• -Empfehlungen zur Dosisreduktion von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib in der Indikation Melanom sind in Tabelle 1 angegeben.
• +Empfehlungen zur Dosisreduktion von Encorafenib in Kombination mit Binimetinib in der Indikation Melanom oder NSCLC sind in Tabelle 1 angegeben.
• - 225 mg (drei 75 mg Kapseln) am Tag nicht vertragen werden
• + 225 mg (drei 75 mg Kapseln) am Tag nicht vertragen werden.
• -a Allgemeine Terminologiekriterien für Nebenwirkungen (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 4.03..
• +a Allgemeine Terminologiekriterien für Nebenwirkungen (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 4.03.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Encorafenib bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) wurde bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Encorafenib bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) wurde bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine klinischen Daten vor.
• +Für Patienten, die die Kapseln nicht schlucken können, können sie geöffnet und der Inhalt mit einer kleinen Menge (etwa 20 ml) Apfelmus vermischt und sofort eingenommen werden.
• +Wenn die Mischung nicht innerhalb von 30 Minuten eingenommen wird, ist diese zu entsorgen und es muss eine neue zubereitet werden.
• +
• -Die Sicherheit von Encorafenib (450 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) wurde in der integrierten Sicherheitspopulation (ISP) von 372 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation und metastasiertem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (im Weiteren als Combo-450-ISP bezeichnet). Im Rahmen des Combo-450-ISP erhielten 274 Patienten die Kombination zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAFV600-Mutation (in zwei Phase-II-Studien (CMEK162X2110 und CLG818X2109) und einer Phase-III-Studie (CMEK162B2301, Teil 1)) und 98 Patienten erhielten die Kombination zur Behandlung des metastasiertem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (in einer Phase-II-Studie (ARRAY-818-202)) (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Die Sicherheit von Encorafenib (450 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) wurde in der integrierten Sicherheitspopulation (ISP) von 372 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation und metastasierten NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (im Weiteren als Combo-450-ISP bezeichnet). Im Rahmen des Combo-450-ISP erhielten 274 Patienten die Kombination zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAFV600-Mutation (in zwei Phase-II-Studien (CMEK162X2110 und CLG818X2109) und einer Phase-III-Studie (CMEK162B2301, Teil 1)) und 98 Patienten erhielten die Kombination zur Behandlung des metastasierten NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation (in einer Phase-II-Studie (ARRAY-818-202)) (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -"sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1'000), "sehr selten" (<1/10'000), "nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +„sehr häufig“ (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1'000), "sehr selten" (<1/10'000), "nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• - Binimetinib in der Indikation Cetuximab in der Indikation
• - Melanom(n = 372) Kolorektalkarzinom(n = 216)
• + Binimetinib in der Indikation Melanom Cetuximab in der Indikation
• + und NSCLC(n = 372) Kolorektalkarzinom(n = 216)
• -h beinhaltet: linksventrikuläre Dysfunktion, Verminderung der Auswurffraktion, Herzinsuffizienz und abnormale Auswurffraktion
• -i beinhaltet: Blutungen an verschiedenen Stellen einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Hirnblutung, intrakranielle Blutung, vaginale Blutung, starke Menstruationsblutung, intermenstruelle Blutung, Hämatochezie, Hämoptyse, Hämothorax, gastrointestinale Blutungen und Hämaturie
• -j einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Embolie, Thrombophlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis, Thrombose, Phlebitis, Vena-cava-superior-Syndrom, Mesenterialvenenthrombose und Vena-cava-Thrombose
• +h beinhaltet: linksventrikuläre Dysfunktion, Verminderung der Auswurffraktion, Herzinsuffizienz und
• +abnormale Auswurffraktion
• +i beinhaltet: Blutungen an verschiedenen Stellen einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf
• +Hirnblutung, intrakranielle Blutung, vaginale Blutung, starke Menstruationsblutung, intermenstruelle
• +Blutung, Hämatochezie, Hämoptyse, Hämothorax, gastrointestinale Blutungen und Hämaturie
• +j einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Embolie, Thrombophlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis, Thrombose, Phlebitis, Vena-cava-superior-
• +Syndrom, Mesenterialvenenthrombose und Vena-cava-Thrombose
• -In der Combo-450-ISP trat bei 9,4% der Melanom-Patienten (35/372) eine LVD auf. Ereignisse vom Grad 3 traten bei 1,3% der Patienten (5/372) auf. Bei 6,6% der Patienten (18/274) führte eine LVD zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisreduktionen; bei 0,8% (3/372) führte eine LVD zum Absetzen der Behandlung.
• +In der Combo-450-ISP trat bei 9,4% der Patienten (35/372) eine LVD auf. Ereignisse vom Grad 3 traten bei 1,3% der Patienten (5/372) auf. Bei 6,6% der Patienten (18/274) führte eine LVD zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisreduktionen; bei 0,8% (3/372) führte eine LVD zum Absetzen der Behandlung.
• -In der Combo-450-ISP wurden bei 16,7% der Patienten (62/372) Blutungsereignisse verzeichnet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 oder 2 13,2% (49/372) und 3,5% (13/372) mit Grad ≥3 angegeben. Bei wenigen Patienten (2,4% oder 9/372) war eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion erforderlich. Bei 0,8% der Patienten (3/372) führten Blutungsereignisse zum Absetzen der Behandlung. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Hämaturie bei 2,7% der Patienten (10/372), Hämatochezie bei 2,7 % (10/372) und Rektalblutung bei 2,2% (8/372). Zu einer letalen Blutung aus einem Magengeschwür mit Multiorganversagen als begleitender Todesursache kam es bei einem Patienten. Zu einer Hirnblutung kam es bei 1,6% der Patienten (5/372), mit letalem Ausgang bei 4 Patienten.
• +In der Combo-450-ISP wurden bei 16,7% der Patienten (62/372) Blutungsereignisse verzeichnet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 oder 2 13,2% (49/372) und 3,5% (13/372) mit Grad ≥3 angegeben. Bei wenigen Patienten (2,4% oder 9/372) war eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion erforderlich. Bei 0,8% der Patienten (3/372) führten Blutungsereignisse zum Absetzen der Behandlung. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Hämaturie bei 2,7% der Patienten (10/372), Hämatochezie bei 2,7 % (10/372) und Rektalblutung bei 2,2% (8/372). Zu einer letalen Blutung aus einem Magengeschwür mit Multiorganversagen als begleitender Todesursache kam es bei einem Patienten. Zu einer Hirnblutung kam es bei 1,6% der Patienten (6/372), mit letalem Ausgang bei 4 Patienten.
• -Bei 11,0% der Melanom-Patienten (41/372) unter Combo-450-ISP wurden unerwünschte Ereignisse gemeldet, die mit einem erstmaligen Blutdruckanstieg oder der Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie in Zusammenhang standen. Die Hypertonie-bedingten unerwünschten Ereignisse, einschliesslich hypertensiver Krise (0,3% [1/372]), wurden bei 5,1% der Patienten (19/372) mit Grad 3 angegeben. Hypertonie führte bei 2,2% der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung. Bei 7,5% der Patienten (28/372) erforderten Hypertonie-bedingte Nebenwirkungen eine zusätzliche Therapie.
• +Bei 11,0% der Patienten (41/372) unter Combo-450-ISP wurden unerwünschte Ereignisse gemeldet, die mit einem erstmaligen Blutdruckanstieg oder der Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie in Zusammenhang standen. Die Hypertonie-bedingten unerwünschten Ereignisse, einschliesslich hypertensiver Krise (0,3% [1/372]), wurden bei 5,1% der Patienten (19/372) mit Grad 3 angegeben. Hypertonie führte bei 2,2% der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung. Bei 7,5% der Patienten (28/372) erforderten Hypertonie-bedingte Nebenwirkungen eine zusätzliche Therapie.
• -In der Combo-450-ISP trat eine VTE bei 4,8% der Melanom-Patienten (18/372) auf; darunter waren 1,9% (7/372), die eine Lungenembolie entwickelten. Eine VTE bei 4,0% der Patienten (15/372) mit Grad 1 oder 2 und bei 0,8% (3/372) mit Grad 3 oder 4 angegeben. Eine VTE führte bei 1,1% der Patienten (4/372) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen und 4,6% (17/372) benötigten eine zusätzliche Therapie.
• +In der Combo-450-ISP trat eine VTE bei 4,8% der Patienten (18/372) auf; darunter waren 1,9% (7/372), die eine Lungenembolie entwickelten. Eine VTE bei 4,0% der Patienten (15/372) mit
• +Grad 1 oder 2 und bei 0,8% (3/372) mit Grad 3 oder 4 angegeben. Eine VTE führte bei 1,1% der Patienten (4/372) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen und 4,6% (17/372) benötigten eine zusätzliche Therapie.
• -Melanom
• +Melanom und NSCLC
• -In der Combo-450-ISP wurde bei 23,9% der Melanom-Patienten (89/372) eine zumeist leichte, asymptomatische Erhöhung der CK im Blut beschrieben. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse Grad 3 oder 4 betrug 5,1% (19/372). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 2,8 Monate (Spanne: 0,5 bis 26 Monate).
• -Eine Rhabdomyolyse trat bei 0,4% der Melanom-Patienten (1/274) auf, die Encorafenib in Kombination mit Binimetinib erhielten. Bei diesem Patienten wurde gleichzeitig eine symptomatische Erhöhung der CK (Grad 4) beobachtet.
• +In der Combo-450-ISP wurde bei 23,9% der Patienten (89/372) eine zumeist leichte, asymptomatische Erhöhung der CK im Blut beschrieben. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse Grad 3 oder 4 betrug 5,1% (19/372). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 2,8 Monate (Spanne: 0,5 bis 26 Monate).
• +Eine Rhabdomyolyse trat bei 0,4% der Patienten (1/274) auf, die Encorafenib in Kombination mit Binimetinib erhielten. Bei diesem Patienten wurde gleichzeitig eine symptomatische Erhöhung der CK (Grad 4) beobachtet.
• -In der Combo-450-ISP kam es insgesamt bei 16,4% (61/372) der Patienten zu einer Erhöhung der Transaminasen, davon 6,5% (24/372) mit Grad 3. Zu einem Anstieg der Gamma-Glutamyl-Transferase kam es bei 11,3% (42/372) der Patienten, davon 6,7% (25/372) mit Grad 3.
• +In der Combo-450-ISP kam es insgesamt bei 16,4% (61/372) der Patienten zu einer Erhöhung der Transaminasen, davon 6,5% (24/372) mit Grad 3. Zu einem Anstieg der Gamma-Glutamyl-Transferase kam es bei 11,3% (42/372) der Patienten, davon 6,7% (25/372) mit Grad 3-4.
• -In der Altersuntergruppe der Patienten im Alter von ≥75 Jahren wurden Nebenwirkungen ≥ Grad 3 (62,9 % vs. 47,5 %), Nebenwirkungen (alle Grade), die eine Dosisänderung eines Studienmedikaments erforderten (60,0 % vs. 48,1 %) oder die zum Abbruch der Behandlung führten (25,7 % vs. 7,4 %), häufiger gemeldet als bei Patienten < 75 Jahren. Zu den am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger auftraten als bei Patienten im Alter von < 75 Jahren, gehörten Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen und Anämie.
• +In der Altersuntergruppe der Patienten im Alter von ≥75 Jahren wurden Nebenwirkungen ≥ Grad 3
• +(62,9 % vs. 47,5 %), Nebenwirkungen (alle Grade), die eine Dosisänderung eines Studienmedikaments erforderten (60,0 % vs. 48,1 %) oder die zum Abbruch der Behandlung führten (25,7 % vs. 7,4 %), häufiger gemeldet als bei Patienten < 75 Jahren. Zu den am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger auftraten als bei Patienten im Alter von < 75 Jahren, gehörten Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen und Anämie.
• -BRAF-V600E-mutiertes metastasiertes nicht-kleinzellige Lungenkarzinom - Studie ARRAY 818 202
• +BRAF-V600E-mutiertes metastasiertes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom - Studie ARRAY 818 202
• +Es sind keine klinischen Daten zur pädiatrischen Population vorhanden.
• +
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist das Körpergewicht eine signifikante Modell-Kovariate für die Clearance und das Verteilungsvolumen. Angesichts der geringen Veränderung der Clearance und der hohen Variabilität des vorhergesagten Verteilungsvolumens im Modell ist es allerdings unwahrscheinlich, dass das Gewicht einen klinisch relevanten Einfluss auf die Encorafenib-Exposition hat.
• +Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist das Körpergewicht eine signifikante Modell-Kovariate für die Clearance und das Verteilungsvolumen. Angesichts der geringen Veränderung der Clearance und der hohen Variabilität des vorhergesagten Verteilungsvolumens im Modell ist es allerdings unwahrscheinlich, dass das Gewicht einen klinisch relevanten Einfluss auf die Encorafenib-Exposition bei Erwachsenen hat.
• -August 2025
• +Juni 2026