• -Natriumgehalt pro Durchstechflasche: 145 mg.
• +Natriumgehalt pro Durchstechflasche: 145 mg.
• -1 Durchstechflasche enthält 2 g Ceftazidim (als Ceftazidimpentahydrat) und 0.5 g Avibactam (als Natriumavibactam). Das Pulver ist weiss bis gelb.
• -Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 167.3 mg Ceftazidim und 41.8 mg Avibactam (siehe "Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung" ).
• +1 Durchstechflasche enthält 2 g Ceftazidim (als Ceftazidimpentahydrat) und 0.5 g Avibactam (als Natriumavibactam). Das Pulver ist weiss bis gelb.
• +Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 167.3 mg Ceftazidim und 41.8 mg Avibactam (siehe "Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung" ).
• -Erwachsene und pädiatrische Patienten ab der Geburt (mit einem Gestationsalter ≥31 Wochen) bis <18 Jahre:
• +Erwachsene und pädiatrische Patienten ab der Geburt (mit einem Gestationsalter ≥31 Wochen) bis <18 Jahre:
• -Die empfohlene Dosierung von Zavicefta bei erwachsenen Patienten beträgt 1 Durchstechflasche (wobei jede Durchstechflasche 2.0 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam enthält), die durch intravenöse (i.v.) Infusion über 2 h verabreicht wird. Die Behandlung wird alle 8 h wiederholt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (CrCl ≤50 ml/min) sind die Dosisempfehlungen in Tabelle 2A zu beachten.
• -Tabelle 1A: Empfohlene intravenöse Dosierungen für Zavicefta bei Erwachsenen mit einer CrCl >50 ml/min
• -Art der Infektion Dosis an Ceftazidim/ Häufigkeit Infusionsdauer Dauer der Behandlung
• +Die empfohlene Dosierung von Zavicefta bei erwachsenen Patienten beträgt 1 Durchstechflasche (wobei jede Durchstechflasche 2.0 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam enthält), die durch intravenöse (i.v.) Infusion über 2 h verabreicht wird. Die Behandlung wird alle 8 h wiederholt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (CrCl ≤50 ml/min) sind die Dosisempfehlungen in Tabelle 2A zu beachten.
• +Tabelle 1A: Empfohlene intravenöse Dosierungen für Zavicefta bei Erwachsenen mit einer CrCl >50 ml/min
• + Art der Infektion Dosis an Ceftazidim/ Häufigkeit Infusionsdauer Dauer der Behandlung
• - 
• -1 Anzuwenden in Kombination mit Metronidazol, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass anaerobe Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.
• -2 Anzuwenden in Kombination mit einem antibakteriellen Wirkstoff gegen gram-positive Erreger, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese am Infektionsprozess beteiligt sind (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -3 Die Behandlungsdauer schliesst die intravenöse und die orale Therapie ein. Der Zeitpunkt, zu dem von der intravenösen Zavicefta-Therapie auf eine orale Therapie mit einem anderen Antibiotikum umgestellt wird, hängt von der klinischen Situation ab, im Normalfall jedoch wird dieser Wechsel nach etwa 5 Tagen vollzogen (die Mindestdauer der Behandlung mit Ceftazidim/Avibactam betrug in klinischen Studien 5 Tage).
• -4 Bei Bakteriämie kann die Behandlungsdauer auf bis zu 14 Tage gesteigert werden.
• -Pädiatrische Patienten (ab der Geburt (mit einem Gestationsalter (GA) ≥31 Wochen) bis <18 Jahre)
• -Die empfohlene Dosierung von Zavicefta bei pädiatrischen Patienten ab der Geburt (GA ≥31 Wochen) bis <18 Jahre mit cIAI, cUTI und HAP/VAP hängt vom Alter und Gewicht des Patienten ab. Zavicefta wird alle 8 h oder 12 h durch intravenöse (i.v.) Infusion über 2 h verabreicht, siehe Tabelle 1B und Tabelle 1C.
• -Tabelle 1B: Empfohlene intravenöse Dosis von Zavicefta bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 3 Monaten mit einer geschätzten CrCl1 >50 ml/min/1.73 m2
• -Art der Infektion Altersgruppe7 Dosis anCeftazidim/A Häufigkeit Infusionsdauer Dauer der Behandlung
• - vibactam6
• +1 Anzuwenden in Kombination mit Metronidazol, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass anaerobe Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.
• +2 Anzuwenden in Kombination mit einem antibakteriellen Wirkstoff gegen gram-positive Erreger, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese am Infektionsprozess beteiligt sind (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +3 Die Behandlungsdauer schliesst die intravenöse und die orale Therapie ein. Der Zeitpunkt, zu dem von der intravenösen Zavicefta-Therapie auf eine orale Therapie mit einem anderen Antibiotikum umgestellt wird, hängt von der klinischen Situation ab, im Normalfall jedoch wird dieser Wechsel nach etwa 5 Tagen vollzogen (die Mindestdauer der Behandlung mit Ceftazidim/Avibactam betrug in klinischen Studien 5 Tage).
• +4 Bei Bakteriämie kann die Behandlungsdauer auf bis zu 14 Tage gesteigert werden.
• +Pädiatrische Patienten (ab der Geburt (mit einem Gestationsalter (GA) ≥31 Wochen) bis <18 Jahre)
• +Die empfohlene Dosierung von Zavicefta bei pädiatrischen Patienten ab der Geburt (GA ≥31 Wochen) bis <18 Jahre mit cIAI, cUTI und HAP/VAP hängt vom Alter und Gewicht des Patienten ab. Zavicefta wird alle 8 h oder 12 h durch intravenöse (i.v.) Infusion über 2 h verabreicht, siehe Tabelle 1B und Tabelle 1C.
• +Tabelle 1B: Empfohlene intravenöse Dosis von Zavicefta bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 3 Monaten mit einer geschätzten CrCl1 >50 ml/min/1.73 m2
• + Art der Infektion Altersgruppe7 Dosis an Ceftazidim/ Häufigkeit Infusionsdauer Dauer der Behandlung
• + Avibactam6
• - 
• -1 CrCl geschätzt durch Schwartz-Bedside Formel.
• -2 Anzuwenden in Kombination mit Metronidazol, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass anaerobe Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.
• -3 Anzuwenden in Kombination mit einem antibakteriellen Wirkstoff gegen gram-positive Erreger, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese am Infektionsprozess beteiligt sind.
• -4 Die Behandlungsdauer schliesst die intravenöse und die darauf folgende orale Therapie ein.
• -5 Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Zavicefta bei pädiatrischen Patienten von 3 Monaten bis <6 Monaten vor (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +1 CrCl geschätzt durch Schwartz-Bedside Formel.
• +2 Anzuwenden in Kombination mit Metronidazol, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass anaerobe Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.
• +3 Anzuwenden in Kombination mit einem antibakteriellen Wirkstoff gegen gram-positive Erreger, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese am Infektionsprozess beteiligt sind.
• +4 Die Behandlungsdauer schliesst die intravenöse und die darauf folgende orale Therapie ein.
• +5 Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Zavicefta bei pädiatrischen Patienten von 3 Monaten bis <6 Monaten vor (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -7 Untersuchte pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis 12 Monaten waren reife Neugeborene (GA ≥37 Wochen).
• -Tabelle 1C: Empfohlene intravenöse Dosis von Zavicefta bei pädiatrischen Patienten im Alter unter 3 Monaten7
• -Art der Infektion Altersgruppe Dosis an Ceftazidim/ Häufigkeit Infusionsdauer Dauer der Behandlung
• +7 Untersuchte pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis 12 Monaten waren reife Neugeborene (GA ≥37 Wochen).
• +Tabelle 1C: Empfohlene intravenöse Dosis von Zavicefta bei pädiatrischen Patienten im Alter unter 3 Monaten7
• + Art der Infektion Altersgruppe Dosis an Ceftazidim/ Häufigkeit Infusionsdauer Dauer der Behandlung
• -Komplizierte IAI1, Reife Neuge-borene >28 Tage bis <3 30 mg/kg/7.5 mg/kg alle 8 h 2 h cIAI: 5-14 Tage
• +Komplizierte IAI1, Reife Neugeborene >28 Tage bis <3 30 mg/kg/7.5 mg/kg alle 8 h 2 h cIAI: 5-14 Tage
• -UTI, einschliess-lic HAP/VAP: 7-14 Tage
• -h Pyelone-phritis2
• +UTI, einschliesslich HAP/VAP: 7-14 Tage
• + Pyelonephritis2
• -Früh-geborene5 >44 Wochen bis <53 30 mg/kg/7.5 mg/kg alle 8 h 2 h
• +Frühgeborene5 >44 Wochen bis <53 30 mg/kg/7.5 mg/kg alle 8 h 2 h
• - 
• -1 Anzuwenden in Kombination mit Metronidazol, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass anaerobe Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.
• -2 Anzuwenden in Kombination mit einem antibakteriellen Wirkstoff gegen gram-positive Erreger, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese am Infektionsprozess beteiligt sind.
• -3 Die Behandlungsdauer schliesst die intravenöse und die darauf folgende orale Therapie ein.
• +1 Anzuwenden in Kombination mit Metronidazol, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass anaerobe Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.
• +2 Anzuwenden in Kombination mit einem antibakteriellen Wirkstoff gegen gram-positive Erreger, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese am Infektionsprozess beteiligt sind.
• +3 Die Behandlungsdauer schliesst die intravenöse und die darauf folgende orale Therapie ein.
• -5 Frühgeburtlichkeit definiert als GA <37 Wochen.
• +5 Frühgeburtlichkeit definiert als GA <37 Wochen.
• -7 Patienten, deren Serumkreatinin an oder unter der für das Alter geltenden oberen Normgrenze liegt.
• +7 Patienten, deren Serumkreatinin an oder unter der für das Alter geltenden oberen Normgrenze liegt.
• -Tabellen 2A/B zeigen die empfohlenen Dosisanpassungen bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von ≤50 ml/min. Die Angaben zur Dosierung von Zavicefta bei Dialysepatienten gelten im Falle einer intermittierenden Hämodialyse.
• -Tabelle 2A: Empfohlene Dosierung bei erwachsenen Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min1
• -Geschätzte CrCl (ml/min)2 Dosis an Ceftazidim/ Häufigkeit Infusionsdauer
• +Tabellen 2A/B zeigen die empfohlenen Dosisanpassungen bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von ≤50 ml/min. Die Angaben zur Dosierung von Zavicefta bei Dialysepatienten gelten im Falle einer intermittierenden Hämodialyse.
• +Tabelle 2A: Empfohlene Dosierung bei erwachsenen Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min1
• + Geschätzte CrCl (ml/min)2 Dosis an Ceftazidim/ Häufigkeit Infusionsdauer
• - 
• -1 Die Dosierungsempfehlungen basieren auf pharmakokinetischen Modellen.
• -2 Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel.
• +1 Die Dosierungsempfehlungen basieren auf pharmakokinetischen Modellen.
• +2 Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel.
• -Tabelle 2B: Empfohlene Dosierung bei pädiatrischen Patienten, 2 bis <18 Jahre alt, mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min 1
• -Geschätzte CrCl (ml/min)2 Dosis an Ceftazidim/Avibact Häufigkeit Infusionsdauer
• +Tabelle 2B: Empfohlene Dosierung bei pädiatrischen Patienten, 2 bis <18 Jahre alt, mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min 1
• + Geschätzte CrCl (ml/min)2 Dosis an Ceftazidim/Avibact Häufigkeit Infusionsdauer
• - 
• -1 Die Dosierungsempfehlungen basieren auf pharmakokinetischen Modellen.
• -2 Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) unter Verwendung der Schwartz-Formel für pädiatrische Patienten (ml/min/1.73 m2).
• -3  Ceftazidim und Avibactam werden durch Hämodialyse entfernt (siehe "Überdosierung" und "Pharmakokinetik" ). Die Gabe von Zavicefta an Dialyse-Tagen sollte daher nach Beendigung der Hämodialyse erfolgen.
• -Die Angaben für pädiatrische cIAI, cUTI und HAP/VAP Patienten mit einer CrCl ≤50 ml/min/1.73 m2 unter 2 Jahren reichen nicht aus, um ein Dosierungsschema zu empfehlen.
• +1 Die Dosierungsempfehlungen basieren auf pharmakokinetischen Modellen.
• +2 Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) unter Verwendung der Schwartz-Formel für pädiatrische Patienten (ml/min/1.73 m2).
• +3 Ceftazidim und Avibactam werden durch Hämodialyse entfernt (siehe "Überdosierung" und "Pharmakokinetik" ). Die Gabe von Zavicefta an Dialyse-Tagen sollte daher nach Beendigung der Hämodialyse erfolgen.
• +Die Angaben für pädiatrische cIAI, cUTI und HAP/VAP Patienten mit einer CrCl ≤50 ml/min/1.73 m2 unter 2 Jahren reichen nicht aus, um ein Dosierungsschema zu empfehlen.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit einem Gestationsalter von weniger als 31 Wochen ist nicht belegt.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit einem Gestationsalter von weniger als 31 Wochen ist nicht belegt.
• -Zavicefta wird als intravenöse Infusion über 2 h in einem geeigneten Infusionsvolumen verabreicht (siehe "Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung" ). Bei pädiatrischen Patienten kann das Infusionsvolumen angepasst werden (siehe ebenfalls "Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung" ).
• +Zavicefta wird als intravenöse Infusion über 2 h in einem geeigneten Infusionsvolumen verabreicht (siehe "Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung" ). Bei pädiatrischen Patienten kann das Infusionsvolumen angepasst werden (siehe ebenfalls "Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung" ).
• -Es besteht ein potenzielles Überdosierungsrisiko, insbesondere bei pädiatrischen Patienten ab der Geburt bis zu einem Alter unter 12 Monaten. Bei der Berechnung des Verabreichungsvolumens der Dosis ist Vorsicht geboten (siehe "Überdosierung" und "Hinweise für die Handhabung" ).
• +Es besteht ein potenzielles Überdosierungsrisiko, insbesondere bei pädiatrischen Patienten ab der Geburt bis zu einem Alter unter 12 Monaten. Bei der Berechnung des Verabreichungsvolumens der Dosis ist Vorsicht geboten (siehe "Überdosierung" und "Hinweise für die Handhabung" ).
• -Innerhalb einer Subgruppe mit einer CrCl 30 bis 50 ml/min traten zu Studienbeginn Todesfälle bei 16.7% (9/54) der Patienten auf, die Zavicefta und Metronidazol erhielten und bei 6.8% (4/59) der Patienten, die Meropenem erhielten. Die Patienten mit einer CrCl 30 bis 50 ml/min hatten dabei eine geringere Dosis von Zavicefta erhalten als jetzt für Patienten in dieser Subgruppe empfohlen wird.
• +Innerhalb einer Subgruppe mit einer CrCl 30 bis 50 ml/min traten zu Studienbeginn Todesfälle bei 16.7% (9/54) der Patienten auf, die Zavicefta und Metronidazol erhielten und bei 6.8% (4/59) der Patienten, die Meropenem erhielten. Die Patienten mit einer CrCl 30 bis 50 ml/min hatten dabei eine geringere Dosis von Zavicefta erhalten als jetzt für Patienten in dieser Subgruppe empfohlen wird.
• -Hinsichtlich der Anwendung von Ceftazidim plus Avibactam in den pädiatrischen Gruppen ab Geburt bis <6 Monaten liegen begrenzte Erfahrungen vor. Die empfohlenen Dosierungsschemata basieren auf Simulationen, die unter Verwendung der endgültigen Populations-PK-Modelle durchgeführt wurden. In den Simulationen wurde gezeigt, dass die empfohlenen Dosierungsschemata zu vergleichbaren Expositionen wie in anderen Altersgruppen mit einer PK/PD-Zielerreichung von >90% führen. Gemäss der Daten aus den abgeschlossenen pädiatrischen klinischen Studien mit den empfohlenen Dosierungsschemata ergaben sich keine Belege für eine zu hohe oder zu niedrige Exposition bei den Probanden ab der Geburt bis zu einem Alter von <6 Monaten.
• -Des Weiteren liegen für pädiatrische Patienten von 2 bis 18 Jahren mit beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl ≤50 ml/min/1.73 m2) nur sehr begrenzt Daten vor; in den abgeschlossenen pädiatrischen klinischen Studien wurden keine Daten zu schwerer Niereninsuffizienz erhoben. Die Simulationen für Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wurden anhand von Populations-PK-Modellen für Ceftazidim und Avibactam durchgeführt.
• +Hinsichtlich der Anwendung von Ceftazidim plus Avibactam in den pädiatrischen Gruppen ab Geburt bis <6 Monaten liegen begrenzte Erfahrungen vor. Die empfohlenen Dosierungsschemata basieren auf Simulationen, die unter Verwendung der endgültigen Populations-PK-Modelle durchgeführt wurden. In den Simulationen wurde gezeigt, dass die empfohlenen Dosierungsschemata zu vergleichbaren Expositionen wie in anderen Altersgruppen mit einer PK/PD-Zielerreichung von >90% führen. Gemäss der Daten aus den abgeschlossenen pädiatrischen klinischen Studien mit den empfohlenen Dosierungsschemata ergaben sich keine Belege für eine zu hohe oder zu niedrige Exposition bei den Probanden ab der Geburt bis zu einem Alter von <6 Monaten.
• +Des Weiteren liegen für pädiatrische Patienten von 2 bis 18 Jahren mit beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl ≤50 ml/min/1.73 m2) nur sehr begrenzt Daten vor; in den abgeschlossenen pädiatrischen klinischen Studien wurden keine Daten zu schwerer Niereninsuffizienz erhoben. Die Simulationen für Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wurden anhand von Populations-PK-Modellen für Ceftazidim und Avibactam durchgeführt.
• -Jede Durchstechflasche enthält insgesamt 6.29 mmol Natrium (ungefähr 145 mg Natrium pro Durchstechflasche), entsprechend 7.25% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels entspricht 21.75% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme. Zavicefta gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
• +Jede Durchstechflasche enthält insgesamt 6.29 mmol Natrium (ungefähr 145 mg Natrium pro Durchstechflasche), entsprechend 7.25% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels entspricht 21.75% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme. Zavicefta gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
• -Die Verabreichung von Zavicefta über 2 h an gesunde männliche Probanden (n=28), nach einer einstündigen Metronidazol Infusion, alle 8 h und über 3 Tage, hatte - verglichen mit der Verabreichung von Zavicefta allein – keine Auswirkungen auf die Cmax und AUC Werte von Avibactam und Ceftazidim. Die Verabreichung von 0.5 g Metronidazol in einer einstündigen Infusion an gesunde männliche Probanden vor einer Zavicefta Infusion über 2 h, alle 8 h und über 3 Tage, hatte – verglichen mit der Verabreichung von 0.5 g Metronidazol allein - keine Auswirkungen auf die Cmax und AUC Werte von Metronidazol.
• +Die Verabreichung von Zavicefta über 2 h an gesunde männliche Probanden (n=28), nach einer einstündigen Metronidazol Infusion, alle 8 h und über 3 Tage, hatte - verglichen mit der Verabreichung von Zavicefta allein – keine Auswirkungen auf die Cmax und AUC Werte von Avibactam und Ceftazidim. Die Verabreichung von 0.5 g Metronidazol in einer einstündigen Infusion an gesunde männliche Probanden vor einer Zavicefta Infusion über 2 h, alle 8 h und über 3 Tage, hatte – verglichen mit der Verabreichung von 0.5 g Metronidazol allein - keine Auswirkungen auf die Cmax und AUC Werte von Metronidazol.
• -In sieben klinischen Studien der Phase 2 und 3 wurden 2024 erwachsene Patienten mit Zavicefta behandelt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥5% der mit Zavicefta behandelten Patienten auftraten, waren ein positiver direkter Coombs-Test, Übelkeit und Diarrhö. Übelkeit und Diarrhö waren üblicherweise von leichtem bis mässigem Schweregrad.
• -Die nachfolgend genannten Nebenwirkungen wurden unter der Monotherapie mit Ceftazidim berichtet und/oder während der klinischen Studien der Phase 2 und 3 mit Zavicefta festgestellt (n=2024). Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien leiten sich von unerwünschten Wirkungen und/oder potenziell klinisch signifikanten Abweichungen bei Laborwerten ab und werden gemäss der folgenden Konventionen definiert: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten: <1/10'000; unbekannt: Häufigkeit kann aus vorhandenen Daten nicht bestimmt werden.
• +In sieben klinischen Studien der Phase 2 und 3 wurden 2024 erwachsene Patienten mit Zavicefta behandelt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥5% der mit Zavicefta behandelten Patienten auftraten, waren ein positiver direkter Coombs-Test, Übelkeit und Diarrhö. Übelkeit und Diarrhö waren üblicherweise von leichtem bis mässigem Schweregrad.
• +Die nachfolgend genannten Nebenwirkungen wurden unter der Monotherapie mit Ceftazidim berichtet und/oder während der klinischen Studien der Phase 2 und 3 mit Zavicefta festgestellt (n=2024). Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien leiten sich von unerwünschten Wirkungen und/oder potenziell klinisch signifikanten Abweichungen bei Laborwerten ab und werden gemäss der folgenden Konventionen definiert: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten: <1/10'000; unbekannt: Häufigkeit kann aus vorhandenen Daten nicht bestimmt werden.
• -Ab der Geburt (GA ≥31 Wochen) bis zu einem Alter unter 3 Monaten
• -Die Bewertung der Sicherheit bei Neugeborenen und Säuglingen unter einem Alter von 3 Monaten basiert auf den Sicherheitsdaten einer einarmigen klinischen Studie, in der 25 Patienten eine Einzeldosis und 21 Patienten Mehrfachdosen Zavicefta erhielten (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Insgesamt entsprachen die bei diesen 46 pädiatrischen Patienten gemeldeten Nebenwirkungen dem bekannten Sicherheitsprofil von Zavicefta bei älteren Populationen (d.h. bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 3 Monaten und bei Erwachsenen).
• -Ab einem Alter von 3 Monaten
• -Die Bewertung der Sicherheit bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 3 Monaten basiert auf den Sicherheitsdaten aus zwei Studien, in denen 61 Patienten mit cIAI (im Alter von 3 Monaten bis unter 18 Jahren) und 67 Patienten mit cUTI (im Alter von 3 Monaten bis unter 18 Jahren) Zavicefta erhielten. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei diesen 128 pädiatrischen Patienten ähnlich wie das, welches bei Erwachsenen mit cIAI und cUTI beobachtet wurde.
• +Ab der Geburt (GA ≥31 Wochen) bis zu einem Alter unter 3 Monaten
• +Die Bewertung der Sicherheit bei Neugeborenen und Säuglingen unter einem Alter von 3 Monaten basiert auf den Sicherheitsdaten einer einarmigen klinischen Studie, in der 25 Patienten eine Einzeldosis und 21 Patienten Mehrfachdosen Zavicefta erhielten (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Insgesamt entsprachen die bei diesen 46 pädiatrischen Patienten gemeldeten Nebenwirkungen dem bekannten Sicherheitsprofil von Zavicefta bei älteren Populationen (d.h. bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 3 Monaten und bei Erwachsenen).
• +Ab einem Alter von 3 Monaten
• +Die Bewertung der Sicherheit bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 3 Monaten basiert auf den Sicherheitsdaten aus zwei Studien, in denen 61 Patienten mit cIAI (im Alter von 3 Monaten bis unter 18 Jahren) und 67 Patienten mit cUTI (im Alter von 3 Monaten bis unter 18 Jahren) Zavicefta erhielten. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei diesen 128 pädiatrischen Patienten ähnlich wie das, welches bei Erwachsenen mit cIAI und cUTI beobachtet wurde.
• -Avibactam ist ein Nicht-β-Lactam, β-Lactamase-Inhibitor, der durch die Bildung eines kovalenten Addukts mit einem Hydrolyse-stabilen Enzym agiert. Es inhibiert sowohl β-Lactamasen der Ambler-Klassifizierung A und C (einschliesslich die Extended-Spectrum-β-Lactamasen (ESBLs)), als auch Klebsiella pneumoniae Carbapanemasen (KPC) und AmpC-Enzyme. Zudem inhibiert es auch die Klasse D Carbapanemase OXA-48, welche Ceftazidim nicht signifikant hydrolysiert. Avibactam inhibiert keine Enzyme der Klasse B (Metallo-β-Lactamasen) und kann nur wenige Enzyme der Klasse D inhibieren. Avibactam weist in vitro keine klinisch relevante antibakterielle Aktivität auf. Avibactam induzierte in vitro bei Konzentrationen, die zur Behandlung von Patienten eingesetzt werden, keine Transkription von blaAmpC bei Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii oder Pseudomonas aeruginosa.
• +Avibactam ist ein Nicht-β-Lactam, β-Lactamase-Inhibitor, der durch die Bildung eines kovalenten Addukts mit einem Hydrolyse-stabilen Enzym agiert. Es inhibiert sowohl β-Lactamasen der Ambler-Klassifizierung A und C (einschliesslich die Extended-Spectrum-β-Lactamasen (ESBLs)), als auch Klebsiella pneumoniae Carbapanemasen (KPC) und AmpC-Enzyme. Zudem inhibiert es auch die Klasse D Carbapanemase OXA-48, welche Ceftazidim nicht signifikant hydrolysiert. Avibactam inhibiert keine Enzyme der Klasse B (Metallo-β-Lactamasen) und kann nur wenige Enzyme der Klasse D inhibieren. Avibactam weist in vitro keine klinisch relevante antibakterielle Aktivität auf. Avibactam induzierte in vitro bei Konzentrationen, die zur Behandlung von Patienten eingesetzt werden, keine Transkription von blaAmpC bei Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii oder Pseudomonas aeruginosa.
• -Interaktion mit anderen antibakteriellen Wirkstoffen
• -In in vitro Arzneimittel-Interaktionsstudien mit Ceftazidim/Avibactam wurde ein geringes Potential für eine Synergie oder einen Antagonismus zwischen Ceftazidim/Avibactam und Metronidazol, Tobramycin, Levofloxacin, Vancomycin, Linezolid, Colistin und Tigecyclin festgestellt.
• +Pharmakokinetisch/pharmakodynamische Beziehung
• +Die antimikrobielle Aktivität von Ceftazidim/Avibactam gegen spezifische Pathogene korreliert am besten mit der prozentualen Zeit der Wirkstoffkonzentration über der minimalen Hemmkonzentration (MIC) von Ceftazidim/Avibactam über dem Dosierungsintervall (%fT > MIC von Ceftazidim/Avibactam) für Ceftazidim und der prozentualen Zeit der freien Wirkstoffkonzentration über einer Schwellenkonzentration über dem Dosierungsintervall (% fT > CT) für Avibactam.
• +Klinische Wirksamkeit gegen spezifische Pathogene
• +Diese Liste basiert auf der klinischen Wirksamkeit und den pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Daten aus klinischen Studien. Die Wirksamkeit gegen die unter jeder Indikation aufgeführten Erreger, die in vitro empfindlich gegenüber Ceftazidim/Avibactam waren, wurde in klinischen Studien nachgewiesen.
• + Empfindlichkeit
• +Komplizierte intraabdominelle Infektionen Gram-negative Mikroorganismen -Citrobacter freundii
• +-Enterobacter cloacae -Escherichia coli -Klebsiella oxytoca -Klebsiella pneumoniae -Pseudomonas
• +aeruginosa
• +Komplizierte Harnwegsinfektionen Gram-negative Mikroorganismen -Escherichia coli -Klebsiella
• +pneumoniae -Proteus mirabilis -Enterobacter cloacae -Pseudomonas aeruginosa
• +Nosokomiale Pneumonien (HAP), einschliesslich beatmungsassoziierter Pneumonien Gram-negative
• +Mikroorganismen -Enterobacter cloacae -Escherichia coli -Klebsiella pneumoniae -Proteus mirabilis
• +-Serratia marcescens -Pseudomonas aeruginosa
• +
• +Die klinische Wirksamkeit gegen die folgenden Pathogene, die für die zugelassenen Indikationen relevant sind, wurde nicht nachgewiesen, obwohl In-vitro-Studien darauf hindeuten, dass sie anfällig für Ceftazidim/Avibactam wären, wenn keine erworbenen Resistenzmechanismen vorliegen.
• + Gram-negative Mikroorganismen -Citrobacter koseri -Enterobacter aerogenes -Morganella morganii
• +-Proteus vulgaris -Providencia rettgeri
• +
• +Ceftazidim/Avibactam ist in vitro aktiv gegen Streptococcus pyogenes und Streptococcus agalactiae, aber nicht generell aktiv gegen andere klinisch bedeutende Bakterien, einschliesslich Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA), Anaerobier, Enterococcus spp., Stenotrophomonas maltophilia und Acinetobacter spp.
• -Grenzwerte zur Empfindlichkeitsprüfung
• -Die vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) für Ceftazidim/Avibactam sind in Tabelle 3 dargestellt.
• -Tabelle 3: Von EUCAST festgelegte Grenzwerte für die MHK von Ceftazidim/Avibactam
• -Erreger empfindlich resistent
• -Enterobakterien ≤8 mg/l >8 mg/l
• -Pseudomonas aeruginosa ≤8 mg/l >8 mg/l
• -
• - 
• -Pharmakokinetische und pharmakodynamische Zusammenhänge
• -Es wurde gezeigt, dass die antimikrobielle Wirkung von Ceftazidim gegenüber spezifischen Pathogenen am besten mit dem prozentualen Zeitraum der freien Arzneimittelkonzentration korreliert, die über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Ceftazidim/Avibactam liegt, bezogen auf ein Dosierungsintervall (%fT >MHK von Ceftazidim/Avibactam). Bei Avibactam ist der PK-PD-Index der prozentuale Zeitraum der freien Arzneimittelkonzentration, die die Grenzwertkonzentration überschreitet, bezogen auf ein Dosierungsintervall (%fT >CT).
• -Klinische Wirksamkeit gegen spezifische Pathogene
• -Die Wirksamkeit gegen die folgenden Pathogene, die in vitro empfindlich gegenüber Ceftazidim/Avibactam waren, wurde in klinischen Studien nachgewiesen.
• -Komplizierte intraabdominelle Infektionen
• -Gram-negative Mikroorganismen:
• --Citrobacter freundii
• --Enterobacter cloacae
• --Escherichia coli
• --Klebsiella oxytoca
• --Klebsiella pneumoniae
• --Pseudomonas aeruginosa
• -Komplizierte Harnwegsinfektionen
• -Gram-negative Mikroorganismen:
• --Escherichia coli
• --Klebsiella pneumoniae
• --Proteus mirabilis
• --Enterobacter cloacae
• --Pseudomonas aeruginosa
• -Nosokomiale Pneumonien, einschliesslich beatmungsassoziierter Pneumonien
• -Gram-negative Mikroorganismen:
• --Enterobacter cloacae
• --Escherichia coli
• --Klebsiella pneumoniae
• --Proteus mirabilis
• --Serratia marcescens
• --Pseudomonas aeruginosa
• -Die klinische Wirksamkeit gegen die im Folgenden genannten Pathogene, die relevant für die zugelassenen Indikationen sind, wurde bisher nicht nachgewiesen, obgleich In-vitro-Studien vermuten lassen, dass sie bei fehlenden erworbenen Resistenzmechanismen empfindlich gegenüber Ceftazidim/Avibactam sein könnten.
• -Gram-negative Mikroorganismen:
• --Citrobacter koseri
• --Enterobacter aerogenes
• --Morganella morganii
• --Proteus vulgaris
• --Providencia rettgeri
• -Ceftazidim/Avibactam ist in vitro wirksam gegen Streptococcus pyrogenes und Streptococcus agalactiae, aber nicht generell gegen andere klinisch wichtige gram-positive Bakterien wie methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), Anaerobier, Enterococcus spp., Stenotrophomonas maltophilia und Acinetobacter spp.
• +Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung (Grenzwerte)
• +Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Ceftazidim/Avibactam festgelegt und sind hier aufgeführt: www.eucast.org (Rubrik Clinical Breakpoints).
• +Interaktion mit anderen antibakteriellen Wirkstoffen
• +In in vitro Arzneimittel-Interaktionsstudien mit Ceftazidim/Avibactam wurde ein geringes Potential für eine Synergie oder einen Antagonismus zwischen Ceftazidim/Avibactam und Metronidazol, Tobramycin, Levofloxacin, Vancomycin, Linezolid, Colistin und Tigecyclin festgestellt.
• -1058 Erwachsene mit komplizierten intraabdominellen Infektionen (definiert als Infektionen, die eine chirurgische Intervention erfordern und sich über die Bauchorgane hinaus in den Intraperitonealraum erstrecken) wurden randomisiert und in zwei identischen randomisierten, multizentrischen, multinationalen, doppelverblindeten Studien (RECLAIM 1 und RECLAIM 2) behandelt. Diese Studien verglichen Ceftazidim/Avibactam (2.0 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam), das intravenös während 2 h alle 8 h in Kombination mit Metronidazol (0.5 g) verabreicht wurde, mit Meropenem (1.0 g), das während 30 min intravenös verabreicht wurde. Die Behandlungsdauer betrug 5 bis 14 Tage. Die modifizierte Intent-to-treat-Population (MITT) umfasste alle Patienten, welche die Definition einer cIAI erfüllten und mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten. Die klinisch auswertbare Population (clinically evaluable, CE) umfasste Patienten mit cIAI, wobei Patienten mit Bakterienspezies, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen (z.B. Acinetobacter baumannii oder Stenotrophomonas spp.) nicht berücksichtigt wurden. Ebenfalls nicht berücksichtig wurden Patienten mit beträchtlicher, die Wirksamkeitsprüfung beeinflussender Protokollabweichung.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der Test-of-Cure-Untersuchung (TOC) in den ko-primären Populationen der CE- und MITT-Patienten (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der MITT- und CE-Population der RECLAIM-Studien)
• -Analyse Antwort Anzahl Patienten (%)
• +1058 Erwachsene mit komplizierten intraabdominellen Infektionen (definiert als Infektionen, die eine chirurgische Intervention erfordern und sich über die Bauchorgane hinaus in den Intraperitonealraum erstrecken) wurden randomisiert und in zwei identischen randomisierten, multizentrischen, multinationalen, doppelverblindeten Studien (RECLAIM 1 und RECLAIM 2) behandelt. Diese Studien verglichen Ceftazidim/Avibactam (2.0 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam), das intravenös während 2 h alle 8 h in Kombination mit Metronidazol (0.5 g) verabreicht wurde, mit Meropenem (1.0 g), das während 30 min intravenös verabreicht wurde. Die Behandlungsdauer betrug 5 bis 14 Tage. Die modifizierte Intent-to-treat-Population (MITT) umfasste alle Patienten, welche die Definition einer cIAI erfüllten und mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten. Die klinisch auswertbare Population (clinically evaluable, CE) umfasste Patienten mit cIAI, wobei Patienten mit Bakterienspezies, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen (z.B. Acinetobacter baumannii oder Stenotrophomonas spp.) nicht berücksichtigt wurden. Ebenfalls nicht berücksichtig wurden Patienten mit beträchtlicher, die Wirksamkeitsprüfung beeinflussender Protokollabweichung.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der Test-of-Cure-Untersuchung (TOC) in den ko-primären Populationen der CE- und MITT-Patienten (siehe Tabelle 4).
• +Tabelle 4: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der MITT- und CE-Population der RECLAIM-Studien)
• + Analyse Antwort Anzahl Patienten (%)
• - 
• -Tabelle 5 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung aufgeteilt nach Erreger (aerob, gram-negativ) in der mikrobiologisch modifizierten Intent-to-treat-Population (mMITT).
• -Tabelle 5: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der RECLAIM-Studien)
• - Anzahl Patienten (%)
• +Tabelle 5 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung aufgeteilt nach Erreger (aerob, gram-negativ) in der mikrobiologisch modifizierten Intent-to-treat-Population (mMITT).
• +Tabelle 5: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der RECLAIM-Studien)
• + Anzahl Patienten (%)
• - 
• -Weitere 432 Erwachsene mit komplizierten intraabdominellen Infektionen wurden randomisiert und in einer multizentrischen, doppelverblindeten Studie (RECLAIM 3) behandelt. Diese Studie wurde in 3 asiatischen Ländern durchgeführt (China, Korea und Vietnam). Die Patientenpopulation und die Hauptaspekte des Studiendesigns waren identisch mit den anderen RECLAIM-Studien, mit Ausnahme des primären Wirksamkeitsendpunkts: Das klinische Ansprechen bei der TOC-Untersuchung wurde dazu lediglich in der CE-Population bewertet (siehe Tabelle 6).
• -Tabelle 6: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der CE-Population der RECLAIM-3-Studie)
• - Anzahl Patienten (%)
• +Weitere 432 Erwachsene mit komplizierten intraabdominellen Infektionen wurden randomisiert und in einer multizentrischen, doppelverblindeten Studie (RECLAIM 3) behandelt. Diese Studie wurde in 3 asiatischen Ländern durchgeführt (China, Korea und Vietnam). Die Patientenpopulation und die Hauptaspekte des Studiendesigns waren identisch mit den anderen RECLAIM-Studien, mit Ausnahme des primären Wirksamkeitsendpunkts: Das klinische Ansprechen bei der TOC-Untersuchung wurde dazu lediglich in der CE-Population bewertet (siehe Tabelle 6).
• +Tabelle 6: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der CE-Population der RECLAIM-3-Studie)
• + Anzahl Patienten (%)
• - 
• -Tabelle 7 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung aufgeteilt nach Erreger (aerob, gram-negativ) in der mikrobiologisch modifizierten Intent-to-treat-Population (mMITT).
• -Tabelle 7: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥7) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der RECLAIM-3-Studie)
• - Anzahl Patienten (%)
• +Tabelle 7 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung aufgeteilt nach Erreger (aerob, gram-negativ) in der mikrobiologisch modifizierten Intent-to-treat-Population (mMITT).
• +Tabelle 7: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥7) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der RECLAIM-3-Studie)
• + Anzahl Patienten (%)
• - 
• -Bei den Bakteriämie-Patienten, die in einer der Phase 3-cIAI-Studien (RECLAIM bzw. RECLAIM 3) eingeschlossen waren, wurde in der Untergruppe der Patienten mit Bakteriämien aufgrund von aeroben, gram-negativen Erregern ein klinisches Ansprechen bei 9/11 (81.8%) mit Ceftazidim/Avibactam und Metronidazol und bei 9/10 (90.0%) mit dem Vergleichspräparat Meropenem behandelten Patienten bei TOC beobachtet.
• +Bei den Bakteriämie-Patienten, die in einer der Phase 3-cIAI-Studien (RECLAIM bzw. RECLAIM 3) eingeschlossen waren, wurde in der Untergruppe der Patienten mit Bakteriämien aufgrund von aeroben, gram-negativen Erregern ein klinisches Ansprechen bei 9/11 (81.8%) mit Ceftazidim/Avibactam und Metronidazol und bei 9/10 (90.0%) mit dem Vergleichspräparat Meropenem behandelten Patienten bei TOC beobachtet.
• -1020 Erwachsene mit dokumentierter komplizierter Harnwegsinfektion (cUTI) (737 mit akuter Pyelonephritis und 283 mit cUTI ohne akute Pyelonephritis) wurden randomisiert und in einer multizentrischen, doppelverblindeten, komparativen Phase-3-Studie behandelt. Behandelt wurde entweder mit Ceftazidim/Avibactam (2.0 g/ 0.5 g) i.v. während 2 h alle 8 h oder mit Doripenem 0.5 g i.v. während 60 min alle 8 h. Patienten, bei denen nach mindestens fünftägiger intravenöser Behandlung eine klinische Verbesserung laut Studienprotokoll festzustellen war, konnten auf eine orale Therapie umgestellt werden. Die Gesamtdauer der Antibiotikatherapie (i.v. und oral) betrug 10 Tage (bis zu 14 Tage bei Bakteriämie). Die mMITT-Population umfasste alle Patienten mit bestätigter cUTI-Diagnose, die mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten und deren Urinkultur, aufgrund derer sie in die Studie eingeschlossen wurden, vor der Behandlung 105 KBE/ml eines gram-negativen Erregers und nicht mehr als 2 Spezies eines Mikroorganismus enthielt. Patienten mit gram-positiven Erregern oder mit Bakterienspezies, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen, wurden von der Studie ausgeschlossen.
• +1020 Erwachsene mit dokumentierter komplizierter Harnwegsinfektion (cUTI) (737 mit akuter Pyelonephritis und 283 mit cUTI ohne akute Pyelonephritis) wurden randomisiert und in einer multizentrischen, doppelverblindeten, komparativen Phase-3-Studie behandelt. Behandelt wurde entweder mit Ceftazidim/Avibactam (2.0 g/ 0.5 g) i.v. während 2 h alle 8 h oder mit Doripenem 0.5 g i.v. während 60 min alle 8 h. Patienten, bei denen nach mindestens fünftägiger intravenöser Behandlung eine klinische Verbesserung laut Studienprotokoll festzustellen war, konnten auf eine orale Therapie umgestellt werden. Die Gesamtdauer der Antibiotikatherapie (i.v. und oral) betrug 10 Tage (bis zu 14 Tage bei Bakteriämie). Die mMITT-Population umfasste alle Patienten mit bestätigter cUTI-Diagnose, die mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten und deren Urinkultur, aufgrund derer sie in die Studie eingeschlossen wurden, vor der Behandlung 105 KBE/ml eines gram-negativen Erregers und nicht mehr als 2 Spezies eines Mikroorganismus enthielt. Patienten mit gram-positiven Erregern oder mit Bakterienspezies, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen, wurden von der Studie ausgeschlossen.
• -Tabelle 8: Rate des positiven mikrobiologischen Ansprechens des Patienten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der mMITT-Population der RECAPTURE-Studie)
• - Ceftazidim/Avibactam Doripenem (n=417) Unterschied (%) 95%
• +Tabelle 8: Rate des positiven mikrobiologischen Ansprechens des Patienten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der mMITT-Population der RECAPTURE-Studie)
• + Ceftazidim/Avibactam Doripenem (n=417) Unterschied (%) 95%
• - 
• -Tabelle 9 zeigt die Raten des positiven mikrobiologischen Ansprechens bei der TOC-Untersuchung aufgeteilt nach Erreger in der mMITT-Population.
• -Tabelle 9: Positives mikrobiologisches Ansprechen des Erregers bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) Erregern (Analyse der mMITT-Population der RECAPTURE-Studie)
• - Anzahl Patienten (%)
• +Tabelle 9 zeigt die Raten des positiven mikrobiologischen Ansprechens bei der TOC-Untersuchung aufgeteilt nach Erreger in der mMITT-Population.
• +Tabelle 9: Positives mikrobiologisches Ansprechen des Erregers bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) Erregern (Analyse der mMITT-Population der RECAPTURE-Studie)
• + Anzahl Patienten (%)
• - 
• -Bei den Bakteriämie-Patienten, die in der Phase 3-cUTI-Studie (RECAPTURE) eingeschlossen waren, wurde in der Untergruppe der Patienten mit Bakteriämien aufgrund von aeroben, gram-negativen Erregern bei 23/25 (92.0%) der mit Ceftazidim/Avibactam und bei 18/24 (75.0%) der mit dem Vergleichspräparat Doripenem behandelten Patienten ein positives, mikrobielles Ansprechen pro Patient bei TOC beobachtet.
• +Bei den Bakteriämie-Patienten, die in der Phase 3-cUTI-Studie (RECAPTURE) eingeschlossen waren, wurde in der Untergruppe der Patienten mit Bakteriämien aufgrund von aeroben, gram-negativen Erregern bei 23/25 (92.0%) der mit Ceftazidim/Avibactam und bei 18/24 (75.0%) der mit dem Vergleichspräparat Doripenem behandelten Patienten ein positives, mikrobielles Ansprechen pro Patient bei TOC beobachtet.
• -808 Erwachsene mit nosokomialer Pneumonie (35% mit VAP) wurden randomisiert und in einer doppelverblindeten, komparativen Phase-3-Studie mit Ceftazidim/Avibactam (2.0 g/0.5 g) i.v. während 2 h alle 8 h oder Meropenem 1 g i.v. während 30 min alle 8 h behandelt. Die Behandlungsdauer betrug 7 bis 14 Tage. Die klinisch modifizierte Intent-to-treat-Population (cMITT) umfasste jene Patienten, welche die Mindestkriterien für die Erkrankung erfüllten, mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten und von denen eine zu Studienbeginn ordnungsgemäss gewonnene Sputum- oder Blutkultur vorlag, in der gram-negative Erreger nachweisbar waren. Ausgeschlossen wurden dabei Patienten mit monomikrobiellen, gram-negativen Infektionen, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen (z.B. Acinetobacter spp. oder Stenotrophomonas spp.). Die cMITT-Population schloss auch Patienten ein, bei denen in den Sputum- oder Blutkulturen zu Studienbeginn keine auslösenden Erreger nachgewiesen werden konnten. Die CE-Population war die Gruppe der bei der TOC-Untersuchung klinisch auswertbaren Patienten der cMITT-Population.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC-Untersuchung in den ko-primären Populationen der cMITT- und CE-Patienten (siehe Tabelle 10).
• -Tabelle 10: Klinische Ansprechraten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der cMITT- und CE-Population der REPROVE-Studie)
• -Analyserate Antwort Anzahl Patienten Unterschied (%) 95% CI
• +808 Erwachsene mit nosokomialer Pneumonie (35% mit VAP) wurden randomisiert und in einer doppelverblindeten, komparativen Phase-3-Studie mit Ceftazidim/Avibactam (2.0 g/0.5 g) i.v. während 2 h alle 8 h oder Meropenem 1 g i.v. während 30 min alle 8 h behandelt. Die Behandlungsdauer betrug 7 bis 14 Tage. Die klinisch modifizierte Intent-to-treat-Population (cMITT) umfasste jene Patienten, welche die Mindestkriterien für die Erkrankung erfüllten, mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten und von denen eine zu Studienbeginn ordnungsgemäss gewonnene Sputum- oder Blutkultur vorlag, in der gram-negative Erreger nachweisbar waren. Ausgeschlossen wurden dabei Patienten mit monomikrobiellen, gram-negativen Infektionen, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen (z.B. Acinetobacter spp. oder Stenotrophomonas spp.). Die cMITT-Population schloss auch Patienten ein, bei denen in den Sputum- oder Blutkulturen zu Studienbeginn keine auslösenden Erreger nachgewiesen werden konnten. Die CE-Population war die Gruppe der bei der TOC-Untersuchung klinisch auswertbaren Patienten der cMITT-Population.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC-Untersuchung in den ko-primären Populationen der cMITT- und CE-Patienten (siehe Tabelle 10).
• +Tabelle 10: Klinische Ansprechraten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der cMITT- und CE-Population der REPROVE-Studie)
• + Analyserate Antwort Anzahl Patienten Unterschied (%) 95% CI
• - 
• -Die Gesamtmortalität an Tag 28 (cMITT) betrug 8.4% (30/356) bzw. 7.3% (27/370) in den Gruppen der Patienten, die mit Ceftazidim/Avibactam bzw. Meropenem behandelt wurden.
• -Die Tabellen 11 und 12 zeigen die klinische Heilungsrate und die Rate des positiven mikrobiologischen Ansprechens bei der TOC-Untersuchung pro Erreger (aerob, gram-negativ) in der mMITT-Population.
• -Tabelle 11: Klinische Ansprechrate bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der REPROVE-Studie)
• - Anzahl Patienten (%)
• +Die Gesamtmortalität an Tag 28 (cMITT) betrug 8.4% (30/356) bzw. 7.3% (27/370) in den Gruppen der Patienten, die mit Ceftazidim/Avibactam bzw. Meropenem behandelt wurden.
• +Die Tabellen 11 und 12 zeigen die klinische Heilungsrate und die Rate des positiven mikrobiologischen Ansprechens bei der TOC-Untersuchung pro Erreger (aerob, gram-negativ) in der mMITT-Population.
• +Tabelle 11: Klinische Ansprechrate bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der REPROVE-Studie)
• + Anzahl Patienten (%)
• - 
• -Tabelle 12: Mikrobiologisches Ansprechen des Erregers bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der REPROVE-Studie)
• - Anzahl Patienten (%)
• +Tabelle 12: Mikrobiologisches Ansprechen des Erregers bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der REPROVE-Studie)
• + Anzahl Patienten (%)
• - 
• -Bei den in das Phase 3-Programm eingeschlossenen Bakteriämie-Patienten über alle Indikationen zusammen (cIAI, cUTI oder HAP/VAP) wurde in den RECLAIM-, RECLAIM-3-, RECAPTURE- und REPROVE-Studien in der Untergruppe der Patienten mit Bakteriämien aufgrund von aeroben, gram-negativen Erregern eine klinische Heilung bei 44/51 (86.3%) der mit Ceftazidim/Avibactam ± Metronidazol und bei 35/42 (83.3%) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten bei TOC beobachtet. Für die beiden am häufigsten vorkommenden Erreger in dieser Untergruppe wurde ein positives, erregerspezifisches, mikrobielles Ansprechen bei TOC bei 31/36 (86.1%) der mit Ceftazidim/Avibactam ± Metronidazol und 27/30 (90.0%) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten mit E.-coli-Bakteriämie gemeldet; bei Patienten mit P.-aeruginosa-Bakteriämie waren dies 6/11 (54.5%) bei den mit Ceftazidim/Avibactam ± Metronidazol und 3/6 (50.0%) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten.
• +Bei den in das Phase 3-Programm eingeschlossenen Bakteriämie-Patienten über alle Indikationen zusammen (cIAI, cUTI oder HAP/VAP) wurde in den RECLAIM-, RECLAIM-3-, RECAPTURE- und REPROVE-Studien in der Untergruppe der Patienten mit Bakteriämien aufgrund von aeroben, gram-negativen Erregern eine klinische Heilung bei 44/51 (86.3%) der mit Ceftazidim/Avibactam ± Metronidazol und bei 35/42 (83.3%) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten bei TOC beobachtet. Für die beiden am häufigsten vorkommenden Erreger in dieser Untergruppe wurde ein positives, erregerspezifisches, mikrobielles Ansprechen bei TOC bei 31/36 (86.1%) der mit Ceftazidim/Avibactam ± Metronidazol und 27/30 (90.0%) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten mit E.-coli-Bakteriämie gemeldet; bei Patienten mit P.-aeruginosa-Bakteriämie waren dies 6/11 (54.5%) bei den mit Ceftazidim/Avibactam ± Metronidazol und 3/6 (50.0%) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten.
• -Ab der Geburt bis zu einem Alter unter 3 Monaten
• -Die Anwendung von Zavicefta bei Kindern unter 3 Monaten basiert auf dem Erreichen ähnlicher Expositionen, die sich bei Erwachsenen als wirksam erwiesen haben und wird durch die Ergebnisse (siehe unten) aus einer pädiatrischen einarmigen Studie an stationären Patienten mit vermuteten oder bestätigten gram-negativen Infektionen weiter unterstützt (siehe "Pharmakokinetik, Kinder und Jugendliche" ).
• -In einer zweiteiligen, offenen, einarmigen,nicht-randomisierten klinischen Studie der Phase 2a bei 46 Patienten mit vermuteten oder bestätigten Infektionen durch gram-negative Erreger wurde Zavicefta bei pädiatrischen Patienten von der Geburt (GA ≥31 Wochen) bis zu einem Alter unter 3 Monaten untersucht. In Teil A (25 Probanden) wurde eine Einzeldosis verabreicht, um das pharmakokinetische (PK) Profil und die Sicherheit und Verträglichkeit von Ceftazidim/Avibactam zu untersuchen. In Teil B (21 Probanden) wurden Mehrfachdosierungen verwendet, um die Sicherheit, Verträglichkeit und das PK-Profil zu evaluieren. Das mediane Alter der Patienten im Multidosen-Teil der Studie betrug 23 Tage; die mittlere Behandlungsdauer betrug 6.1 Tage und die maximale Behandlungsdauer 12 Tage. Die Wirksamkeit wurde als deskriptiver Endpunkt bewertet. Die Rate der klinischen Heilung oder klinischen Verbesserung in Teil B betrug 81.0% (17/21) bei der TOC-Untersuchung (ITT) bzw. 75.0% (12/16) bei der TOC-Untersuchung (modifizierte ITT). Die Rate der mikrobiologischen Eradikation oder vermuteten Eradikation bei der TOC-Untersuchung (Mikro-ITT) betrug 80% (8/10).
• -Ab einem Alter von 3 Monaten
• -In zwei einfach verblindeten, randomisierten, vergleichenden klinischen Phase-2-Studien, eine davon mit cIAI Patienten, die andere mit cUTI Patienten, wurde Zavicefta bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis <18 Jahren untersucht (Dosierung siehe Tabelle 1B). Zusätzlich zu Ceftazidim/Avibactam wurden die Patienten in der cIAI-Studie mit Metronidazol behandelt (appliziert gem. lokalen Vorgaben; vorgeschlagene Dosierung: 10 mg/kg alle 8 h, über 20-30 min intravenös verabreicht). Dabei wurden die Patienten zunächst über mindestens 72 h i.v. behandelt, bevor - nach Ermessen des Arztes - optional zu einer oralen Behandlung gewechselt wurde, um insgesamt eine antibakterielle Therapie von 7 bis 15 Tagen zu erreichen. TOC (Test Of Cure)-Bewertungen wurden 8 bis 15 Tage nach der letzten Gabe der Studienmedikation (i.v. oder oral) durchgeführt. Primäre Zielsetzung beider Studien war die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von Ceftazidim/Avibactam (+/- Metronidazol). Der zweite Zielpunkt war die Bewertung von PK und Wirksamkeit; in beiden Studien war die Wirksamkeit ein deskriptiver Endpunkt.
• +Ab der Geburt bis zu einem Alter unter 3 Monaten
• +Die Anwendung von Zavicefta bei Kindern unter 3 Monaten basiert auf dem Erreichen ähnlicher Expositionen, die sich bei Erwachsenen als wirksam erwiesen haben und wird durch die Ergebnisse (siehe unten) aus einer pädiatrischen einarmigen Studie an stationären Patienten mit vermuteten oder bestätigten gram-negativen Infektionen weiter unterstützt (siehe "Pharmakokinetik, Kinder und Jugendliche" ).
• +In einer zweiteiligen, offenen, einarmigen,nicht-randomisierten klinischen Studie der Phase 2a bei 46 Patienten mit vermuteten oder bestätigten Infektionen durch gram-negative Erreger wurde Zavicefta bei pädiatrischen Patienten von der Geburt (GA ≥31 Wochen) bis zu einem Alter unter 3 Monaten untersucht. In Teil A (25 Probanden) wurde eine Einzeldosis verabreicht, um das pharmakokinetische (PK) Profil und die Sicherheit und Verträglichkeit von Ceftazidim/Avibactam zu untersuchen. In Teil B (21 Probanden) wurden Mehrfachdosierungen verwendet, um die Sicherheit, Verträglichkeit und das PK-Profil zu evaluieren. Das mediane Alter der Patienten im Multidosen-Teil der Studie betrug 23 Tage; die mittlere Behandlungsdauer betrug 6.1 Tage und die maximale Behandlungsdauer 12 Tage. Die Wirksamkeit wurde als deskriptiver Endpunkt bewertet. Die Rate der klinischen Heilung oder klinischen Verbesserung in Teil B betrug 81.0% (17/21) bei der TOC-Untersuchung (ITT) bzw. 75.0% (12/16) bei der TOC-Untersuchung (modifizierte ITT). Die Rate der mikrobiologischen Eradikation oder vermuteten Eradikation bei der TOC-Untersuchung (Mikro-ITT) betrug 80% (8/10).
• +Ab einem Alter von 3 Monaten
• +In zwei einfach verblindeten, randomisierten, vergleichenden klinischen Phase-2-Studien, eine davon mit cIAI Patienten, die andere mit cUTI Patienten, wurde Zavicefta bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis <18 Jahren untersucht (Dosierung siehe Tabelle 1B). Zusätzlich zu Ceftazidim/Avibactam wurden die Patienten in der cIAI-Studie mit Metronidazol behandelt (appliziert gem. lokalen Vorgaben; vorgeschlagene Dosierung: 10 mg/kg alle 8 h, über 20-30 min intravenös verabreicht). Dabei wurden die Patienten zunächst über mindestens 72 h i.v. behandelt, bevor - nach Ermessen des Arztes - optional zu einer oralen Behandlung gewechselt wurde, um insgesamt eine antibakterielle Therapie von 7 bis 15 Tagen zu erreichen. TOC (Test Of Cure)-Bewertungen wurden 8 bis 15 Tage nach der letzten Gabe der Studienmedikation (i.v. oder oral) durchgeführt. Primäre Zielsetzung beider Studien war die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von Ceftazidim/Avibactam (+/- Metronidazol). Der zweite Zielpunkt war die Bewertung von PK und Wirksamkeit; in beiden Studien war die Wirksamkeit ein deskriptiver Endpunkt.
• -Insgesamt wurden 83 pädiatrische Patienten (≥3 Monate) mit cIAI randomisiert (3:1) und entweder mit Ceftazidim/Avibactam in Kombination mit Metronidazol (n=61; Dosierung siehe Tabelle 1B) oder Meropenem (n=22), 20 mg/kg IV alle 8 h, behandelt; 64% davon waren männlichen Geschlechts, in der Ceftazidim/Avibactam plus Metronidazol Gruppe betrug das mittlere Alter 11.0 Jahre (Range 3 bis 17 Jahre). Die Altersgruppen der pädiatrischen Patienten, die Ceftazidim/Avibactam plus Metronidazol erhielten, waren wie folgt: 12 bis <18 Jahre (n=22), 6 bis <12 Jahre (n=33) und 3 bis <6 Jahre (n=6). Kein Patient <2 Jahren erhielt Ceftazidim/Avibactam plus Metronidazol.
• -Die meisten Patienten (87%) hatten eine Blinddarmperforation oder einen periappendikalen Abszess (52/61, 85.2% Ceftazidim/Avibactam in Kombination mit Metronidazol; 20/22, 90.9% Meropenem). Die mikrobiologische Intention-To-Treat-Population (Micro-ITT) umfasste 69 Patienten (50 Ceftazidim/Avibactam in Kombination mit Metronidazol, 19 Meropenem), welche zu Beginn mindestens einen intraabdominellen Erreger aufwiesen. Die vorherrschenden isolierten Baseline-Erreger waren E. coli (55/69, 79.7%) und P. aeruginosa 23/69 (33.3%). Klinische Heilungsraten bei TOC sind in Tabelle 13 aufgeführt.
• -Tabelle 13: Klinische Heilungsraten bei TOC
• - Anzahl Patienten (%)
• +Insgesamt wurden 83 pädiatrische Patienten (≥3 Monate) mit cIAI randomisiert (3:1) und entweder mit Ceftazidim/Avibactam in Kombination mit Metronidazol (n=61; Dosierung siehe Tabelle 1B) oder Meropenem (n=22), 20 mg/kg IV alle 8 h, behandelt; 64% davon waren männlichen Geschlechts, in der Ceftazidim/Avibactam plus Metronidazol Gruppe betrug das mittlere Alter 11.0 Jahre (Range 3 bis 17 Jahre). Die Altersgruppen der pädiatrischen Patienten, die Ceftazidim/Avibactam plus Metronidazol erhielten, waren wie folgt: 12 bis <18 Jahre (n=22), 6 bis <12 Jahre (n=33) und 3 bis <6 Jahre (n=6). Kein Patient <2 Jahren erhielt Ceftazidim/Avibactam plus Metronidazol.
• +Die meisten Patienten (87%) hatten eine Blinddarmperforation oder einen periappendikalen Abszess (52/61, 85.2% Ceftazidim/Avibactam in Kombination mit Metronidazol; 20/22, 90.9% Meropenem). Die mikrobiologische Intention-To-Treat-Population (Micro-ITT) umfasste 69 Patienten (50 Ceftazidim/Avibactam in Kombination mit Metronidazol, 19 Meropenem), welche zu Beginn mindestens einen intraabdominellen Erreger aufwiesen. Die vorherrschenden isolierten Baseline-Erreger waren E. coli (55/69, 79.7%) und P. aeruginosa 23/69 (33.3%). Klinische Heilungsraten bei TOC sind in Tabelle 13 aufgeführt.
• +Tabelle 13: Klinische Heilungsraten bei TOC
• + Anzahl Patienten (%)
• - 
• -a Ceftazidim/Avibactam Dosierung gemäss Tabelle 1B + Metronidazol 10 mg/kg IV alle 8 h.
• -b 20 mg/kg i.v. alle 8 h.
• +a Ceftazidim/Avibactam Dosierung gemäss Tabelle 1B + Metronidazol 10 mg/kg IV alle 8 h.
• +b 20 mg/kg i.v. alle 8 h.
• -Insgesamt wurden 95 pädiatrische Patienten (≥3 Monate) mit cUTI randomisiert (3:1) und entweder mit Ceftazidim/Avibactam (n=67; Dosierung siehe Tabelle 1B) oder Cefepim (n=28), gemäss lokaler Verschreibungsvorgaben behandelt (Höchstdosis 2 g), behandelt; 81% davon waren weiblichen Geschlechts, in der Ceftazidim/Avibactam-Gruppe betrug das mittlere Alter 4.2 Jahre (Range 3.5 Monate bis 18 Jahre). Die Altersgruppen der pädiatrischen Patienten, die Ceftazidim/Avibactam erhielten, verteilten sich wie folgt: 12 bis <18 Jahre (n=13), 6 bis <12 Jahre (n=17), 2 bis <6 Jahre (n=11), 1 bis <2 Jahre (n=12) und 3 Monate bis <1 Jahr (n=14).
• -Die meisten Patienten (83.2%) hatten eine akute Pyelonephritis (55/67, 82.1% Ceftazidim/Avibactam; 24/28, 85.7% Cefepim). Die Micro-ITT-Population umfasste 77 Patienten (54 Ceftazidim/Avibactam, 23 Cefepim), deren Urinkultur vor der Behandlung mindestens einen typischen, bekanntermassen cUTI auslösenden, gram-negativen Erreger enthielt, nicht jedoch gram-positive. Der vorherrschende Baseline-Erreger war E. coli (71/77, 92.2%). Klinische, mikrobiologische sowie kombinierte klinisch/mikrobiologische Heilungsraten bei TOC in der Micro-ITT-Population sind in Tabelle 14 aufgeführt.
• -Tabelle 14: Klinische und mikrobiologische Heilungsraten, pädiatrische cUTI-Studie, Micro-ITT-Population
• -Studienendpunkt Ceftazidim/Avibactama n/N (%) Cefepimbn/N (%)
• +Insgesamt wurden 95 pädiatrische Patienten (≥3 Monate) mit cUTI randomisiert (3:1) und entweder mit Ceftazidim/Avibactam (n=67; Dosierung siehe Tabelle 1B) oder Cefepim (n=28), gemäss lokaler Verschreibungsvorgaben behandelt (Höchstdosis 2 g), behandelt; 81% davon waren weiblichen Geschlechts, in der Ceftazidim/Avibactam-Gruppe betrug das mittlere Alter 4.2 Jahre (Range 3.5 Monate bis 18 Jahre). Die Altersgruppen der pädiatrischen Patienten, die Ceftazidim/Avibactam erhielten, verteilten sich wie folgt: 12 bis <18 Jahre (n=13), 6 bis <12 Jahre (n=17), 2 bis <6 Jahre (n=11), 1 bis <2 Jahre (n=12) und 3 Monate bis <1 Jahr (n=14).
• +Die meisten Patienten (83.2%) hatten eine akute Pyelonephritis (55/67, 82.1% Ceftazidim/Avibactam; 24/28, 85.7% Cefepim). Die Micro-ITT-Population umfasste 77 Patienten (54 Ceftazidim/Avibactam, 23 Cefepim), deren Urinkultur vor der Behandlung mindestens einen typischen, bekanntermassen cUTI auslösenden, gram-negativen Erreger enthielt, nicht jedoch gram-positive. Der vorherrschende Baseline-Erreger war E. coli (71/77, 92.2%). Klinische, mikrobiologische sowie kombinierte klinisch/mikrobiologische Heilungsraten bei TOC in der Micro-ITT-Population sind in Tabelle 14 aufgeführt.
• +Tabelle 14: Klinische und mikrobiologische Heilungsraten, pädiatrische cUTI-Studie, Micro-ITT-Population
• + Studienendpunkt Ceftazidim/Avibactama n/N (%) Cefepimbn/N (%)
• - 
• -a Ceftazidim/Avibactam-Dosierung gemäss Tabelle 1B.
• -b Dosiert gemäss lokaler Verschreibungsvorgaben, mit einer Höchstdosis von 2 g.
• +a Ceftazidim/Avibactam-Dosierung gemäss Tabelle 1B.
• +b Dosiert gemäss lokaler Verschreibungsvorgaben, mit einer Höchstdosis von 2 g.
• -Für gesunde, erwachsene, männliche Probanden mit normaler Nierenfunktion werden die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Ceftazidim und Avibactam nach einzelner bzw. multipler i.v. Infusion von Zavicefta, verabreicht über 2 h alle 8 h, in Tabelle 15 aufgeführt.
• -Tabelle 15: Pharmakokinetische Parameter (geometrische Mittelwerte [%CV] von Ceftazidim und Avibactam nach Zavicefta Verabreichung 2.5 g an gesunde, erwachsene, männliche Probanden
• - Ceftazidim Avibactam
• +Für gesunde, erwachsene, männliche Probanden mit normaler Nierenfunktion werden die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Ceftazidim und Avibactam nach einzelner bzw. multipler i.v. Infusion von Zavicefta, verabreicht über 2 h alle 8 h, in Tabelle 15 aufgeführt.
• +Tabelle 15: Pharmakokinetische Parameter (geometrische Mittelwerte [%CV] von Ceftazidim und Avibactam nach Zavicefta Verabreichung 2.5 g an gesunde, erwachsene, männliche Probanden
• + Ceftazidim Avibactam
• - 
• -CL=Plasma Clearance; Cmax=beobachtete Maximalkonzentration; T½ =terminale Eliminationshalbwertzeit; Vss (l)=Distributionsvolumen im Steady State
• -a Ceftazidim 2 g and Avibactam 0.5 g
• -b AUC0-inf (Area under concentration-time curve vom Zeitpunkt 0 bis unendlich) bei Single Dose Verabreichung; AUC0-tau (Area under concentration curve über Dosierungsinterval) bei Verabreichung multipler Dosen.
• -c n=15
• -d n=13
• +CL=Plasma Clearance; Cmax=beobachtete Maximalkonzentration; T½ =terminale Eliminationshalbwertzeit; Vss (l)=Distributionsvolumen im Steady State
• +a Ceftazidim 2 g and Avibactam 0.5 g
• +b AUC0-inf (Area under concentration-time curve vom Zeitpunkt 0 bis unendlich) bei Single Dose Verabreichung; AUC0-tau (Area under concentration curve über Dosierungsinterval) bei Verabreichung multipler Dosen.
• +c n=15
• +d n=13
• -Die humane Plasmaproteinbindung von Ceftazidim und Avibactam ist tief und beträgt ca. 10 bzw. 8%. Die Verteilungsvolumina von Ceftazidim und Avibactam im steady state waren vergleichbar und betrugen nach Mehrfachdosierung von 2.0 g/0.5 g Ceftazidim/Avibactam als Infusion über 2 h alle 8 h ca. 22 bzw. 18 l bei gesunden Erwachsenen. Pharmakokinetische Parameter von Ceftazidim und Avibactam nach Einzel- oder Mehrfachdosierung von Zavicefta waren vergleichbar zu denen von Ceftazidim und Avibactam nach deren Einzelgabe. Ceftazidim und Avibactam treten im gleichen Ausmass in den humanen epithelialen Schleim der Lunge (epithelial lining fluid, ELF) über, wobei die Konzentrationen ca. 30% derer im Plasma betragen. Die Konzentrations-Zeit-Profile von ELF und Plasma sind ähnlich.
• -Ceftazidim überwindet die intakte Blut-Hirn-Schranke nur geringfügig. Jedoch werden bei entzündeten Meningen im Liquor Ceftazidim-Konzentrationen von 4-20 mg/l oder mehr erreicht. Die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke von Avibactam wurde nicht klinisch untersucht. Bei Kaninchen mit entzündeten Meningen betrugen die Liquor-Expositionen von Ceftazidim und Avibactam jedoch 43 bzw. 38% der AUC im Plasma.
• +Die humane Plasmaproteinbindung von Ceftazidim und Avibactam ist tief und beträgt ca. 10 bzw. 8%. Die Verteilungsvolumina von Ceftazidim und Avibactam im steady state waren vergleichbar und betrugen nach Mehrfachdosierung von 2.0 g/0.5 g Ceftazidim/Avibactam als Infusion über 2 h alle 8 h ca. 22 bzw. 18 l bei gesunden Erwachsenen. Pharmakokinetische Parameter von Ceftazidim und Avibactam nach Einzel- oder Mehrfachdosierung von Zavicefta waren vergleichbar zu denen von Ceftazidim und Avibactam nach deren Einzelgabe. Ceftazidim und Avibactam treten im gleichen Ausmass in den humanen epithelialen Schleim der Lunge (epithelial lining fluid, ELF) über, wobei die Konzentrationen ca. 30% derer im Plasma betragen. Die Konzentrations-Zeit-Profile von ELF und Plasma sind ähnlich.
• +Ceftazidim überwindet die intakte Blut-Hirn-Schranke nur geringfügig. Jedoch werden bei entzündeten Meningen im Liquor Ceftazidim-Konzentrationen von 4-20 mg/l oder mehr erreicht. Die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke von Avibactam wurde nicht klinisch untersucht. Bei Kaninchen mit entzündeten Meningen betrugen die Liquor-Expositionen von Ceftazidim und Avibactam jedoch 43 bzw. 38% der AUC im Plasma.
• -Die terminale Halbwertszeit (t½) von Ceftazidim und Avibactam beträgt nach intravenöser Anwendung jeweils ca. 2 h. Ceftazidim wird durch glomeruläre Filtration mit einer renalen Clearance von ca. 100 ml/min unverändert in den Urin ausgeschieden; ca. 80-90% der Dosis findet sich nach 24 h im Urin wieder. Avibactam wird unverändert in den Urin ausgeschieden, mit einer renalen Clearance von ca. 158 ml/min, was auf eine aktive tubuläre Sekretion zusätzlich zur glomerulären Filtration hindeutet. Ca. 97% der Avibactam-Dosis findet sich im Urin wieder, 95% innerhalb von 12 h. Weniger als 1% Ceftazidim wird über die Galle und weniger als 0.25% Avibactam wird über den Stuhl ausgeschieden.
• +Die terminale Halbwertszeit (t½) von Ceftazidim und Avibactam beträgt nach intravenöser Anwendung jeweils ca. 2 h. Ceftazidim wird durch glomeruläre Filtration mit einer renalen Clearance von ca. 100 ml/min unverändert in den Urin ausgeschieden; ca. 80-90% der Dosis findet sich nach 24 h im Urin wieder. Avibactam wird unverändert in den Urin ausgeschieden, mit einer renalen Clearance von ca. 158 ml/min, was auf eine aktive tubuläre Sekretion zusätzlich zur glomerulären Filtration hindeutet. Ca. 97% der Avibactam-Dosis findet sich im Urin wieder, 95% innerhalb von 12 h. Weniger als 1% Ceftazidim wird über die Galle und weniger als 0.25% Avibactam wird über den Stuhl ausgeschieden.
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ceftazidim und Avibactam sind bei einer intravenösen Einzelgabe nahezu linear innerhalb des untersuchten Dosierungsbereichs (50-2000 mg). Es wurde keine nennenswerte Akkumulation von Ceftazidim/Avibactam nach mehrfachen intravenösen Infusionen von 2.0 g/0.5 g Ceftazidim/Avibactam, angewendet alle 8 h über einen Zeitraum von bis zu 11 Tagen bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, beobachtet.
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ceftazidim und Avibactam sind bei einer intravenösen Einzelgabe nahezu linear innerhalb des untersuchten Dosierungsbereichs (50-2000 mg). Es wurde keine nennenswerte Akkumulation von Ceftazidim/Avibactam nach mehrfachen intravenösen Infusionen von 2.0 g/0.5 g Ceftazidim/Avibactam, angewendet alle 8 h über einen Zeitraum von bis zu 11 Tagen bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, beobachtet.
• -Eine leichte bis mittelschwere Leberinsuffizienz hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Ceftazidim bei Probanden, denen 2.0 g, angewendet alle 8 h über 5 Tage, intravenös gegeben wurde, vorausgesetzt, die Nierenfunktion war nicht eingeschränkt. Die Pharmakokinetik von Ceftazidim bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht ermittelt. Die Pharmakokinetik von Avibactam bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz jeglichen Grades wurde nicht untersucht.
• +Eine leichte bis mittelschwere Leberinsuffizienz hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Ceftazidim bei Probanden, denen 2.0 g, angewendet alle 8 h über 5 Tage, intravenös gegeben wurde, vorausgesetzt, die Nierenfunktion war nicht eingeschränkt. Die Pharmakokinetik von Ceftazidim bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht ermittelt. Die Pharmakokinetik von Avibactam bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz jeglichen Grades wurde nicht untersucht.
• -Im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCl >80 ml/min; n=6) war nach Verabreichung einer einzelnen, 100 mg i.v. Dosis von Avibactam die Avibactam-Clearance signifikant vermindert bei Patienten mit leichter (CrCl >50–80 ml/min; n=6), mittelschwerer (CrCl >30–50 ml/min; n=6) resp. schwerer (CrCl ≤30 ml/min; kein Hämodialysebedarf; n=6) Niereninsuffizienz. Die langsamere Clearance führte – verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion – bei Patienten mit leichter mittelschwerer bzw. schwerer Niereninsuffizienz zu einem Anstieg der systemischen Exposition (AUC) um das 2.6-, 3.8- bzw. 7-Fache.
• -Eine einzelne, 100 mg Avibactam Dosis wurde Patienten mit ESRD (n=6) entweder 1 h vor bzw. nach der Hämodialyse verabreicht. Bei der Post-Hämodialyse-Infusion betrug die Avibactam AUC das 19.5-fache der AUC bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Durch die Hämodialyse wurde Avibactam exzessiv entfernt (Extraktionskoeffizient 0.77, mittlere Hämodialyse Clearance 9.0 l/h). Ungefähr 55% der Avibactam-Dosis wurden während einer vierstündigen Dialyse entfernt.
• +Im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCl >80 ml/min; n=6) war nach Verabreichung einer einzelnen, 100 mg i.v. Dosis von Avibactam die Avibactam-Clearance signifikant vermindert bei Patienten mit leichter (CrCl >50–80 ml/min; n=6), mittelschwerer (CrCl >30–50 ml/min; n=6) resp. schwerer (CrCl ≤30 ml/min; kein Hämodialysebedarf; n=6) Niereninsuffizienz. Die langsamere Clearance führte – verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion – bei Patienten mit leichter mittelschwerer bzw. schwerer Niereninsuffizienz zu einem Anstieg der systemischen Exposition (AUC) um das 2.6-, 3.8- bzw. 7-Fache.
• +Eine einzelne, 100 mg Avibactam Dosis wurde Patienten mit ESRD (n=6) entweder 1 h vor bzw. nach der Hämodialyse verabreicht. Bei der Post-Hämodialyse-Infusion betrug die Avibactam AUC das 19.5-fache der AUC bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Durch die Hämodialyse wurde Avibactam exzessiv entfernt (Extraktionskoeffizient 0.77, mittlere Hämodialyse Clearance 9.0 l/h). Ungefähr 55% der Avibactam-Dosis wurden während einer vierstündigen Dialyse entfernt.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Die bei älteren Patienten reduzierte Clearance von Ceftazidim war in erster Linie auf eine altersbedingte Verringerung der renalen Clearance zurückzuführen. Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Ceftazidim reichte von 3.5 bis zu 4 Stunden bei Patienten im Alter von 80 Jahren oder älter nach einer Einzelgabe bzw. nach wiederholter täglicher Dosierung einer i.v.-Bolusinjektion von 2.0 g, alle 12 Stunden über 7 Tage.
• -Nach einer intravenösen Gabe einer 0.5 g-Einzeldosis von Avibactam über 30 Minuten war die Halbwertszeit bei älteren Patienten verlangsamt, was möglicherweise auf die altersbedingte Verringerung der renalen Clearance zurückzuführen ist.
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Die bei älteren Patienten reduzierte Clearance von Ceftazidim war in erster Linie auf eine altersbedingte Verringerung der renalen Clearance zurückzuführen. Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Ceftazidim reichte von 3.5 bis zu 4 Stunden bei Patienten im Alter von 80 Jahren oder älter nach einer Einzelgabe bzw. nach wiederholter täglicher Dosierung einer i.v.-Bolusinjektion von 2.0 g, alle 12 Stunden über 7 Tage.
• +Nach einer intravenösen Gabe einer 0.5 g-Einzeldosis von Avibactam über 30 Minuten war die Halbwertszeit bei älteren Patienten verlangsamt, was möglicherweise auf die altersbedingte Verringerung der renalen Clearance zurückzuführen ist.
• -Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 18 Jahre mit vermuteten oder bestätigten Infektionen wurde die Pharmakokinetik von Ceftazidim und Avibactam nach einer Einzeldosis von 50 mg/kg Ceftazidim und 12.5 mg/kg Avibactam (bei Patienten mit einem Gewicht <40 kg) bzw. Zavicefta 2.0 /0.5 g (bei Patienten mit einem Gewicht ≥40 kg) bestimmt. Dabei waren die Plasmakonzentrationen von Ceftazidim und Avibactam über alle 4 Alterskohorten der Studie (3 Monate bis <2 Jahre, 2 bis <6 Jahre, 6 bis <12 Jahre und 12 bis <18 Jahre) ähnlich. Die AUC0-t und Cmax Werte in den beiden älteren Kohorten (pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahre), für welche häufigere pharmakokinetische Messungen durchgeführt wurden, waren ähnlich wie bei gesunden, erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion, die Zavicefta 2.0 g/0.5 g erhalten hatten. Bei pädiatrischen cIAI und cUTI Patienten konnte mittels pharmakokinetischer Populationsanalysen und Simulationen zur Sollwerterreichung gezeigt werden, dass die empfohlenen Dosierungsschemata für pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mit einer CrCl von 50 ml/min/1.73 m2 oder darüber sowie für Patienten im Alter von 3 Monaten bis <2 Jahren ohne Einschränkungen in der Nierenfunktion zu einer ähnlichen systemischen Exposition führen wie bei Erwachsenen, die Zavicefta 2 g/0.5 g erhalten hatten. Bei Annahme von proportionalen Effekten einer eingeschränkten Nierenfunktion bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten wird aufgrund der Populations-PK-Modellierung prognostiziert, dass die empfohlenen Dosierungsanpassungen bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter mit einer CrCl unter 50 ml/min/1.73 m2 zu einer ähnlichen systemischen Exposition führen wie bei Erwachsenen. Die vorhandenen Daten reichen nicht aus, um für Patienten im Alter von unter 2 Jahren mit einer CrCl unter 50 ml/min/1.73 m2 Empfehlungen zur Dosierungsanpassung abzugeben.
• -Bei 45 pädiatrischen Patienten ab der Geburt (GA ≥31 Wochen) bis zu einem Alter unter 3 Monaten mit vermuteten oder bestätigten Infektionen wurde die Pharmakokinetik von Ceftazidim und Avibactam nach einer Einzeldosis und nach Mehrfachdosierung von Ceftazidim 20 mg/kg und Avibactam 5 mg/kg bei Patienten ab der Geburt bis zu einem Alter von 28 Tagen (einschliesslich Frühgeborener) bzw. Ceftazidim 30 mg/kg und Avibactam 7.5 mg/kg bei Patienten ab einem Alter von 1 Monat bis unter 3 Monaten bestimmt. Die Plasmakonzentrationen von Ceftazidim und Avibactam waren über alle Alterskohorten ähnlich. Die Daten aus dieser Studie wurden verwendet, um das frühere Populations-PK-Modell zu aktualisieren und Simulationen zur Bewertung der PK/PD-Zielerreichung durchzuführen. Die Ergebnisse dieser Simulationen zeigten, dass die empfohlenen Dosierungsschemata für reife Neugeborene (GA ≥37 Wochen) und Frühgeborene (GA 31 bis <37 Wochen) und Säuglinge im Alter von 28 Tagen bis <3 Monaten zu systemischen Expositionen und PK/PD-Zielerreichungswerten führen, die mit denen bei Erwachsenen bei der zugelassenen Dosis von Zavicefta 2 g/0.5 g, verabreicht über 2 h alle 8 h, ähnlich sind.
• +Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 18 Jahre mit vermuteten oder bestätigten Infektionen wurde die Pharmakokinetik von Ceftazidim und Avibactam nach einer Einzeldosis von 50 mg/kg Ceftazidim und 12.5 mg/kg Avibactam (bei Patienten mit einem Gewicht <40 kg) bzw. Zavicefta 2.0 /0.5 g (bei Patienten mit einem Gewicht ≥40 kg) bestimmt. Dabei waren die Plasmakonzentrationen von Ceftazidim und Avibactam über alle 4 Alterskohorten der Studie (3 Monate bis <2 Jahre, 2 bis <6 Jahre, 6 bis <12 Jahre und 12 bis <18 Jahre) ähnlich. Die AUC0-t und Cmax Werte in den beiden älteren Kohorten (pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahre), für welche häufigere pharmakokinetische Messungen durchgeführt wurden, waren ähnlich wie bei gesunden, erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion, die Zavicefta 2.0 g/0.5 g erhalten hatten. Bei pädiatrischen cIAI und cUTI Patienten konnte mittels pharmakokinetischer Populationsanalysen und Simulationen zur Sollwerterreichung gezeigt werden, dass die empfohlenen Dosierungsschemata für pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mit einer CrCl von 50 ml/min/1.73 m2 oder darüber sowie für Patienten im Alter von 3 Monaten bis <2 Jahren ohne Einschränkungen in der Nierenfunktion zu einer ähnlichen systemischen Exposition führen wie bei Erwachsenen, die Zavicefta 2 g/0.5 g erhalten hatten. Bei Annahme von proportionalen Effekten einer eingeschränkten Nierenfunktion bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten wird aufgrund der Populations-PK-Modellierung prognostiziert, dass die empfohlenen Dosierungsanpassungen bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter mit einer CrCl unter 50 ml/min/1.73 m2 zu einer ähnlichen systemischen Exposition führen wie bei Erwachsenen. Die vorhandenen Daten reichen nicht aus, um für Patienten im Alter von unter 2 Jahren mit einer CrCl unter 50 ml/min/1.73 m2 Empfehlungen zur Dosierungsanpassung abzugeben.
• +Bei 45 pädiatrischen Patienten ab der Geburt (GA ≥31 Wochen) bis zu einem Alter unter 3 Monaten mit vermuteten oder bestätigten Infektionen wurde die Pharmakokinetik von Ceftazidim und Avibactam nach einer Einzeldosis und nach Mehrfachdosierung von Ceftazidim 20 mg/kg und Avibactam 5 mg/kg bei Patienten ab der Geburt bis zu einem Alter von 28 Tagen (einschliesslich Frühgeborener) bzw. Ceftazidim 30 mg/kg und Avibactam 7.5 mg/kg bei Patienten ab einem Alter von 1 Monat bis unter 3 Monaten bestimmt. Die Plasmakonzentrationen von Ceftazidim und Avibactam waren über alle Alterskohorten ähnlich. Die Daten aus dieser Studie wurden verwendet, um das frühere Populations-PK-Modell zu aktualisieren und Simulationen zur Bewertung der PK/PD-Zielerreichung durchzuführen. Die Ergebnisse dieser Simulationen zeigten, dass die empfohlenen Dosierungsschemata für reife Neugeborene (GA ≥37 Wochen) und Frühgeborene (GA 31 bis <37 Wochen) und Säuglinge im Alter von 28 Tagen bis <3 Monaten zu systemischen Expositionen und PK/PD-Zielerreichungswerten führen, die mit denen bei Erwachsenen bei der zugelassenen Dosis von Zavicefta 2 g/0.5 g, verabreicht über 2 h alle 8 h, ähnlich sind.
• -Bei trächtigen Kaninchen wurde bei einer Avibactam-Exposition, die etwa 8-mal höher war als die Exposition beim Menschen im Zuge einer Therapie mit 0.5 g 3-mal täglich, eine signifikante Wirkung auf die Nahrungsaufnahme der Mutter, eine geringfügige Wirkung auf das Gewicht der Föten sowie eine geringfügige Verzögerung der Ossifikation einiger fötaler Knochen festgestellt. Bei Ratten wurden keine Nebenwirkungen im Hinblick auf die embryonale Entwicklung oder Fertilität beobachtet.
• +Bei trächtigen Kaninchen wurde bei einer Avibactam-Exposition, die etwa 8-mal höher war als die Exposition beim Menschen im Zuge einer Therapie mit 0.5 g 3-mal täglich, eine signifikante Wirkung auf die Nahrungsaufnahme der Mutter, eine geringfügige Wirkung auf das Gewicht der Föten sowie eine geringfügige Verzögerung der Ossifikation einiger fötaler Knochen festgestellt. Bei Ratten wurden keine Nebenwirkungen im Hinblick auf die embryonale Entwicklung oder Fertilität beobachtet.
• -Für verdünnte Lösungen mit einer Ceftazidim-Endkonzentration von 8 mg/ml, die entweder mit 9 mg/ml (0.9%iger) Natriumchloridlösung zur Injektion, 50 mg/ml (5%iger) Dextroselösung zur Injektion oder Ringer-Laktat-Lösung hergestellt wurden, konnte eine chemische und physikalische Stabilität (vom initialen Einstechen in die Durchstechflasche) von bis zu 12 h bei 2-8 °C, gefolgt von 4 h bei Raumtemperatur, nachgewiesen werden.
• -Für verdünnte Lösungen mit einer Ceftazidim-Endkonzentration von >8-40 mg/ml, die entweder mit 9 mg/ml (0.9%iger) Natriumchloridlösung zur Injektion, 50 mg/ml (5%iger) Dextroselösung zur Injektion oder Ringer-Laktat-Lösung hergestellt wurden, konnte eine chemische und physikalische Stabilität (vom initialen Einstechen in die Durchstechflasche) von bis zu 4 h bei Raumtemperatur nachgewiesen werden.
• +Für verdünnte Lösungen mit einer Ceftazidim-Endkonzentration von 8 mg/ml, die entweder mit 9 mg/ml (0.9%iger) Natriumchloridlösung zur Injektion, 50 mg/ml (5%iger) Dextroselösung zur Injektion oder Ringer-Laktat-Lösung hergestellt wurden, konnte eine chemische und physikalische Stabilität (vom initialen Einstechen in die Durchstechflasche) von bis zu 12 h bei 2-8 °C, gefolgt von 4 h bei Raumtemperatur, nachgewiesen werden.
• +Für verdünnte Lösungen mit einer Ceftazidim-Endkonzentration von >8-40 mg/ml, die entweder mit 9 mg/ml (0.9%iger) Natriumchloridlösung zur Injektion, 50 mg/ml (5%iger) Dextroselösung zur Injektion oder Ringer-Laktat-Lösung hergestellt wurden, konnte eine chemische und physikalische Stabilität (vom initialen Einstechen in die Durchstechflasche) von bis zu 4 h bei Raumtemperatur nachgewiesen werden.
• -Für verdünnte Lösungen mit einer Ceftazidim-Endkonzentration von ≥8-40 mg/ml, die entweder mit 9 mg/ml (0.9%iger) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 50 mg/ml (5%iger) Dextroselösung zur Injektion hergestellt wurden, konnte eine chemische und physikalische Stabilität (vom initialen Einstechen in die Durchstechflasche) von bis zu 6 h bei Raumtemperatur nachgewiesen werden.
• +Für verdünnte Lösungen mit einer Ceftazidim-Endkonzentration von ≥8-40 mg/ml, die entweder mit 9 mg/ml (0.9%iger) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 50 mg/ml (5%iger) Dextroselösung zur Injektion hergestellt wurden, konnte eine chemische und physikalische Stabilität (vom initialen Einstechen in die Durchstechflasche) von bis zu 6 h bei Raumtemperatur nachgewiesen werden.
• -Nicht über 30 °C und vor Licht geschützt in der Originalverpackung aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Nicht über 30 °C und vor Licht geschützt in der Originalverpackung aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Die Gesamtzeit zwischen dem Beginn der Rekonstitution und der Fertigstellung der intravenösen Infusion sollte 30 min nicht überschreiten.
• +Die Gesamtzeit zwischen dem Beginn der Rekonstitution und der Fertigstellung der intravenösen Infusion sollte 30 min nicht überschreiten.
• -Zavicefta ist ein Kombinationspräparat. Jede Durchstechflasche enthält 2 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam in einem festen Mischungsverhältnis von 4:1. Die Dosisempfehlungen basieren nur auf der Ceftazidim-Komponente.
• +Zavicefta ist ein Kombinationspräparat. Jede Durchstechflasche enthält 2 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam in einem festen Mischungsverhältnis von 4:1. Die Dosisempfehlungen basieren nur auf der Ceftazidim-Komponente.
• -Im Folgenden werden die Schritte zur Zubereitung einer Infusionslösung für Erwachsene und pädiatrische Patienten ab 12 Monaten mit einer Endkonzentration von 8 mg/ml bis 40 mg/ml Ceftazidim beschrieben. Alle Berechnungen sind dabei vor Beginn der verschiedenen Zubereitungsschritte anzustellen.
• -Für pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis 12 Monaten werden detaillierte Schritte zur Zubereitung einer Konzentration von 20 mg/ml (für die meisten Szenarien ausreichend) weiter unten beschrieben.
• -Für pädiatrische Patienten ab der Geburt (einschliesslich Frühgeborener (GA ≥31 Wochen)) bis zu einem Alter <3 Monaten werden detaillierte Schritte zur Zubereitung einer Konzentration von 10 mg/ml (für die meisten Szenarien ausreichend) weiter unten beschrieben.
• -Erwachsene und pädiatrische Patienten ab 12 Monaten
• -1.Rekonstitution der Lösung (167.3 mg/ml Ceftazidim)
• -a.Stechen Sie die Spritzenkanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche und injizieren Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke.
• +Im Folgenden werden die Schritte zur Zubereitung einer Infusionslösung für Erwachsene und pädiatrische Patienten ab 12 Monaten mit einer Endkonzentration von 8 mg/ml bis 40 mg/ml Ceftazidim beschrieben. Alle Berechnungen sind dabei vor Beginn der verschiedenen Zubereitungsschritte anzustellen.
• +Für pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis 12 Monaten werden detaillierte Schritte zur Zubereitung einer Konzentration von 20 mg/ml (für die meisten Szenarien ausreichend) weiter unten beschrieben.
• +Für pädiatrische Patienten ab der Geburt (einschliesslich Frühgeborener (GA ≥31 Wochen)) bis zu einem Alter <3 Monaten werden detaillierte Schritte zur Zubereitung einer Konzentration von 10 mg/ml (für die meisten Szenarien ausreichend) weiter unten beschrieben.
• +Erwachsene und pädiatrische Patienten ab 12 Monaten
• +1.Rekonstitution der Lösung (167.3 mg/ml Ceftazidim)
• +a.Stechen Sie die Spritzenkanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche und injizieren Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke.
• -2.Zubereitung der endgültigen Infusionslösung (Endkonzentration muss zwischen 8 und 40 mg/ml Ceftazidim betragen)a. InfusionsbeutelVerdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie ein korrekt berechnetes Volumen der rekonstituierten Lösung in einen Infusionsbeutel überführen, der eines der folgenden Verdünnungsmittel enthält:9 mg/ml (0.9%ige) Natriumchloridlösung zur Injektion,50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion, oderRinger-Laktat-Lösung.b. InfusionsspritzeVerdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie ein korrekt berechnetes Volumen der rekonstituierten Lösung zusammen mit einem ausreichenden Verdünnungsmittelvolumen (9 mg/ml (0.9 %ige) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion) in eine Infusionsspritze überführen.Herstellungsempfehlungen zur Zubereitung von Zavicefta vor der Anwendung siehe Tabelle 16.
• -Tabelle 16: Zubereitung von Zavicefta-Dosen für erwachsene und pädiatrische Patienten ab 12 Monaten im Infusionsbeutel oder in der Infusionsspritze
• -Zavicefta Dosis Zu entnehmendes Endgültiges Volumen nach Endgültiges Volumen in
• +2.Zubereitung der endgültigen Infusionslösung (Endkonzentration muss zwischen 8 und 40 mg/ml Ceftazidim betragen)a. InfusionsbeutelVerdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie ein korrekt berechnetes Volumen der rekonstituierten Lösung in einen Infusionsbeutel überführen, der eines der folgenden Verdünnungsmittel enthält:9 mg/ml (0.9%ige) Natriumchloridlösung zur Injektion,50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion, oderRinger-Laktat-Lösung.b. InfusionsspritzeVerdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie ein korrekt berechnetes Volumen der rekonstituierten Lösung zusammen mit einem ausreichenden Verdünnungsmittelvolumen (9 mg/ml (0.9 %ige) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion) in eine Infusionsspritze überführen.Herstellungsempfehlungen zur Zubereitung von Zavicefta vor der Anwendung siehe Tabelle 16.
• +Tabelle 16: Zubereitung von Zavicefta-Dosen für erwachsene und pädiatrische Patienten ab 12 Monaten im Infusionsbeutel oder in der Infusionsspritze
• + Zavicefta Dosis Zu entnehmendes Endgültiges Volumen nach Endgültiges Volumen in
• - 
• -2 In-Use-Stabilität bei Verdünnung auf eine Ceftazidim-Endkonzentration von 8 mg/ml: bis zu 12 h bei 2-8°C, gefolgt von bis zu 4 h bei Raumtemperatur (dies entspricht der Verdünnung von 2 g Ceftazidim in 250 ml, von 1 g Ceftazidim in 125 ml, von 0.75 g Ceftazidim in 93 ml, usw.). Für alle anderen Ceftazidim-Konzentrationen (>8-40 mg/ml) beträgt die In-Use-Stabilität bis zu 4 h bei Raumtemperatur.
• -3 In-Use-Stabilität bei Verdünnung auf eine Ceftazidim-Endkonzentration von ≥8 mg/ml bis 40 mg/ml: bis zu 6 h bei Raumtemperatur 15-25°C.
• -Pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis 12 Monaten
• -Im Folgenden werden die Schritte zur Zubereitung einer Infusionslösung mit einer Endkonzentration von 20 mg/ml Ceftazidim (für die meisten Szenarien ausreichend) für pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis 12 Monaten beschrieben. Es können auch andere Konzentrationen zubereitet werden, jedoch muss die Endkonzentration im Bereich von 8 bis 40 mg/ml Ceftazidim liegen.
• -1.Rekonstitution der Lösung (167.3 mg/ml Ceftazidim):
• -a.Stechen Sie die Spritzenkanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche und injizieren Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke.
• +2 In-Use-Stabilität bei Verdünnung auf eine Ceftazidim-Endkonzentration von 8 mg/ml: bis zu 12 h bei 2-8°C, gefolgt von bis zu 4 h bei Raumtemperatur (dies entspricht der Verdünnung von 2 g Ceftazidim in 250 ml, von 1 g Ceftazidim in 125 ml, von 0.75 g Ceftazidim in 93 ml, usw.). Für alle anderen Ceftazidim-Konzentrationen (>8-40 mg/ml) beträgt die In-Use-Stabilität bis zu 4 h bei Raumtemperatur.
• +3 In-Use-Stabilität bei Verdünnung auf eine Ceftazidim-Endkonzentration von ≥8 mg/ml bis 40 mg/ml: bis zu 6 h bei Raumtemperatur 15-25°C.
• +Pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis 12 Monaten
• +Im Folgenden werden die Schritte zur Zubereitung einer Infusionslösung mit einer Endkonzentration von 20 mg/ml Ceftazidim (für die meisten Szenarien ausreichend) für pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis 12 Monaten beschrieben. Es können auch andere Konzentrationen zubereitet werden, jedoch muss die Endkonzentration im Bereich von 8 bis 40 mg/ml Ceftazidim liegen.
• +1.Rekonstitution der Lösung (167.3 mg/ml Ceftazidim):
• +a.Stechen Sie die Spritzenkanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche und injizieren Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke.
• -2.Zubereitung der endgültigen Infusionslösung (Endkonzentration 20 mg/ml Ceftazidim):
• -a.Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie ein korrekt berechnetes Volumen der rekonstituierten Lösung zusammen mit einem ausreichenden Verdünnungsmittelvolumen (9 mg/ml (0.9 %ige) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion) in eine Infusionsspritze überführen.
• -b.Tabelle 17 kann zurate gezogen werden, um die Berechnungen zu bestätigen. Es sind Näherungswerte angegeben, da es erforderlich sein kann, auf den nächstgelegenen Skalenstrich einer Spritze mit geeigneter Grösse zu runden. Es gilt zu beachten, dass die Tabelle NICHT alle möglichen berechneten Dosen enthält, sondern zur Abschätzung des ungefähren Volumens und somit zur Bestätigung der Berechnung genutzt werden kann.
• -Tabelle 17: Zubereitung von Zavicefta (Endkonzentration von 20 mg/ml Ceftazidim) bei pädiatrischen Patienten von 3 Monaten bis 12 Monaten mit einer CrCl von >50 ml/min/1.73 m2
• -Alter und Zavicefta- Gewicht (kg) Dosis (mg Ceftazidim Aus der Durchstechfl Zum Mischen hinzuzuf
• +2.Zubereitung der endgültigen Infusionslösung (Endkonzentration 20 mg/ml Ceftazidim):
• +a.Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie ein korrekt berechnetes Volumen der rekonstituierten Lösung zusammen mit einem ausreichenden Verdünnungsmittelvolumen (9 mg/ml (0.9 %ige) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion) in eine Infusionsspritze überführen.
• +b.Tabelle 17 kann zurate gezogen werden, um die Berechnungen zu bestätigen. Es sind Näherungswerte angegeben, da es erforderlich sein kann, auf den nächstgelegenen Skalenstrich einer Spritze mit geeigneter Grösse zu runden. Es gilt zu beachten, dass die Tabelle NICHT alle möglichen berechneten Dosen enthält, sondern zur Abschätzung des ungefähren Volumens und somit zur Bestätigung der Berechnung genutzt werden kann.
• +Tabelle 17: Zubereitung von Zavicefta (Endkonzentration von 20 mg/ml Ceftazidim) bei pädiatrischen Patienten von 3 Monaten bis 12 Monaten mit einer CrCl von >50 ml/min/1.73 m2
• + Alter und Zavicefta- Gewicht (kg) Dosis (mg Ceftazidim Aus der Durchstechfl Zum Mischen hinzuzuf
• - 
• -Pädiatrische Patienten ab der Geburt (einschliesslich Frühgeborener (GA ≥31 Wochen)) bis zu einem Alter <3 Monaten
• -Im Folgenden werden die Schritte zur Zubereitung einer Stammlösung zur Infusion mit einer Endkonzentration von 10 mg/ml Ceftazidim beschrieben, die zur Verabreichung von Dosen unter 250 mg an pädiatrische Patienten von der Geburt (einschliesslich Frühgeborener) bis zu einem Alter von <3 Monaten geeignet ist. Es können auch andere Konzentrationen zubereitet werden, jedoch muss die Endkonzentration im Bereich von 8 bis 40 mg/ml Ceftazidim liegen.
• -1.Rekonstitution der Lösung (167.3 mg/ml Ceftazidim):
• -a.Stechen Sie die Spritzenkanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche und injizieren Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke.
• +Pädiatrische Patienten ab der Geburt (einschliesslich Frühgeborener (GA ≥31 Wochen)) bis zu einem Alter <3 Monaten
• +Im Folgenden werden die Schritte zur Zubereitung einer Stammlösung zur Infusion mit einer Endkonzentration von 10 mg/ml Ceftazidim beschrieben, die zur Verabreichung von Dosen unter 250 mg an pädiatrische Patienten von der Geburt (einschliesslich Frühgeborener) bis zu einem Alter von <3 Monaten geeignet ist. Es können auch andere Konzentrationen zubereitet werden, jedoch muss die Endkonzentration im Bereich von 8 bis 40 mg/ml Ceftazidim liegen.
• +1.Rekonstitution der Lösung (167.3 mg/ml Ceftazidim):
• +a.Stechen Sie die Spritzenkanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche und injizieren Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke.
• -2.Zubereitung der endgültigen Stammlösung für die Infusion mit einer Endkonzentration von 10 mg/ml Ceftazidim:
• -a.Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie 3 ml der rekonstituierten Lösung in einen Infusionsbeutel oder eine Spritze mit 47 ml Verdünnungsmittel (9 mg/ml (0.9%ige) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion) überführen, um ein endgültiges Volumen von 50 ml zu erhalten.
• -b.Gründlich mischen (z.B. durch vorsichtiges Umdrehen des Infusionsbeutels oder durch vorsichtiges mindestens 5-maliges Überleiten der Lösung zwischen 2 Spritzen über einen Spritzenverbinder).
• -c.Überführen Sie ein geeignetes Volumen der Stammlösung mit 10 mg/ml Ceftazidim in eine Infusionsspritze. Das zu verabreichende Volumen der Stammlösung, das in die Infusionsspritze überführt werden muss, kann Tabelle 18 unten entnommen werden. Es sind Näherungswerte angegeben, da es erforderlich sein kann, auf den nächstgelegenen Skalenstrich einer Spritze mit geeigneter Grösse zu runden.
• +2.Zubereitung der endgültigen Stammlösung für die Infusion mit einer Endkonzentration von 10 mg/ml Ceftazidim:
• +a.Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie 3 ml der rekonstituierten Lösung in einen Infusionsbeutel oder eine Spritze mit 47 ml Verdünnungsmittel (9 mg/ml (0.9%ige) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion) überführen, um ein endgültiges Volumen von 50 ml zu erhalten.
• +b.Gründlich mischen (z.B. durch vorsichtiges Umdrehen des Infusionsbeutels oder durch vorsichtiges mindestens 5-maliges Überleiten der Lösung zwischen 2 Spritzen über einen Spritzenverbinder).
• +c.Überführen Sie ein geeignetes Volumen der Stammlösung mit 10 mg/ml Ceftazidim in eine Infusionsspritze. Das zu verabreichende Volumen der Stammlösung, das in die Infusionsspritze überführt werden muss, kann Tabelle 18 unten entnommen werden. Es sind Näherungswerte angegeben, da es erforderlich sein kann, auf den nächstgelegenen Skalenstrich einer Spritze mit geeigneter Grösse zu runden.
• -Tabelle 18: Dosierung von Zavicefta bei pädiatrischen Patienten ab der Geburt (einschliesslich Frühgeborener (GA ≥31 Wochen)) bis zu einem Alter <3 Monaten unter Verwendung einer Stammlösung mit 50 ml Zavicefta (Endkonzentration von 10 mg/ml Ceftazidim), zubereitet mit 3 ml rekonstituierter Lösung aus der Durchstechflasche, die in 47 ml Verdünnungsmittel gegeben wurde
• -Alter und Zavicefta-Dosis Gewicht (kg) Dosis (mg Ceftazidim Zu verabreichendes Volumen
• +Tabelle 18: Dosierung von Zavicefta bei pädiatrischen Patienten ab der Geburt (einschliesslich Frühgeborener (GA ≥31 Wochen)) bis zu einem Alter <3 Monaten unter Verwendung einer Stammlösung mit 50 ml Zavicefta (Endkonzentration von 10 mg/ml Ceftazidim), zubereitet mit 3 ml rekonstituierter Lösung aus der Durchstechflasche, die in 47 ml Verdünnungsmittel gegeben wurde
• + Alter und Zavicefta-Dosis Gewicht (kg) Dosis (mg Ceftazidim Zu verabreichendes Volumen
• - 
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 2.0 g/0.5 g (20 ml Durchstechflaschen): 10. [A]
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 2.0 g/0.5 g (20 ml Durchstechflaschen): 10. [A]
• -April 2025.
• -LLD V017
• +März 2026.
• +LLD V020