions-Score 1,32 0,59
• -Score für Gelenkspaltverschmälerung 0,99 0,41
• -Anteil von Patienten ohne radiologische Veränderungen 46% 53%
• -Anteil von Patienten ohne erosive Veränderungen 52% 61%
• +Modifizierter Total Sharp Score 2,31 1,00
• +Erosions-Score 1,32 0,59
• +Score für Gelenkspaltverschmälerung 0,99 0,41
• +Anteil von Patienten ohne radiologische Veränderungen 46% 53%
• +Anteil von Patienten ohne erosive Veränderungen 52% 61%
• + 
• +
• - Studie 1 (WA17042) Studie 2 (WA17043)
• -Placebo + MTX N= 197 Rituximab + MTX N= 294 Placebo + MTX N= 141 Rituximab + MTX N= 178
• + Studie 1 (WA17042) Studie 2 (WA17043)
• +Placebo + MTXN= 197 Rituximab + MTXN= Placebo + MTXN= 141 Rituximab + MTXN=
• + 294 178
• -Durchschnittliche Veränderung (Standardabweichung) 1,3 (9,4) 4,7 (11,8) 1,8 (8,0) 3,2 (11,2)
• -p-Wert* 0,0002
• -Verbessert 40 (20%) 111 (38%) 29 (21%) 60 (34%)
• -Unverändert 128 (65%) 144 (49%) 99 (70%) 90 (51%)
• -Verschlechtert 29 (15%) 39 (13%) 13 (9%) 28 (16%)
• -p-Wert* 0,0015
• -Körperliche Gesundheit
• -Durchschnittliche Veränderung (Standardabweichung) 0,9 (5,7) 5,8 (8,5) 1,96 (6,3) 6,1 (8,2)
• -p-Wert* <0,0001
• -Verbessert 25 (13%) 141 (48%) 37 (26%) 88 (49%)
• -Unverändert 158 (80%) 136 (46%) 92 (65%) 81 (46%)
• -Verschlechtert 14 (7%) 17 (6%) 12 (9%) 9 (5%)
• -p-Wert* <0,0001
• +Durchschnittliche 1,3 (9,4) 4,7 (11,8) 1,8 (8,0) 3,2 (11,2)
• +Veränderung (Standar
• +dabweichung)
• +p-Wert* 0,0002
• +Verbessert 40 (20%) 111 (38%) 29 (21%) 60 (34%)
• +Unverändert 128 (65%) 144 (49%) 99 (70%) 90 (51%)
• +Verschlechtert 29 (15%) 39 (13%) 13 (9%) 28 (16%)
• +p-Wert* 0,0015
• +Körperliche Gesundhe
• +it
• +Durchschnittliche 0,9 (5,7) 5,8 (8,5) 1,96 (6,3) 6,1 (8,2)
• +Veränderung (Standar
• +dabweichung)
• +p-Wert* <0,0001
• +Verbessert 25 (13%) 141 (48%) 37 (26%) 88 (49%)
• +Unverändert 158 (80%) 136 (46%) 92 (65%) 81 (46%)
• +Verschlechtert 14 (7%) 17 (6%) 12 (9%) 9 (5%)
• +p-Wert* <0,0001
• + 
• -Response in der 24. Woche: Veränderung gegenüber Ausgangswert Placebo + MTX¹ N= 201 Mittelwert (Standardabweichung) Rituximab + MTX¹ N= 298 Mittelwert (Standardabweichung) p-Wert
• -HAQ² -0,1 (0,5) -0,4 (0,6) <0,0001
• -FACIT-F³ -0,5 (9,8) -9,1 (11,3) <0,0001
• +Response in der 24. Placebo + MTX¹ N= 201 Rituximab + MTX¹ N= 298 p-Wert
• +Woche: Veränderung Mittelwert (Standardabwei Mittelwert (Standardabwei
• +gegenüber Ausgangswert chung) chung)
• +HAQ² -0,1 (0,5) -0,4 (0,6) <0,0001
• +FACIT-F³ -0,5 (9,8) -9,1 (11,3) <0,0001
• + 
• +
• - Rituximab (N= 99) Cyclophosphamid (N= 98) Behandlungsunterschied (Rituximab – Cyclophosphamid)
• -Rate 63,6% 53,1% 10,6%
• -95,1% CI (54,1%, 73,2%) (43,1%, 63,0%) (−3,2%, 24,3%)
• + Rituximab(N= 99) Cyclophosphamid(N= Behandlungsunterschied(Rituximab
• + 98) – Cyclophosphamid)
• +Rate 63,6% 53,1% 10,6%
• +95,1% CI (54,1%, 73,2%) (43,1%, 63,0%) (−3,2%, 24,3%)
• + 
• +
• -Bei der Studie WA25615 (PePRS) handelte es sich um eine multizentrische, offene, einarmige, unkontrollierte Studie mit 25 pädiatrischen Patienten mit schwerer, aktiver GPA oder MPA. Das mediane Alter der Patienten in dieser Studie betrug 14 Jahre (Bereich: 6 – 17 Jahre) und die Mehrzahl der Patienten (20/25 [80 %]) war weiblich. Insgesamt hatten bei Behandlungsbeginn 19 Patienten (76 %) GPA und 6 Patienten (24%) MPA. Bei Studieneintritt hatten 18 Patienten (72 %) eine neu diagnostizierte Erkrankung (13 Patienten GPA und 5 Patienten MPA) und 7 Patienten hatten eine rezidivierende Erkrankung (6 Patienten GPA und 1 Patient MPA).
• -Das Studiendesign bestand aus einer initialen 6-monatigen Phase der Induktion einer Remission mit einer Nachbeobachtung von mindestens 18 Monaten bis zu insgesamt maximal 54 Monaten (4,5 Jahre). Die Patienten erhielten vor der ersten i.v.-Infusion von rituximab mindestens 3 Dosen i.v. Methylprednisolon (30 mg/kg/Tag, 1 g/Tag nicht überschreitend). Wenn klinisch indiziert, konnten zusätzliche tägliche Dosen (bis zu drei) von i.v. Methylprednisolon gegeben werden. Das Schema zur Induktion einer Remission bestand aus vier einmal wöchentlichen i.v.-Infusionen von rituximab in einer Dosis von 375 mg/m² KOF, an den Studientagen 1, 8, 15 und 22 in Kombination mit oralem Prednisolon oder Prednison mit 1 mg/kg/Tag (max. 60 mg/Tag), ausgeschlichen bis Monat 6 auf 0,2 mg/kg/Tag (max. 10 mg/Tag). Nach der Phase der Induktion einer Remission konnten Patienten ab Monat 6, nach Ermessen des Prüfarztes, nachfolgende Infusionen von rituximab erhalten, um die Remission nach PVAS (Pädiatrischer Vasculitis Activity Score) zu erhalten und die Krankheitsaktivität (einschliesslich progressiver Erkrankung oder Flare) zu kontrollieren oder eine erste Remission zu erreichen.
• -Bei allen 25 Patienten wurden alle i.v.-Infusionen der 6-monatigen Phase zur Induktion einer Remission angewendet. Insgesamt wurden 24 von 25 Patienten mindestens 18 Monate lang nachbeobachtet.
• -Ziel dieser Studie war die Bewertung von Sicherheit, PK-Parametern und Wirksamkeit von rituximab bei pädiatrischen Patienten mit GPA und MPA (≥2 bis < 18 Jahre). Die Wirksamkeitsanalyse war exploratorisch und wurde mittels des pädiatrischen Vasculitis Activity Scores (PVAS) bewertet (Tabelle 13).
• -Kumulative Glukokortikoid-Dosis (i.v. und oral) bis Monat 6:
• -In der Studie WA25615 erreichten 24 von 25 Patienten (96 %) bis Monat 6 ein Ausschleichen der oralen Glukokortikoide auf 0,2 mg/kg/Tag (maximal 10 mg/Tag) gemäss des im Prüfplan definierten Ausschleichschema der oralen Glukokortikoide.
• -Eine Verringerung des medianen oralen Glukokortikoid-Gesamtgebrauchs wurde von Woche 1 (median = 45 mg Dosis eines Prednison-Äquivalents [IQR: 35 – 60]) bis Monat 6 (median = 7,5 mg [IQR: 4 – 10]), beobachtet, welche anschliessend bis Monat 12 (median = 5 mg [IQR: 2 – 10]) und Monat 18 (median = 5 mg [IQR: 1 – 5]) beibehalten wurde.
• +Bei der Studie WA25615 (PePRS) handelte es sich um eine multizentrische, offene, einarmige, unkontrollierte Studie mit 25 pädiatrischen Patienten mit schwerer, aktiver GPA oder MPA. Das mediane Alter der Patienten in dieser Studie betrug 14 Jahre (Bereich: 6 – 17 Jahre) und die Mehrzahl der Patienten (20/25 [80 %]) war weiblich. Insgesamt hatten bei Behandlungsbeginn 19 Patienten (76 %) GPA und 6 Patienten (24%) MPA. Bei Studieneintritt hatten 18 Patienten (72 %) eine neu diagnostizierte Erkrankung (13 Patienten GPA und 5 Patienten MPA) und 7 Patienten hatten eine rezidivierende Erkrankung (6 Patienten GPA und 1 Patient MPA).
• +Das Studiendesign bestand aus einer initialen 6-monatigen Phase der Induktion einer Remission mit einer Nachbeobachtung von mindestens 18 Monaten bis zu insgesamt maximal 54 Monaten (4,5 Jahre). Die Patienten erhielten vor der ersten i.v.-Infusion von rituximab mindestens 3 Dosen i.v. Methylprednisolon (30 mg/kg/Tag, 1 g/Tag nicht überschreitend). Wenn klinisch indiziert, konnten zusätzliche tägliche Dosen (bis zu drei) von i.v. Methylprednisolon gegeben werden. Das Schema zur Induktion einer Remission bestand aus vier einmal wöchentlichen i.v.-Infusionen von rituximab in einer Dosis von 375 mg/m² KOF, an den Studientagen 1, 8, 15 und 22 in Kombination mit oralem Prednisolon oder Prednison mit 1 mg/kg/Tag (max. 60 mg/Tag), ausgeschlichen bis Monat 6 auf 0,2 mg/kg/Tag (max. 10 mg/Tag). Nach der Phase der Induktion einer Remission konnten Patienten ab Monat 6, nach Ermessen des Prüfarztes, nachfolgende Infusionen von rituximab erhalten, um die Remission nach PVAS (Pädiatrischer Vasculitis Activity Score) zu erhalten und die Krankheitsaktivität (einschliesslich progressiver Erkrankung oder Flare) zu kontrollieren oder eine erste Remission zu erreichen.
• +Bei allen 25 Patienten wurden alle i.v.-Infusionen der 6-monatigen Phase zur Induktion einer Remission angewendet. Insgesamt wurden 24 von 25 Patienten mindestens 18 Monate lang nachbeobachtet.
• +Ziel dieser Studie war die Bewertung von Sicherheit, PK-Parametern und Wirksamkeit von rituximab bei pädiatrischen Patienten mit GPA und MPA (≥2 bis < 18 Jahre). Die Wirksamkeitsanalyse war exploratorisch und wurde mittels des pädiatrischen Vasculitis Activity Scores (PVAS) bewertet (Tabelle 13).
• +Kumulative Glukokortikoid-Dosis (i.v. und oral) bis Monat 6:
• +In der Studie WA25615 erreichten 24 von 25 Patienten (96 %) bis Monat 6 ein Ausschleichen der oralen Glukokortikoide auf 0,2 mg/kg/Tag (maximal 10 mg/Tag) gemäss des im Prüfplan definierten Ausschleichschema der oralen Glukokortikoide.
• +Eine Verringerung des medianen oralen Glukokortikoid-Gesamtgebrauchs wurde von Woche 1 (median = 45 mg Dosis eines Prednison-Äquivalents [IQR: 35 – 60]) bis Monat 6 (median = 7,5 mg [IQR: 4 – 10]), beobachtet, welche anschliessend bis Monat 12 (median = 5 mg [IQR: 2 – 10]) und Monat 18 (median = 5 mg [IQR: 1 – 5]) beibehalten wurde.
• -Tabelle 13: Studie WA25615 (PePRS) – PVAS-Remission in Monat 1, 2, 4, 6, 12 und 18
• -Studienvisite Anzahl an Patienten mit Ansprechen in PVAS- Remission* (Ansprechrate [%]) n = 25 95 % KIα
• -Monat 1 0 0,0 %, 13,7 %
• -Monat 2 1 (4,0 %) 0,1 %, 20,4 %
• -Monat 4 5 (20,0 %) 6,8 %, 40,7 %
• -Monat 6 13 (52,0 %) 31,3 %, 72,2 %
• -Monat 12 18 (72,0 %) 50,6 %, 87,9 %
• -Monat 18 18 (72,0 %) 50,6 %, 87,9 %
• -*PVAS von 0 und einem erfolgten Ausschleichen der Glukokortikoide auf 0,2 mg/kg/Tag (maximal 10 mg/Tag) zum Zeitpunkt der Bewertung. α die Wirksamkeitsergebnisse sind exploratorisch und für diese Endpunkte wurde kein formaler statistischer Test durchgeführt. Die Behandlung mit rituximab (375 mg/m² x 4 Infusionen) bis zu Monat 6 war für alle Patienten gleich. Die Anschlussbehandlung nach Monat 6 lag im Ermessen des Prüfarztes.
• +Tabelle 13: Studie WA25615 (PePRS) – PVAS-Remission in Monat 1, 2, 4, 6, 12 und 18
• +Studienvisite Anzahl an Patienten 95 % KIα
• + mit Ansprechen in
• + PVAS- Remission*
• + (Ansprechrate [%])n
• + = 25
• +Monat 1 0 0,0 %, 13,7 %
• +Monat 2 1 (4,0 %) 0,1 %, 20,4 %
• +Monat 4 5 (20,0 %) 6,8 %, 40,7 %
• +Monat 6 13 (52,0 %) 31,3 %, 72,2 %
• +Monat 12 18 (72,0 %) 50,6 %, 87,9 %
• +Monat 18 18 (72,0 %) 50,6 %, 87,9 %
• +* PVAS von 0 und einem erfolgten Ausschleichen der
• +Glukokortikoide auf 0,2 mg/kg/Tag (maximal 10 mg/Tag)
• +zum Zeitpunkt der Bewertung.α die Wirksamkeitsergebnisse
• + sind exploratorisch und für diese Endpunkte wurde kein
• +formaler statistischer Test durchgeführt.Die Behandlung
• +mit rituximab (375 mg/m² x 4 Infusionen) bis zu Monat 6
• +war für alle Patienten gleich. Die Anschlussbehandlung
• +nach Monat 6 lag im Ermessen des Prüfarztes.
• + 
• +
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von rituximab in Kombination mit einer kurzzeitigen, niedrig dosierten Behandlung mit Glukokortikoiden (Prednison) wurde bei Patienten mit neu diagnostiziertem, mässigem bis schwerem Pemphigus (74 Pemphigus vulgaris [PV] und 16 Pemphigus foliaceus [PF]) in dieser randomisierten, offenen, kontrollierten, multizentrischen Studie bewertet.
• -Die Patienten waren zwischen 19 und 79 Jahre alt und hatten keine vorherige Behandlung gegen Pemphigus erhalten. In der Population mit PV lag bei 5 (13 %) Patienten der rituximab-Gruppe und bei 3 (8 %) Patienten der Gruppe mit Prednison-Standarddosierung eine mässige Erkrankung vor. Weiterhin lag bei 33 (87 %) Patienten der rituximab -Gruppe und bei 33 (92 %) Patienten der Gruppe mit Prednison -Standarddosierung eine schwere Erkrankung (definiert nach Harman-Kriterien) vor.
• -Die Patienten wurden nach vorliegender Baseline-Erkrankungsschwere stratifiziert (mässig oder schwer) und im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder einer Behandlung mit rituximab und niedrig dosiertem Prednison oder der Prednison-Standarddosierung zugeteilt. Patienten, die randomisiert der rituximab-Gruppe zugeteilt wurden, erhielten eine initiale intravenöse Infusion von 1'000 mg rituximab an Tag 1 der Studie, bei mässiger Erkrankung in Kombination mit 0,5 mg/kg/Tag oralem Prednison, ausgeschlichen über 3 Monate, oder bei schwerer Erkrankung 1 mg/kg/Tag orales Prednison, ausgeschlichen über 6 Monate. Die zweite intravenöse Infusion von 1'000 mg rituximab erfolgte an Tag 15 der Studie. Erhaltungsinfusionen von 500 mg rituximab wurden in den Monaten 12 und 18 gegeben. Patienten, die randomisiert der Gruppe mit Prednison-Standarddosierung zugeteilt wurden, erhielten bei mässiger Erkrankung eine Initialdosis von 1 mg/kg/Tag oralem Prednison, ausgeschlichen über 12 Monate, oder bei schwerer Erkrankung 1,5 mg/kg/Tag orales Prednison, ausgeschlichen über 18 Monate. Patienten in der rituximab-Gruppe, die einen Rückfall erlitten, konnten eine zusätzliche Infusion von 1'000 mg rituximab in Kombination mit einer erneut eingeleiteten oder erhöhten Dosis Prednison erhalten. Erhaltungsinfusionen und Infusionen bei Rückfall wurden frühestens 16 Wochen nach der vorhergehenden Infusion gegeben.
• -Das primäre Ziel der Studie war eine vollständige Remission (vollständige Epithelialisierung und Abwesenheit neuer und/oder bestehender Läsionen) in Monat 24 ohne Anwendung einer Behandlung mit Prednison für eine Dauer von zwei oder mehr Monaten (CRoff für ≥2 Monate).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von rituximab in Kombination mit einer kurzzeitigen, niedrig dosierten Behandlung mit Glukokortikoiden (Prednison) wurde bei Patienten mit neu diagnostiziertem, mässigem bis schwerem Pemphigus (74 Pemphigus vulgaris [PV] und 16 Pemphigus foliaceus [PF]) in dieser randomisierten, offenen, kontrollierten, multizentrischen Studie bewertet.
• +Die Patienten waren zwischen 19 und 79 Jahre alt und hatten keine vorherige Behandlung gegen Pemphigus erhalten. In der Population mit PV lag bei 5 (13 %) Patienten der rituximab-Gruppe und bei 3 (8 %) Patienten der Gruppe mit Prednison-Standarddosierung eine mässige Erkrankung vor. Weiterhin lag bei 33 (87 %) Patienten der rituximab -Gruppe und bei 33 (92 %) Patienten der Gruppe mit Prednison -Standarddosierung eine schwere Erkrankung (definiert nach Harman-Kriterien) vor.
• +Die Patienten wurden nach vorliegender Baseline-Erkrankungsschwere stratifiziert (mässig oder schwer) und im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder einer Behandlung mit rituximab und niedrig dosiertem Prednison oder der Prednison-Standarddosierung zugeteilt. Patienten, die randomisiert der rituximab-Gruppe zugeteilt wurden, erhielten eine initiale intravenöse Infusion von 1'000 mg rituximab an Tag 1 der Studie, bei mässiger Erkrankung in Kombination mit 0,5 mg/kg/Tag oralem Prednison, ausgeschlichen über 3 Monate, oder bei schwerer Erkrankung 1 mg/kg/Tag orales Prednison, ausgeschlichen über 6 Monate. Die zweite intravenöse Infusion von 1'000 mg rituximab erfolgte an Tag 15 der Studie. Erhaltungsinfusionen von 500 mg rituximab wurden in den Monaten 12 und 18 gegeben. Patienten, die randomisiert der Gruppe mit Prednison-Standarddosierung zugeteilt wurden, erhielten bei mässiger Erkrankung eine Initialdosis von 1 mg/kg/Tag oralem Prednison, ausgeschlichen über 12 Monate, oder bei schwerer Erkrankung 1,5 mg/kg/Tag orales Prednison, ausgeschlichen über 18 Monate. Patienten in der rituximab-Gruppe, die einen Rückfall erlitten, konnten eine zusätzliche Infusion von 1'000 mg rituximab in Kombination mit einer erneut eingeleiteten oder erhöhten Dosis Prednison erhalten. Erhaltungsinfusionen und Infusionen bei Rückfall wurden frühestens 16 Wochen nach der vorhergehenden Infusion gegeben.
• +Das primäre Ziel der Studie war eine vollständige Remission (vollständige Epithelialisierung und Abwesenheit neuer und/oder bestehender Läsionen) in Monat 24 ohne Anwendung einer Behandlung mit Prednison für eine Dauer von zwei oder mehr Monaten (CRoff für ≥2 Monate).
• -Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit von rituximab und niedrig dosiertem Prednison gegenüber einer Standarddosierung von Prednison zum Erreichen einer CRoff ≥2 Monate in Monat 24 bei Patienten mit PV (siehe Tabelle 14).
• -Tabelle 14: Prozentsatz der Patienten mit PV, die eine Komplettremission ohne Kortikosteroid-Therapie für zwei oder mehr Monate in Monat 24 erreichten (Intent-to-Treat-Population - PV)
• - Rituximab + Prednison n = 38 Prednison n = 36 p-Wert a 95 % KIb
• -Anzahl an Patienten mit Ansprechen (Ansprechrate [%]) 34 (89,5 %) 10 (27,8 %) < 0,0001 61,7 % (38,4; 76,5)
• -a p-Wert resultiert aus dem Fisher Test mit mittlerer p-Korrektur b 95 % Konfidenzintervall ist korrigiertes Newcombe-Intervall
• -
• -PV-Studie 2 (Studie WA29330)
• -In einer randomisierten, doppelblinden, double-dummy, aktiv vergleichenden, multizentrischen Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von rituximab im Vergleich zu Mycophenolatmofetil (MMF) bei Patienten mit mässigem bis schwerem PV untersucht, die bei Studieneintritt 60 – 120 mg/Tag orales Prednison oder ein Äquivalent (1,0 – 1,5 mg/kg/Tag) erhielten. Die Patienten hatten eine bestätigte Diagnose eines PV innerhalb der letzten 24 Monate und den Nachweis einer mässigen bis schweren Erkrankung (definiert als ein Gesamt-PDAI [Pemphigus-Disease-Area-Index]-Activity Score von ≥15).
• -135 Patienten wurden randomisiert der Behandlung mit rituximab 1'000 mg an Tag 1, Tag 15, Woche 24 und Woche 26 oder mit oralem MMF 2 g/Tag über 52 Wochen in Kombination mit 60 oder 80 mg oralem Prednison zugeteilt, mit dem Ziel, bis Woche 24 auf 0 mg/Tag Prednison auszuschleichen.
• -Das primäre Wirksamkeitsziel dieser Studie bestand darin, die Wirksamkeit von rituximab im Vergleich zu MMF bezüglich des Erreichens einer anhaltenden vollständigen Remission in Woche 52 zu bewerten. Diese wurde definiert als Heilung der Läsionen ohne neu auftretende aktive Läsionen (d.h. ein PDAI-Activity Score von 0) ohne Anwendung von Kortikosteroiden und Aufrechterhalten dieses Ansprechens über mindestens 16 aufeinander folgende Wochen während der 52-wöchigen Behandlungszeit.
• +Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit von rituximab und niedrig dosiertem Prednison gegenüber einer Standarddosierung von Prednison zum Erreichen einer CRoff ≥2 Monate in Monat 24 bei Patienten mit PV (siehe Tabelle 14).
• +Tabelle 14: Prozentsatz der Patienten mit PV, die eine Komplettremission ohne Kortikosteroid-Therapie für zwei oder mehr Monate in Monat 24 erreichten (Intent-to-Treat-Population - PV)
• + Rituximab +Prednison Prednisonn = 36 p-Wert a 95 % KIb
• + n = 38
• +Anzahl an Patienten 34 (89,5 %) 10 (27,8 %) < 0,0001 61,7 % (38,4; 76,5)
• +mit Ansprechen
• +(Ansprechrate [%])
• +a p-Wert resultiert
• +aus dem Fisher Test
• +mit mittlerer
• +p-Korrekturb 95 %
• +Konfidenzintervall
• +ist korrigiertes
• +Newcombe-Intervall
• +
• + 
• +PV-Studie 2 (Studie WA29330)
• +In einer randomisierten, doppelblinden, double-dummy, aktiv vergleichenden, multizentrischen Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von rituximab im Vergleich zu Mycophenolatmofetil (MMF) bei Patienten mit mässigem bis schwerem PV untersucht, die bei Studieneintritt 60 – 120 mg/Tag orales Prednison oder ein Äquivalent (1,0 – 1,5 mg/kg/Tag) erhielten. Die Patienten hatten eine bestätigte Diagnose eines PV innerhalb der letzten 24 Monate und den Nachweis einer mässigen bis schweren Erkrankung (definiert als ein Gesamt-PDAI [Pemphigus-Disease-Area-Index]-Activity Score von ≥15).
• +135 Patienten wurden randomisiert der Behandlung mit rituximab 1'000 mg an Tag 1, Tag 15, Woche 24 und Woche 26 oder mit oralem MMF 2 g/Tag über 52 Wochen in Kombination mit 60 oder 80 mg oralem Prednison zugeteilt, mit dem Ziel, bis Woche 24 auf 0 mg/Tag Prednison auszuschleichen.
• +Das primäre Wirksamkeitsziel dieser Studie bestand darin, die Wirksamkeit von rituximab im Vergleich zu MMF bezüglich des Erreichens einer anhaltenden vollständigen Remission in Woche 52 zu bewerten. Diese wurde definiert als Heilung der Läsionen ohne neu auftretende aktive Läsionen (d.h. ein PDAI-Activity Score von 0) ohne Anwendung von Kortikosteroiden und Aufrechterhalten dieses Ansprechens über mindestens 16 aufeinander folgende Wochen während der 52-wöchigen Behandlungszeit.
• -Die Studie zeigte die Überlegenheit von rituximab gegenüber MMF in Kombination mit einer ausschleichenden Anwendung oraler Kortikosteroide, um bei PV-Patienten ohne Anwendung von Kortikosteroiden in Woche 52 eine vollständige Remission über ≥16 Wochen zu erreichen (Tabelle 15). Die Mehrheit der Patienten aus der mITT-Population wurde neu diagnostiziert (74 %) und 26 % der Patienten hatten eine vorbestehende Erkrankung und entsprechende Vortherapie (Dauer der Erkrankung ≥6 Monate).
• -Tabelle 15: Prozentsatz der PV-Patienten, die in Woche 52 ohne Kortikosteroidtherapie eine anhaltende vollständige Remission über ≥16 Wochen erreichten (modifizierte Intent-to-Treat-Population)
• - Rituximab (n = 62) MMF (n = 63) Differenz (95%-KI) p-Wert
• -Anzahl der Patienten mit Ansprechen (Ansprechrate [%]) 25 (40,3 %) 6 (9,5 %) 30,80 % (14,70 %; 45,15 %) <0,0001
• -Neu diagnostizierte Patienten 19 (39,6 %) 4 (9,1 %)
• -Patienten mit vorbestehender Erkrankung 6 (42,9 %) 2 (10,5 %)
• -MMF = Mycophenolatmofetil. KI = Konfidenzintervall. Neu diagnostizierte Patienten = Dauer der Erkrankung < 6 Monaten oder keine vorherige Behandlung des PV. Patienten mit vorbestehender Erkankung: Dauer der Erkrankung ≥6 Monate und vorherige Behandlung des PV. Der Cochran-Mantel-Haenszel-Test wird für den p-Wert verwendet.
• +Die Studie zeigte die Überlegenheit von rituximab gegenüber MMF in Kombination mit einer ausschleichenden Anwendung oraler Kortikosteroide, um bei PV-Patienten ohne Anwendung von Kortikosteroiden in Woche 52 eine vollständige Remission über ≥16 Wochen zu erreichen (Tabelle 15). Die Mehrheit der Patienten aus der mITT-Population wurde neu diagnostiziert (74 %) und 26 % der Patienten hatten eine vorbestehende Erkrankung und entsprechende Vortherapie (Dauer der Erkrankung ≥6 Monate).
• +Tabelle 15: Prozentsatz der PV-Patienten, die in Woche 52 ohne Kortikosteroidtherapie eine anhaltende vollständige Remission über ≥16 Wochen erreichten (modifizierte Intent-to-Treat-Population)
• + Rituximab(n = 62) MMF(n = 63) Differenz (95%-KI) p-Wert
• +Anzahl der Patienten 25 (40,3 %) 6 (9,5 %) 30,80 % (14,70 %; <0,0001
• + mit Ansprechen 45,15 %)
• +(Ansprechrate [%])
• +Neu diagnostizierte 19 (39,6 %) 4 (9,1 %)
• +Patienten
• +Patienten mit 6 (42,9 %) 2 (10,5 %)
• +vorbestehender
• +Erkrankung
• +MMF = Mycophenolatmo
• +fetil. KI = Konfiden
• +zintervall.Neu
• +diagnostizierte
• +Patienten = Dauer
• +der Erkrankung < 6
• +Monaten oder keine
• +vorherige Behandlung
• + des PV.Patienten
• +mit vorbestehender
• +Erkankung: Dauer
• +der Erkrankung ≥6
• +Monate und vorherige
• + Behandlung des
• +PV.Der Cochran-Mante
• +l-Haenszel-Test
• +wird für den p-Wert
• +verwendet.
• + 
• +
• -Der mittlere Cmax-Wert nach der vierten Infusion von 375 mg/m2 war 486 µg/ml (77,5 bis 996,6 µg/ml). Im Anschluss an eine zweimalige intravenöse Verabreichung von Rituximab in Dosen von 500 bzw. 1'000 mg im Abstand von zwei Wochen wurden folgende Werte gemessen: durchschnittliche Maximalkonzentration (Cmax) 183 µg/ml (Bereich 81,8 bis 279 µg/ml) bzw. 370 µg/ml (212 bis 637 µg/ml).
• +Der mittlere Cmax-Wert nach der vierten Infusion von 375 mg/m2 war 486 µg/ml (77,5 bis 996,6 µg/ml). Im Anschluss an eine zweimalige intravenöse Verabreichung von Rituximab in Dosen von 500 bzw. 1'000 mg im Abstand von zwei Wochen wurden folgende Werte gemessen: durchschnittliche Maximalkonzentration (Cmax) 183 µg/ml (Bereich 81,8 bis 279 µg/ml) bzw. 370 µg/ml (212 bis 637 µg/ml).
• -Truxima darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• +Truxima darf nur mit den unter "Hinweise für die Handhabung" aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.