• -Macrogolglycerolhydroxystereat (245 mg/Hartkapsel)
• -Macrogol (4000)
• +Macrogolglycerolhydroxystearat (245 mg/Hartkapsel)
• +Macrogol (4000)
• -Polysorbat 80
• +Polysorbat 80
• -Die Hartkapseln haben eine Länge von 22 mm und einen Durchmesser von 8 mm.
• +Die Hartkapseln haben eine Länge von 22 mm und einen Durchmesser von 8 mm.
• -Jede Hartkapsel enthält 10 mg Avacopan.
• +Jede Hartkapsel enthält 10 mg Avacopan.
• -Die empfohlene Dosis von Tavneos beträgt 30 mg (3 Hartkapseln zu je 10 mg), eingenommen zweimal täglich, morgens und abends, zu den Mahlzeiten.
• +Die empfohlene Dosis von Tavneos beträgt 30 mg (3 Hartkapseln zu je 10 mg), eingenommen zweimal täglich, morgens und abends, zu den Mahlzeiten.
• --Rituximab als 4 wöchentlich intravenös angewendete Dosen oder
• -intravenös oder oral angewendetes Cyclophosphamid über 13 oder 14 Wochen, gefolgt von oralem Azathioprin oder Mycophenolatmofetil und
• +-Rituximab als 4 wöchentlich intravenös angewendete Dosen oder
• +intravenös oder oral angewendetes Cyclophosphamid über 13 oder 14 Wochen, gefolgt von oralem Azathioprin oder Mycophenolatmofetil und
• -Bei Patienten mit Anzeichen auf eine frühere oder aktive HBV-Infektion ist ein Spezialist für die Behandlung von Hepatitis B zu konsultieren, um die Notwendigkeit einer Behandlung der HBV vor oder während der Behandlung mit Tavneos zu beurteilen.
• -Die Anwendung von Tavneos wird bei Patienten mit Leberzirrhose, insbesondere bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C), nicht empfohlen (siehe "Hepatotoxizität" unter "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei Patienten mit Anzeichen auf eine frühere oder aktive HBV-Infektion ist ein Spezialist für die Behandlung von Hepatitis B zu konsultieren, um die Notwendigkeit einer Behandlung der HBV-Infektion vor oder während der Behandlung mit Tavneos zu beurteilen.
• +Die Anwendung von Tavneos wird bei Patienten mit Leberzirrhose, insbesondere bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C), nicht empfohlen (siehe "Hepatotoxizität" unter "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• --ALT oder AST >5 × ULN ist,
• -der Patient eine Leukopenie (Leukozytenzahl <2 × 109/l), Neutropenie (Neutrophile <1 × 109/l) oder Lymphopenie (Lymphozyten <0.2 × 109/l) entwickelt,
• +-ALT oder AST > 5 × ULN ist,
• +der Patient eine Leukopenie (Leukozytenzahl < 2 × 109/l), Neutropenie (Neutrophile < 1 × 109/l) oder Lymphopenie (Lymphozyten < 0,2 × 109/l) entwickelt,
• --ALT oder AST >8 × ULN,
• --ALT oder AST länger als 2 Wochen >5 × ULN,
• --ALT oder AST >3 × ULN und Gesamtbilirubin >2 × ULN oder International Normalized Ratio (INR) >1.5,
• --ALT oder AST >3 × ULN mit Auftreten von Fatigue, Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen oder Druckschmerzen im rechten oberen Quadranten, Fieber, Ausschlag und/oder Eosinophilie (>5%),
• +-ALT oder AST > 8 × ULN,
• +-ALT oder AST länger als 2 Wochen > 5 × ULN,
• +-ALT oder AST > 3 × ULN und Gesamtbilirubin > 2 × ULN oder International Normalized Ratio (INR) > 1,5,
• +-ALT oder AST > 3 × ULN mit Auftreten von Fatigue, Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen oder Druckschmerzen im rechten oberen Quadranten, Fieber, Ausschlag und/oder Eosinophilie (> 5 %),
• -Tavneos wurde bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei dieser Patientenpopulation nicht empfohlen.
• +Tavneos wurde bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei dieser Patientenpopulation nicht empfohlen.
• -Von den 86 älteren Patienten, die Tavneos in der randomisierten Phase-III-Studie zur ANCA-assoziierten Vaskulitis erhielten, waren 62 Patienten zwischen 65 und 74 Jahre alt und 24 Patienten 75 Jahre oder älter. Hinsichtlich Verträglichkeit und Wirksamkeit wurden keine weitreichenden Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.
• +Von den 86 älteren Patienten, die Tavneos in der randomisierten Phase-III-Studie zur ANCA-assoziierten Vaskulitis erhielten, waren 62 Patienten zwischen 65 und 74 Jahre alt und 24 Patienten 75 Jahre oder älter. Hinsichtlich Verträglichkeit und Wirksamkeit wurden keine weitreichenden Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tavneos bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) ist nicht nachgewiesen. Es liegen nur begrenzte Daten für Jugendliche (12 bis 17 Jahre) vor. Es liegen keine Daten für Kinder unter 12 Jahren vor. Auf Grundlage dieser begrenzten Daten kann keine abschliessende Dosierungsempfehlung für Kinder von 12 bis 17 Jahren gegeben werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tavneos bei Kindern (unter 18 Jahren) ist nicht nachgewiesen. Es liegen nur begrenzte Daten für Jugendliche (12 bis 17 Jahre) vor. Es liegen keine Daten für Kinder unter 12 Jahren vor. Auf Grundlage dieser begrenzten Daten kann keine abschliessende Dosierungsempfehlung für Kinder von 12 bis 17 Jahren gegeben werden.
• -Patienten, die mit Tavneos behandelt werden, müssen Grapefruitsaft meiden.
• +Patienten, die mit Tavneos behandelt werden, müssen Grapefruit und Grapefruitsaft meiden.
• -Hepatotoxizität
• +Lebertoxizität
• -Vor Einleitung der Behandlung mit Tavneos, mindestens alle 4 Wochen in den ersten 6 Monaten nach Behandlungsbeginn und so oft es der klinische Zustand danach erfordert, muss ein Leberfunktionstest (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], alkalische Phosphatase und Gesamtbilirubin) durchgeführt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Vor Einleitung der Behandlung mit Tavneos, mindestens alle 4 Wochen in den ersten 6 Monaten nach Behandlungsbeginn und so oft es der klinische Zustand danach erfordert, muss ein Leberfunktionstest (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], alkalische Phosphatase und Gesamtbilirubin) durchgeführt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Anwendung von Tavneos wird bei Patienten mit chronischer, aktiver, nicht behandelter und/oder nicht kontrollierter Lebererkrankung (z.B. chronische aktive Hepatitis B, nicht behandelte Hepatitis C, nicht kontrollierte autoimmune Hepatitis) oder Leberzirrhose nicht empfohlen. Vor Verabreichung an einen Patienten mit einer Lebererkrankung sind der Nutzen und die Risiken des Arzneimittels sorgfältig abzuwägen. Patienten sind engmaschig auf das Auftreten unerwünschter hepatischer Nebenwirkungen hin zu überwachen.
• +Die Anwendung von Tavneos wird bei Patienten mit chronischer, aktiver, nicht behandelter und/oder nicht kontrollierter Lebererkrankung (z. B. chronische aktive Hepatitis B, nicht behandelte Hepatitis C, nicht kontrollierte autoimmune Hepatitis) und Leberzirrhose nicht empfohlen. Vor Verabreichung an einen Patienten mit einer Lebererkrankung sind der Nutzen und die Risiken des Arzneimittels sorgfältig abzuwägen. Patienten sind engmaschig auf das Auftreten unerwünschter hepatischer Nebenwirkungen hin zu überwachen.
• -Tavneos kann ein Angioödem verursachen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). In klinischen Studien wurden 2 Fälle eines Angioödems berichtet; darunter ein schwerer Fall, der die stationäre Behandlung des Patienten erforderte. Bei Vorliegen eines Angioödems muss Tavneos sofort abgesetzt werden. Es ist eine geeignete Behandlung einzuleiten und der Patient ist auf eine Beeinträchtigung der Atemwege hin zu überwachen. Die Behandlung mit Tavneos darf nicht wiederaufgenommen werden, solange keine andere Ursache festgestellt wurde. Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion aufgeklärt werden und gegebenenfalls unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen.
• +Tavneos kann ein Angioödem verursachen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). In klinischen Studien wurden 2 Fälle eines Angioödems berichtet; darunter ein schwerer Fall, der die stationäre Behandlung des Patienten erforderte. Bei Vorliegen eines Angioödems muss Tavneos sofort abgesetzt werden. Es ist eine geeignete Behandlung einzuleiten und der Patient ist auf eine Beeinträchtigung der Atemwege hin zu überwachen. Die Behandlung mit Tavneos darf nicht wiederaufgenommen werden, solange keine andere Ursache festgestellt wurde. Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion aufgeklärt werden und gegebenenfalls unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen.
• -Die Leukozytenzahl muss vor Beginn der Therapie bestimmt werden und die Patienten müssen wie klinisch angezeigt und im Rahmen der routinemässigen Nachbeobachtung der Grunderkrankung des Patienten überwacht werden.
• -Die Behandlung mit Tavneos darf nicht eingeleitet werden, wenn die Leukozytenzahl bei <3.5 × 109/l, die Neutrophilenzahl bei <1.5 × 109/l oder die Lymphozytenzahl bei <0.5 × 109/l liegt.
• -Patienten, die Tavneos erhalten, müssen jedes Anzeichen einer Infektion, unerwartete Blutergüsse, Blutungen oder sonstige Anzeichen von Knochenmarksversagen unverzüglich melden.
• +Die Leukozytenzahl muss vor Beginn der Therapie bestimmt werden und die Patienten müssen wie klinisch angezeigt und im Rahmen der routinemässigen Nachbeobachtung der Grunderkrankung überwacht werden.
• +Die Behandlung mit Tavneos darf nicht eingeleitet werden, wenn die Leukozytenzahl bei < 3,5 × 109/l, die Neutrophilenzahl bei < 1,5 × 109/l oder die Lymphozytenzahl bei < 0,5 × 109/l liegt.
• +Patienten, die Tavneos erhalten, müssen jedes Anzeichen einer Infektion, unerwartete Ekchymose, Blutungen oder sonstige Anzeichen der Knochenmarkdepression unverzüglich melden.
• -Bei Patienten, die Tavneos erhielten, wurden schwerwiegende Infektionen, einschliesslich tödlicher Fälle, berichtet. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Infektionen in der Tavneos-Gruppe waren Pneumonie (4.8%) und Harnwegsinfektionen (1.8%).
• -Tavneos darf nicht an Patienten verabreicht werden, die eine aktive und schwerwiegende Infektion haben, einschliesslich einer lokalen Infektion. Vor Beginn der Therapie mit Tavneos müssen die Risiken und der Nutzen bei Patienten berücksichtigt werden, die:
• -eine chronische oder wiederkehrende Infektion haben;
• --Tuberkulose in der Vorgeschichte hatten;
• -eine schwerwiegende oder opportunistische Infektion in der Vorgeschichte hatten;
• -in Regionen gewohnt haben oder gereist sind, in denen Tuberkulose oder Mykosen endemisch vorkommen; oder
• +Bei Patienten, die Tavneos erhielten, wurden schwerwiegende Infektionen, einschliesslich tödlicher Fälle, berichtet. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Infektionen in der Tavneos-Gruppe waren Pneumonie (4,8 %) und Harnwegsinfektionen (1,8 %).
• +Tavneos darf nicht an Patienten verabreicht werden, die eine aktive und schwerwiegende Infektion haben, einschliesslich einer lokalisierten Infektion. Vor Beginn der Therapie mit Tavneos müssen die Risiken und der Nutzen bei Patienten berücksichtigt werden, die:
• +eine chronische oder wiederkehrende Infektion haben,
• +-Tuberkulose in der Vorgeschichte hatten,
• +eine schwerwiegende oder opportunistische Infektion in der Vorgeschichte hatten,
• +in Regionen gewohnt haben oder gereist sind, in denen Tuberkulose oder Mykosen endemisch vorkommen, oder
• -Während des klinischen Programms wurde eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), einschliesslich lebensbedrohlicher Hepatitis B, beobachtet.
• -Eine Reaktivierung des HBV ist als abrupter Anstieg der HBV-Replikation definiert, welcher sich in einer Erhöhung der HBV-DNA im Serum bzw. im Nachweis von HBsAg bei Patienten mit zuvor negativem HBsAg-Status und positivem Anti-HBc-Antikörperstatus äussert. Nach der Reaktivierung der HBV-Replikation kommt es häufig zu einer Hepatitis, d.h. zu erhöhten Transaminasewerten. Schwerwiegende Fälle können zu einem Anstieg des Gesamtbilirubins, zu einer Leberinsuffizienz und zum Tod führen.
• +Während des klinischen Programms wurde eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), einschliesslich lebensbedrohlicher Hepatitis B, beobachtet.
• +Eine Reaktivierung des HBV ist als abrupter Anstieg der HBV-Replikation definiert, welcher sich in einer Erhöhung der HBV-DNA im Serum bzw. im Nachweis von HBsAg bei Patienten mit zuvor negativem HBsAg-Status und positivem Anti-HBc-Antikörperstatus äussert. Nach der Reaktivierung der HBV-Replikation kommt es häufig zu einer Hepatitis, d. h. zu erhöhten Transaminasewerten. Schwerwiegende Fälle können zu einem Anstieg des Gesamtbilirubins, zu einer Leberinsuffizienz und zum Tod führen.
• -Patienten mit Anzeichen einer durchgemachten oder aktuellen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) müssen vor und/oder während der Behandlung mit Tavneos einem Spezialisten für die Behandlung von Hepatitis B vorgestellt werden zur Ueberwachung auf das Auftreten einer HBV-Infektion und ggf. deren Behandlung.
• -Patienten mit Anzeichen einer aktuellen oder früheren HBV-Infektion auf Grundlage von klinischen oder Laboruntersuchungen, die auf eine Hepatitis oder HBV-Reaktivierung hindeuten, sind über einen Zeitraum von 6 Monaten nach der Behandlung mit Tavneos zu überwachen.
• +Patienten mit Anzeichen einer durchgemachten oder aktuellen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) müssen vor und/oder während der Behandlung mit Tavneos einem Spezialisten für die Behandlung von Hepatitis B vorgestellt werden, der sie auf das Auftreten einer HBV-Infektion hin überwacht und ggf. behandelt.
• +Patienten mit Anzeichen einer aktuellen oder früheren HBV-Infektion, die auf klinischen oder Laboruntersuchungen, die auf eine Hepatitis oder HBV-Reaktivierung hindeuten, basieren, sind über einen Zeitraum von 6 Monaten nach der Behandlung mit Tavneos zu überwachen.
• -Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Tavneos bei Patienten mit abgeklungener HBV-Reaktivierung sollte mit Fachärzten für HBV-Infektionen besprochen werden.
• +Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Tavneos bei Patienten mit abgeklungener HBV-Reaktivierung sollte mit Spezialisten für HBV-Infektionen besprochen werden.
• -Bei mit Tavneos behandelten Patienten wurden als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) Herzerkrankungen berichtet. Bestimmte Behandlungsschemata können das Risiko für Herzerkrankungen erhöhen. (Ein auf einer Kombination mit Cyclophosphamid basierendes Behandlungsschema, gefolgt von Azathioprin, kann im Vergleich zu einer Kombinationstherapie mit Rituximab zu einem erhöhten Risiko für Herzerkrankungen führen.)
• +Bei mit Tavneos behandelten Patienten wurden Herzerkrankungen als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) berichtet. Bestimmte Behandlungsschemata können das Risiko für Herzerkrankungen erhöhen. (Ein auf einer Kombination mit Cyclophosphamid gefolgt von Azathioprin basierendes Behandlungsschema, kann im Vergleich zu einer Kombinationstherapie mit Rituximab zu einem erhöhten Risiko für Herzerkrankungen führen.)
• -Die Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut) zusammen mit Tavneos ist zu vermeiden (siehe "Interaktionen" ). Patienten, bei denen eine langzeitige Anwendung dieser Arzneimittel vorgesehen ist, dürfen nicht mit Tavneos behandelt werden. Sollte sich die gleichzeitige Anwendung bei einem Patienten, der bereits Tavneos erhält, über einen kurzen Zeitraum nicht vermeiden lassen, muss der Patient auf das erneute Auftreten der Krankheitsaktivität engmaschig überwacht werden.
• -Macrogolglycerolhydroxystereat
• +Die Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut) zusammen mit Tavneos ist zu vermeiden (siehe "Interaktionen" ). Patienten, bei denen eine langfristige Anwendung dieser Arzneimittel erforderlich ist, dürfen nicht mit Tavneos behandelt werden. Sollte sich die gleichzeitige Anwendung bei einem Patienten, der bereits Tavneos erhält, über einen kurzen Zeitraum nicht vermeiden lassen, muss der Patient auf das erneute Auftreten der Krankheitsaktivität engmaschig überwacht werden.
• +Macrogolglycerolhydroxystearat
• -Die gleichzeitige Gabe von Avacopan mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, führte zu einer Reduktion der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Avacopan um ca. 93% (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte: 7%) bzw. 79% (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte: 21%). Da diese Interaktion die Wirksamkeit von Avacopan herabsetzen kann, ist die Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut) zusammen mit Avacopan zu vermeiden. Patienten, bei denen eine langzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe vorgesehen ist, dürfen nicht mit Avacopan behandelt werden. Sollte sich die gleichzeitige Verabreichung bei einem Patienten, der bereits Avacopan erhält, über einen kurzen Zeitraum nicht vermeiden lassen, muss der Patient auf das erneute Auftreten der Krankheitsaktivität engmaschig überwacht werden.
• +Die gleichzeitige Gabe von Avacopan mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, führte zu einer Reduktion der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Avacopan um ca. 93 % (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte: 7 %) bzw. 79 % (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte: 21 %). Da diese Interaktion die Wirksamkeit von Avacopan herabsetzen kann, ist die Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut) zusammen mit Avacopan zu vermeiden. Patienten, bei denen eine langfristige Anwendung dieser Wirkstoffe vorgesehen ist, dürfen nicht mit Avacopan behandelt werden. Sollte sich die gleichzeitige Verabreichung bei einem Patienten, der bereits Avacopan erhält, über einen kurzen Zeitraum nicht vermeiden lassen, muss der Patient auf das erneute Auftreten der Krankheitsaktivität engmaschig überwacht werden.
• -Die gleichzeitige Gabe mässiger CYP3A4-Induktoren (z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin und Modafinil) wird nicht empfohlen. Sollte sich die gleichzeitige Verabreichung bei einem Patienten, der bereits Avacopan erhält, nicht vermeiden lassen, muss dieser auf das erneute Auftreten der Krankheitsaktivität engmaschig überwacht werden.
• +Die gleichzeitige Gabe mässiger CYP3A4-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin und Modafinil) wird nicht empfohlen. Sollte sich die gleichzeitige Verabreichung bei einem Patienten, der bereits Avacopan erhält, nicht vermeiden lassen, muss dieser auf das erneute Auftreten der Krankheitsaktivität engmaschig überwacht werden.
• -Die gleichzeitige Gabe von Avacopan mit Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, führte zu einem Anstieg der AUC und Cmax von Avacopan um ca. 119% (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte: 219%) bzw. 87% (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte: 187%). Daher muss die Avacopan-Dosis bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Boceprevir, Clarithromycin, Conivaptan, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Mibefradil, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin und Voriconazol) zusammen mit Avacopan auf 30 mg einmal täglich reduziert werden.
• +Die gleichzeitige Gabe von Avacopan mit Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, führte zu einem Anstieg der AUC und Cmax von Avacopan um ca. 119 % (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte: 219 %) bzw. 87 % (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte: 187 %). Daher muss die Avacopan-Dosis bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Boceprevir, Clarithromycin, Conivaptan, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Mibefradil, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin und Voriconazol) zusammen mit Avacopan auf 30 mg einmal täglich reduziert werden.
• -Avacopan ist ein mässiger CYP3A4-Inhibitor, wie die 2.57-fache Erhöhung der AUC des Sondenmedikaments Simvastatin bei Verabreichung von Avacopan mit einer Mahlzeit zeigt. Avacopan ist ein schwacher CYP2C9-Inhibitor, wie die 1,15-fache Erhöhung der AUC des Sondenmedikaments Celecoxib bei Verabreichung von Avacopan im Nüchternzustand zeigt.
• +Avacopan ist ein mässiger CYP3A4-Inhibitor, wie die 2.57-fache Erhöhung der AUC des Testwirkstoffs Simvastatin bei Verabreichung von Avacopan mit einer Mahlzeit zeigt. Avacopan ist ein schwacher CYP2C9-Inhibitor, wie die 1,15-fache Erhöhung der AUC des Testwirkstoffs Celecoxib bei Verabreichung von Avacopan im Nüchternzustand zeigt.
• -Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite (z.B. Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Sirolimus und Tacrolimus) zusammen mit Avacopan. Die gleichzeitige Verabreichung von Avacopan und Simvastatin erhöht die systemische Exposition gegenüber Simvastatin. Patienten müssen gemäss der Fachinformation der entsprechenden Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite behandelt werden.
• +Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite (z. B. Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Sirolimus und Tacrolimus) und Avacopan. Die gleichzeitige Verabreichung von Avacopan und Simvastatin erhöht die systemische Exposition gegenüber Simvastatin. Patienten müssen gemäss der Fachinformation der entsprechenden Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite behandelt werden.
• -In vitro hemmt Avacopan weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 noch induziert es CYP1A2 und CYP2B6. Es ist somit unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Verabreichung von Avacopan zusammen mit Substraten dieser CYP-Enzyme die Exposition gegenüber den Substanzen, die durch diese CYP-Enzyme metabolisiert werden, signifikant beeinflusst.
• +In vitro hemmt Avacopan weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 noch induziert es CYP1A2 und CYP2B6. Es ist somit unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Verabreichung von Avacopan mit Substraten dieser CYP-Enzyme die Exposition gegenüber den Substanzen, die durch diese CYP-Enzyme metabolisiert werden, signifikant beeinflusst.
• -Wirkung von Macrogolglycerolhydroxystereat auf empfindliche P-Glykoprotein (P-gp)-Substrate
• -Eine klinisch relevante Wirkung des Hilfsstoffs Macrogolglycerolhydroxystereat auf empfindliche P-gp-Substrate mit relativ geringer Bioverfügbarkeit (z.B. Dabigatranetexilat) kann nicht ausgeschlossen werden. Bei der Anwendung von P-gp-Substraten mit geringer Bioverfügbarkeit bei mit Avacopan behandelten Patienten ist Vorsicht geboten.
• +Wirkung von Macrogolglycerolhydroxystearat auf empfindliche P-Glykoprotein (P-gp)-Substrate
• +Eine klinisch relevante Wirkung des Hilfsstoffs Macrogolglycerolhydroxystearat auf empfindliche P-gp-Substrate mit relativ geringer Bioverfügbarkeit (z. B. Dabigatranetexilat) kann nicht ausgeschlossen werden. Bei der Anwendung von P-gp-Substraten mit geringer Bioverfügbarkeit bei mit Avacopan behandelten Patienten ist Vorsicht geboten.
• -Die Einnahme von Avacopan während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen.
• -Gebärfähige Frauen müssen während und bis 3 Monate nach dem Absetzen der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• +Die Einnahme von Avacopan während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen.
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis 3 Monate nach dem Absetzen der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• -Die Verträglichkeit von Tavneos wurde in zwei (2) klinischen Phase-II- und einer (1) klinischen Phase-III-Studie an insgesamt 239 Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis untersucht, die mindestens eine Dosis Tavneos erhielten.
• -Die unerwünschten Wirkungen wurden auf Grundlage der Daten des klinischen Entwicklungsprogramms von Tavneos und der Daten der Pharmakovigilanz nach Markteinführung bestimmt. Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) entsprechen denen, die in der pivotalen Phase-III-Studie (n = 330) berichtet wurden. Von den 330 Patienten waren 166 der Tavneos- und 164 der Prednison-Gruppe zugeordnet.
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis, die Tavneos in Kombination mit Cyclophosphamid oder Azathioprin oder Mycophenolatmofetil oder Rituximab erhielten, waren: Kopfschmerzen (20,5%), Übelkeit (23,5%) und Erbrechen (15,1%).
• -In einem Fall wurde die behandlungsbedingte unerwünschte Wirkung (Treatment Emergent Adverse Event, TEAE) "Übelkeit" als schwerwiegend eingestuft. Keine der unerwünschten Wirkungen "Erbrechen" und "Kopfschmerzen" wurde als schwerwiegend eingestuft. Häufiger berichtete schwerwiegende unerwünschte Wirkungen in der Tavneos-Gruppe im Vergleich zu den Prednison-Gruppen waren Pneumonie (4,8% vs. 3,7%), Harnwegsinfektion (1,8% vs. 1,2%) und anomale Leberfunktion (1,2% vs. 0,0%).
• -In der pivotalen Phase-III-Studie wurde die Behandlung bei 7 Patienten (4,2%) in der Tavneos- und 2 Patienten (1,2%) in der Prednison-Gruppe aufgrund unerwünschter hepatischer Wirkungen , einschliesslich hepatobiliärer Nebenwirkungen und anomaler Leberenzyme, abgesetzt. Die häufigste unerwünschte Wirkung, die bei mindestens 1 Patienten zum Absetzen des Arzneimittels führte, war eine Anomalie der Leberfunktion (1,8%), was in der Tavneos-Gruppe häufiger auftrat.
• -In der pivotalen Phase-III-Studie trat bei 2 Patienten (1,2%) in der Tavneos-Gruppe ein Angioödem als TEAE auf. Ein Patient wurde aufgrund dieses Ereignisses stationär behandelt. Die Behandlung mit Tavneos wurde abgesetzt, und das Angioödem trat nicht erneut auf.
• +Die Verträglichkeit von Tavneos wurde in zwei (2) klinischen Phase-II- und einer (1) klinischen Phase-III-Studie an insgesamt 239 Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis untersucht, die mindestens eine Dosis Tavneos erhielten.
• +Die unerwünschten Wirkungen wurden auf Grundlage der Daten des klinischen Entwicklungsprogramms von Tavneos und der Daten der Pharmakovigilanz nach Markteinführung bestimmt. Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) entsprechen denen, die in der pivotalen Phase-III-Studie (n = 330) berichtet wurden. Von den 330 Patienten waren 166 der Tavneos- und 164 der Prednison-Gruppe zugeordnet.
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis, die Tavneos in Kombination mit Cyclophosphamid oder Azathioprin oder Mycophenolatmofetil oder Rituximab erhielten, waren: Kopfschmerzen (20,5 %), Übelkeit (23,5 %) und Erbrechen (15,1 %).
• +In einem Fall wurde die behandlungsbedingte unerwünschte Wirkung (Treatment Emergent Adverse Event, TEAE) "Übelkeit" als schwerwiegend eingestuft. Keine der unerwünschten Wirkungen "Erbrechen" und "Kopfschmerzen" wurde als schwerwiegend eingestuft. Häufiger berichtete schwerwiegende unerwünschte Wirkungen in der Tavneos-Gruppe im Vergleich zu den Prednison-Gruppen waren Pneumonie (4,8 % vs. 3,7 %), Harnwegsinfektion (1,8 % vs. 1,2 %) und anomale Leberfunktion (1,2 % vs. 0,0 %).
• +In der pivotalen Phase-III-Studie wurde die Behandlung bei 7 Patienten (4,2 %) in der Tavneos- und 2 Patienten (1,2 %) in der Prednison-Gruppe aufgrund unerwünschter hepatischer Wirkungen, insbesondere hepatobiliärer Nebenwirkungen und anomaler Leberenzyme, abgesetzt. Die häufigste unerwünschte Wirkung, die bei mindestens 1 Patienten zum Absetzen des Arzneimittels führte, war eine Anomalie der Leberfunktion (1,8 %). Diese trat in der Tavneos-Gruppe häufiger auf.
• +In der pivotalen Phase-III-Studie trat bei 2 Patienten (1,2 %) in der Tavneos-Gruppe das TEAE Angioödem auf. Ein Patient wurde aufgrund dieses Ereignisses stationär behandelt. Die Behandlung mit Tavneos wurde abgesetzt, und das Angioödem trat nicht erneut auf.
• -In Tabelle 1 sind die unerwünschten Wirkungen, die im Rahmen der pivotalen Phase-III-Studie bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis unter Tavneos und im Rahmen der Pharmakovigilanz nach Markteinführung beobachtet wurden, nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100) und "nicht bekannt" (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Tabelle 1: Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen aus der pivotalen Phase-III-Studie zur ANCA-assoziierten Vaskulitis und im Rahmen der Pharmakovigilanz nach Markteinführung
• -Systemorganklasse Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100, Gelegentlich (≥1/1'0 Nicht bekannt
• - <1/10) 00, <1/100)
• +In Tabelle 1 sind die unerwünschten Wirkungen, die im Rahmen der pivotalen Phase-III-Studie bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis unter Tavneos und im Rahmen der Pharmakovigilanz nach Markteinführung beobachtet wurden, nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1'000, < 1/100) und "nicht bekannt" (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Tabelle 1: Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen aus der pivotalen Phase-III-Studie zur ANCA-assoziierten Vaskulitis und im Rahmen der Pharmakovigilanz nach Markteinführung
• + Systemorganklasse Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < Gelegentlich (≥ Nicht bekannt
• + 1/10) 1/1'000, < 1/100)
• - ,2 Gallengangsverlustsy
• - ndrom (Vanishing
• + ,2 Gallengangsverlust-s
• + yndrom (Vanishing
• -Untersuchungen Leukozytenzahl Kreatinphosphokinase
• - erniedrigt3 im Blut erhöht1
• +Untersuchungen Leukozytenzahl Kreatinphospho-kinas
• + erniedrigt3 e im Blut erhöht1
• -2 Alanin-Aminotransferase erhöht, Gesamtbilirubin im Blut erhöht, Leberfunktion anomal, Gammaglutamyl-Transferase erhöht, Leberenzym erhöht, Transaminasen erhöht.
• +2 Alanin-Aminotransferase erhöht, Gesamtbilirubin im Blut erhöht, Leberfunktion anomal, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzym erhöht, Transaminasen erhöht.
• -Hepatotoxizität und erhöhte Leberfunktionswerte
• -In der pivotalen Phase-III-Studie mit 330 behandelten Patienten traten bei insgesamt 19 Patienten (11,6%) der Prednison-Gruppe und 22 Patienten (13,3%) der Tavneos-Gruppe unerwünschte hepatische Wirkungen auf, einschliesslich hepatobiliärer Nebenwirkungen und anomaler Leberenzymwerte berichtet. Bei 5 Patienten (3,0%) der Prednison-Gruppe und bei 9 Patienten (5,4%) der Tavneos-Gruppe wurde die Behandlung mit dem Prüfmedikament aufgrund von anomalen Leberenzymwerten ausgesetzt oder dauerhaft abgebrochen. Schwerwiegende unerwünschte hepatische Wirkungen wurden bei 6 Patienten (3,7%) der Prednison-Gruppe und 9 Patienten (5,4%) der Tavneos-Gruppe berichtet. Ein schwerwiegendes hepatisches Ereignis wurde bei einem Patienten der Tavneos-Gruppe während der Phase-II-Studien berichtet.
• +Lebertoxizität und erhöhte Leberfunktionswerte
• +In der pivotalen Phase-III-Studie mit 330 behandelten Patienten traten bei insgesamt 19 Patienten (11,6 %) in der Prednison-Gruppe und 22 Patienten (13,3 %) in der Tavneos-Gruppe unerwünschte hepatische Wirkungen auf, insbesondere hepatobiliärer Nebenwirkungen und anomaler Leberenzymwerte. Bei 5 Patienten (3,0 %) der Prednison-Gruppe und bei 9 Patienten (5,4 %) der Tavneos-Gruppe wurde die Behandlung mit dem Prüfmedikament aufgrund von anomalen Leberenzymwerten ausgesetzt oder dauerhaft abgebrochen. Schwerwiegende unerwünschte hepatische Wirkungen wurden bei 6 Patienten (3,7 %) in der Prednison-Gruppe und 9 Patienten (5,4 %) in der Tavneos-Gruppe berichtet. Während der Phase-II-Studien wurde ein schwerwiegendes hepatisches Ereignis bei einem Patienten in der Tavneos-Gruppe berichtet.
• -In der pivotalen Phase-III-Studie traten bei 1 Patienten (0,6%) der Prednison-Gruppe und 6 Patienten (3,6%) der Tavneos-Gruppe erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK)-Werte als unerwünschte Ereignisse auf. Ein mit Tavneos behandelter Patient brach die Behandlung aufgrund eines Anstiegs der Kreatinphosphokinase-Werte ab.
• +In der pivotalen Phase-III-Studie traten bei 1 Patienten (0,6 %) in der Prednison-Gruppe und 6 Patienten (3,6 %) in der Tavneos-Gruppe das unerwünschte Ereignis erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK)-Werte auf. Ein mit Tavneos behandelter Patient brach die Behandlung aufgrund eines Anstiegs der Kreatinphosphokinase-Werte ab.
• -In der pivotalen Phase-III-Studie trat bei 2 Patienten (1,2%) der Tavneos-Gruppe ein Angioödem als unerwünschtes Ereignis auf. Ein Patient wurde aufgrund dieses Ereignisses stationär behandelt. Die Behandlung mit Tavneos wurde abgesetzt und die Symptome bildeten sich bei beiden Patienten ohne Nachwirkungen zurück. Bei einem Patienten wurde die Behandlung mit Tavneos wiederaufgenommen, ohne dass das Angioödem erneut auftrat.
• +In der pivotalen Phase-III-Studie trat bei 2 Patienten (1,2 %) in der Tavneos-Gruppe das unerwünschte Ereignis Angioödem auf. Ein Patient wurde aufgrund dieses Ereignisses stationär behandelt. Die Behandlung mit Tavneos wurde abgesetzt und die Symptome bildeten sich bei beiden Patienten ohne Nachwirkungen zurück. Bei einem Patienten wurde die Behandlung mit Tavneos wiederaufgenommen, ohne dass das Angioödem erneut auftrat.
• -Aufgrund der begrenzten Daten bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Tavneos bei Jugendlichen nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten bei Kindern unter 12 Jahren vor.
• +Aufgrund der begrenzten Daten bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) ist die Sicherheit und Wirksamkeit von Tavneos bei Jugendlichen nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten bei Kindern unter 12 Jahren vor.
• -Das Sicherheitsprofil bei Patienten ab 65 Jahren entsprach in den klinischen Studien demjenigen bei Erwachsenen unter 65 Jahren.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Das Sicherheitsprofil bei Patienten ab 65 Jahren entsprach in den klinischen Studien demjenigen bei Erwachsenen unter 65 Jahren.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch..
• -Tavneos wurde an gesunden Patienten in einer täglichen Maximaldosis von 200 mg (zweimal täglich 100 mg) über einen Zeitraum von 7 Tagen untersucht, ohne dass Anzeichen für dosislimitierende Toxizitäten auftraten. Bei einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen und eine geeignete symptomatische Behandlung sowie unterstützende Massnahmen einzuleiten.
• +Tavneos wurde an Probanden in einer täglichen Maximaldosis von 200 mg (zweimal täglich 100 mg) über einen Zeitraum von 7 Tagen untersucht, ohne dass Anzeichen für dosislimitierende Toxizitäten auftraten. Bei einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen und eine geeignete symptomatische Behandlung sowie unterstützende Massnahmen einzuleiten.
• -Die ADVOCATE-Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, doubledummy pivotale Phase-III-Studie mit aktivem Vergleichspräparat. Insgesamt wurden in dieser 52-wöchigen Studie 330 Patienten im Alter von 13 Jahren oder älter mit Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, 54,8%) oder mikroskopischer Polyangiitis (MPA, 45,2%) behandelt.
• +Die ADVOCATE-Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, double-dummy pivotale Phase-III-Studie mit aktivem Vergleichspräparat. Insgesamt wurden in dieser 52-wöchigen Studie 330 Patienten im Alter von 13 Jahren oder älter mit Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, 54,8 %) oder mikroskopischer Polyangiitis (MPA, 45,2 %) behandelt.
• --Avacopan-Gruppe (n = 166): Die Patienten erhielten zweimal täglich 30 mg Avacopan über 52 Wochen in Kombination mit einem ausschleichenden Dosierungsschema für Prednison-Placebo über 20 Wochen,
• --Prednison-Gruppe (n = 164): Die Patienten erhielten zweimal täglich Avacopan-Placebo über 52 Wochen in Kombination mit Prednison (ausschleichend von 60 mg/Tag auf null über 20 Wochen).
• +-Avacopan-Gruppe (n = 166): Die Patienten erhielten zweimal täglich 30 mg Avacopan über 52 Wochen in Kombination mit einem ausschleichenden Dosierungsschema für Prednison-Placebo über 20 Wochen,
• +-Prednison-Gruppe (n = 164): Die Patienten erhielten zweimal täglich Avacopan-Placebo über 52 Wochen in Kombination mit Prednison (ausschleichend von 60 mg/Tag auf null über 20 Wochen).
• --Rituximab in einer Dosis von 375 mg/m² als 4 wöchentlich intravenös angewendete Dosen oder
• --Intravenös angewendetes Cyclophosphamid über 13 Wochen (15 mg/kg bis 1.2 g alle 2 bis 3 Wochen), gefolgt von täglich 1 mg/kg Azathioprin peroral mit Auftitrierung der Dosis bis auf 2 mg/kg täglich ab Woche 15 (Mycophenolatmofetil 2 g täglich war als Ersatz für Azathioprin erlaubt. Wurde Mycophenolatmofetil nicht vertragen oder war es nicht verfügbar, war die Gabe von magensaftresistent beschichtetem Mycophenolat-Natrium mit einer Zieldosis von 1440 mg/Tag erlaubt.) oder
• --Cyclophosphamid peroral über 14 Wochen (2 mg/kg täglich), gefolgt von Azathioprin oder Mycophenolatmofetil/Natrium ab Woche 15 (gleiches Dosierungsschema wie für das intravenös angewendete Cyclophosphamid).
• -Reduktionen oder Anpassungen der Cyclophosphamid-, Azathioprin- und Mycophenolatdosen waren erlaubt gemäss Standardverfahren, um die Sicherheit dieser Arzneimittel zu maximieren.
• -Glukokortikoide waren als Prämedikation des Rituximab erlaubt, um Überempfindlichkeitsreaktionen zu reduzieren, um Glukokortikoide während der Screening-Periode zu verringern, um eine persistierende Vaskulitis zu behandeln, um eine Verschlechterung der Vaskulitis oder Rezidive zu behandeln sowie aus Gründen, die nicht mit der Vaskulitis in Zusammenhang standen wie eine Nebenniereninsuffizienz.
• -Die Patienten wurden bei der Randomisierung stratifiziert, um ein ausgeglichenes Verhältnis der Behandlungsarme in Abhängigkeit von 3 Faktoren zu erhalten:
• +-Rituximab in einer Dosis von 375 mg/m² als 4 wöchentlich intravenös angewendete Dosen oder
• +-Intravenös angewendetes Cyclophosphamid über 13 Wochen (15 mg/kg bis 1,2 g alle 2 bis 3 Wochen), gefolgt von täglich 1 mg/kg Azathioprin peroral mit Auftitrierung der Dosis bis auf 2 mg/kg täglich ab Woche 15 (Mycophenolatmofetil 2 g täglich war als Ersatz für Azathioprin erlaubt. Wurde Mycophenolatmofetil nicht vertragen oder war es nicht verfügbar, war die Gabe von magensaftresistent beschichtetem Natriummycophenolat mit einer Zieldosis von 1440 mg/Tag erlaubt.) oder
• +-Cyclophosphamid peroral über 14 Wochen (2 mg/kg täglich), gefolgt von Azathioprin oder Mycophenolatmofetil/Natrium ab Woche 15 (gleiches Dosierungsschema wie für das intravenös angewendete Cyclophosphamid).
• +Reduktionen oder Anpassungen der Cyclophosphamid-, Azathioprin- und Mycophenolatdosen waren erlaubt gemäss Standardverfahren, um die Sicherheit dieser Arzneimittel zu maximieren.
• +Glukokortikoide waren als Prämedikation des Rituximab erlaubt, um Überempfindlichkeitsreaktionen zu reduzieren, um die während des Screeningzeitraums verabreichte Glukokortikoid-Dosis progressiv zu verringern, um eine persistierende Vaskulitis zu behandeln, um eine Verschlechterung der Vaskulitis oder Rezidive zu behandeln sowie aus Gründen, die nicht mit der Vaskulitis in Zusammenhang standen wie eine Nebenniereninsuffizienz.
• +Die Patienten wurden bei der Randomisierung stratifiziert, um ein ausgeglichenes Verhältnis der Behandlungsarme in Abhängigkeit von 3 Faktoren zu erhalten:
• --ANCA-assoziierte Vaskulitis mit positivem Myeloperoxidase (MPO)- oder Proteinase 3 (PR3)-Nachweis,
• --Behandlung mit entweder intravenös angewendetem Rituximab oder intravenös oder peroral angewendetem Cyclophosphamid.
• +-ANCA-assoziierte Vaskulitis mit positivem Myeloperoxidase (MPO)- oder Proteinase 3 (PR3)-Nachweis,
• +-Behandlung mit entweder intravenös angewendetem Rituximab oder intravenös oder peroral angewendetem Cyclophosphamid.
• --Anteil an Patienten in einer Krankheitsremission. Diese war definiert als das Erreichen eines Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) von 0 und keine Einnahme von Glukokortikoiden zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis in den 4 Wochen vor Woche 26.
• --Anteil an Patienten in einer anhaltenden Remission. Diese war definiert als eine Remission in Woche 26 ohne Rezidiv bis Woche 52, ein Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) von 0 und keine Einnahme von Glukokortikoiden zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis in den 4 Wochen vor Woche 52.
• -Die Patienten beider Behandlungsgruppen wiesen zu Studienbeginn ähnliche demographische Merkmale und Krankheitscharakteristika auf. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 60,9 Jahren. Die meisten Patienten waren Männer (56,4%), kaukasischer Abstammung (84,2%) und mit neu diagnostizierter Erkrankung (69,4%). Die Patienten litten entweder an GPA (54,8%) oder MPA (45,2%) und wiesen anti-PR3- (43,0%) oder anti-MPO-Antikörper (57,0%) auf. Der mittlere initiale BVAS-Score lag bei 16,2. Die Patienten hatten meist renale Symptome  (81,2%), Allgemeinsymptome (68,2%) sowie Symptome im Hals-Nasen-Ohren- (43,6%) und im Brustbereich (43,0%). Etwa 65% der Patienten erhielten Rituximab, 31% Cyclophosphamid intravenös und 4% Cyclophosphamid peroral.
• -Remission in Woche 26 und anhaltende Remission in Woche 52
• -72,3% der Patienten der Tavneos-Gruppe und 70,1% der Patienten der Prednison-Gruppe erreichten in Woche 26 eine Remission (Differenz zwischen den Behandlungen: 3,4%, 95%-KI [-6,0%, 12,8%]). In Woche 52 war der Anteil an Patienten, die eine anhaltende Remission erreicht hatten, in der Tavneos-Gruppe (65,7%) signifikant höher als in der Prednison-Gruppe (54,9%, Differenz zwischen den Behandlungen: 12,5%, 95%-KI [2,6%, 22,3%]; p = 0.0066).
• +-Anteil an Patienten in einer Krankheitsremission. Diese war definiert als das Erreichen eines Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) von 0 und keine Einnahme von Glukokortikoiden zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis in den 4 Wochen vor Woche 26.
• +-Anteil an Patienten in einer anhaltenden Remission. Diese war definiert als eine Remission in Woche 26 ohne Rezidiv bis Woche 52, ein Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) von 0 und keine Einnahme von Glukokortikoiden zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis in den 4 Wochen vor Woche 52.
• +Die Patienten beider Behandlungsgruppen wiesen zu Studienbeginn ähnliche demographische Merkmale und Krankheitscharakteristika auf. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 60,9 Jahren. Die meisten Patienten waren Männer (56,4 %), kaukasischer Abstammung (84,2 %) und ihre Erkrankung (69,4 %) wurde neu diagnostiziert. Die Patienten litten entweder an GPA (54,8 %) oder MPA (45,2 %) und wiesen anti-PR3- (43,0 %) oder anti-MPO-Antikörper (57,0 %) auf. Der mittlere initiale BVAS-Score lag bei 16,2. Die Patienten hatten meist renale Symptome (81,2 %), Allgemeinsymptome (68,2 %) sowie Symptome im Hals-Nasen-Ohren- (43,6 %) und im Brustbereich (43,0 %). Etwa 65 % der Patienten erhielten Rituximab, 31 % Cyclophosphamid intravenös und 4 % Cyclophosphamid peroral.
• +Remission in Woche 26 und anhaltende Remission in Woche 52
• +72,3 % der Patienten in der Tavneos-Gruppe und 70,1 % der Patienten in der Prednison-Gruppe erreichten in Woche 26 eine Remission (Differenz zwischen den Behandlungen: 3,4 %, 95 %-KI [-6,0 %, 12,8 %]). In Woche 52 war der Anteil an Patienten, die eine anhaltende Remission erreicht hatten, in der Tavneos-Gruppe (65,7 %) signifikant höher als in der Prednison-Gruppe (54,9 %, Differenz zwischen den Behandlungen: 12,5 %, 95 %-KI [2,6 %, 22,3 %]; p = 0,0066).
• -Die Anwendung von Tavneos schliesst den Einsatz von Glukokortikoiden nicht aus. In der Phase-III-Studie betrug die durchschnittliche Gesamtdosis des kumulierten Prednisonäquivalents von Tag 1 bis zum Behandlungsende 3'846,9 mg in der Vergleichsgruppe gegenüber 1'675,5 mg in der Avacopan-Gruppe. In der Vergleichsgruppe war der Grossteil der Anwendungen von Glukokortikoiden auf das im Protokoll vorgesehene Prednison-Behandlungsschema zurückzuführen.
• +Die Anwendung von Tavneos schliesst den Einsatz von Glukokortikoiden nicht aus. In der Phase-III-Studie betrug die durchschnittliche Gesamtdosis des kumulierten Prednisonäquivalents von Tag 1 bis zum Behandlungsende 3'846,9 mg in der Vergleichsgruppe gegenüber 1'675,5 mg in der Avacopan-Gruppe. In der Vergleichsgruppe war der Grossteil der Anwendungen von Glukokortikoiden auf das im Prüfplan vorgesehene Prednison-Behandlungsschema zurückzuführen.
• -Bei Verabreichung auf nüchternen Magen wird die maximale Plasmakonzentration von Avacopan (Cmax) nach einer medianen Zeit (tmax) von ca. 2 Stunden erreicht. Auf Basis der pharmakokinetischen Populationsanalyse beträgt bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis, die zweimal täglich 30 mg Avacopan erhielten, die geschätzte mittlere Plasmaexposition von Avacopan bzw. des Metaboliten M1 im Steady-State 3'466 ± 1'921 ng•h/ml bzw. 1'283 ± 541 ng•h/ml für die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve in 12 Stunden (AUC0-12h) sowie 349 ± 169 ng/ml bzw. 122 ± 49.4 ng•h/ml für die maximale Plasmakonzentration (Cmax). Die Plasmakonzentrationen im Steady-State von Avacopan werden nach 13 Wochen erreicht und die Akkumulation liegt bei etwa dem 4-Fachen.
• -Die systemische Avacopan-Exposition erhöhte sich ungefähr dosisproportional im Dosisbereich von 10 bis 100 mg. Bei einer Formulierung als Lösung werden beim Menschen mindestens 93% absorbiert.
• -Die gleichzeitige Einnahme einer 30-mg-Hartkapsel und einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit erhöht die Plasmaexposition (AUC) von Avacopan um ca. 72% (AUC-Verhältnis im Nicht-Nüchtern-/Nüchtern-Zustand = 1,72) und verzögert die tmax um ca. 3 Stunden. Die Cmax wird hiervon jedoch nicht beeinflusst. Es wurde keine signifikante Wirkung der Nahrungsaufnahme auf die AUC des Metaboliten M1 beobachtet, seine Cmax verringerte sich jedoch um 51% im Nicht-Nüchtern-Zustand.
• +Bei Verabreichung auf nüchternen Magen wird die maximale Plasmakonzentration von Avacopan (Cmax) nach einer medianen Zeit (tmax) von ca. 2 Stunden erreicht. Auf Basis der pharmakokinetischen Populationsanalyse beträgt bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis, die zweimal täglich 30 mg Avacopan erhielten, die geschätzte mittlere Plasmaexposition von Avacopan bzw. des Metaboliten M1 im Steady-State 3'466 ± 1'921 ng•h/ml bzw. 1'283 ± 541 ng•h/ml für die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve in 12 Stunden (AUC0-12h) sowie 349 ± 169 ng/ml bzw. 122 ± 49,4 ng•h/ml für die maximale Plasmakonzentration (Cmax). Die Plasmakonzentrationen im Steady-State von Avacopan werden nach 13 Wochen erreicht und die Akkumulation liegt bei etwa dem 4-Fachen.
• +Die systemische Avacopan-Exposition erhöhte sich ungefähr dosisproportional im Dosisbereich von 10 bis 100 mg. Bei einer Formulierung als Lösung werden beim Menschen mindestens 93% absorbiert.
• +Die gleichzeitige Einnahme einer 30-mg-Hartkapsel und einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit erhöht die Plasmaexposition (AUC) von Avacopan um ca. 72 % (AUC-Verhältnis im Nicht-Nüchtern-/Nüchtern-Zustand = 1,72) und verzögert die tmax um ca. 3 Stunden. Die Cmax wird hiervon jedoch nicht beeinflusst. Es wurde keine signifikante Wirkung der Nahrungsaufnahme auf die AUC des Metaboliten M1 beobachtet, seine Cmax verringerte sich jedoch um 51 % im Nicht-Nüchtern-Zustand.
• -Die reversible Plasmaproteinbindung (z.B. an Albumin und an Alpha-1-saures Glykoprotein) von Avacopan und des Metaboliten M1 ist grösser als 99,9%. Das scheinbare Verteilungsvolumen ist hoch (Vz/F 3'000 – 11'000 l), was auf eine umfangreiche Verteilung des Arzneimittels im Gewebe hinweist.
• +Die reversible Plasmaproteinbindung (z. B. an Albumin und an Alpha-1-saures Glykoprotein) von Avacopan und des Metaboliten M1 ist grösser als 99,9 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen ist hoch (Vz/F 3'000–11'000 l), was auf eine umfangreiche Verteilung des Arzneimittels im Gewebe hinweist.
• -Avacopan wird vorwiegend über den Phase-I-Metabolismus abgebaut. Nach peroraler Gabe einer radioaktiv markierten Avacopan-Dosis wurde der grösste Teil der mit dem Wirkstoff in Verbindung stehenden Abbauprodukte  in Form von Phase-I-Metaboliten in den Fäzes wiedergefunden. Ein zirkulierender Hauptmetabolit (M1), ein monohydroxiliertes Abbauprodukt von Avacopan, machte ca. 12% aller mit dem Wirkstoff in Verbindung stehenden Substanzen im Plasma aus. Dieser Metabolit ist für 30 bis 50% der Exposition gegenüber der Muttersubstanz verantwortlich und hat ungefähr dieselbe Aktivität wie Avacopan in Bezug auf C5aR1. Die Clearance von Avacopan sowie die Bildung und Clearance des Metaboliten M1 erfolgt vorwiegend durch das Enzym Cytochrom P450 (CYP) 3A4.
• +Avacopan wird vorwiegend über den Phase-I-Metabolismus abgebaut. Nach peroraler Gabe einer radioaktiv markierten Avacopan-Dosis wurde der grösste Teil der mit dem Wirkstoff in Verbindung stehenden Abbauprodukte in Form von Phase-I-Metaboliten in den Fäzes wiedergefunden. Ein zirkulierender Hauptmetabolit (M1), ein monohydroxiliertes Abbauprodukt von Avacopan, machte ca. 12 % aller mit dem Wirkstoff in Verbindung stehenden Substanzen im Plasma aus. Dieser Metabolit ist für 30 bis 50 % der Exposition gegenüber der Muttersubstanz verantwortlich und hat ungefähr dieselbe Aktivität wie Avacopan in Bezug auf C5aR1. Die Clearance von Avacopan sowie die Bildung und Clearance des Metaboliten M1 erfolgt vorwiegend durch das Enzym Cytochrom P450 (CYP) 3A4.
• -Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigt eine scheinbare Gesamt-Clearance (CL/F) Svon Avacopan von 16.3 l/h (95%-KI: 13,1 – 21,1 l/h). Gemäss pharmakokinetischer Populationsanalyse beträgt die mittlere Halbwertszeit 36.8 Stunden (1.5 Tage) und die terminale Halbwertszeit 510 Stunden (21 Tage). Nach Erreichen des Steady State und anschliessendem Absetzen von Avacopan dürfte die residuale Plasmakonzentration von Avacopan etwa 4 Wochen, 7 Wochen bzw. 10 Wochen nach der letzten Dosis auf ca. 20%, <10% bzw. <5% der maximalen Konzentration im Steady State zurückgehen.
• -Nach peroraler Gabe einer radioaktiv markierten Avacopan-Dosis wurden ca. 77% bzw. 10% der radioaktiven Dosis in den Fäzes und im Urin wiedergefunden, wobei 7% und weniger als 0,1% der radioaktiven Dosis als unverändertes Avacopan in den Fäzes und im Urin ausgeschieden wurden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Clearance von Avacopan vorwiegend über den Stoffwechsel erfolgt, gefolgt von der biliären Ausscheidung der Metaboliten in den Fäzes.
• +Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigt eine scheinbare Gesamt-Clearance (CL/F) von Avacopan von 16,3 l/h (95 %-KI: 13,1–21,1 l/h). Gemäss pharmakokinetischer Populationsanalyse beträgt die mittlere Halbwertszeit 36,8 Stunden (1,5 Tage) und die terminale Halbwertszeit 510 Stunden (21 Tage). Nach Erreichen des Steady State und anschliessendem Absetzen von Avacopan dürfte die residuale Plasmakonzentration von Avacopan etwa 4 Wochen, 7 Wochen bzw. 10 Wochen nach der letzten Dosis auf ca. 20 %, < 10 % bzw. < 5 % der maximalen Konzentration im Steady State zurückgehen.
• +Nach peroraler Gabe einer radioaktiv markierten Avacopan-Dosis wurden ca. 77 % bzw. 10 % der radioaktiven Dosis in den Fäzes und im Urin wiedergefunden, wobei 7 % und weniger als 0,1 % der radioaktiven Dosis als unverändertes Avacopan in den Fäzes und im Urin ausgeschieden wurden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Clearance von Avacopan vorwiegend über den Stoffwechsel erfolgt, gefolgt von der biliären Ausscheidung der Metaboliten in den Fäzes.
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Avacopan wurden bei 16 Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) untersucht. Es wurde keine signifikante Veränderung der Pharmakokinetik im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion stieg die AUC von Avacopan (geometrischer Mittelwert) bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung um jeweils 12% an (gesund: 1'220 ng•h/ml; leicht: 1'370 ng•h/ml; mässig: 1'360 ng•h/ml), und die Cmax (geometrischer Mittelwert) verringerte sich um 13% bzw. 17% (gesund: 123 ng/ml; leicht: 107 ng/ml; mässig: 102 ng/ml). Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion stieg die AUC des Metaboliten M1 bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung um 11% bzw. 18% an (gesund: 799 ng•h/ml; leicht: 885 ng•h/ml; mässig: 943 ng•h/ml), und die Cmax verringerte sich um 5% bzw. 16% (gesund: 48,2 ng/ml; leicht: 46,0 ng/ml; mässig: 40,4 ng/ml).
• -Avacopan wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) untersucht.
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Avacopan wurden bei 16 Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) untersucht. Es wurde keine signifikante Veränderung der Pharmakokinetik im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion stieg die AUC von Avacopan (geometrischer Mittelwert) bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung um jeweils 12 % an (gesund: 1'220 ng•h/ml; leicht: 1'370 ng•h/ml; mässig: 1'360 ng•h/ml), und die Cmax (geometrischer Mittelwert) verringerte sich um 13 % bzw. 17 % (gesund: 123 ng/ml; leicht: 107 ng/ml; mässig: 102 ng/ml). Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion stieg die AUC des Metaboliten M1 bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung um 11 % bzw. 18 % an (gesund: 799 ng•h/ml; leicht: 885 ng•h/ml; mässig: 943 ng•h/ml), und die Cmax verringerte sich um 5 % bzw. 16 % (gesund: 48,2 ng/ml; leicht: 46,0 ng/ml; mässig: 40,4 ng/ml).
• +Avacopan wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) untersucht.
• -In der Phase-III-Studie wurden folgende Intervalle der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) untersucht: <30 ml/min/1,73 m² (52 Patienten), 30 – 59 ml/min/1,73 m² (56 Patienten), >59 ml/min/1,73 m² (55 Patienten). Auf Basis der pharmakokinetischen Populationsanalyse zeigt sich, dass die Plasmaexposition von Avacopan bei Patienten mit Niereninsuffizienz ähnlich der von Patienten mit einer normalen Nierenfunktion ist.
• +In der Phase-III-Studie wurden folgende Intervalle der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) untersucht: < 30 ml/min/1,73 m² (52 Patienten), 30–59 ml/min/1,73 m² (56 Patienten), > 59 ml/min/1,73 m² (55 Patienten). Auf Basis der pharmakokinetischen Populationsanalyse zeigt sich, dass die Plasmaexposition von Avacopan bei Patienten mit Niereninsuffizienz ähnlich der von Patienten mit einer normalen Nierenfunktion ist.
• -In der Phase-III-Studie lag die Altersspanne der Patienten bei 13 bis 83 Jahren, wobei 46 Patienten (13,9%) über 75 Jahre alt waren.
• -Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte keinen signifikanten Einfluss des Alters (bei Erwachsenen) auf die Plasmaexposition von Avacopan. Für Patienten über 75 Jahre lagen jedoch nur begrenzte pharmakokinetische Daten aus den klinischen Studien vor.
• +In der Phase-III-Studie lag die Altersspanne der Patienten bei 13 bis 83 Jahren, wobei 46 Patienten (13,9 %) über 75 Jahre alt waren.
• +Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte keinen signifikanten Einfluss des Alters (bei Erwachsenen) auf die Plasmaexposition von Avacopan. Für Patienten über 75 Jahre lagen jedoch nur begrenzte pharmakokinetische Daten aus den klinischen Studien vor.
• -Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Plasmakonzentration von Avacopan und des Metaboliten M1 im Zusammenhang mit der ethnischen Zugehörigkeit (kaukasische, asiatische oder schwarze Bevölkerungsgruppen) beobachtet.
• +Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Plasmakonzentration von Avacopan und des Metaboliten M1 im Zusammenhang mit der ethnischen Zugehörigkeit (kaukasische, asiatische oder schwarze Bevölkerungsgruppen) beobachtet.
• -Avacopan war nicht genotoxisch gemäss Ergebnissen aus Versuchen zur bakteriellen Mutagenität (Ames-Test), mit Maus-Lymphomzellen (TK) und mit Knochenmark von Ratten in vivo (Mikronukleus-Test).
• +Avacopan war nicht genotoxisch gemäss Ergebnissen aus Versuchen zur bakteriellen Mutagenität (Ames-Test), mit Maus-Lymphomzellen (TK) und mit Knochenmark von Ratten in vivo (Mikronukleus-Test).
• -Avacopan erwies sich bei Expositionen, die dem 3,7 bis 6-Fachen der klinischen Dosis entsprachen, bei Ratten und Hamstern als nicht kanzerogen.
• +Avacopan erwies sich bei Expositionen, die dem 3,7- bis 6-Fachen der klinischen Dosis entsprachen, bei Ratten und Hamstern als nicht kanzerogen.
• -Bei peroraler Gabe an Hamster und Kaninchen zeigte Avacopan keine teratogene Wirkung. Bei Hamstern stieg die Inzidenz von Skelettveränderungen (überzählige thorakolumbale Kurzrippe) bei einer Exposition entsprechend dem 5,3-Fachen der klinischen Exposition (basierend auf der AUC) an. Bei Kaninchen führte Avacopan zu einer Toxizität bei Muttertieren (klinische Anzeichen unerwünschter Ereignisse und Aborte) beiei Dosierungen, die dem 0.6-Fachen der klinischen AUC entsprachen, es wurde jedoch keine fetale Toxizität festgestellt.
• +Bei peroraler Gabe an Hamster und Kaninchen zeigte Avacopan keine teratogene Wirkung. Bei Hamstern stieg die Inzidenz von Skelettveränderungen (überzählige thorakolumbale Kurzrippe) bei einer Exposition entsprechend dem 5,3-Fachen der klinischen Exposition (basierend auf der AUC) an. Bei Kaninchen führte Avacopan zu einer Toxizität bei Muttertieren (klinische Anzeichen unerwünschter Ereignisse und Aborte) bei Dosierungen, die dem 0,6-Fachen der klinischen AUC entsprachen, es wurde jedoch keine fetale Toxizität festgestellt.
• -Bei 15 – 30°C lagern. Im verschlossenen Behälter in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Bei 15–30 °C lagern. Im verschlossenen Behälter in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Jede Flasche enthält 30 oder 180 Hartkapseln (10 mg). [B]
• +Jede Flasche enthält 30 oder 180 Hartkapseln (10 mg). [B]
• -Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd., St. Gallen
• +Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd., St. Gallen