• -Tablettenkern: Lactose-Monohydrat (56,06 mg pro 30-mg-Tablette, 168,17 mg pro 90-mg-Tablette, 336,33 mg pro 180-mg-Tablette), Mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (entspricht 0,13 - 0,19 mg Natrium pro 30-mg-Tablette, 0,38 - 0,57 mg Natrium pro 90-mg-Tablette, 0,76 - 1,13 mg Natrium pro 180-mg-Tablette), Hochdisperses hydrophobes Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• +Tablettenkern: Lactose-Monohydrat (56,06 mg pro 30-mg-Tablette, 168,17 mg pro 90-mg-Tablette, 336,33 mg pro 180-mg-Tablette), Mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (entspricht 0,13 - 0,19 mg Natrium pro 30-mg-Tablette, 0,38 - 0,57 mg Natrium pro 90-mg-Tablette, 0,76 - 1,13 mg Natrium pro 180-mg-Tablette), Hochdisperses hydrophobes Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• -Filmtablette (Tablette) mit 30 mg, 90 mg bzw. 180 mg Brigatinib.
• -Alunbrig 30 mg Filmtabletten
• -Weisse bis grau-weisse, runde Filmtablette mit einem Durchmesser von etwa 7 mm und mit der Prägung "U3" auf einer Seite und keiner Prägung auf der anderen Seite.
• -Alunbrig 90 mg Filmtabletten
• -Weisse bis grau-weisse, ovale Filmtablette mit einem Länge von etwa 15 mm und mit der Prägung "U7" auf einer Seite und keiner Prägung auf der anderen Seite.
• -Alunbrig 180 mg Filmtabletten
• -Weisse bis grau-weisse, ovale Filmtablette mit einem Länge von etwa 19 mm und mit der Prägung "U13" auf einer Seite und keiner Prägung auf der anderen Seite.
• +Filmtablette (Tablette) mit 30 mg, 90 mg bzw. 180 mg Brigatinib.
• +Alunbrig 30 mg Filmtabletten
• +Weisse bis grau-weisse, runde Filmtablette mit einem Durchmesser von etwa 7 mm und mit der Prägung "U3" auf einer Seite und keiner Prägung auf der anderen Seite.
• +Alunbrig 90 mg Filmtabletten
• +Weisse bis grau-weisse, ovale Filmtablette mit einem Länge von etwa 15 mm und mit der Prägung "U7" auf einer Seite und keiner Prägung auf der anderen Seite.
• +Alunbrig 180 mg Filmtabletten
• +Weisse bis grau-weisse, ovale Filmtablette mit einem Länge von etwa 19 mm und mit der Prägung "U13" auf einer Seite und keiner Prägung auf der anderen Seite.
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Alunbrig beträgt in den ersten 7 Tagen einmal täglich 90 mg, danach einmal täglich 180 mg.
• -Wenn die Einnahme von Alunbrig 14 Tage oder länger unterbrochen wird, wird eine erneute Dosiseskalation empfohlen: Die Behandlung sollte mit 90 mg einmal täglich für 7 Tage wieder aufgenommen werden, bevor sie auf die zuvor verträgliche Dosis erhöht wird, oder eine Stufe niedriger entsprechend den Empfehlungen für Dosismodifikationen. Für Dosismodifikationen aufgrund von unerwünschten Wirkungen sind die Angaben in Tabelle 2 zu beachten (siehe auch Rubrik "unerwünschte Wirkungen" ).
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Alunbrig beträgt in den ersten 7 Tagen einmal täglich 90 mg, danach einmal täglich 180 mg.
• +Wenn die Einnahme von Alunbrig 14 Tage oder länger unterbrochen wird, wird eine erneute Dosiseskalation empfohlen: Die Behandlung sollte mit 90 mg einmal täglich für 7 Tage wieder aufgenommen werden, bevor sie auf die zuvor verträgliche Dosis erhöht wird, oder eine Stufe niedriger entsprechend den Empfehlungen für Dosismodifikationen. Für Dosismodifikationen aufgrund von unerwünschten Wirkungen sind die Angaben in Tabelle 2 zu beachten (siehe auch Rubrik "unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die Dosisreduktions-Stufen von Alunbrig sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktions-Stufen für Alunbrig
• -Dosis Dosisreduktions-Stufen
• +Die Dosisreduktions-Stufen von Alunbrig sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktions-Stufen für Alunbrig
• + Dosis Dosisreduktions-Stufen
• - 
• -Alunbrig sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn der Patient die einmal tägliche Einnahme von 60 mg nicht verträgt.
• -Die Empfehlungen zu Dosismodifikationen bei Alunbrig zur Behandlung von Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
• -Tabelle 2: Bei Alunbrig empfohlene Dosisreduktionen bei Nebenwirkungen
• -Unerwünschte Reaktio Schweregrad* Dosismodifikation
• +Alunbrig sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn der Patient die einmal tägliche Einnahme von 60 mg nicht verträgt.
• +Die Empfehlungen zu Dosismodifikationen bei Alunbrig zur Behandlung von Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
• +Tabelle 2: Bei Alunbrig empfohlene Dosisreduktionen bei Nebenwirkungen
• + Unerwünschte Reaktio Schweregrad* Dosismodifikation
• - 
• -* Gradeinteilung gemäss National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0 (NCI CTCAE v4).
• +* Gradeinteilung gemäss National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0 (NCI CTCAE v4).
• -Die begrenzten Daten (N=96) zur Sicherheit und Wirksamkeit von Alunbrig bei Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber deuten darauf hin, dass bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Es liegen Daten zu einem Patienten über 85 Jahren vor. In klinischen Studien traten bei Behandlung mit der empfohlenen Dosis von Alunbrig unerwünschte Wirkungen der Schweregrade 3-5 bei 81% der Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, und bei 69% der Patieten, die jünger als 65 Jahre alt waren, auf.
• +Die begrenzten Daten (N=96) zur Sicherheit und Wirksamkeit von Alunbrig bei Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber deuten darauf hin, dass bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Es liegen Daten zu einem Patienten über 85 Jahren vor. In klinischen Studien traten bei Behandlung mit der empfohlenen Dosis von Alunbrig unerwünschte Wirkungen der Schweregrade 3-5 bei 81% der Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, und bei 69% der Patieten, die jünger als 65 Jahre alt waren, auf.
• -Bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation A) oder einer mittelschweren Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation B) ist keine Dosisanpassung von Alunbrig erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) sollte die Dosis von Alunbrig um ungefähr 40 % (d.h. von 180 mg auf 120 mg, 120 mg auf 90 mg, oder von 90 mg auf 60 mg) reduziert werden (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• +Bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation A) oder einer mittelschweren Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation B) ist keine Dosisanpassung von Alunbrig erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation C) sollte die Dosis von Alunbrig um ungefähr 40 % (d.h. von 180 mg auf 120 mg, 120 mg auf 90 mg, oder von 90 mg auf 60 mg) reduziert werden (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥30 ml/min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung von Alunbrig erforderlich.
• -In klinischen Studien nahmen schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad 3–5 mit Verschlechterung der Nierenfunktion zu, und bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung liegen nur begrenzt Daten vor (N = 30).
• -Basierend auf Ergebnissen einer pharmakokinetischen Studie sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) die Dosis von Alunbrig um ungefähr 50 % (d.h. von 180 mg auf 90 mg oder von 90 mg auf 60 mg) reduziert werden (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten vor.
• +Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥30 ml/min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung von Alunbrig erforderlich.
• +In klinischen Studien nahmen schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad 3–5 mit Verschlechterung der Nierenfunktion zu, und bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung liegen nur begrenzt Daten vor (N = 30).
• +Basierend auf Ergebnissen einer pharmakokinetischen Studie sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ˂ 30 ml/min/1,73 m2) die Dosis von Alunbrig um ungefähr 50 % (d.h. von 180 mg auf 90 mg oder von 90 mg auf 60 mg) reduziert werden (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten vor.
• -Die meisten pulmonalen Nebenwirkungen wurden in den ersten 7 Tagen der Behandlung beobachtet. Pulmonale Nebenwirkungen Grad 1 und 2 verschwanden mit Unterbrechung der Behandlung oder Dosismodifikation. Ein höheres Alter und kürzere Intervalle (weniger als 7 Tage) zwischen der letzten Verabreichung von Crizotinib und der ersten Verabreichung von Alunbrig waren unabhängig mit einer Zunahme dieser pulmonalen Nebenwirkungen verbunden. Diese Faktoren sollten bei der Einleitung einer Behandlung mit Alunbrig berücksichtigt werden. Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD oder medikamenteninduzierter Pneumonitis waren von den Zulassungsstudien ausgeschlossen.
• +Die meisten pulmonalen Nebenwirkungen wurden in den ersten 7 Tagen der Behandlung beobachtet. Pulmonale Nebenwirkungen Grad 1 und 2 verschwanden mit Unterbrechung der Behandlung oder Dosismodifikation. Ein höheres Alter und kürzere Intervalle (weniger als 7 Tage) zwischen der letzten Verabreichung von Crizotinib und der ersten Verabreichung von Alunbrig waren unabhängig mit einer Zunahme dieser pulmonalen Nebenwirkungen verbunden. Diese Faktoren sollten bei der Einleitung einer Behandlung mit Alunbrig berücksichtigt werden. Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD oder medikamenteninduzierter Pneumonitis waren von den Zulassungsstudien ausgeschlossen.
• -Der Blutdruck sollte während der Behandlung mit Alunbrig regelmässig überwacht werden. Eine Hypertonie sollte gemäss den Standardrichtlinien zur Einstellung des Blutdrucks behandelt werden. Bei schwerer Hypertonie (Grad ≥3) sollte die Einnahme von Alunbrig solange unterbrochen werden, bis sich die Hypertonie auf Grad 1 oder zum Ausgangswert verbessert hat. Die Dosis sollte entsprechend geändert werden (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• +Der Blutdruck sollte während der Behandlung mit Alunbrig regelmässig überwacht werden. Eine Hypertonie sollte gemäss den Standardrichtlinien zur Einstellung des Blutdrucks behandelt werden. Bei schwerer Hypertonie (Grad ≥3) sollte die Einnahme von Alunbrig solange unterbrochen werden, bis sich die Hypertonie auf Grad 1 oder zum Ausgangswert verbessert hat. Die Dosis sollte entsprechend geändert werden (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt wurden, traten erhöhte Blutzuckerwerte auf. Der Nüchternblutzucker sollte vor Beginn der Behandlung mit Alunbrig untersucht und danach regelmässig überwacht werden. Eine Behandlung mit blutzuckersenkenden Arzneimitteln sollte nach Bedarf eingeleitet oder optimiert werden. Wenn der Blutzuckerspiegel auch bei optimaler medizinischer Behandlung nicht angemessen eingestellt werden kann, sollte Alunbrig solange abgesetzt werden, bis die angestrebte Einstellung des Blutzuckerwerts erreicht ist; anschliessend kann eine wie in Tabelle 1 beschriebene Reduzierung der Dosis in Betracht gezogen werden oder Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• +Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt wurden, traten erhöhte Blutzuckerwerte auf. Der Nüchternblutzucker sollte vor Beginn der Behandlung mit Alunbrig untersucht und danach regelmässig überwacht werden. Eine Behandlung mit blutzuckersenkenden Arzneimitteln sollte nach Bedarf eingeleitet oder optimiert werden. Wenn der Blutzuckerspiegel auch bei optimaler medizinischer Behandlung nicht angemessen eingestellt werden kann, sollte Alunbrig solange abgesetzt werden, bis die angestrebte Einstellung des Blutzuckerwerts erreicht ist; anschliessend kann eine wie in Tabelle 1 beschriebene Reduzierung der Dosis in Betracht gezogen werden oder Alunbrig dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt wurden, trat Lichtempfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht auf (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten sollten darauf hingewiesen werden, während der Einnahme von Alunbrig und für mindestens 5 Tage nach Beendigung der Behandlung längere Sonnenexposition zu vermeiden. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, im Freien einen Hut und Schutzkleidung zu tragen sowie einen Breitband-Ultraviolett A (UVA)/ Ultraviolett B (UVB)-Sonnenschutz und einen Lippenbalsam (LSF ≥30) zu verwenden, um sich vor einem möglichen Sonnenbrand zu schützen. Bei schweren Lichtempfindlichkeitsreaktionen (≥ Grad 3) sollte Alunbrig bis zur Erholung auf den Ausgangswert ausgesetzt werden. Die Dosierung sollte entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• +Bei Patienten, die mit Alunbrig behandelt wurden, trat Lichtempfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht auf (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Patienten sollten darauf hingewiesen werden, während der Einnahme von Alunbrig und für mindestens 5 Tage nach Beendigung der Behandlung längere Sonnenexposition zu vermeiden. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, im Freien einen Hut und Schutzkleidung zu tragen sowie einen Breitband-Ultraviolett A (UVA)/ Ultraviolett B (UVB)-Sonnenschutz und einen Lippenbalsam (LSF ≥30) zu verwenden, um sich vor einem möglichen Sonnenbrand zu schützen. Bei schweren Lichtempfindlichkeitsreaktionen (≥ Grad 3) sollte Alunbrig bis zur Erholung auf den Ausgangswert ausgesetzt werden. Die Dosierung sollte entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Alunbrig und mindestens 4 Monate nach der letzten Einnahme eine zuverlässige, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung mit Alunbrig und mindestens 3 Monate nach der letzten Einnahme eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Alunbrig und mindestens 4 Monate nach der letzten Einnahme eine zuverlässige, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung mit Alunbrig und mindestens 3 Monate nach der letzten Einnahme eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -In-vitro-Studien zeigten, dass Brigatinib ein Substrat von CYP3A4/5 ist. Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Gabe von mehreren 200-mg-Dosen Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, zweimal täglich, mit einer Einzeldosis von 90 mg Brigatinib die Cmax von Brigatinib um 21 %, die AUC0-INF um 101 % (auf das 2-Fache) und die AUC0-120 um 82 % (auf das 1,82-Fache), bezogen auf eine allein verabreichte 90-mg-Brigatinib-Dosis. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren mit Alunbrig, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf bestimmte antivirale Medikamente (z.B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir), Makrolid-Antibiotika (z.B. Clarithromycin, Telithromycin, Troleandomycin), Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Voriconazol) und Nefazodon sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Alunbrig um ca. 50 % reduziert werden (z.B. von 180 mg auf 90 mg oder von 90 mg auf 60 mg). Nach Absetzen eines starken CYP3A-Inhibitors sollte Alunbrig wieder in der Dosis angewendet werden, die vor Beginn des starken CYP3A-Inhibitors toleriert wurde.
• -Moderate CYP3A-Inhibitoren (z.B. Diltiazem und Verapamil) können die AUC von Brigatinib um ungefähr 40 % erhöhen, auf Simulationen mit einem physiologischen pharmakokinetischen Modell basierend. Die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A Inhibitoren mit Alunbrig sollte vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A Inhibitoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Alunbrig ungefähr 40% (d.h. von 180 mg auf 120 mg, 120 mg auf 90 mg oder von 90 mg auf 60 mg) reduziert werden. Nach Absetzen eines moderaten CYP3A Inhibitors sollte Alunbrig wieder in der Dosis angewendet werden, die vor Beginn des moderaten CYP3A Inhibitors toleriert wurde.
• +In-vitro-Studien zeigten, dass Brigatinib ein Substrat von CYP3A4/5 ist. Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Gabe von mehreren 200-mg-Dosen Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, zweimal täglich, mit einer Einzeldosis von 90 mg Brigatinib die Cmax von Brigatinib um 21 %, die AUC0-INF um 101 % (auf das 2-Fache) und die AUC0-120 um 82 % (auf das 1,82-Fache), bezogen auf eine allein verabreichte 90-mg-Brigatinib-Dosis. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren mit Alunbrig, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf bestimmte antivirale Medikamente (z.B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir), Makrolid-Antibiotika (z.B. Clarithromycin, Telithromycin, Troleandomycin), Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Voriconazol) und Nefazodon sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Alunbrig um ca. 50 % reduziert werden (z.B. von 180 mg auf 90 mg oder von 90 mg auf 60 mg). Nach Absetzen eines starken CYP3A-Inhibitors sollte Alunbrig wieder in der Dosis angewendet werden, die vor Beginn des starken CYP3A-Inhibitors toleriert wurde.
• +Moderate CYP3A-Inhibitoren (z.B. Diltiazem und Verapamil) können die AUC von Brigatinib um ungefähr 40 % erhöhen, auf Simulationen mit einem physiologischen pharmakokinetischen Modell basierend. Die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A Inhibitoren mit Alunbrig sollte vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A Inhibitoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Alunbrig ungefähr 40% (d.h. von 180 mg auf 120 mg, 120 mg auf 90 mg oder von 90 mg auf 60 mg) reduziert werden. Nach Absetzen eines moderaten CYP3A Inhibitors sollte Alunbrig wieder in der Dosis angewendet werden, die vor Beginn des moderaten CYP3A Inhibitors toleriert wurde.
• -Bei gesunden Probanden führte die mehrfache gleichzeitige Gabe von 600 mg Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, mit einer Einzeldosis von 180 mg Brigatinib zu einer Senkung der Brigatinib Cmax um 60 %, der AUC0-INF um 80 % (auf das 0,2-Fache) und der AUC0-120 um 80 % (auf das 0,2-Fache), bezogen auf eine allein verabreichte Dosis von 180 mg Brigatinib. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren mit Alunbrig, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Rifabutin, Phenobarbital und Johanniskraut, sollte vermieden werden.
• -Mit Simulationen eines physiologisch-basiertem pharmakokinetischen Modells konnte gezeigt werden, dass moderate CYP3A-Induktoren die AUC von Brigatinib um ungefähr 50 % verringern können. Die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A-Induktoren mit Alunbrig, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Efavirenz, Modafinil, Bosentan, Etravirin und Nafcillin, sollte vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A Induktoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Alunbrig nach 7 Behandlungstagen mit der gegenwärtig vertragenen Dosis Alunbrig in 30 mg Schritten bis zu maximal der zweifachen Dosis Alunbrig, die vor der Gabe des moderaten CYP3A Induktors vertragen wurde, gesteigert werden. Nach Absetzen eines moderaten CYP3A Induktors, sollte Alunbrig wieder in der Dosis angewendet werden, die vor Beginn des moderaten CYP3A Induktors toleriert wurde.
• +Bei gesunden Probanden führte die mehrfache gleichzeitige Gabe von 600 mg Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, mit einer Einzeldosis von 180 mg Brigatinib zu einer Senkung der Brigatinib Cmax um 60 %, der AUC0-INF um 80 % (auf das 0,2-Fache) und der AUC0-120 um 80 % (auf das 0,2-Fache), bezogen auf eine allein verabreichte Dosis von 180 mg Brigatinib. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren mit Alunbrig, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Rifabutin, Phenobarbital und Johanniskraut, sollte vermieden werden.
• +Mit Simulationen eines physiologisch-basiertem pharmakokinetischen Modells konnte gezeigt werden, dass moderate CYP3A-Induktoren die AUC von Brigatinib um ungefähr 50 % verringern können. Die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A-Induktoren mit Alunbrig, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Efavirenz, Modafinil, Bosentan, Etravirin und Nafcillin, sollte vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A Induktoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Alunbrig nach 7 Behandlungstagen mit der gegenwärtig vertragenen Dosis Alunbrig in 30 mg Schritten bis zu maximal der zweifachen Dosis Alunbrig, die vor der Gabe des moderaten CYP3A Induktors vertragen wurde, gesteigert werden. Nach Absetzen eines moderaten CYP3A Induktors, sollte Alunbrig wieder in der Dosis angewendet werden, die vor Beginn des moderaten CYP3A Induktors toleriert wurde.
• -In vitro-Studien zeigten, dass Brigatinib ein Substrat von CYP2C8 ist. Bei gesunden Probanden führte die mehrmalige gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 600 mg Gemfibrozil, einem starken CYP2C8-Inhibitor, mit einer Einzeldosis von 90 mg Brigatinib bezogen auf 90 mg allein verabreichtem Brigatinib zu einer Senkung der Brigatinib Cmax um 41 % (auf das 0,59-Fache), der AUC0-INF um 12 % (auf das 0,88-Fache) und der AUC0-120 um 15 % (auf das 0,85-Fache). Die Auswirkungen von Gemfibrozil auf die Pharmakokinetik von Brigatinib sind klinisch nicht bedeutsam, wobei der zugrunde liegende Mechanismus für die verringerte Exposition von Brigatinib unbekannt ist. Bei gleichzeitiger Verabreichung starker CYP2C8-Inhibitoren wird keine Dosisanpassung von Alunbrig empfohlen.
• +In vitro-Studien zeigten, dass Brigatinib ein Substrat von CYP2C8 ist. Bei gesunden Probanden führte die mehrmalige gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 600 mg Gemfibrozil, einem starken CYP2C8-Inhibitor, mit einer Einzeldosis von 90 mg Brigatinib bezogen auf 90 mg allein verabreichtem Brigatinib zu einer Senkung der Brigatinib Cmax um 41 % (auf das 0,59-Fache), der AUC0-INF um 12 % (auf das 0,88-Fache) und der AUC0-120 um 15 % (auf das 0,85-Fache). Die Auswirkungen von Gemfibrozil auf die Pharmakokinetik von Brigatinib sind klinisch nicht bedeutsam, wobei der zugrunde liegende Mechanismus für die verringerte Exposition von Brigatinib unbekannt ist. Bei gleichzeitiger Verabreichung starker CYP2C8-Inhibitoren wird keine Dosisanpassung von Alunbrig empfohlen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Alunbrig und mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden. Aufgrund des Gentoxizitätspotentials müssen männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Alunbrig und mindestens 3 Monate nach der letzten Einnahme eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe "Präklinische Daten" ).
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Alunbrig und mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden. Aufgrund des Gentoxizitätspotentials müssen männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Alunbrig und mindestens 3 Monate nach der letzten Einnahme eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen (≥25 %) bei Patienten, die mit Alunbrig in der empfohlenen Dosierung behandelt wurden, waren erhöhte AST-Werte (68%), erhöhte CPK-Werte (64%), Hyperglykämie (61%), erhöhte Lipase-Werte (54%), Hyperinsulinämie (53%), Diarrhö (49%), erhöhte ALT-Werte (49%), erhöhte Amylase (47%), Anämie (47%), Übelkeit (40%), Erschöpfung (40%), Hypophosphatämie (39%), verringerte Lymphozytenzahl (39%), Husten (38%), erhöhte alkalische Phosphatase (37%), Hautausschlag (37%), verlängerte aPTT (36%), Myalgie (34%), Kopfschmerz (33%), Hypertonie (30%), verminderte Leukozytenzahl (28%), Dyspnoe (27%) und Erbrechen (26%).
• -Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 43% der mit Alunbrig in der empfohlenen Dosierung behandelten Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2 %), die unter Alunbrig in der empfohlenen Dosierung auftraten und nicht mit einer Tumorprogression assoziiert waren, waren Pneumonie, Pneumonitis, Dyspnoe und Pyrexie.
• +Die häufigsten Nebenwirkungen (≥25 %) bei Patienten, die mit Alunbrig in der empfohlenen Dosierung behandelt wurden, waren erhöhte AST-Werte (68%), erhöhte CPK-Werte (64%), Hyperglykämie (61%), erhöhte Lipase-Werte (54%), Hyperinsulinämie (53%), Diarrhö (49%), erhöhte ALT-Werte (49%), erhöhte Amylase (47%), Anämie (47%), Übelkeit (40%), Erschöpfung (40%), Hypophosphatämie (39%), verringerte Lymphozytenzahl (39%), Husten (38%), erhöhte alkalische Phosphatase (37%), Hautausschlag (37%), verlängerte aPTT (36%), Myalgie (34%), Kopfschmerz (33%), Hypertonie (30%), verminderte Leukozytenzahl (28%), Dyspnoe (27%) und Erbrechen (26%).
• +Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 43% der mit Alunbrig in der empfohlenen Dosierung behandelten Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2 %), die unter Alunbrig in der empfohlenen Dosierung auftraten und nicht mit einer Tumorprogression assoziiert waren, waren Pneumonie, Pneumonitis, Dyspnoe und Pyrexie.
• -Die im empfohlenen Dosierungsschema gemeldeten Nebenwirkungen sind in Tabelle 3 aufgeführt und nach Systemorganklasse, bevorzugter Bezeichnung und Häufigkeit aufgegliedert. Die Häufigkeitskategorien sind sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10) und gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden unerwünschte Nebenwirkungen in der Reihenfolge der Häufigkeit aufgeführt.
• -Tabelle 3: Bei Patienten, die mit Alunbrig in der 180-mg-Dosierung (N = 274) behandelt wurden, gemeldete Nebenwirkungen (gemäss CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events] Version 4.03)
• -Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Unerwünschte Wirkung Unerwünschte Wirkung
• - en† Aller Schweregra en Grad 3-4
• +Die im empfohlenen Dosierungsschema gemeldeten Nebenwirkungen sind in Tabelle 3 aufgeführt und nach Systemorganklasse, bevorzugter Bezeichnung und Häufigkeit aufgegliedert. Die Häufigkeitskategorien sind sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10) und gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden unerwünschte Nebenwirkungen in der Reihenfolge der Häufigkeit aufgeführt.
• +Tabelle 3: Bei Patienten, die mit Alunbrig in der 180-mg-Dosierung (N = 274) behandelt wurden, gemeldete Nebenwirkungen (gemäss CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events] Version 4.03)
• + Systemorganklasse Häufigkeits- kategor Unerwünschte Wirkung Unerwünschte Wirkung
• + ie en† Aller Schweregra en Grad 3-4
• - 
• -In der Studie ALTA 1L traten bei 2,9 % der Patienten früh in der Behandlung (innerhalb von 8 Tagen) ILD/Pneumonitis aller Schweregrade auf; bei 2,2 % handelte es sich um ILD/Pneumonitis vom Schweregrad 3–4. Letal verlief die ILD/Pneumonitis in keinem Fall. Bei 3,7 % der Patienten trat ausserdem später im Behandlungsverlauf eine Pneumonitis auf.
• -In der ALTA-Studie traten bei 6,4 % der Patienten früh in der Behandlung (innerhalb von 9 Tagen, medianer Beginn: 2 Tage) pulmonale Nebenwirkungen aller Schweregrade auf, einschliesslich ILD/Pneumonitis, Pneumonie und Dyspnoe; 2,7 % der Patienten hatten pulmonale Nebenwirkungen Grad 3 und 4, und bei einem Patienten (0,5 %) trat eine letale Pneumonie auf. Nach pulmonalen Nebenwirkungen Grad 1 und 2 wurde die Behandlung mit Alunbrig entweder unterbrochen und dann wieder aufgenommen oder die Dosis wurde reduziert. Frühe pulmonale Nebenwirkungen traten auch in einer Dosiseskalationsstudie auf (n = 137) (Studie 101), einschliesslich dreier Fälle mit letalem Ausgang (Hypoxie, akutes Atemnotsyndrom und Pneumonie). Darüber hinaus trat bei 2,3 % der ALTA-Patienten im späteren Behandlungsverlauf eine Pneumonitis auf, die bei 2 Patienten Grad 3 erreichte (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In der Studie ALTA 1L traten bei 2,9 % der Patienten früh in der Behandlung (innerhalb von 8 Tagen) ILD/Pneumonitis aller Schweregrade auf; bei 2,2 % handelte es sich um ILD/Pneumonitis vom Schweregrad 3–4. Letal verlief die ILD/Pneumonitis in keinem Fall. Bei 3,7 % der Patienten trat ausserdem später im Behandlungsverlauf eine Pneumonitis auf.
• +In der ALTA-Studie traten bei 6,4 % der Patienten früh in der Behandlung (innerhalb von 9 Tagen, medianer Beginn: 2 Tage) pulmonale Nebenwirkungen aller Schweregrade auf, einschliesslich ILD/Pneumonitis, Pneumonie und Dyspnoe; 2,7 % der Patienten hatten pulmonale Nebenwirkungen Grad 3 und 4, und bei einem Patienten (0,5 %) trat eine letale Pneumonie auf. Nach pulmonalen Nebenwirkungen Grad 1 und 2 wurde die Behandlung mit Alunbrig entweder unterbrochen und dann wieder aufgenommen oder die Dosis wurde reduziert. Frühe pulmonale Nebenwirkungen traten auch in einer Dosiseskalationsstudie auf (n = 137) (Studie 101), einschliesslich dreier Fälle mit letalem Ausgang (Hypoxie, akutes Atemnotsyndrom und Pneumonie). Darüber hinaus trat bei 2,3 % der ALTA-Patienten im späteren Behandlungsverlauf eine Pneumonitis auf, die bei 2 Patienten Grad 3 erreichte (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In der ALTA-Studie traten bei 13,5 % der Patienten ≥65 Jahre frühe pulmonale Nebenwirkungen auf, verglichen mit 4,2 % der Patienten <65 Jahre.
• +In der ALTA-Studie traten bei 13,5 % der Patienten ≥65 Jahre frühe pulmonale Nebenwirkungen auf, verglichen mit 4,2 % der Patienten <65 Jahre.
• -Bei 30 % der Patienten, die mit Alunbrig in der Dosierung von 180 mg/Tag behandelt wurden, trat eine Hypertonie auf; bei 11 % vom Schweregrad 3. Eine Dosisverringerung aufgrund von Hypertonie wurde bei 1,5 % der mit dem 180-mg-Dosisschema behandelten Patienten vorgenommen. Der mittlere systolische und diastolische Blutdruck stieg bei allen Patienten im Laufe der Zeit an (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei 30 % der Patienten, die mit Alunbrig in der Dosierung von 180 mg/Tag behandelt wurden, trat eine Hypertonie auf; bei 11 % vom Schweregrad 3. Eine Dosisverringerung aufgrund von Hypertonie wurde bei 1,5 % der mit dem 180-mg-Dosisschema behandelten Patienten vorgenommen. Der mittlere systolische und diastolische Blutdruck stieg bei allen Patienten im Laufe der Zeit an (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei 8,4 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, trat eine Bradykardie auf.
• -Herzfrequenzen von weniger als 50 Schlägen pro Minute traten bei 8,4 % der Patienten unter 180 mg auf (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei 8,4 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, trat eine Bradykardie auf.
• +Herzfrequenzen von weniger als 50 Schlägen pro Minute traten bei 8,4 % der Patienten unter 180 mg auf (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei 14 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, traten Nebenwirkungen in Form von Sehstörungen auf. Dabei handelte es sich auch um 3 Nebenwirkungen (1,1 %) vom Schweregrad 3, einschliesslich Makulaödem und Katarakt.
• -Bei zwei mit 180 mg behandelten Patienten (0,7 %) wurde eine Dosisverringerung aufgrund von Sehstörungen vorgenommen (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei 14 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, traten Nebenwirkungen in Form von Sehstörungen auf. Dabei handelte es sich auch um 3 Nebenwirkungen (1,1 %) vom Schweregrad 3, einschliesslich Makulaödem und Katarakt.
• +Bei zwei mit 180 mg behandelten Patienten (0,7 %) wurde eine Dosisverringerung aufgrund von Sehstörungen vorgenommen (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei 20 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, traten Nebenwirkungen in Form einer peripheren Neuropathie auf. Bei 33 % der Patienten verschwanden diese Nebenwirkungen wieder. Die mediane Dauer dieser Nebenwirkungen betrug 6,6 Monate mit einer maximalen Dauer von 28,9 Monaten.
• +Bei 20 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, traten Nebenwirkungen in Form einer peripheren Neuropathie auf. Bei 33 % der Patienten verschwanden diese Nebenwirkungen wieder. Die mediane Dauer dieser Nebenwirkungen betrug 6,6 Monate mit einer maximalen Dauer von 28,9 Monaten.
• -In den Studien ALTA 1L und ALTA traten bei 64 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, erhöhte CPK-Werte auf. Die Inzidenz erhöhter CPK-Werte Grad 3 und 4 betrug 18 %. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der CPK-Erhöhungen betrug 28 Tage.
• -Bei 10 % der mit 180 mg behandelten Patienten wurde eine Dosisverringerung aufgrund von erhöhten CPK-Werten vorgenommen (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In den Studien ALTA 1L und ALTA traten bei 64 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, erhöhte CPK-Werte auf. Die Inzidenz erhöhter CPK-Werte Grad 3 und 4 betrug 18 %. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der CPK-Erhöhungen betrug 28 Tage.
• +Bei 10 % der mit 180 mg behandelten Patienten wurde eine Dosisverringerung aufgrund von erhöhten CPK-Werten vorgenommen (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei 47 % bzw. 54 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, traten Erhöhungen der Amylase bzw. Lipase auf. Bei Grad 3 und 4 betrugen die Inzidenzen für eine Erhöhung der Amylase- bzw. Lipase-Werte 7,7 % bzw. 15 %. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Amylase- und Lipase-Erhöhung betrug 16 bzw. 29 Tage.
• -Dosisverringerungen aufgrund einer Erhöhung der Lipase- bzw. Amylase-Werte wurde bei 4,7 % bzw. 2,9 % der mit 180 mg behandelten Patienten vorgenommen (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei 47 % bzw. 54 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, traten Erhöhungen der Amylase bzw. Lipase auf. Bei Grad 3 und 4 betrugen die Inzidenzen für eine Erhöhung der Amylase- bzw. Lipase-Werte 7,7 % bzw. 15 %. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Amylase- und Lipase-Erhöhung betrug 16 bzw. 29 Tage.
• +Dosisverringerungen aufgrund einer Erhöhung der Lipase- bzw. Amylase-Werte wurde bei 4,7 % bzw. 2,9 % der mit 180 mg behandelten Patienten vorgenommen (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In der ALTA-Studie traten bei 49 % bzw. 68 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, Erhöhungen der ALT bzw. AST auf. Bei Grad 3 und 4 betrugen die Inzidenzen für eine Erhöhung der ALT bzw. AST-Werte 4,7 % bzw. 3,6 %.
• -Dosisverringerungen aufgrund einer Erhöhung der ALT- bzw. AST-Werte wurde bei 0,7 % bzw. 1,1 % der mit 180 mg behandelten Patienten vorgenommen (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In der ALTA-Studie traten bei 49 % bzw. 68 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, Erhöhungen der ALT bzw. AST auf. Bei Grad 3 und 4 betrugen die Inzidenzen für eine Erhöhung der ALT bzw. AST-Werte 4,7 % bzw. 3,6 %.
• +Dosisverringerungen aufgrund einer Erhöhung der ALT- bzw. AST-Werte wurde bei 0,7 % bzw. 1,1 % der mit 180 mg behandelten Patienten vorgenommen (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei 61 % der Patienten trat eine Hyperglykämie auf. Bei 6,6 % handelte es sich um eine Hyperglykämie vom Schweregrad 3.
• +Bei 61 % der Patienten trat eine Hyperglykämie auf. Bei 6,6 % handelte es sich um eine Hyperglykämie vom Schweregrad 3.
• -Eine Dosisreduktion aufgrund von Lichtempfindlichkeit trat bei zwei Patienten (0,7 %) auf, die mit Alunbrig in der 180 Dosierung behandelt wurden (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Eine Dosisreduktion aufgrund von Lichtempfindlichkeit trat bei zwei Patienten (0,7 %) auf, die mit Alunbrig in der 180 Dosierung behandelt wurden (siehe Abschnitte Dosierung/Anwendung sowie Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Brigatinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der gegen ALK, c-ros oncogene 1 (ROS1) und den Insulin-like Growth Factor 1 Receptor (IGF-1R) gerichtet ist. In in-vitro- und in-vivo-Assays hemmte Brigatinib die Autophosphorylierung von ALK sowie die ALK-vermittelte Phosphorylierung des nachgelagerten Signalproteins STAT3.
• +Brigatinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der gegen ALK, c-ros oncogene 1 (ROS1) und den Insulin-like Growth Factor 1 Receptor (IGF-1R) gerichtet ist. In in-vitro- und in-vivo-Assays hemmte Brigatinib die Autophosphorylierung von ALK sowie die ALK-vermittelte Phosphorylierung des nachgelagerten Signalproteins STAT3.
• -In Studie 101 wurde das QT-Intervall-Verlängerungspotenzial von Alunbrig bei 123 Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen nach einmal täglicher Verabreichung von 30 bis 240 mg Brigatinib untersucht. Die maximale mittlere QTcF-Änderung (nach der Fridericia-Methode korrigiertes QT-Intervall) gegenüber dem Ausgangswert betrug weniger als 10 ms. Eine Expositions-QT-Analyse legte keine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls nahe. Die kombinierte Analyse der zulassungsrelevanten klinischen Studien ergab eine QTcF-Verlängerung um >60 ms bei 9,8 % (24/246) der Patienten, und bei 2,8 % (7/246) der Patienten mit einem QTcF <500 ms zu Studienbeginn stieg der QTcF auf >500 ms.
• +In Studie 101 wurde das QT-Intervall-Verlängerungspotenzial von Alunbrig bei 123 Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen nach einmal täglicher Verabreichung von 30 bis 240 mg Brigatinib untersucht. Die maximale mittlere QTcF-Änderung (nach der Fridericia-Methode korrigiertes QT-Intervall) gegenüber dem Ausgangswert betrug weniger als 10 ms. Eine Expositions-QT-Analyse legte keine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls nahe. Die kombinierte Analyse der zulassungsrelevanten klinischen Studien ergab eine QTcF-Verlängerung um >60 ms bei 9,8 % (24/246) der Patienten, und bei 2,8 % (7/246) der Patienten mit einem QTcF <500 ms zu Studienbeginn stieg der QTcF auf >500 ms.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alunbrig wurde in einer randomisierten (1:1), offenen, multizentrischen Studie (ALTA 1L) an 275 erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC, die zuvor noch keine gegen ALK gerichtete Therapie erhalten haben, untersucht. Die Einschlusskriterien erlaubten die Aufnahme von Patienten mit einer dokumentierten ALK-Translokation basierend auf einem Test gemäss dem lokalen Versorgungsstandard sowie einem ECOG-Performance-Status von 0–2. Die Patienten durften mit bis zu 1 Chemotherapie im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Setting vorbehandelt sein. Neurologisch stabile Patienten mit behandelten oder unbehandelten Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS), einschliesslich Leptomeninx-Metastasen, konnten an der Studie teilnehmen. Patienten mit einer Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, medikamentenbedingter Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis wurden ausgeschlossen.
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder einmal täglich 180 mg Alunbrig nach einer 7-tägigen Einleitungsphase mit einmal täglich 90 mg Alunbrig (n = 137) oder zweimal täglich 250 mg Crizotinib oral (n = 138). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Hirnmetastasen (vorhanden, abwesend) und Chemotherapie-Vorbehandlung wegen lokal fortgeschrittener Krankheit oder Metastasierung (ja, nein).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alunbrig wurde in einer randomisierten (1:1), offenen, multizentrischen Studie (ALTA 1L) an 275 erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC, die zuvor noch keine gegen ALK gerichtete Therapie erhalten haben, untersucht. Die Einschlusskriterien erlaubten die Aufnahme von Patienten mit einer dokumentierten ALK-Translokation basierend auf einem Test gemäss dem lokalen Versorgungsstandard sowie einem ECOG-Performance-Status von 0–2. Die Patienten durften mit bis zu 1 Chemotherapie im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Setting vorbehandelt sein. Neurologisch stabile Patienten mit behandelten oder unbehandelten Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS), einschliesslich Leptomeninx-Metastasen, konnten an der Studie teilnehmen. Patienten mit einer Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, medikamentenbedingter Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis wurden ausgeschlossen.
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder einmal täglich 180 mg Alunbrig nach einer 7-tägigen Einleitungsphase mit einmal täglich 90 mg Alunbrig (n = 137) oder zweimal täglich 250 mg Crizotinib oral (n = 138). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Hirnmetastasen (vorhanden, abwesend) und Chemotherapie-Vorbehandlung wegen lokal fortgeschrittener Krankheit oder Metastasierung (ja, nein).
• -Die demographischen Daten und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn der Studie ALTA 1L waren ein medianes Alter von 59 Jahren (Bereich: 27 bis 89 Jahre; 32 % waren 65 Jahre und älter); 59 % kaukasischer und 39 % asiatischer Abstammung; 55 % weiblich; 39 % ECOG PS 0 und 56 % ECOG PS 1, 58 % nie geraucht habende Nichtraucher, 93 % Stadium IV, 96 % mit Adenokarzinom, 30 % mit ZNS-Metastasen zu Studienbeginn, 14 % mit vorhergehender Bestrahlung des Gehirns und 27 % mit vorhergehender Chemotherapie. Lokalisationen extrathorakaler Metastasen waren das Gehirn (30 % der Patienten), die Knochen (31 % der Patienten) und die Leber (20 % der Patienten).
• -Bei der primären Analyse, die nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 11 Monaten (Bereich 0 – 20) im Alunbrig-Arm durchgeführt wurde, erreichte die Studie ALTA 1L ihren primären Endpunkt und erbrachte den Nachweis einer statistisch signifikanten Verbesserung des PFS laut BIRC-Urteil. Eine planmässige Interim-Wirksamkeitsanalyse nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 24,9 Monaten (Bereich: 0 - 34,1) im Alunbrig-Arm bildete die Grundlage für die Ergebnisse dieser Studie (Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der ALTA-1L-Studie (ITT-Population) - Interim Analyse
• -Wirksamkeitsparameter Alunbrig n = 137 Crizotinib n = 138
• +Die demographischen Daten und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn der Studie ALTA 1L waren ein medianes Alter von 59 Jahren (Bereich: 27 bis 89 Jahre; 32 % waren 65 Jahre und älter); 59 % kaukasischer und 39 % asiatischer Abstammung; 55 % weiblich; 39 % ECOG PS 0 und 56 % ECOG PS 1, 58 % nie geraucht habende Nichtraucher, 93 % Stadium IV, 96 % mit Adenokarzinom, 30 % mit ZNS-Metastasen zu Studienbeginn, 14 % mit vorhergehender Bestrahlung des Gehirns und 27 % mit vorhergehender Chemotherapie. Lokalisationen extrathorakaler Metastasen waren das Gehirn (30 % der Patienten), die Knochen (31 % der Patienten) und die Leber (20 % der Patienten).
• +Bei der primären Analyse, die nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 11 Monaten (Bereich 0 – 20) im Alunbrig-Arm durchgeführt wurde, erreichte die Studie ALTA 1L ihren primären Endpunkt und erbrachte den Nachweis einer statistisch signifikanten Verbesserung des PFS laut BIRC-Urteil. Eine planmässige Interim-Wirksamkeitsanalyse nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 24,9 Monaten (Bereich: 0 - 34,1) im Alunbrig-Arm bildete die Grundlage für die Ergebnisse dieser Studie (Tabelle 4).
• +Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der ALTA-1L-Studie (ITT-Population) - Interim Analyse
• + Wirksamkeitsparameter Alunbrig n = 137 Crizotinib n = 138
• - 
• -Die PFS-Ergebnisse für Patienten mit ZNS-Metastasen zu Studienbeginn (HR = 0,25, 95-%-KI: 0,14-0,46, medianes PFS unter Alunbrig = 24 Monate, 95-%-KI: 18,37-NE, medianes PFS unter Crizotinib = 5,6 Monate, 95-%-KI: 3,84–9,4) und ohne ZNS-Metastasen zu Studienbeginn (HR = 0,65, 95-%-KI: 0,44-0,97, medianes PFS unter Alunbrig = 24 Monate, 95-%-KI: 15,67-NE, medianes PFS unter Crizotinib = 13 Monate, 95-%-KI: 9,46-21,13) deuteten auf einen therapeutischen Benefit von Alunbrig gegenüber Crizotinib in beiden Untergruppen hin.
• +Die PFS-Ergebnisse für Patienten mit ZNS-Metastasen zu Studienbeginn (HR = 0,25, 95-%-KI: 0,14-0,46, medianes PFS unter Alunbrig = 24 Monate, 95-%-KI: 18,37-NE, medianes PFS unter Crizotinib = 5,6 Monate, 95-%-KI: 3,84–9,4) und ohne ZNS-Metastasen zu Studienbeginn (HR = 0,65, 95-%-KI: 0,44-0,97, medianes PFS unter Alunbrig = 24 Monate, 95-%-KI: 15,67-NE, medianes PFS unter Crizotinib = 13 Monate, 95-%-KI: 9,46-21,13) deuteten auf einen therapeutischen Benefit von Alunbrig gegenüber Crizotinib in beiden Untergruppen hin.
• -Die Dauer des intrakraniellen Ansprechens wurde vom Tag des ersten intrakraniellen Ansprechens bis zur intrakraniellen Krankheitsprogression (neue Läsionen, Wachstum intrakranieller Target-Läsionen um ≥20 % gegenüber dem geringsten Längendurchmesser, oder eindeutige Progression von intrakraniellen Non-Target-Läsionen) oder Tod gemessen.
• +Die Dauer des intrakraniellen Ansprechens wurde vom Tag des ersten intrakraniellen Ansprechens bis zur intrakraniellen Krankheitsprogression (neue Läsionen, Wachstum intrakranieller Target-Läsionen um ≥20 % gegenüber dem geringsten Längendurchmesser, oder eindeutige Progression von intrakraniellen Non-Target-Läsionen) oder Tod gemessen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alunbrig wurde in einer randomisierten (1:1), offenen, multizentrischen Studie (ALTA) an 222 erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC, bei denen es unter Crizotinib zu einem Fortschreiten der Erkrankung kam, untersucht. Die Einschlusskriterien erlaubten die Aufnahme von Patienten mit einer dokumentierten ALK-Translokation basierend auf einem validierten Test, ECOG-Performance-Status von 0–2, und vorausgegangener Chemotherapie. Darüber hinaus wurden Patienten mit Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) eingeschlossen, sofern diese neurologisch stabil waren und keine steigenden Kortikosteroiddosen benötigten. Patienten mit einer Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung oder medikamentenbedingter Pneumonitis wurden ausgeschlossen.
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder einmal täglich 90 mg Alunbrig (90-mg-Arm; n = 112) oder einmal täglich 180 mg nach einer 7-tägigen Einleitungsphase mit einmal täglich 90 mg (180-mg-Arm; n = 110). Die mediane Nachuntersuchungsdauer im 180-mg-Arm betrug 28,3 Monate. Die Randomisierung wurde hinsichtlich Hirnmetastasen (vorhanden, abwesend) und dem besten vorherigen Ansprechen auf die Behandlung mit Crizotinib (vollständiges oder teilweises Ansprechen, jedes andere Ansprechen/unbekannt) stratifiziert.
• -Primärer Endpunkt war die bestätigte objektive Gesamtansprechrate (ORR) laut Prüfarzturteil gemäss RECIST v1.1. Zu den weiteren Endpunkten gehörten die von einem unabhängigen Gutachterkomitee (IRC) bestätigte ORR, die Zeit bis zum Ansprechen, das progressionsfreie Überleben (PFS), die Ansprechdauer (DOR), das Gesamtüberleben und die intrakranielle ORR sowie die intrakranielle DOR, jeweils durch ein IRC bewertet.
• -Die demographischen Daten und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn der ALTA-Studie waren ein medianes Alter von 54 Jahren (Bereich: 18 bis 82 Jahre; 23 % waren 65 Jahre und älter); 67 % kaukasischer und 31 % asiatischer Abstammung; 57 % weiblich; 34 % ECOG PS 0, 58 % ECOG PS 1, 7 % ECOG PS 2; 1 % fehlender ECOG-Status; 60 % nie geraucht habende Nichtraucher, 35 % ehemalige Raucher, 5 % Raucher, 98 % Stadium IV, 97 % mit Adenokarzinom und 74 % mit vorhergehender Chemotherapie. Die häufigsten Lokalisationen extrathorakaler Metastasierung waren mit 69 % das Gehirn (von denen 62 % eine vorherige Bestrahlung des Gehirns erhalten hatten), in 39 % das Skelett und in 26 % der Fälle die Leber.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse des 180-mg-Arms der ALTA-Studie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• -Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der ALTA-Studie des 180-mg-Arms† (N=110)
• -Wirksamkeitsparameter Beurteilung durch den Prüfarzt IRC-Beurteilung
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alunbrig wurde in einer randomisierten (1:1), offenen, multizentrischen Studie (ALTA) an 222 erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC, bei denen es unter Crizotinib zu einem Fortschreiten der Erkrankung kam, untersucht. Die Einschlusskriterien erlaubten die Aufnahme von Patienten mit einer dokumentierten ALK-Translokation basierend auf einem validierten Test, ECOG-Performance-Status von 0–2, und vorausgegangener Chemotherapie. Darüber hinaus wurden Patienten mit Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) eingeschlossen, sofern diese neurologisch stabil waren und keine steigenden Kortikosteroiddosen benötigten. Patienten mit einer Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung oder medikamentenbedingter Pneumonitis wurden ausgeschlossen.
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder einmal täglich 90 mg Alunbrig (90-mg-Arm; n = 112) oder einmal täglich 180 mg nach einer 7-tägigen Einleitungsphase mit einmal täglich 90 mg (180-mg-Arm; n = 110). Die mediane Nachuntersuchungsdauer im 180-mg-Arm betrug 28,3 Monate. Die Randomisierung wurde hinsichtlich Hirnmetastasen (vorhanden, abwesend) und dem besten vorherigen Ansprechen auf die Behandlung mit Crizotinib (vollständiges oder teilweises Ansprechen, jedes andere Ansprechen/unbekannt) stratifiziert.
• +Primärer Endpunkt war die bestätigte objektive Gesamtansprechrate (ORR) laut Prüfarzturteil gemäss RECIST v1.1. Zu den weiteren Endpunkten gehörten die von einem unabhängigen Gutachterkomitee (IRC) bestätigte ORR, die Zeit bis zum Ansprechen, das progressionsfreie Überleben (PFS), die Ansprechdauer (DOR), das Gesamtüberleben und die intrakranielle ORR sowie die intrakranielle DOR, jeweils durch ein IRC bewertet.
• +Die demographischen Daten und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn der ALTA-Studie waren ein medianes Alter von 54 Jahren (Bereich: 18 bis 82 Jahre; 23 % waren 65 Jahre und älter); 67 % kaukasischer und 31 % asiatischer Abstammung; 57 % weiblich; 34 % ECOG PS 0, 58 % ECOG PS 1, 7 % ECOG PS 2; 1 % fehlender ECOG-Status; 60 % nie geraucht habende Nichtraucher, 35 % ehemalige Raucher, 5 % Raucher, 98 % Stadium IV, 97 % mit Adenokarzinom und 74 % mit vorhergehender Chemotherapie. Die häufigsten Lokalisationen extrathorakaler Metastasierung waren mit 69 % das Gehirn (von denen 62 % eine vorherige Bestrahlung des Gehirns erhalten hatten), in 39 % das Skelett und in 26 % der Fälle die Leber.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse des 180-mg-Arms der ALTA-Studie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• +Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der ALTA-Studie des 180-mg-Arms† (N=110)
• + Wirksamkeitsparameter Beurteilung durch den Prüfarzt IRC-Beurteilung
• - 
• -KI = Konfidenzintervall;
• -† Arm einmal täglich 180 mg mit einer 7-tägigen Einleitungsphase mit einmal täglich 90 mg
• -‡ Das Konfidenzintervall der vom Prüfarzt bewerteten ORR beträgt 97,5 % und bei der vom IRC bewerteten ORR 95 %.
• +KI = Konfidenzintervall;
• +† Arm einmal täglich 180 mg mit einer 7-tägigen Einleitungsphase mit einmal täglich 90 mg
• +‡ Das Konfidenzintervall der vom Prüfarzt bewerteten ORR beträgt 97,5 % und bei der vom IRC bewerteten ORR 95 %.
• -Bei Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn betrug die intrakranielle Krankheitskontrollrate 86,5 % (95-%-KI: 77, 93) im 180-mg-Arm (n = 74).
• +Bei Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn betrug die intrakranielle Krankheitskontrollrate 86,5 % (95-%-KI: 77, 93) im 180-mg-Arm (n = 74).
• -Nach Einnahme einer oralen Einzeldosis Brigatinib (30–240 mg) betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (Tmax) 1–4 Stunden. Nach einer Einzeldosis und im Steady State war die systemische Exposition über den Dosisbereich von 60–240 mg einmal täglich dosisproportional. Bei wiederholter Einnahme wurde eine mässige Akkumulation beobachtet (mittleres geometrisches Akkumulationsverhältnis: 1,9 bis 2,4). Die geometrische mittlere Cmax von Brigatinib im Steady State in Dosen von einmal täglich 90 mg und 180 mg betrug 552 bzw. 1'452 ng/ml, und die entsprechende AUC0τ betrug 8'165 bzw. 20'276 h-ng/ml. Brigatinib ist ein Substrat der Transporterproteine P-gp und BCRP.
• -Bei gesunden Probanden reduzierte eine fettreiche Mahlzeit im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand die Cmax von Brigatinib um 13 %, ohne dass sich dies auf die AUC auswirkte.
• +Nach Einnahme einer oralen Einzeldosis Brigatinib (30–240 mg) betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (Tmax) 1–4 Stunden. Nach einer Einzeldosis und im Steady State war die systemische Exposition über den Dosisbereich von 60–240 mg einmal täglich dosisproportional. Bei wiederholter Einnahme wurde eine mässige Akkumulation beobachtet (mittleres geometrisches Akkumulationsverhältnis: 1,9 bis 2,4). Die geometrische mittlere Cmax von Brigatinib im Steady State in Dosen von einmal täglich 90 mg und 180 mg betrug 552 bzw. 1'452 ng/ml, und die entsprechende AUC0τ betrug 8'165 bzw. 20'276 h-ng/ml. Brigatinib ist ein Substrat der Transporterproteine P-gp und BCRP.
• +Bei gesunden Probanden reduzierte eine fettreiche Mahlzeit im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand die Cmax von Brigatinib um 13 %, ohne dass sich dies auf die AUC auswirkte.
• -Brigatinib war moderat an humane Plasmaproteine gebunden (91 %), wobei die Bindung nicht konzentrationsabhängig war. Das Blut:Plasma-Konzentrationsverhältnis beträgt 0,69. Bei Patienten, die einmal täglich 180 mg Brigatinib erhielten, betrug das geometrische mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Brigatinib im Steady State 307 l, was auf eine mässige Verteilung im Gewebe hinweist.
• +Brigatinib war moderat an humane Plasmaproteine gebunden (91 %), wobei die Bindung nicht konzentrationsabhängig war. Das Blut:Plasma-Konzentrationsverhältnis beträgt 0,69. Bei Patienten, die einmal täglich 180 mg Brigatinib erhielten, betrug das geometrische mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Brigatinib im Steady State 307 l, was auf eine mässige Verteilung im Gewebe hinweist.
• -Nach oraler Verabreichung einer einzelnen 180-mg-Dosis [14C]-Brigatinib an gesunde Probanden waren die N-Demethylierung und die Cystein-Konjugation die beiden wichtigsten Stoffwechselwege für die Clearance. Im Urin und Stuhl wurden zusammengenommen 48 % der radioaktiven Dosis als unverändertes Brigatinib, 27 % als N-Desmethyl-Brigatinib (AP26123) und 9,1 % als Brigatinib-Cystein-Konjugat ausgeschieden. Unverändertes Brigatinib war die hauptsächliche zirkulierende radioaktive Komponente (92 %), zusammen mit AP26123 (3,5 %), dem primären Metaboliten. Bei Patienten betrug die Plasma-AUC von AP26123<10 % der Brigatinib-Exposition im Steady State. In in-vitro-Kinase- und -Zellassays zeigte der Metabolit AP26123 eine etwa 3-mal weniger potente Hemmung der ALK als Brigatinib.
• +Nach oraler Verabreichung einer einzelnen 180-mg-Dosis [14C]-Brigatinib an gesunde Probanden waren die N-Demethylierung und die Cystein-Konjugation die beiden wichtigsten Stoffwechselwege für die Clearance. Im Urin und Stuhl wurden zusammengenommen 48 % der radioaktiven Dosis als unverändertes Brigatinib, 27 % als N-Desmethyl-Brigatinib (AP26123) und 9,1 % als Brigatinib-Cystein-Konjugat ausgeschieden. Unverändertes Brigatinib war die hauptsächliche zirkulierende radioaktive Komponente (92 %), zusammen mit AP26123 (3,5 %), dem primären Metaboliten. Bei Patienten betrug die Plasma-AUC von AP26123<10 % der Brigatinib-Exposition im Steady State. In in-vitro-Kinase- und -Zellassays zeigte der Metabolit AP26123 eine etwa 3-mal weniger potente Hemmung der ALK als Brigatinib.
• -Bei Patienten, die einmal täglich 180 mg Brigatinib erhielten, betrug der geometrische Mittelwert der scheinbaren oralen Clearance (CL/F) von Brigatinib im Steady State 8,9 l/h und die mediane Plasmaeliminationshalbwertszeit 24 Stunden.
• -Brigatinib wird hauptsächlich über den Stuhl ausgeschieden. Bei sechs gesunden männlichen Probanden, denen eine einzelne orale 180-mg-Dosis [14C]-Brigatinib gegeben wurde, wurden 65 % der verabreichten Dosis im Stuhl und 25 % im Urin detektiert. Unverändertes Brigatinib stellte 41 % bzw. 86 % der gesamten Radioaktivität in Stuhl und Urin dar, der Rest waren Metaboliten.
• +Bei Patienten, die einmal täglich 180 mg Brigatinib erhielten, betrug der geometrische Mittelwert der scheinbaren oralen Clearance (CL/F) von Brigatinib im Steady State 8,9 l/h und die mediane Plasmaeliminationshalbwertszeit 24 Stunden.
• +Brigatinib wird hauptsächlich über den Stuhl ausgeschieden. Bei sechs gesunden männlichen Probanden, denen eine einzelne orale 180-mg-Dosis [14C]-Brigatinib gegeben wurde, wurden 65 % der verabreichten Dosis im Stuhl und 25 % im Urin detektiert. Unverändertes Brigatinib stellte 41 % bzw. 86 % der gesamten Radioaktivität in Stuhl und Urin dar, der Rest waren Metaboliten.
• -Die Pharmakokinetik von Brigatinib wurde bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 9) und bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, n = 6), mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B, n = 6) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C, n = 6) untersucht. Die Pharmakokinetik von Brigatinib war bei Patienten mit normaler Leberfunktion und Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung vergleichbar. Die AUC0-INF des ungebundenen (freien) Brigatinib-Anteils lag bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion 37 % höher (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• +Die Pharmakokinetik von Brigatinib wurde bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 9) und bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, n = 6), mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B, n = 6) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C, n = 6) untersucht. Die Pharmakokinetik von Brigatinib war bei Patienten mit normaler Leberfunktion und Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung vergleichbar. Die AUC0-INF des ungebundenen (freien) Brigatinib-Anteils lag bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion 37 % höher (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -In einer pharmakokinetischen Studie lag die AUC0-INF des ungebundenen (freien) Brigatinib-Anteils bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1,73 m2, n = 8) um 92 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2, n = 8) (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Ergebnisse einer populationspharmakokinetischen Analyse wiesen auf eine ähnliche Pharmakokinetik von Brigatinib bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (n=190) und bei Patienten mit leichter (n=209) oder mittelschwerer (n=44) Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) hin.
• +In einer pharmakokinetischen Studie lag die AUC0-INF des ungebundenen (freien) Brigatinib-Anteils bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1,73 m2, n = 8) um 92 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2, n = 8) (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• +Die Ergebnisse einer populationspharmakokinetischen Analyse wiesen auf eine ähnliche Pharmakokinetik von Brigatinib bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (n=190) und bei Patienten mit leichter (n=209) oder mittelschwerer (n=44) Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) hin.
• -Brigatinib zeigte in vitro im bakteriellen Ames-Test oder im Chromosomenaberrationstest in Säugetierzellen kein gentoxisches Potential, erhöhte jedoch in vivo geringfügig die Anzahl der Mikronuklei im Knochenmark von Ratten. Der Mechanismus der Mikronukleusinduktion war eine abnormale Chromosomensegregation (Aneugenizität). Dieser Effekt wurde ab einer Dosis beobachtet, die etwa dem Zweifachen der humantherapeutischen Exposition durch 180 mg einmal täglich entspricht.
• +Brigatinib zeigte in vitro im bakteriellen Ames-Test oder im Chromosomenaberrationstest in Säugetierzellen kein gentoxisches Potential, erhöhte jedoch in vivo geringfügig die Anzahl der Mikronuklei im Knochenmark von Ratten. Der Mechanismus der Mikronukleusinduktion war eine abnormale Chromosomensegregation (Aneugenizität). Dieser Effekt wurde ab einer Dosis beobachtet, die etwa dem Zweifachen der humantherapeutischen Exposition durch 180 mg einmal täglich entspricht.
• -Es wurden keine Tierstudien zu Untersuchung von Effekten auf die Fertilität durchgeführt. In den Toxizitätsstudien wurde Hodentoxizität beobachtet. Bei Ratten wurden ein geringeres Gewicht von Hoden, Samenbläschen und Prostatadrüsen sowie eine tubuläre Degeneration des Hodens festgestellt. Diese Wirkungen waren während des dosierungsfreien Intervalls nicht reversibel. Bei Affen wurden eine verringerte Grösse der Hoden zusammen mit mikroskopischen Anzeichen einer Hypospermatogenese beobachtet. Diese Wirkungen waren während des dosierungsfreien Intervalls reversibel. Insgesamt traten diese Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane bei Ratten und Affen bei einer Exposition von ≥0,2-facher AUC (beobachtet bei Patienten nach 1 mal täglich 180 mg) auf. In allgemeinen toxikologischen Studien an Ratten und Affen wurden keine Effekte an weiblichen Fortpflanzungsorganen beobachtet.
• +Es wurden keine Tierstudien zu Untersuchung von Effekten auf die Fertilität durchgeführt. In den Toxizitätsstudien wurde Hodentoxizität beobachtet. Bei Ratten wurden ein geringeres Gewicht von Hoden, Samenbläschen und Prostatadrüsen sowie eine tubuläre Degeneration des Hodens festgestellt. Diese Wirkungen waren während des dosierungsfreien Intervalls nicht reversibel. Bei Affen wurden eine verringerte Grösse der Hoden zusammen mit mikroskopischen Anzeichen einer Hypospermatogenese beobachtet. Diese Wirkungen waren während des dosierungsfreien Intervalls reversibel. Insgesamt traten diese Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane bei Ratten und Affen bei einer Exposition von ≥0,2-facher AUC (beobachtet bei Patienten nach 1 mal täglich 180 mg) auf. In allgemeinen toxikologischen Studien an Ratten und Affen wurden keine Effekte an weiblichen Fortpflanzungsorganen beobachtet.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30 °C lagern.
• -Alunbrig 30 mg: Schachtel mit 28, 56 oder 112 Filmtabletten (Schachtel mit 56 und 112 Filmtabletten derzeit nicht im Handel) [A].
• -Alunbrig 90 mg: Schachtel mit 7 oder 28 Filmtabletten [A].
• -Alunbrig 180 mg: Schachtel mit 28 Filmtabletten [A].
• +Alunbrig 30 mg: Schachtel mit 28, 56 oder 112 Filmtabletten (Schachteln mit 56 und 112 Filmtabletten zurzeit nicht im Handel) [A].Alunbrig 90 mg: Schachtel mit 7 oder 28 Filmtabletten (Schachtel mit 7 Filmtabletten zurzeit nicht im Handel) [A].
• +Alunbrig 180 mg: Schachtel mit 28 Filmtabletten [A].
• -Alunbrig 90 mg: Schachtel mit 7 Filmtabletten [A].
• -Alunbrig 180 mg: Schachtel mit 21 Filmtabletten [A].
• +Alunbrig 90 mg: Schachtel mit 7 Filmtabletten [A].
• +Alunbrig 180 mg: Schachtel mit 21 Filmtabletten [A].