• -Natriumgehalt pro Durchstechflasche: 145 mg.
• -
• +Natriumgehalt pro Durchstechflasche: 145 mg.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Nur zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution und Verdünnung.
• +1 Durchstechflasche enthält 2 g Ceftazidim (als Ceftazidimpentahydrat) und 0.5 g Avibactam (als Natriumavibactam). Das Pulver ist weiss bis gelb.
• +Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 167.3 mg Ceftazidim und 41.8 mg Avibactam (siehe "Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung" ).
• -Zavicefta ist zur Behandlung der folgenden Infektionen nur dann indiziert, wenn nach mikrobiologischer Sensibilitätsprüfung feststeht oder ein starker Verdacht besteht, dass die Infektion durch empfindliche Bakterien verursacht ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»):
• -Erwachsene und pädiatrische Patienten ab der Geburt (mit einem Gestationsalter ≥31 Wochen) bis <18 Jahre:
• -·Komplizierte intraabdominelle Infektionen (cIAI).
• -·Komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI), einschliesslich Pyelonephritis.
• -·Nosokomiale Pneumonien (HAP), einschliesslich beatmungsassoziierter Pneumonien (VAP).
• +Zavicefta ist zur Behandlung der folgenden Infektionen nur dann indiziert, wenn nach mikrobiologischer Sensibilitätsprüfung feststeht oder ein starker Verdacht besteht, dass die Infektion durch empfindliche Bakterien verursacht ist (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ):
• +Erwachsene und pädiatrische Patienten ab der Geburt (mit einem Gestationsalter ≥31 Wochen) bis <18 Jahre:
• +-Komplizierte intraabdominelle Infektionen (cIAI).
• +-Komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI), einschliesslich Pyelonephritis.
• +-Nosokomiale Pneumonien (HAP), einschliesslich beatmungsassoziierter Pneumonien (VAP).
• -·Behandlung von erwachsenen Patienten mit Bakteriämie im Zusammenhang oder bei vermutetem Zusammenhang mit einer der oben angeführten Infektionen.
• -Zur Verhinderung einer schnellen Resistenzentwicklung gegenüber Zavicefta, darf Zavicefta für die Behandlung von solchen Infektionen nur angewendet werden, wenn die für die Initialbehandlung dieser Infektionen empfohlenen Antibiotika als nicht geeignet erachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme von Antibiotikaresistenz.
• +-Behandlung von erwachsenen Patienten mit Bakteriämie im Zusammenhang oder bei vermutetem Zusammenhang mit einer der oben angeführten Infektionen.
• +Zur Verhinderung einer schnellen Resistenzentwicklung gegenüber Zavicefta, darf Zavicefta für die Behandlung von solchen Infektionen nur angewendet werden, wenn die für die Initialbehandlung dieser Infektionen empfohlenen Antibiotika als nicht geeignet erachtet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme von Antibiotikaresistenz.
• -Die empfohlene Dosierung von Zavicefta bei erwachsenen Patienten beträgt 1 Durchstechflasche (wobei jede Durchstechflasche 2.0 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam enthält), die durch intravenöse (i.v.) Infusion über 2 h verabreicht wird. Die Behandlung wird alle 8 h wiederholt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (CrCl ≤50 ml/min) sind die Dosisempfehlungen in Tabelle 2A zu beachten.
• -Tabelle 1A: Empfohlene intravenöse Dosierungen für Zavicefta bei Erwachsenen mit einer CrCl >50 ml/min
• -Art der Infektion Dosis an Ceftazidim/ Avibactam Häufigkeit Infusionsdauer Dauer der Behandlung
• -Komplizierte IAI1, 2 2 g/0.5 g alle 8 h 2 h 5-14 Tage
• -Komplizierte UTI, einschliesslich Pyelonephritis2 2 g/0.5 g alle 8 h 2 h 5-10 Tage3, 4
• -Nosokomiale Pneumonien, einschliesslich VAP2 2 g/0.5 g alle 8 h 2 h 7-14 Tage
• -Bakteriämie im Zusammenhang oder bei vermutetem Zusammenhang mit einer der oben angeführten Infektionen 2 g/0.5 g alle 8 h 2 h Dauer der Behandlung abhängig vom Ort der Infektion
• -
• -1 Anzuwenden in Kombination mit Metronidazol, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass anaerobe Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.
• -2 Anzuwenden in Kombination mit einem antibakteriellen Wirkstoff gegen gram-positive Erreger, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese am Infektionsprozess beteiligt sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -3 Die Behandlungsdauer schliesst die intravenöse und die orale Therapie ein. Der Zeitpunkt, zu dem von der intravenösen Zavicefta-Therapie auf eine orale Therapie mit einem anderen Antibiotikum umgestellt wird, hängt von der klinischen Situation ab, im Normalfall jedoch wird dieser Wechsel nach etwa 5 Tagen vollzogen (die Mindestdauer der Behandlung mit Ceftazidim/Avibactam betrug in klinischen Studien 5 Tage).
• -4 Bei Bakteriämie kann die Behandlungsdauer auf bis zu 14 Tage gesteigert werden.
• -Pädiatrische Patienten (ab der Geburt (mit einem Gestationsalter (GA) ≥31 Wochen) bis <18 Jahre)
• -Die empfohlene Dosierung von Zavicefta bei pädiatrischen Patienten ab der Geburt (GA ≥31 Wochen) bis <18 Jahre mit cIAI, cUTI und HAP/VAP hängt vom Alter und Gewicht des Patienten ab. Zavicefta wird alle 8 h oder 12 h durch intravenöse (i.v.) Infusion über 2 h verabreicht, siehe Tabelle 1B und Tabelle 1C.
• -Tabelle 1B: Empfohlene intravenöse Dosis von Zavicefta bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 3 Monaten mit einer geschätzten CrCl1 >50 ml/min/1.73 m2
• -Art der Infektion Altersgruppe7 Dosis an Ceftazidim/ Avibactam6 Häufigkeit Infusionsdauer Dauer der Behandlung
• -Komplizierte IAI2, 3 oder Komplizierte UTI, einschliesslich Pyelonephritis3 oder HAP/VAP3 6 Monate bis <18 Jahre 50 mg/kg/12.5 mg/kg bis maximal: 2 g/0.5 g alle 8 h 2 h cIAI: 5-14 Tage cUTI4: 5-14 Tage HAP/VAP: 7-14 Tage
• -alle 8 h 2 h
• -3 Monate bis <6 Monate5 40 mg/kg/10 mg/kg alle 8 h 2 h
• -
• -1 CrCl geschätzt durch Schwartz-Bedside Formel.
• -2 Anzuwenden in Kombination mit Metronidazol, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass anaerobe Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.
• -3 Anzuwenden in Kombination mit einem antibakteriellen Wirkstoff gegen gram-positive Erreger, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese am Infektionsprozess beteiligt sind.
• -4 Die Behandlungsdauer schliesst die intravenöse und die darauf folgende orale Therapie ein.
• -5 Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Zavicefta bei pädiatrischen Patienten von 3 Monaten bis <6 Monaten vor (siehe «Pharmakokinetik»).
• -6 Ceftazidim/Avibactam ist ein Kombinationspräparat in einem festen Mischungsverhältnis von 4:1. Die Dosierungsempfehlungen basieren ausschliesslich auf der Ceftazidim-Komponente (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
• -7 Untersuchte pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis 12 Monaten waren reife Neugeborene (GA ≥37 Wochen).
• -Tabelle 1C: Empfohlene intravenöse Dosis von Zavicefta bei pädiatrischen Patienten im Alter unter 3 Monaten7
• -Art der Infektion Altersgruppe Dosis an Ceftazidim/ Avibactam4 Häufigkeit Infusionsdauer Dauer der Behandlung
• -Komplizierte IAI1, 2 oder Komplizierte UTI, einschliesslich Pyelonephritis2 oder HAP/VAP2 Reife Neugeborene >28 Tage bis <3 Monate 30 mg/kg/7.5 mg/kg alle 8 h 2 h cIAI: 5-14 Tage cUTI3: 5-14 Tage HAP/VAP: 7-14 Tage
• -Geburt bis ≤28 Tage 20 mg/kg/5 mg/kg alle 8 h 2 h
• -Frühgeborene5 >44 Wochen bis <53 Wochen PMA6 30 mg/kg/7.5 mg/kg alle 8 h 2 h
• -31 bis ≤44 Wochen PMA7 20 mg/kg/5 mg/kg alle 8 h 2 h
• -
• -1 Anzuwenden in Kombination mit Metronidazol, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass anaerobe Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.
• -2 Anzuwenden in Kombination mit einem antibakteriellen Wirkstoff gegen gram-positive Erreger, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese am Infektionsprozess beteiligt sind.
• -3 Die Behandlungsdauer schliesst die intravenöse und die darauf folgende orale Therapie ein.
• -4 Ceftazidim/Avibactam ist ein Kombinationspräparat in einem festen Mischungsverhältnis von 4:1. Die Dosierungsempfehlungen basieren ausschliesslich auf der Ceftazidim-Komponente (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
• -5 Frühgeburtlichkeit definiert als GA <37 Wochen.
• +Die empfohlene Dosierung von Zavicefta bei erwachsenen Patienten beträgt 1 Durchstechflasche (wobei jede Durchstechflasche 2.0 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam enthält), die durch intravenöse (i.v.) Infusion über 2 h verabreicht wird. Die Behandlung wird alle 8 h wiederholt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (CrCl ≤50 ml/min) sind die Dosisempfehlungen in Tabelle 2A zu beachten.
• +Tabelle 1A: Empfohlene intravenöse Dosierungen für Zavicefta bei Erwachsenen mit einer CrCl >50 ml/min
• +Art der Infektion Dosis an Ceftazidim/ Häufigkeit Infusionsdauer Dauer der Behandlung
• + Avibactam
• +Komplizierte IAI1, 2 2 g/0.5 g alle 8 h 2 h 5-14 Tage
• +Komplizierte UTI, 2 g/0.5 g alle 8 h 2 h 5-10 Tage3, 4
• +einschliesslich
• +Pyelonephritis2
• +Nosokomiale Pneumoni 2 g/0.5 g alle 8 h 2 h 7-14 Tage
• +en, einschliesslich
• +VAP2
• +Bakteriämie im 2 g/0.5 g alle 8 h 2 h Dauer der Behandlung
• +Zusammenhang oder abhängig vom Ort
• +bei vermutetem der Infektion
• +Zusammenhang mit
• +einer der oben
• +angeführten Infektio
• +nen
• +
• + 
• +1 Anzuwenden in Kombination mit Metronidazol, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass anaerobe Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.
• +2 Anzuwenden in Kombination mit einem antibakteriellen Wirkstoff gegen gram-positive Erreger, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese am Infektionsprozess beteiligt sind (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +3 Die Behandlungsdauer schliesst die intravenöse und die orale Therapie ein. Der Zeitpunkt, zu dem von der intravenösen Zavicefta-Therapie auf eine orale Therapie mit einem anderen Antibiotikum umgestellt wird, hängt von der klinischen Situation ab, im Normalfall jedoch wird dieser Wechsel nach etwa 5 Tagen vollzogen (die Mindestdauer der Behandlung mit Ceftazidim/Avibactam betrug in klinischen Studien 5 Tage).
• +4 Bei Bakteriämie kann die Behandlungsdauer auf bis zu 14 Tage gesteigert werden.
• +Pädiatrische Patienten (ab der Geburt (mit einem Gestationsalter (GA) ≥31 Wochen) bis <18 Jahre)
• +Die empfohlene Dosierung von Zavicefta bei pädiatrischen Patienten ab der Geburt (GA ≥31 Wochen) bis <18 Jahre mit cIAI, cUTI und HAP/VAP hängt vom Alter und Gewicht des Patienten ab. Zavicefta wird alle 8 h oder 12 h durch intravenöse (i.v.) Infusion über 2 h verabreicht, siehe Tabelle 1B und Tabelle 1C.
• +Tabelle 1B: Empfohlene intravenöse Dosis von Zavicefta bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 3 Monaten mit einer geschätzten CrCl1 >50 ml/min/1.73 m2
• +Art der Infektion Altersgruppe7 Dosis anCeftazidim/A Häufigkeit Infusionsdauer Dauer der Behandlung
• + vibactam6
• +Komplizierte IAI2, 6 Monate bis <18 50 mg/kg/12.5 alle 8 h 2 h cIAI: 5-14 TagecUTI4
• +3oderKomplizierte Jahre mg/kgbis maximal:2 : 5-14 TageHAP/VAP:
• +UTI, einschliesslich g/0.5 g 7-14 Tage
• + Pyelonephritis3oder
• +HAP/VAP3
• +alle 8 h 2 h
• +3 Monate bis <6 40 mg/kg/10 mg/kg alle 8 h 2 h
• +Monate5
• +
• + 
• +1 CrCl geschätzt durch Schwartz-Bedside Formel.
• +2 Anzuwenden in Kombination mit Metronidazol, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass anaerobe Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.
• +3 Anzuwenden in Kombination mit einem antibakteriellen Wirkstoff gegen gram-positive Erreger, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese am Infektionsprozess beteiligt sind.
• +4 Die Behandlungsdauer schliesst die intravenöse und die darauf folgende orale Therapie ein.
• +5 Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Zavicefta bei pädiatrischen Patienten von 3 Monaten bis <6 Monaten vor (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +6 Ceftazidim/Avibactam ist ein Kombinationspräparat in einem festen Mischungsverhältnis von 4:1. Die Dosierungsempfehlungen basieren ausschliesslich auf der Ceftazidim-Komponente (siehe "Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung" ).
• +7 Untersuchte pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis 12 Monaten waren reife Neugeborene (GA ≥37 Wochen).
• +Tabelle 1C: Empfohlene intravenöse Dosis von Zavicefta bei pädiatrischen Patienten im Alter unter 3 Monaten7
• +Art der Infektion Altersgruppe Dosis an Ceftazidim/ Häufigkeit Infusionsdauer Dauer der Behandlung
• + Avibactam4
• +Komplizierte IAI1, Reife Neuge-borene >28 Tage bis <3 30 mg/kg/7.5 mg/kg alle 8 h 2 h cIAI: 5-14 TagecUTI3
• +2oderKomplizierte Monate : 5-14 TageHAP/VAP:
• +UTI, einschliess-lic 7-14 Tage
• +h Pyelone-phritis2od
• +erHAP/VAP2
• +Geburt bis ≤28 Tage 20 mg/kg/5 mg/kg alle 8 h 2 h
• +Früh-geborene5 >44 Wochen bis <53 30 mg/kg/7.5 mg/kg alle 8 h 2 h
• + Wochen PMA6
• +31 bis ≤44 Wochen 20 mg/kg/5 mg/kg alle 8 h 2 h
• +PMA7
• +
• + 
• +1 Anzuwenden in Kombination mit Metronidazol, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass anaerobe Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.
• +2 Anzuwenden in Kombination mit einem antibakteriellen Wirkstoff gegen gram-positive Erreger, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese am Infektionsprozess beteiligt sind.
• +3 Die Behandlungsdauer schliesst die intravenöse und die darauf folgende orale Therapie ein.
• +4 Ceftazidim/Avibactam ist ein Kombinationspräparat in einem festen Mischungsverhältnis von 4:1. Die Dosierungsempfehlungen basieren ausschliesslich auf der Ceftazidim-Komponente (siehe "Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung" ).
• +5 Frühgeburtlichkeit definiert als GA <37 Wochen.
• -7 Patienten, deren Serumkreatinin an oder unter der für das Alter geltenden oberen Normgrenze liegt.
• +7 Patienten, deren Serumkreatinin an oder unter der für das Alter geltenden oberen Normgrenze liegt.
• -Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»). Eine engmaschige klinische Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit wird empfohlen.
• +Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe "Pharmakokinetik" ). Eine engmaschige klinische Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit wird empfohlen.
• -Folgende Dosisanpassungen werden bei Patienten mit Niereninsuffizienz empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Tabellen 2A/B zeigen die empfohlenen Dosisanpassungen bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von ≤50 ml/min. Die Angaben zur Dosierung von Zavicefta bei Dialysepatienten gelten im Falle einer intermittierenden Hämodialyse.
• -Tabelle 2A: Empfohlene Dosierung bei erwachsenen Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min1
• -Geschätzte CrCl (ml/min)2 Dosis an Ceftazidim/Avibactam Häufigkeit Infusionsdauer
• -31-50 1 g/250 mg alle 8 h 2 h
• -16-30 750 mg/187.5 mg alle 12 h 2 h
• -6-15 750 mg/187.5 mg alle 24 h 2 h
• -<63 (terminale Niereninsuffizienz, einschliesslich nicht-kontinuierlicher Hämodialyse) 750 mg/187.5 mg alle 48 h 2 h
• -
• -1 Die Dosierungsempfehlungen basieren auf pharmakokinetischen Modellen.
• -2 Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel.
• -3 Ceftazidim und Avibactam werden durch Hämodialyse entfernt (siehe «Überdosierung» und «Pharmakokinetik»). Die Gabe von Zavicefta an Dialyse-Tagen sollte nach Beendigung der Hämodialyse erfolgen.
• -Tabelle 2B: Empfohlene Dosierung bei pädiatrischen Patienten, 2 bis <18 Jahre alt, mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min 1
• -Geschätzte CrCl (ml/min)2 Dosis an Ceftazidim/Avibactam Häufigkeit Infusionsdauer
• -31-50 25 mg/kg/6.25 mg/kg bis maximal: 1 g/250 mg alle 8 h 2 h
• -16-30 18.75 mg/kg/4.7 mg/kg bis maximal: 750 mg/187.5 mg alle 12 h 2 h
• -6-15 alle 24 h 2 h
• -<63 (terminale Niereninsuffizienz, einschliesslich nicht-kontinuierlicher Hämodialyse) alle 48 h 2 h
• -
• -1 Die Dosierungsempfehlungen basieren auf pharmakokinetischen Modellen.
• -2 Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) unter Verwendung der Schwartz-Formel für pädiatrische Patienten (ml/min/1.73 m2).
• -3 Ceftazidim und Avibactam werden durch Hämodialyse entfernt (siehe «Überdosierung» und «Pharmakokinetik»). Die Gabe von Zavicefta an Dialyse-Tagen sollte daher nach Beendigung der Hämodialyse erfolgen.
• -Die Angaben für pädiatrische cIAI, cUTI und HAP/VAP Patienten mit einer CrCl ≤50 ml/min/1.73 m2 unter 2 Jahren reichen nicht aus, um ein Dosierungsschema zu empfehlen.
• +Folgende Dosisanpassungen werden bei Patienten mit Niereninsuffizienz empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Tabellen 2A/B zeigen die empfohlenen Dosisanpassungen bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von ≤50 ml/min. Die Angaben zur Dosierung von Zavicefta bei Dialysepatienten gelten im Falle einer intermittierenden Hämodialyse.
• +Tabelle 2A: Empfohlene Dosierung bei erwachsenen Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min1
• +Geschätzte CrCl (ml/min)2 Dosis an Ceftazidim/ Häufigkeit Infusionsdauer
• + Avibactam
• +31-50 1 g/250 mg alle 8 h 2 h
• +16-30 750 mg/187.5 mg alle 12 h 2 h
• +6-15 750 mg/187.5 mg alle 24 h 2 h
• +<63 (terminale Niereninsuffizienz, 750 mg/187.5 mg alle 48 h 2 h
• + einschliesslich nicht-kontinuierl
• +icher Hämodialyse)
• +
• + 
• +1 Die Dosierungsempfehlungen basieren auf pharmakokinetischen Modellen.
• +2 Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel.
• +3 Ceftazidim und Avibactam werden durch Hämodialyse entfernt (siehe "Überdosierung" und "Pharmakokinetik" ). Die Gabe von Zavicefta an Dialyse-Tagen sollte nach Beendigung der Hämodialyse erfolgen.
• +Tabelle 2B: Empfohlene Dosierung bei pädiatrischen Patienten, 2 bis <18 Jahre alt, mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min 1
• +Geschätzte CrCl (ml/min)2 Dosis an Ceftazidim/Avibact Häufigkeit Infusionsdauer
• + am
• +31-50 25 mg/kg/6.25 mg/kgbis alle 8 h 2 h
• + maximal:1 g/250 mg
• +16-30 18.75 mg/kg/4.7 mg/kgbis alle 12 h 2 h
• + maximal:750 mg/187.5 mg
• +6-15 alle 24 h 2 h
• +<63 (terminale Niereninsuff alle 48 h 2 h
• +izienz, einschliesslich
• +nicht-kontinuierlicher
• +Hämodialyse)
• +
• + 
• +1 Die Dosierungsempfehlungen basieren auf pharmakokinetischen Modellen.
• +2 Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) unter Verwendung der Schwartz-Formel für pädiatrische Patienten (ml/min/1.73 m2).
• +3  Ceftazidim und Avibactam werden durch Hämodialyse entfernt (siehe "Überdosierung" und "Pharmakokinetik" ). Die Gabe von Zavicefta an Dialyse-Tagen sollte daher nach Beendigung der Hämodialyse erfolgen.
• +Die Angaben für pädiatrische cIAI, cUTI und HAP/VAP Patienten mit einer CrCl ≤50 ml/min/1.73 m2 unter 2 Jahren reichen nicht aus, um ein Dosierungsschema zu empfehlen.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig. Die Dosierung sollte angepasst werden, falls eine Niereninsuffizienz vorliegt (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig. Die Dosierung sollte angepasst werden, falls eine Niereninsuffizienz vorliegt (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit einem Gestationsalter von weniger als 31 Wochen ist nicht belegt.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit einem Gestationsalter von weniger als 31 Wochen ist nicht belegt.
• -Zavicefta wird als intravenöse Infusion über 2 h in einem geeigneten Infusionsvolumen verabreicht (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»). Bei pädiatrischen Patienten kann das Infusionsvolumen angepasst werden (siehe ebenfalls «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
• +Zavicefta wird als intravenöse Infusion über 2 h in einem geeigneten Infusionsvolumen verabreicht (siehe "Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung" ). Bei pädiatrischen Patienten kann das Infusionsvolumen angepasst werden (siehe ebenfalls "Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung" ).
• -Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor Anwendung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
• +Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor Anwendung siehe "Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung" .
• -Wie bei allen β-Lactam-Antibiotika sind schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen gemeldet worden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Überempfindlichkeitsreaktionen können auch zum Kounis-Syndrom führen, einer schweren allergischen Reaktion, die in einem Myokardinfarkt enden kann. Zu den ersten Symptomen solcher Reaktionen können Brustschmerzen gehören, die in Verbindung mit einer allergischen Reaktion auf Beta-Lactam-Antibiotika auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Wie bei allen β-Lactam-Antibiotika sind schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen gemeldet worden (siehe "Kontraindikationen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Überempfindlichkeitsreaktionen können auch zum Kounis-Syndrom führen, einer schweren allergischen Reaktion, die in einem Myokardinfarkt enden kann. Zu den ersten Symptomen solcher Reaktionen können Brustschmerzen gehören, die in Verbindung mit einer allergischen Reaktion auf Beta-Lactam-Antibiotika auftreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute, generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit β-Laktam-Antibiotika, einschliesslich Zavicefta, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Zavicefta sofort abzusetzen und eine Alternativtherapie in Erwägung zu ziehen.
• +Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute, generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit β-Laktam-Antibiotika, einschliesslich Zavicefta, berichtet (siehe auch "Unerwünschte Wirkungen" ). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Zavicefta sofort abzusetzen und eine Alternativtherapie in Erwägung zu ziehen.
• -Es besteht ein potenzielles Überdosierungsrisiko, insbesondere bei pädiatrischen Patienten ab der Geburt bis zu einem Alter unter 12 Monaten. Bei der Berechnung des Verabreichungsvolumens der Dosis ist Vorsicht geboten (siehe «Überdosierung» und «Hinweise für die Handhabung»).
• +Es besteht ein potenzielles Überdosierungsrisiko, insbesondere bei pädiatrischen Patienten ab der Geburt bis zu einem Alter unter 12 Monaten. Bei der Berechnung des Verabreichungsvolumens der Dosis ist Vorsicht geboten (siehe "Überdosierung" und "Hinweise für die Handhabung" ).
• -Ceftazidim und Avibactam werden über die Nieren ausgeschieden, daher sollte die Dosis dem Grad der Niereninsuffizienz entsprechend reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit Niereninsuffizienz sollten engmaschig bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit überwacht werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine engmaschige Überwachung der geschätzten Kreatinin-Clearance empfohlen. Bei einigen Patienten kann sich insbesondere zu Beginn der Infektionsbehandlung die Kreatinin-Clearance, die aus dem Serum-Kreatinin bestimmt wird, rasch ändern.
• -Über neurologische Folgeerkrankungen, einschliesslich Tremor, Myoklonie, nicht-konvulsiver Status Epilepticus, Konvulsion, Enzephalopathie und Koma, wurde gelegentlich im Zusammenhang mit der Anwendung von Ceftazidim berichtet, wenn die Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht reduziert wurde (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Ceftazidim und Avibactam werden über die Nieren ausgeschieden, daher sollte die Dosis dem Grad der Niereninsuffizienz entsprechend reduziert werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Patienten mit Niereninsuffizienz sollten engmaschig bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit überwacht werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine engmaschige Überwachung der geschätzten Kreatinin-Clearance empfohlen. Bei einigen Patienten kann sich insbesondere zu Beginn der Infektionsbehandlung die Kreatinin-Clearance, die aus dem Serum-Kreatinin bestimmt wird, rasch ändern.
• +Über neurologische Folgeerkrankungen, einschliesslich Tremor, Myoklonie, nicht-konvulsiver Status Epilepticus, Konvulsion, Enzephalopathie und Koma, wurde gelegentlich im Zusammenhang mit der Anwendung von Ceftazidim berichtet, wenn die Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht reduziert wurde (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Unter Ceftazidim/Avibactam wurde über Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö berichtet, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann. Bei Patienten, bei denen Diarrhö während oder nach der Anwendung von Zavicefta auftritt, sollte diese Diagnose in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es sollte ein Abbruch der Therapie mit Zavicefta und die Einleitung einer spezifischen Therapie von Clostridioides difficile in Betracht gezogen werden. Peristaltikhemmende Arzneimittel sollten nicht gegeben werden.
• +Unter Ceftazidim/Avibactam wurde über Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö berichtet, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann. Bei Patienten, bei denen Diarrhö während oder nach der Anwendung von Zavicefta auftritt, sollte diese Diagnose in Betracht gezogen werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Es sollte ein Abbruch der Therapie mit Zavicefta und die Einleitung einer spezifischen Therapie von Clostridioides difficile in Betracht gezogen werden. Peristaltikhemmende Arzneimittel sollten nicht gegeben werden.
• -Innerhalb einer Subgruppe mit einer CrCl 30 bis 50 ml/min traten zu Studienbeginn Todesfälle bei 16.7% (9/54) der Patienten auf, die Zavicefta und Metronidazol erhielten und bei 6.8% (4/59) der Patienten, die Meropenem erhielten. Die Patienten mit einer CrCl 30 bis 50 ml/min hatten dabei eine geringere Dosis von Zavicefta erhalten als jetzt für Patienten in dieser Subgruppe empfohlen wird.
• +Innerhalb einer Subgruppe mit einer CrCl 30 bis 50 ml/min traten zu Studienbeginn Todesfälle bei 16.7% (9/54) der Patienten auf, die Zavicefta und Metronidazol erhielten und bei 6.8% (4/59) der Patienten, die Meropenem erhielten. Die Patienten mit einer CrCl 30 bis 50 ml/min hatten dabei eine geringere Dosis von Zavicefta erhalten als jetzt für Patienten in dieser Subgruppe empfohlen wird.
• -Hinsichtlich der Anwendung von Ceftazidim plus Avibactam in den pädiatrischen Gruppen ab Geburt bis <6 Monaten liegen begrenzte Erfahrungen vor. Die empfohlenen Dosierungsschemata basieren auf Simulationen, die unter Verwendung der endgültigen Populations-PK-Modelle durchgeführt wurden. In den Simulationen wurde gezeigt, dass die empfohlenen Dosierungsschemata zu vergleichbaren Expositionen wie in anderen Altersgruppen mit einer PK/PD-Zielerreichung von >90% führen. Gemäss der Daten aus den abgeschlossenen pädiatrischen klinischen Studien mit den empfohlenen Dosierungsschemata ergaben sich keine Belege für eine zu hohe oder zu niedrige Exposition bei den Probanden ab der Geburt bis zu einem Alter von <6 Monaten.
• -Des Weiteren liegen für pädiatrische Patienten von 2 bis 18 Jahren mit beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl ≤50 ml/min/1.73 m2) nur sehr begrenzt Daten vor; in den abgeschlossenen pädiatrischen klinischen Studien wurden keine Daten zu schwerer Niereninsuffizienz erhoben. Die Simulationen für Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wurden anhand von Populations-PK-Modellen für Ceftazidim und Avibactam durchgeführt.
• +Hinsichtlich der Anwendung von Ceftazidim plus Avibactam in den pädiatrischen Gruppen ab Geburt bis <6 Monaten liegen begrenzte Erfahrungen vor. Die empfohlenen Dosierungsschemata basieren auf Simulationen, die unter Verwendung der endgültigen Populations-PK-Modelle durchgeführt wurden. In den Simulationen wurde gezeigt, dass die empfohlenen Dosierungsschemata zu vergleichbaren Expositionen wie in anderen Altersgruppen mit einer PK/PD-Zielerreichung von >90% führen. Gemäss der Daten aus den abgeschlossenen pädiatrischen klinischen Studien mit den empfohlenen Dosierungsschemata ergaben sich keine Belege für eine zu hohe oder zu niedrige Exposition bei den Probanden ab der Geburt bis zu einem Alter von <6 Monaten.
• +Des Weiteren liegen für pädiatrische Patienten von 2 bis 18 Jahren mit beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl ≤50 ml/min/1.73 m2) nur sehr begrenzt Daten vor; in den abgeschlossenen pädiatrischen klinischen Studien wurden keine Daten zu schwerer Niereninsuffizienz erhoben. Die Simulationen für Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wurden anhand von Populations-PK-Modellen für Ceftazidim und Avibactam durchgeführt.
• -An pädiatrischen Patienten mit nosokomialen Pneumonien (HAP/VAP) wurden keine klinischen Studien durchgeführt (siehe «Pharmakokinetik»).
• +An pädiatrischen Patienten mit nosokomialen Pneumonien (HAP/VAP) wurden keine klinischen Studien durchgeführt (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Ceftazidim hat eine geringe bzw. keine Wirkung gegenüber der Mehrheit Gram-positiver Organismen und Anaerobier, (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»). Zusätzliche antibakterielle Wirkstoffe sollten angewendet werden, wenn erwiesen ist bzw. vermutet wird, dass solche Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.
• -Das inhibitorische Spektrum von Avibactam beinhaltet viele der Enzyme, die Ceftazidim inaktivieren, einschliesslich β-Lactamasen der Ambler-Klassifizierung A und C. Avibactam inhibiert keine Enzyme der Klasse B (Metallo-β-Lactamasen) und kann nur wenige Enzyme der Klasse D inhibieren (siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
• -Um das Risiko für eine Resistenzentwicklung zu verringern darf Zavicefta nur nach mikrobiologischer Sensibilitätsprüfung oder bei starkem Verdacht auf eine Infektion durch empfindliche Bakterien, verschrieben werden (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).
• +Ceftazidim hat eine geringe bzw. keine Wirkung gegenüber der Mehrheit Gram-positiver Organismen und Anaerobier, (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik" ). Zusätzliche antibakterielle Wirkstoffe sollten angewendet werden, wenn erwiesen ist bzw. vermutet wird, dass solche Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.
• +Das inhibitorische Spektrum von Avibactam beinhaltet viele der Enzyme, die Ceftazidim inaktivieren, einschliesslich β-Lactamasen der Ambler-Klassifizierung A und C. Avibactam inhibiert keine Enzyme der Klasse B (Metallo-β-Lactamasen) und kann nur wenige Enzyme der Klasse D inhibieren (siehe "Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik" ).
• +Um das Risiko für eine Resistenzentwicklung zu verringern darf Zavicefta nur nach mikrobiologischer Sensibilitätsprüfung oder bei starkem Verdacht auf eine Infektion durch empfindliche Bakterien, verschrieben werden (siehe "Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten" ).
• -Die Anwendung von Cephalosporinen kann die Entwicklung eines positiven direkten Antiglobulin-Tests (DAGT oder Coombs-Test) verursachen, was eine Kreuzprobe im Blut beeinträchtigen und/oder eine arzneimittelinduzierte immunbedingte hämolytische Anämie auslösen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während in klinischen Studien bei Patienten, die Zavicefta erhielten, eine DAGT-Serokonversion sehr häufig auftrat, gab es keinen Hinweis auf eine Hämolyse bei Patienten, die unter der Behandlung einen positiven DAGT entwickelten. Allerdings kann die Möglichkeit, dass eine hämolytische Anämie in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Zavicefta auftritt, nicht ausgeschlossen werden. Patienten, bei denen während oder nach der Behandlung mit Zavicefta eine Anämie auftritt, sollten im Hinblick auf diese Möglichkeit untersucht werden.
• +Die Anwendung von Cephalosporinen kann die Entwicklung eines positiven direkten Antiglobulin-Tests (DAGT oder Coombs-Test) verursachen, was eine Kreuzprobe im Blut beeinträchtigen und/oder eine arzneimittelinduzierte immunbedingte hämolytische Anämie auslösen kann (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Während in klinischen Studien bei Patienten, die Zavicefta erhielten, eine DAGT-Serokonversion sehr häufig auftrat, gab es keinen Hinweis auf eine Hämolyse bei Patienten, die unter der Behandlung einen positiven DAGT entwickelten. Allerdings kann die Möglichkeit, dass eine hämolytische Anämie in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Zavicefta auftritt, nicht ausgeschlossen werden. Patienten, bei denen während oder nach der Behandlung mit Zavicefta eine Anämie auftritt, sollten im Hinblick auf diese Möglichkeit untersucht werden.
• -Jede Durchstechflasche enthält insgesamt 6.29 mmol Natrium (ungefähr 145 mg Natrium pro Durchstechflasche), entsprechend 7.25% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels entspricht 21.75% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme. Zavicefta gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
• +Jede Durchstechflasche enthält insgesamt 6.29 mmol Natrium (ungefähr 145 mg Natrium pro Durchstechflasche), entsprechend 7.25% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels entspricht 21.75% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme. Zavicefta gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
• -Die gleichzeitige Behandlung mit hochdosierten Cephalosporinen und nephrotoxischen Arzneimitteln wie Aminoglykosiden oder potenten Diuretika (z.B. Furosemid) kann die Nierenfunktion nachteilig beeinflussen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Behandlung mit hochdosierten Cephalosporinen und nephrotoxischen Arzneimitteln wie Aminoglykosiden oder potenten Diuretika (z.B. Furosemid) kann die Nierenfunktion nachteilig beeinflussen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Verabreichung von Zavicefta über 2 h an gesunde männliche Probanden (n=28), nach einer einstündigen Metronidazol Infusion, alle 8 h und über 3 Tage, hatte - verglichen mit der Verabreichung von Zavicefta allein – keine Auswirkungen auf die Cmax und AUC Werte von Avibactam und Ceftazidim. Die Verabreichung von 0.5 g Metronidazol in einer einstündigen Infusion an gesunde männliche Probanden vor einer Zavicefta Infusion über 2 h, alle 8 h und über 3 Tage, hatte – verglichen mit der Verabreichung von 0.5 g Metronidazol allein - keine Auswirkungen auf die Cmax und AUC Werte von Metronidazol.
• +Die Verabreichung von Zavicefta über 2 h an gesunde männliche Probanden (n=28), nach einer einstündigen Metronidazol Infusion, alle 8 h und über 3 Tage, hatte - verglichen mit der Verabreichung von Zavicefta allein – keine Auswirkungen auf die Cmax und AUC Werte von Avibactam und Ceftazidim. Die Verabreichung von 0.5 g Metronidazol in einer einstündigen Infusion an gesunde männliche Probanden vor einer Zavicefta Infusion über 2 h, alle 8 h und über 3 Tage, hatte – verglichen mit der Verabreichung von 0.5 g Metronidazol allein - keine Auswirkungen auf die Cmax und AUC Werte von Metronidazol.
• -Es liegen nur in begrenztem Umfang klinische Daten über die Anwendung von Ceftazidim/Avibactam bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Ceftazidim geben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Auswirkungen im Hinblick auf eine Schwangerschaft, die embryonale/fötale Entwicklung, den Geburtsvorgang oder die postnatale Entwicklung. In tierexperimentellen Studien mit Avibactam fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen nur in begrenztem Umfang klinische Daten über die Anwendung von Ceftazidim/Avibactam bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Ceftazidim geben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Auswirkungen im Hinblick auf eine Schwangerschaft, die embryonale/fötale Entwicklung, den Geburtsvorgang oder die postnatale Entwicklung. In tierexperimentellen Studien mit Avibactam fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Die Auswirkungen von Ceftazidim/Avibactam auf die menschliche Fruchtbarkeit wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien mit Ceftazidim oder Avibactam geben keinen Hinweis auf schädigende Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Die Auswirkungen von Ceftazidim/Avibactam auf die menschliche Fruchtbarkeit wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien mit Ceftazidim oder Avibactam geben keinen Hinweis auf schädigende Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Es wurden keine Studien, die die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen untersuchen, durchgeführt. Es können nach der Anwendung von Zavicefta Nebenwirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») auftreten (z.B. Schwindel), die sich auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken.
• +Es wurden keine Studien, die die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen untersuchen, durchgeführt. Es können nach der Anwendung von Zavicefta Nebenwirkungen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) auftreten (z.B. Schwindel), die sich auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken.
• -In sieben klinischen Studien der Phase 2 und 3 wurden 2024 erwachsene Patienten mit Zavicefta behandelt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥5% der mit Zavicefta behandelten Patienten auftraten, waren ein positiver direkter Coombs-Test, Übelkeit und Diarrhö. Übelkeit und Diarrhö waren üblicherweise von leichtem bis mässigem Schweregrad.
• -Die nachfolgend genannten Nebenwirkungen wurden unter der Monotherapie mit Ceftazidim berichtet und/oder während der klinischen Studien der Phase 2 und 3 mit Zavicefta festgestellt (n=2024). Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien leiten sich von unerwünschten Wirkungen und/oder potenziell klinisch signifikanten Abweichungen bei Laborwerten ab und werden gemäss der folgenden Konventionen definiert: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten: <1/10'000; unbekannt: Häufigkeit kann aus vorhandenen Daten nicht bestimmt werden.
• +In sieben klinischen Studien der Phase 2 und 3 wurden 2024 erwachsene Patienten mit Zavicefta behandelt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥5% der mit Zavicefta behandelten Patienten auftraten, waren ein positiver direkter Coombs-Test, Übelkeit und Diarrhö. Übelkeit und Diarrhö waren üblicherweise von leichtem bis mässigem Schweregrad.
• +Die nachfolgend genannten Nebenwirkungen wurden unter der Monotherapie mit Ceftazidim berichtet und/oder während der klinischen Studien der Phase 2 und 3 mit Zavicefta festgestellt (n=2024). Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien leiten sich von unerwünschten Wirkungen und/oder potenziell klinisch signifikanten Abweichungen bei Laborwerten ab und werden gemäss der folgenden Konventionen definiert: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten: <1/10'000; unbekannt: Häufigkeit kann aus vorhandenen Daten nicht bestimmt werden.
• -Sehr häufig: Positiver direkter Coombs-Test (14.0%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr häufig: Positiver direkter Coombs-Test (14.0%) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Unbekannt: Kounis-Syndrom (akutes Koronarsyndrom in Verbindung mit einer allergischen Reaktion, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Unbekannt: Kounis-Syndrom (akutes Koronarsyndrom in Verbindung mit einer allergischen Reaktion, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Unbekannt: Angioödem, schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), akute, generalisierte exanthematöse Pustulose (AGEP) und Erythema multiforme (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Unbekannt: Angioödem, schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), akute, generalisierte exanthematöse Pustulose (AGEP) und Erythema multiforme (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Ab der Geburt (GA ≥31 Wochen) bis zu einem Alter unter 3 Monaten
• -Die Bewertung der Sicherheit bei Neugeborenen und Säuglingen unter einem Alter von 3 Monaten basiert auf den Sicherheitsdaten einer einarmigen klinischen Studie, in der 25 Patienten eine Einzeldosis und 21 Patienten Mehrfachdosen Zavicefta erhielten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Insgesamt entsprachen die bei diesen 46 pädiatrischen Patienten gemeldeten Nebenwirkungen dem bekannten Sicherheitsprofil von Zavicefta bei älteren Populationen (d.h. bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 3 Monaten und bei Erwachsenen).
• -Ab einem Alter von 3 Monaten
• -Die Bewertung der Sicherheit bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 3 Monaten basiert auf den Sicherheitsdaten aus zwei Studien, in denen 61 Patienten mit cIAI (im Alter von 3 Monaten bis unter 18 Jahren) und 67 Patienten mit cUTI (im Alter von 3 Monaten bis unter 18 Jahren) Zavicefta erhielten. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei diesen 128 pädiatrischen Patienten ähnlich wie das, welches bei Erwachsenen mit cIAI und cUTI beobachtet wurde.
• +Ab der Geburt (GA ≥31 Wochen) bis zu einem Alter unter 3 Monaten
• +Die Bewertung der Sicherheit bei Neugeborenen und Säuglingen unter einem Alter von 3 Monaten basiert auf den Sicherheitsdaten einer einarmigen klinischen Studie, in der 25 Patienten eine Einzeldosis und 21 Patienten Mehrfachdosen Zavicefta erhielten (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Insgesamt entsprachen die bei diesen 46 pädiatrischen Patienten gemeldeten Nebenwirkungen dem bekannten Sicherheitsprofil von Zavicefta bei älteren Populationen (d.h. bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 3 Monaten und bei Erwachsenen).
• +Ab einem Alter von 3 Monaten
• +Die Bewertung der Sicherheit bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 3 Monaten basiert auf den Sicherheitsdaten aus zwei Studien, in denen 61 Patienten mit cIAI (im Alter von 3 Monaten bis unter 18 Jahren) und 67 Patienten mit cUTI (im Alter von 3 Monaten bis unter 18 Jahren) Zavicefta erhielten. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei diesen 128 pädiatrischen Patienten ähnlich wie das, welches bei Erwachsenen mit cIAI und cUTI beobachtet wurde.
• -Die Behandlung einer Überdosierung sollte gemäss den lokal gültigen Standardvorschriften erfolgen. Sowohl Ceftazidim als auch Avibactam können teilweise durch Hämodialyse ausgeschieden werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Behandlung einer Überdosierung sollte gemäss den lokal gültigen Standardvorschriften erfolgen. Sowohl Ceftazidim als auch Avibactam können teilweise durch Hämodialyse ausgeschieden werden (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Avibactam ist ein Nicht-β-Lactam, β-Lactamase-Inhibitor, der durch die Bildung eines kovalenten Addukts mit einem Hydrolyse-stabilen Enzym agiert. Es inhibiert sowohl β-Lactamasen der Ambler-Klassifizierung A und C (einschliesslich die Extended-Spectrum-β-Lactamasen (ESBLs)), als auch Klebsiella pneumoniae Carbapanemasen (KPC) und AmpC-Enzyme. Zudem inhibiert es auch die Klasse D Carbapanemase OXA-48, welche Ceftazidim nicht signifikant hydrolysiert. Avibactam inhibiert keine Enzyme der Klasse B (Metallo-β-Lactamasen) und kann nur wenige Enzyme der Klasse D inhibieren. Avibactam weist in vitro keine klinisch relevante antibakterielle Aktivität auf. Avibactam induzierte in vitro bei Konzentrationen, die zur Behandlung von Patienten eingesetzt werden, keine Transkription von blaAmpC bei Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii oder Pseudomonas aeruginosa.
• +Avibactam ist ein Nicht-β-Lactam, β-Lactamase-Inhibitor, der durch die Bildung eines kovalenten Addukts mit einem Hydrolyse-stabilen Enzym agiert. Es inhibiert sowohl β-Lactamasen der Ambler-Klassifizierung A und C (einschliesslich die Extended-Spectrum-β-Lactamasen (ESBLs)), als auch Klebsiella pneumoniae Carbapanemasen (KPC) und AmpC-Enzyme. Zudem inhibiert es auch die Klasse D Carbapanemase OXA-48, welche Ceftazidim nicht signifikant hydrolysiert. Avibactam inhibiert keine Enzyme der Klasse B (Metallo-β-Lactamasen) und kann nur wenige Enzyme der Klasse D inhibieren. Avibactam weist in vitro keine klinisch relevante antibakterielle Aktivität auf. Avibactam induzierte in vitro bei Konzentrationen, die zur Behandlung von Patienten eingesetzt werden, keine Transkription von blaAmpC bei Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii oder Pseudomonas aeruginosa.
• -Die vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) für Ceftazidim/Avibactam sind in Tabelle 3 dargestellt.
• -Tabelle 3: Von EUCAST festgelegte Grenzwerte für die MHK von Ceftazidim/Avibactam
• -Erreger empfindlich resistent
• -Enterobakterien ≤8 mg/l >8 mg/l
• -Pseudomonas aeruginosa ≤8 mg/l >8 mg/l
• +Die vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) für Ceftazidim/Avibactam sind in Tabelle 3 dargestellt.
• +Tabelle 3: Von EUCAST festgelegte Grenzwerte für die MHK von Ceftazidim/Avibactam
• +Erreger empfindlich resistent
• +Enterobakterien ≤8 mg/l >8 mg/l
• +Pseudomonas aeruginosa ≤8 mg/l >8 mg/l
• + 
• +
• -Es wurde gezeigt, dass die antimikrobielle Wirkung von Ceftazidim gegenüber spezifischen Pathogenen am besten mit dem prozentualen Zeitraum der freien Arzneimittelkonzentration korreliert, die über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Ceftazidim/Avibactam liegt, bezogen auf ein Dosierungsintervall (%fT >MHK von Ceftazidim/Avibactam). Bei Avibactam ist der PK-PD-Index der prozentuale Zeitraum der freien Arzneimittelkonzentration, die die Grenzwertkonzentration überschreitet, bezogen auf ein Dosierungsintervall (%fT >CT).
• +Es wurde gezeigt, dass die antimikrobielle Wirkung von Ceftazidim gegenüber spezifischen Pathogenen am besten mit dem prozentualen Zeitraum der freien Arzneimittelkonzentration korreliert, die über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Ceftazidim/Avibactam liegt, bezogen auf ein Dosierungsintervall (%fT >MHK von Ceftazidim/Avibactam). Bei Avibactam ist der PK-PD-Index der prozentuale Zeitraum der freien Arzneimittelkonzentration, die die Grenzwertkonzentration überschreitet, bezogen auf ein Dosierungsintervall (%fT >CT).
• -·Citrobacter freundii
• -·Enterobacter cloacae
• -·Escherichia coli
• -·Klebsiella oxytoca
• -·Klebsiella pneumoniae
• -·Pseudomonas aeruginosa
• +-Citrobacter freundii
• +-Enterobacter cloacae
• +-Escherichia coli
• +-Klebsiella oxytoca
• +-Klebsiella pneumoniae
• +-Pseudomonas aeruginosa
• -·Escherichia coli
• -·Klebsiella pneumoniae
• -·Proteus mirabilis
• -·Enterobacter cloacae
• -·Pseudomonas aeruginosa
• +-Escherichia coli
• +-Klebsiella pneumoniae
• +-Proteus mirabilis
• +-Enterobacter cloacae
• +-Pseudomonas aeruginosa
• -·Enterobacter cloacae
• -·Escherichia coli
• -·Klebsiella pneumoniae
• -·Proteus mirabilis
• -·Serratia marcescens
• -·Pseudomonas aeruginosa
• +-Enterobacter cloacae
• +-Escherichia coli
• +-Klebsiella pneumoniae
• +-Proteus mirabilis
• +-Serratia marcescens
• +-Pseudomonas aeruginosa
• -·Citrobacter koseri
• -·Enterobacter aerogenes
• -·Morganella morganii
• -·Proteus vulgaris
• -·Providencia rettgeri
• +-Citrobacter koseri
• +-Enterobacter aerogenes
• +-Morganella morganii
• +-Proteus vulgaris
• +-Providencia rettgeri
• -Siehe «Wirkungsmechanismus».
• +Siehe "Wirkungsmechanismus" .
• -1058 Erwachsene mit komplizierten intraabdominellen Infektionen (definiert als Infektionen, die eine chirurgische Intervention erfordern und sich über die Bauchorgane hinaus in den Intraperitonealraum erstrecken) wurden randomisiert und in zwei identischen randomisierten, multizentrischen, multinationalen, doppelverblindeten Studien (RECLAIM 1 und RECLAIM 2) behandelt. Diese Studien verglichen Ceftazidim/Avibactam (2.0 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam), das intravenös während 2 h alle 8 h in Kombination mit Metronidazol (0.5 g) verabreicht wurde, mit Meropenem (1.0 g), das während 30 min intravenös verabreicht wurde. Die Behandlungsdauer betrug 5 bis 14 Tage. Die modifizierte Intent-to-treat-Population (MITT) umfasste alle Patienten, welche die Definition einer cIAI erfüllten und mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten. Die klinisch auswertbare Population (clinically evaluable, CE) umfasste Patienten mit cIAI, wobei Patienten mit Bakterienspezies, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen (z.B. Acinetobacter baumannii oder Stenotrophomonas spp.) nicht berücksichtigt wurden. Ebenfalls nicht berücksichtig wurden Patienten mit beträchtlicher, die Wirksamkeitsprüfung beeinflussender Protokollabweichung.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der Test-of-Cure-Untersuchung (TOC) in den ko-primären Populationen der CE- und MITT-Patienten (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der MITT- und CE-Population der RECLAIM-Studien)
• -Analyse Antwort Anzahl Patienten (%)
• -Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol Meropenem Unterschied (%) 95% CI
• -MITT Klinische Heilung (n=520) 429 (82.5) (n=523) 444 (84.9) -2.4 (-6.90, 2.10)
• -CE Klinische Heilung (n=410) 376 (91.7) (n=416) 385 (92.5) -0.8 (-4.61, 2.89)
• -
• -Tabelle 5 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung aufgeteilt nach Erreger (aerob, gram-negativ) in der mikrobiologisch modifizierten Intent-to-treat-Population (mMITT).
• -Tabelle 5: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der RECLAIM-Studien)
• - Anzahl Patienten (%)
• -Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol (n=413) Meropenem (n=410)
• -Erreger Heilungsrate (%) Anzahl Fälle mit klinischer Heilung n Heilungsrate (%) Anzahl Fälle mit klinischer Heilung n
• -Enterobacterales 81.4 272 334 86.4 305 353
• -Citrobacter freundii Komplex 77.8 14 18 75.0 9 12
• -Enterobacter aerogenes 80.0 4 5 100 5 5
• -Enterobacter cloacae 84.6 11 13 84.2 16 19
• -Escherichia coli 80.4 218 271 87.0 248 285
• -Klebsiella oxytoca 77.8 14 18 80.0 12 15
• -Klebsiella pneumoniae 78.4 40 51 75.5 37 49
• -Proteus mirabilis 62.5 5 8 77.8 7 9
• -Pseudomonas aeruginosa 85.7 30 35 94.4 34 36
• -
• -Weitere 432 Erwachsene mit komplizierten intraabdominellen Infektionen wurden randomisiert und in einer multizentrischen, doppelverblindeten Studie (RECLAIM 3) behandelt. Diese Studie wurde in 3 asiatischen Ländern durchgeführt (China, Korea und Vietnam). Die Patientenpopulation und die Hauptaspekte des Studiendesigns waren identisch mit den anderen RECLAIM-Studien, mit Ausnahme des primären Wirksamkeitsendpunkts: Das klinische Ansprechen bei der TOC-Untersuchung wurde dazu lediglich in der CE-Population bewertet (siehe Tabelle 6).
• -Tabelle 6: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der CE-Population der RECLAIM-3-Studie)
• - Anzahl Patienten (%)
• -Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol Meropenem Unterschied (%) 95% CI
• -Klinische Heilung (n=177) 166 (93.8) (n=184) 173 (94.0) -0.2 (-5.53, 4.97)
• -
• -Tabelle 7 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung aufgeteilt nach Erreger (aerob, gram-negativ) in der mikrobiologisch modifizierten Intent-to-treat-Population (mMITT).
• -Tabelle 7: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥7) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der RECLAIM-3-Studie)
• - Anzahl Patienten (%)
• -Ceftazidim/Avibactam + Metronidazol (n=143) Meropenem (n=152)
• -Erreger Heilungsrate (%) Anzahl Fälle mit klinischer Heilung n Heilungsrate (%) Anzahl Fälle mit klinischer Heilung n
• -Enterobacterales 80.9 93 115 92.7 115 124
• -Citrobacter freundii Komplex 62.5 5 8 0 0
• -Enterobacter cloacae 100 5 5 66.7 2 3
• -Escherichia coli 83.3 70 84 94.4 84 89
• -Klebsiella oxytoca 100 5 5 100 5 5
• -Klebsiella pneumoniae 82.1 23 28 88.6 31 35
• -Proteus mirabilis 66.7 2 3 100 5 5
• -Pseudomonas aeruginosa 82.4 14 17 85.0 17 20
• -
• +1058 Erwachsene mit komplizierten intraabdominellen Infektionen (definiert als Infektionen, die eine chirurgische Intervention erfordern und sich über die Bauchorgane hinaus in den Intraperitonealraum erstrecken) wurden randomisiert und in zwei identischen randomisierten, multizentrischen, multinationalen, doppelverblindeten Studien (RECLAIM 1 und RECLAIM 2) behandelt. Diese Studien verglichen Ceftazidim/Avibactam (2.0 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam), das intravenös während 2 h alle 8 h in Kombination mit Metronidazol (0.5 g) verabreicht wurde, mit Meropenem (1.0 g), das während 30 min intravenös verabreicht wurde. Die Behandlungsdauer betrug 5 bis 14 Tage. Die modifizierte Intent-to-treat-Population (MITT) umfasste alle Patienten, welche die Definition einer cIAI erfüllten und mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten. Die klinisch auswertbare Population (clinically evaluable, CE) umfasste Patienten mit cIAI, wobei Patienten mit Bakterienspezies, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen (z.B. Acinetobacter baumannii oder Stenotrophomonas spp.) nicht berücksichtigt wurden. Ebenfalls nicht berücksichtig wurden Patienten mit beträchtlicher, die Wirksamkeitsprüfung beeinflussender Protokollabweichung.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der Test-of-Cure-Untersuchung (TOC) in den ko-primären Populationen der CE- und MITT-Patienten (siehe Tabelle 4).
• +Tabelle 4: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der MITT- und CE-Population der RECLAIM-Studien)
• +AnalyseAntwort Anzahl Patienten (%)
• +Ceftazidim/Avibactam + Meropenem Unterschied (%) 95%
• +Metronidazol CI
• +MITTKlinische Heilung (n=520)429 (82.5) (n=523)444 (84.9) -2.4 (-6.90, 2.10)
• +CEKlinische Heilung (n=410)376 (91.7) (n=416)385 (92.5) -0.8 (-4.61, 2.89)
• +
• + 
• +Tabelle 5 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung aufgeteilt nach Erreger (aerob, gram-negativ) in der mikrobiologisch modifizierten Intent-to-treat-Population (mMITT).
• +Tabelle 5: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der RECLAIM-Studien)
• + Anzahl Patienten (%)
• +Ceftazidim/Avibactam Meropenem(n=410)
• + + Metronidazol(n=41
• +3)
• +Erreger Heilungsrate (%) Anzahl Fälle mit n Heilungsrate (%) Anzahl Fälle mit n
• + klinischer Heilung klinischer Heilung
• +Enterobacterales 81.4 272 334 86.4 305 353
• +Citrobacter freundii 77.8 14 18 75.0 9 12
• + Komplex
• +Enterobacter aerogen 80.0 4 5 100 5 5
• +es
• +Enterobacter cloacae 84.6 11 13 84.2 16 19
• +Escherichia coli 80.4 218 271 87.0 248 285
• +Klebsiella oxytoca 77.8 14 18 80.0 12 15
• +Klebsiella pneumonia 78.4 40 51 75.5 37 49
• +e
• +Proteus mirabilis 62.5 5 8 77.8 7 9
• +Pseudomonas aerugino 85.7 30 35 94.4 34 36
• +sa
• +
• + 
• +Weitere 432 Erwachsene mit komplizierten intraabdominellen Infektionen wurden randomisiert und in einer multizentrischen, doppelverblindeten Studie (RECLAIM 3) behandelt. Diese Studie wurde in 3 asiatischen Ländern durchgeführt (China, Korea und Vietnam). Die Patientenpopulation und die Hauptaspekte des Studiendesigns waren identisch mit den anderen RECLAIM-Studien, mit Ausnahme des primären Wirksamkeitsendpunkts: Das klinische Ansprechen bei der TOC-Untersuchung wurde dazu lediglich in der CE-Population bewertet (siehe Tabelle 6).
• +Tabelle 6: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der CE-Population der RECLAIM-3-Studie)
• + Anzahl Patienten (%)
• +Ceftazidim/Avibactam + Meropenem Unterschied (%) 95%
• +Metronidazol CI
• +Klinische Heilung (n=177)166 (93.8) (n=184)173 (94.0) -0.2 (-5.53, 4.97)
• +
• + 
• +Tabelle 7 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung aufgeteilt nach Erreger (aerob, gram-negativ) in der mikrobiologisch modifizierten Intent-to-treat-Population (mMITT).
• +Tabelle 7: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥7) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der RECLAIM-3-Studie)
• + Anzahl Patienten (%)
• +Ceftazidim/Avibactam Meropenem(n=152)
• + + Metronidazol(n=14
• +3)
• +Erreger Heilungsrate (%) Anzahl Fälle mit n Heilungsrate (%) Anzahl Fälle mit n
• + klinischer Heilung klinischer Heilung
• +Enterobacterales 80.9 93 115 92.7 115 124
• +Citrobacter freundii 62.5 5 8 0 0
• + Komplex
• +Enterobacter cloacae 100 5 5 66.7 2 3
• +Escherichia coli 83.3 70 84 94.4 84 89
• +Klebsiella oxytoca 100 5 5 100 5 5
• +Klebsiella pneumonia 82.1 23 28 88.6 31 35
• +e
• +Proteus mirabilis 66.7 2 3 100 5 5
• +Pseudomonas aerugino 82.4 14 17 85.0 17 20
• +sa
• +
• -Bei den Bakteriämie-Patienten, die in einer der Phase 3-cIAI-Studien (RECLAIM bzw. RECLAIM 3) eingeschlossen waren, wurde in der Untergruppe der Patienten mit Bakteriämien aufgrund von aeroben, gram-negativen Erregern ein klinisches Ansprechen bei 9/11 (81.8%) mit Ceftazidim/Avibactam und Metronidazol und bei 9/10 (90.0%) mit dem Vergleichspräparat Meropenem behandelten Patienten bei TOC beobachtet.
• + 
• +Bei den Bakteriämie-Patienten, die in einer der Phase 3-cIAI-Studien (RECLAIM bzw. RECLAIM 3) eingeschlossen waren, wurde in der Untergruppe der Patienten mit Bakteriämien aufgrund von aeroben, gram-negativen Erregern ein klinisches Ansprechen bei 9/11 (81.8%) mit Ceftazidim/Avibactam und Metronidazol und bei 9/10 (90.0%) mit dem Vergleichspräparat Meropenem behandelten Patienten bei TOC beobachtet.
• -1020 Erwachsene mit dokumentierter komplizierter Harnwegsinfektion (cUTI) (737 mit akuter Pyelonephritis und 283 mit cUTI ohne akute Pyelonephritis) wurden randomisiert und in einer multizentrischen, doppelverblindeten, komparativen Phase-3-Studie behandelt. Behandelt wurde entweder mit Ceftazidim/Avibactam (2.0 g/ 0.5 g) i.v. während 2 h alle 8 h oder mit Doripenem 0.5 g i.v. während 60 min alle 8 h. Patienten, bei denen nach mindestens fünftägiger intravenöser Behandlung eine klinische Verbesserung laut Studienprotokoll festzustellen war, konnten auf eine orale Therapie umgestellt werden. Die Gesamtdauer der Antibiotikatherapie (i.v. und oral) betrug 10 Tage (bis zu 14 Tage bei Bakteriämie). Die mMITT-Population umfasste alle Patienten mit bestätigter cUTI-Diagnose, die mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten und deren Urinkultur, aufgrund derer sie in die Studie eingeschlossen wurden, vor der Behandlung 105 KBE/ml eines gram-negativen Erregers und nicht mehr als 2 Spezies eines Mikroorganismus enthielt. Patienten mit gram-positiven Erregern oder mit Bakterienspezies, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen, wurden von der Studie ausgeschlossen.
• +1020 Erwachsene mit dokumentierter komplizierter Harnwegsinfektion (cUTI) (737 mit akuter Pyelonephritis und 283 mit cUTI ohne akute Pyelonephritis) wurden randomisiert und in einer multizentrischen, doppelverblindeten, komparativen Phase-3-Studie behandelt. Behandelt wurde entweder mit Ceftazidim/Avibactam (2.0 g/ 0.5 g) i.v. während 2 h alle 8 h oder mit Doripenem 0.5 g i.v. während 60 min alle 8 h. Patienten, bei denen nach mindestens fünftägiger intravenöser Behandlung eine klinische Verbesserung laut Studienprotokoll festzustellen war, konnten auf eine orale Therapie umgestellt werden. Die Gesamtdauer der Antibiotikatherapie (i.v. und oral) betrug 10 Tage (bis zu 14 Tage bei Bakteriämie). Die mMITT-Population umfasste alle Patienten mit bestätigter cUTI-Diagnose, die mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten und deren Urinkultur, aufgrund derer sie in die Studie eingeschlossen wurden, vor der Behandlung 105 KBE/ml eines gram-negativen Erregers und nicht mehr als 2 Spezies eines Mikroorganismus enthielt. Patienten mit gram-positiven Erregern oder mit Bakterienspezies, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen, wurden von der Studie ausgeschlossen.
• -Tabelle 8: Rate des positiven mikrobiologischen Ansprechens des Patienten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der mMITT-Population der RECAPTURE-Studie)
• - Ceftazidim/Avibactam (n=393) Doripenem (n=417) Unterschied (%) 95% CI
• -Positives mikrobiologisches Ansprechen des Patienten 304 (77.4) 296 (71.0) 6.4 (0.33, 12.36)
• -
• -Tabelle 9 zeigt die Raten des positiven mikrobiologischen Ansprechens bei der TOC-Untersuchung aufgeteilt nach Erreger in der mMITT-Population.
• -Tabelle 9: Positives mikrobiologisches Ansprechen des Erregers bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) Erregern (Analyse der mMITT-Population der RECAPTURE-Studie)
• - Anzahl Patienten (%)
• -Ceftazidim/Avibactam (n=393) Doripenem (n=417)
• -Erreger Positives mikrobiologisches Ansprechen (%) Anzahl Fälle mit positivem Ansprechen n Positives mikrobiologisches Ansprechen (%) Anzahl Fälle mit positivem Ansprechen n
• -Enterobacterales 78.3 299 382 70.6 281 398
• -Enterobacter cloacae 54.5 6 11 69.2 9 13
• -Escherichia coli 78.4 229 292 71.9 220 306
• -Klebsiella pneumoniae 75.0 33 44 62.5 35 56
• -Proteus mirabilis 94.1 16 17 69.2 9 13
• -Pseudomonas aeruginosa 66.7 12 18 75.0 15 20
• -
• +Tabelle 8: Rate des positiven mikrobiologischen Ansprechens des Patienten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der mMITT-Population der RECAPTURE-Studie)
• + Ceftazidim/Avibactam( Doripenem(n=417) Unterschied (%) 95%
• + n=393) CI
• +Positives mikrobiologisches 304 (77.4) 296 (71.0) 6.4 (0.33, 12.36)
• +Ansprechen des Patienten
• +
• + 
• +Tabelle 9 zeigt die Raten des positiven mikrobiologischen Ansprechens bei der TOC-Untersuchung aufgeteilt nach Erreger in der mMITT-Population.
• +Tabelle 9: Positives mikrobiologisches Ansprechen des Erregers bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) Erregern (Analyse der mMITT-Population der RECAPTURE-Studie)
• + Anzahl Patienten (%)
• +Ceftazidim/Avibactam Doripenem(n=417)
• +(n=393)
• +Erreger Positives mikrobiolo Anzahl Fälle mit n Positives mikrobiolo Anzahl Fälle mit n
• + gisches Ansprechen positivem Ansprechen gisches Ansprechen positivem Ansprechen
• + (%) (%)
• +Enterobacterales 78.3 299 382 70.6 281 398
• +Enterobacter cloacae 54.5 6 11 69.2 9 13
• +Escherichia coli 78.4 229 292 71.9 220 306
• +Klebsiella pneumonia 75.0 33 44 62.5 35 56
• +e
• +Proteus mirabilis 94.1 16 17 69.2 9 13
• +Pseudomonas aerugino 66.7 12 18 75.0 15 20
• +sa
• +
• -Bei den Bakteriämie-Patienten, die in der Phase 3-cUTI-Studie (RECAPTURE) eingeschlossen waren, wurde in der Untergruppe der Patienten mit Bakteriämien aufgrund von aeroben, gram-negativen Erregern bei 23/25 (92.0%) der mit Ceftazidim/Avibactam und bei 18/24 (75.0%) der mit dem Vergleichspräparat Doripenem behandelten Patienten ein positives, mikrobielles Ansprechen pro Patient bei TOC beobachtet.
• + 
• +Bei den Bakteriämie-Patienten, die in der Phase 3-cUTI-Studie (RECAPTURE) eingeschlossen waren, wurde in der Untergruppe der Patienten mit Bakteriämien aufgrund von aeroben, gram-negativen Erregern bei 23/25 (92.0%) der mit Ceftazidim/Avibactam und bei 18/24 (75.0%) der mit dem Vergleichspräparat Doripenem behandelten Patienten ein positives, mikrobielles Ansprechen pro Patient bei TOC beobachtet.
• -808 Erwachsene mit nosokomialer Pneumonie (35% mit VAP) wurden randomisiert und in einer doppelverblindeten, komparativen Phase-3-Studie mit Ceftazidim/Avibactam (2.0 g/0.5 g) i.v. während 2 h alle 8 h oder Meropenem 1 g i.v. während 30 min alle 8 h behandelt. Die Behandlungsdauer betrug 7 bis 14 Tage. Die klinisch modifizierte Intent-to-treat-Population (cMITT) umfasste jene Patienten, welche die Mindestkriterien für die Erkrankung erfüllten, mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten und von denen eine zu Studienbeginn ordnungsgemäss gewonnene Sputum- oder Blutkultur vorlag, in der gram-negative Erreger nachweisbar waren. Ausgeschlossen wurden dabei Patienten mit monomikrobiellen, gram-negativen Infektionen, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen (z.B. Acinetobacter spp. oder Stenotrophomonas spp.). Die cMITT-Population schloss auch Patienten ein, bei denen in den Sputum- oder Blutkulturen zu Studienbeginn keine auslösenden Erreger nachgewiesen werden konnten. Die CE-Population war die Gruppe der bei der TOC-Untersuchung klinisch auswertbaren Patienten der cMITT-Population.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC-Untersuchung in den ko-primären Populationen der cMITT- und CE-Patienten (siehe Tabelle 10).
• -Tabelle 10: Klinische Ansprechraten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der cMITT- und CE-Population der REPROVE-Studie)
• -Analyserate Antwort Anzahl Patienten Unterschied (%) 95% CI
• -Ceftazidim/Avibactam Meropenem
• -cMITT Klinische Heilung (n=356) 245 (68.8) (n=370) 270 (73.0) -4.2 (-10.76, 2.46)
• -CE bei TOC Klinische Heilung (n=257) 199 (77.4) (n=270) 211 (78.1) -0.7 (-7.86, 6.39)
• -
• -Die Gesamtmortalität an Tag 28 (cMITT) betrug 8.4% (30/356) bzw. 7.3% (27/370) in den Gruppen der Patienten, die mit Ceftazidim/Avibactam bzw. Meropenem behandelt wurden.
• -Die Tabellen 11 und 12 zeigen die klinische Heilungsrate und die Rate des positiven mikrobiologischen Ansprechens bei der TOC-Untersuchung pro Erreger (aerob, gram-negativ) in der mMITT-Population.
• -Tabelle 11: Klinische Ansprechrate bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der REPROVE-Studie)
• - Anzahl Patienten (%)
• -Ceftazidim/Avibactam (n=171) Meropenem (n=184)
• -Erreger Heilungsrate (%) Anzahl Fälle mit klinischer Heilung n Heilungsrate (%) Anzahl Fälle mit klinischer Heilung n
• -Enterobacterales 73.6 89 121 75.4 104 138
• -Enterobacter aerogenes 62.5 5 8 50.0 4 8
• -Enterobacter cloacae 92.3 24 26 54.5 12 22
• -Escherichia coli 64.7 11 17 75.0 15 20
• -Klebsiella pneumoniae 72.9 43 59 77.5 55 71
• -Proteus mirabilis 85.7 12 14 75.0 9 12
• -Serratia marcescens 73.3 11 15 92.3 12 13
• -Pseudomonas aeruginosa 60.3 35 58 74.5 35 47
• -Haemophilus influenzae 81.3 13 16 80.0 20 25
• -
• -Tabelle 12: Mikrobiologisches Ansprechen des Erregers bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der REPROVE-Studie)
• - Anzahl Patienten (%)
• -Ceftazidim/Avibactam (n=171) Meropenem (n=184)
• -Erreger Positives mikrobiologisches Ansprechen (%) Anzahl Fälle mit positivem Ansprechen n Positives mikrobiologisches Ansprechen (%) Anzahl Fälle mit positivem Ansprechen n
• -Enterobacterales
• -Enterobacter aerogenes 62.5 5 8 62.5 5 8
• -Enterobacter cloacae 80.8 21 26 59.1 13 22
• -Escherichia coli 76.5 13 17 80.0 16 20
• -Klebsiella pneumoniae 62.7 37 59 74.6 53 71
• -Proteus mirabilis 78.6 11 14 66.7 8 12
• -Serratia marcescens 66.7 10 15 61.5 8 13
• -Pseudomonas aeruginosa 37.9 22 58 38.3 18 47
• -Haemophilus influenzae 87.5 14 16 92.0 23 25
• -
• +808 Erwachsene mit nosokomialer Pneumonie (35% mit VAP) wurden randomisiert und in einer doppelverblindeten, komparativen Phase-3-Studie mit Ceftazidim/Avibactam (2.0 g/0.5 g) i.v. während 2 h alle 8 h oder Meropenem 1 g i.v. während 30 min alle 8 h behandelt. Die Behandlungsdauer betrug 7 bis 14 Tage. Die klinisch modifizierte Intent-to-treat-Population (cMITT) umfasste jene Patienten, welche die Mindestkriterien für die Erkrankung erfüllten, mindestens 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten und von denen eine zu Studienbeginn ordnungsgemäss gewonnene Sputum- oder Blutkultur vorlag, in der gram-negative Erreger nachweisbar waren. Ausgeschlossen wurden dabei Patienten mit monomikrobiellen, gram-negativen Infektionen, die erwartungsgemäss nicht auf die beiden Studienmedikamente ansprechen (z.B. Acinetobacter spp. oder Stenotrophomonas spp.). Die cMITT-Population schloss auch Patienten ein, bei denen in den Sputum- oder Blutkulturen zu Studienbeginn keine auslösenden Erreger nachgewiesen werden konnten. Die CE-Population war die Gruppe der bei der TOC-Untersuchung klinisch auswertbaren Patienten der cMITT-Population.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC-Untersuchung in den ko-primären Populationen der cMITT- und CE-Patienten (siehe Tabelle 10).
• +Tabelle 10: Klinische Ansprechraten bei der TOC-Untersuchung (Analyse der cMITT- und CE-Population der REPROVE-Studie)
• +AnalyserateAntwort Anzahl Patienten Unterschied (%) 95% CI
• +Ceftazidim/Avibactam Meropenem
• +cMITTKlinische Heilung (n=356)245 (68.8) (n=370)270 (73.0) -4.2 (-10.76, 2.46)
• +CE bei TOCKlinische Heilung (n=257)199 (77.4) (n=270)211 (78.1) -0.7 (-7.86, 6.39)
• +
• + 
• +Die Gesamtmortalität an Tag 28 (cMITT) betrug 8.4% (30/356) bzw. 7.3% (27/370) in den Gruppen der Patienten, die mit Ceftazidim/Avibactam bzw. Meropenem behandelt wurden.
• +Die Tabellen 11 und 12 zeigen die klinische Heilungsrate und die Rate des positiven mikrobiologischen Ansprechens bei der TOC-Untersuchung pro Erreger (aerob, gram-negativ) in der mMITT-Population.
• +Tabelle 11: Klinische Ansprechrate bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der REPROVE-Studie)
• + Anzahl Patienten (%)
• +Ceftazidim/Avibactam Meropenem(n=184)
• +(n=171)
• +Erreger Heilungsrate (%) Anzahl Fälle mit n Heilungsrate (%) Anzahl Fälle mit n
• + klinischer Heilung klinischer Heilung
• +Enterobacterales 73.6 89 121 75.4 104 138
• +Enterobacter aerogen 62.5 5 8 50.0 4 8
• +es
• +Enterobacter cloacae 92.3 24 26 54.5 12 22
• +Escherichia coli 64.7 11 17 75.0 15 20
• +Klebsiella pneumonia 72.9 43 59 77.5 55 71
• +e
• +Proteus mirabilis 85.7 12 14 75.0 9 12
• +Serratia marcescens 73.3 11 15 92.3 12 13
• +Pseudomonas aerugino 60.3 35 58 74.5 35 47
• +sa
• +Haemophilus influenz 81.3 13 16 80.0 20 25
• +ae
• +
• + 
• +Tabelle 12: Mikrobiologisches Ansprechen des Erregers bei der TOC-Untersuchung bei häufigen (kombinierte Häufigkeit ≥10) gram-negativen Erregern (Analyse der mMITT-Population der REPROVE-Studie)
• + Anzahl Patienten (%)
• +Ceftazidim/Avibactam Meropenem(n=184)
• +(n=171)
• +Erreger Positives mikrobiolo Anzahl Fälle mit n Positives mikrobiolo Anzahl Fälle mit n
• + gisches Ansprechen positivem Ansprechen gisches Ansprechen positivem Ansprechen
• + (%) (%)
• +Enterobacterales
• +Enterobacter aerogen 62.5 5 8 62.5 5 8
• +es
• +Enterobacter cloacae 80.8 21 26 59.1 13 22
• +Escherichia coli 76.5 13 17 80.0 16 20
• +Klebsiella pneumonia 62.7 37 59 74.6 53 71
• +e
• +Proteus mirabilis 78.6 11 14 66.7 8 12
• +Serratia marcescens 66.7 10 15 61.5 8 13
• +Pseudomonas aerugino 37.9 22 58 38.3 18 47
• +sa
• +Haemophilus influenz 87.5 14 16 92.0 23 25
• +ae
• + 
• +
• -Bei den in das Phase 3-Programm eingeschlossenen Bakteriämie-Patienten über alle Indikationen zusammen (cIAI, cUTI oder HAP/VAP) wurde in den RECLAIM-, RECLAIM-3-, RECAPTURE- und REPROVE-Studien in der Untergruppe der Patienten mit Bakteriämien aufgrund von aeroben, gram-negativen Erregern eine klinische Heilung bei 44/51 (86.3%) der mit Ceftazidim/Avibactam ± Metronidazol und bei 35/42 (83.3%) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten bei TOC beobachtet. Für die beiden am häufigsten vorkommenden Erreger in dieser Untergruppe wurde ein positives, erregerspezifisches, mikrobielles Ansprechen bei TOC bei 31/36 (86.1%) der mit Ceftazidim/Avibactam ± Metronidazol und 27/30 (90.0%) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten mit E.-coli-Bakteriämie gemeldet; bei Patienten mit P.-aeruginosa-Bakteriämie waren dies 6/11 (54.5%) bei den mit Ceftazidim/Avibactam ± Metronidazol und 3/6 (50.0%) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten.
• +Bei den in das Phase 3-Programm eingeschlossenen Bakteriämie-Patienten über alle Indikationen zusammen (cIAI, cUTI oder HAP/VAP) wurde in den RECLAIM-, RECLAIM-3-, RECAPTURE- und REPROVE-Studien in der Untergruppe der Patienten mit Bakteriämien aufgrund von aeroben, gram-negativen Erregern eine klinische Heilung bei 44/51 (86.3%) der mit Ceftazidim/Avibactam ± Metronidazol und bei 35/42 (83.3%) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten bei TOC beobachtet. Für die beiden am häufigsten vorkommenden Erreger in dieser Untergruppe wurde ein positives, erregerspezifisches, mikrobielles Ansprechen bei TOC bei 31/36 (86.1%) der mit Ceftazidim/Avibactam ± Metronidazol und 27/30 (90.0%) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten mit E.-coli-Bakteriämie gemeldet; bei Patienten mit P.-aeruginosa-Bakteriämie waren dies 6/11 (54.5%) bei den mit Ceftazidim/Avibactam ± Metronidazol und 3/6 (50.0%) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten.
• -Ab der Geburt bis zu einem Alter unter 3 Monaten
• -Die Anwendung von Zavicefta bei Kindern unter 3 Monaten basiert auf dem Erreichen ähnlicher Expositionen, die sich bei Erwachsenen als wirksam erwiesen haben und wird durch die Ergebnisse (siehe unten) aus einer pädiatrischen einarmigen Studie an stationären Patienten mit vermuteten oder bestätigten gram-negativen Infektionen weiter unterstützt (siehe «Pharmakokinetik, Kinder und Jugendliche»).
• -In einer zweiteiligen, offenen, einarmigen,nicht-randomisierten klinischen Studie der Phase 2a bei 46 Patienten mit vermuteten oder bestätigten Infektionen durch gram-negative Erreger wurde Zavicefta bei pädiatrischen Patienten von der Geburt (GA ≥31 Wochen) bis zu einem Alter unter 3 Monaten untersucht. In Teil A (25 Probanden) wurde eine Einzeldosis verabreicht, um das pharmakokinetische (PK) Profil und die Sicherheit und Verträglichkeit von Ceftazidim/Avibactam zu untersuchen. In Teil B (21 Probanden) wurden Mehrfachdosierungen verwendet, um die Sicherheit, Verträglichkeit und das PK-Profil zu evaluieren. Das mediane Alter der Patienten im Multidosen-Teil der Studie betrug 23 Tage; die mittlere Behandlungsdauer betrug 6.1 Tage und die maximale Behandlungsdauer 12 Tage. Die Wirksamkeit wurde als deskriptiver Endpunkt bewertet. Die Rate der klinischen Heilung oder klinischen Verbesserung in Teil B betrug 81.0% (17/21) bei der TOC-Untersuchung (ITT) bzw. 75.0% (12/16) bei der TOC-Untersuchung (modifizierte ITT). Die Rate der mikrobiologischen Eradikation oder vermuteten Eradikation bei der TOC-Untersuchung (Mikro-ITT) betrug 80% (8/10).
• -Ab einem Alter von 3 Monaten
• -In zwei einfach verblindeten, randomisierten, vergleichenden klinischen Phase-2-Studien, eine davon mit cIAI Patienten, die andere mit cUTI Patienten, wurde Zavicefta bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis <18 Jahren untersucht (Dosierung siehe Tabelle 1B). Zusätzlich zu Ceftazidim/Avibactam wurden die Patienten in der cIAI-Studie mit Metronidazol behandelt (appliziert gem. lokalen Vorgaben; vorgeschlagene Dosierung: 10 mg/kg alle 8 h, über 20-30 min intravenös verabreicht). Dabei wurden die Patienten zunächst über mindestens 72 h i.v. behandelt, bevor - nach Ermessen des Arztes - optional zu einer oralen Behandlung gewechselt wurde, um insgesamt eine antibakterielle Therapie von 7 bis 15 Tagen zu erreichen. TOC (Test Of Cure)-Bewertungen wurden 8 bis 15 Tage nach der letzten Gabe der Studienmedikation (i.v. oder oral) durchgeführt. Primäre Zielsetzung beider Studien war die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von Ceftazidim/Avibactam (+/- Metronidazol). Der zweite Zielpunkt war die Bewertung von PK und Wirksamkeit; in beiden Studien war die Wirksamkeit ein deskriptiver Endpunkt.
• +Ab der Geburt bis zu einem Alter unter 3 Monaten
• +Die Anwendung von Zavicefta bei Kindern unter 3 Monaten basiert auf dem Erreichen ähnlicher Expositionen, die sich bei Erwachsenen als wirksam erwiesen haben und wird durch die Ergebnisse (siehe unten) aus einer pädiatrischen einarmigen Studie an stationären Patienten mit vermuteten oder bestätigten gram-negativen Infektionen weiter unterstützt (siehe "Pharmakokinetik, Kinder und Jugendliche" ).
• +In einer zweiteiligen, offenen, einarmigen,nicht-randomisierten klinischen Studie der Phase 2a bei 46 Patienten mit vermuteten oder bestätigten Infektionen durch gram-negative Erreger wurde Zavicefta bei pädiatrischen Patienten von der Geburt (GA ≥31 Wochen) bis zu einem Alter unter 3 Monaten untersucht. In Teil A (25 Probanden) wurde eine Einzeldosis verabreicht, um das pharmakokinetische (PK) Profil und die Sicherheit und Verträglichkeit von Ceftazidim/Avibactam zu untersuchen. In Teil B (21 Probanden) wurden Mehrfachdosierungen verwendet, um die Sicherheit, Verträglichkeit und das PK-Profil zu evaluieren. Das mediane Alter der Patienten im Multidosen-Teil der Studie betrug 23 Tage; die mittlere Behandlungsdauer betrug 6.1 Tage und die maximale Behandlungsdauer 12 Tage. Die Wirksamkeit wurde als deskriptiver Endpunkt bewertet. Die Rate der klinischen Heilung oder klinischen Verbesserung in Teil B betrug 81.0% (17/21) bei der TOC-Untersuchung (ITT) bzw. 75.0% (12/16) bei der TOC-Untersuchung (modifizierte ITT). Die Rate der mikrobiologischen Eradikation oder vermuteten Eradikation bei der TOC-Untersuchung (Mikro-ITT) betrug 80% (8/10).
• +Ab einem Alter von 3 Monaten
• +In zwei einfach verblindeten, randomisierten, vergleichenden klinischen Phase-2-Studien, eine davon mit cIAI Patienten, die andere mit cUTI Patienten, wurde Zavicefta bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis <18 Jahren untersucht (Dosierung siehe Tabelle 1B). Zusätzlich zu Ceftazidim/Avibactam wurden die Patienten in der cIAI-Studie mit Metronidazol behandelt (appliziert gem. lokalen Vorgaben; vorgeschlagene Dosierung: 10 mg/kg alle 8 h, über 20-30 min intravenös verabreicht). Dabei wurden die Patienten zunächst über mindestens 72 h i.v. behandelt, bevor - nach Ermessen des Arztes - optional zu einer oralen Behandlung gewechselt wurde, um insgesamt eine antibakterielle Therapie von 7 bis 15 Tagen zu erreichen. TOC (Test Of Cure)-Bewertungen wurden 8 bis 15 Tage nach der letzten Gabe der Studienmedikation (i.v. oder oral) durchgeführt. Primäre Zielsetzung beider Studien war die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von Ceftazidim/Avibactam (+/- Metronidazol). Der zweite Zielpunkt war die Bewertung von PK und Wirksamkeit; in beiden Studien war die Wirksamkeit ein deskriptiver Endpunkt.
• -Insgesamt wurden 83 pädiatrische Patienten (≥3 Monate) mit cIAI randomisiert (3:1) und entweder mit Ceftazidim/Avibactam in Kombination mit Metronidazol (n=61; Dosierung siehe Tabelle 1B) oder Meropenem (n=22), 20 mg/kg IV alle 8 h, behandelt; 64% davon waren männlichen Geschlechts, in der Ceftazidim/Avibactam plus Metronidazol Gruppe betrug das mittlere Alter 11.0 Jahre (Range 3 bis 17 Jahre). Die Altersgruppen der pädiatrischen Patienten, die Ceftazidim/Avibactam plus Metronidazol erhielten, waren wie folgt: 12 bis <18 Jahre (n=22), 6 bis <12 Jahre (n=33) und 3 bis <6 Jahre (n=6). Kein Patient <2 Jahren erhielt Ceftazidim/Avibactam plus Metronidazol.
• -Die meisten Patienten (87%) hatten eine Blinddarmperforation oder einen periappendikalen Abszess (52/61, 85.2% Ceftazidim/Avibactam in Kombination mit Metronidazol; 20/22, 90.9% Meropenem). Die mikrobiologische Intention-To-Treat-Population (Micro-ITT) umfasste 69 Patienten (50 Ceftazidim/Avibactam in Kombination mit Metronidazol, 19 Meropenem), welche zu Beginn mindestens einen intraabdominellen Erreger aufwiesen. Die vorherrschenden isolierten Baseline-Erreger waren E. coli (55/69, 79.7%) und P. aeruginosa 23/69 (33.3%). Klinische Heilungsraten bei TOC sind in Tabelle 13 aufgeführt.
• -Tabelle 13: Klinische Heilungsraten bei TOC
• - Anzahl Patienten (%)
• -Untersuchte Population Ceftazidim/Avibactam + Metronidazola n/N (%) Meropenemb n/N (%)
• -ITT 56/61 (91.8) 21/22 (95.5)
• -Micro-ITT 45/50 (90.0) 18/19 (94.7)
• +Insgesamt wurden 83 pädiatrische Patienten (≥3 Monate) mit cIAI randomisiert (3:1) und entweder mit Ceftazidim/Avibactam in Kombination mit Metronidazol (n=61; Dosierung siehe Tabelle 1B) oder Meropenem (n=22), 20 mg/kg IV alle 8 h, behandelt; 64% davon waren männlichen Geschlechts, in der Ceftazidim/Avibactam plus Metronidazol Gruppe betrug das mittlere Alter 11.0 Jahre (Range 3 bis 17 Jahre). Die Altersgruppen der pädiatrischen Patienten, die Ceftazidim/Avibactam plus Metronidazol erhielten, waren wie folgt: 12 bis <18 Jahre (n=22), 6 bis <12 Jahre (n=33) und 3 bis <6 Jahre (n=6). Kein Patient <2 Jahren erhielt Ceftazidim/Avibactam plus Metronidazol.
• +Die meisten Patienten (87%) hatten eine Blinddarmperforation oder einen periappendikalen Abszess (52/61, 85.2% Ceftazidim/Avibactam in Kombination mit Metronidazol; 20/22, 90.9% Meropenem). Die mikrobiologische Intention-To-Treat-Population (Micro-ITT) umfasste 69 Patienten (50 Ceftazidim/Avibactam in Kombination mit Metronidazol, 19 Meropenem), welche zu Beginn mindestens einen intraabdominellen Erreger aufwiesen. Die vorherrschenden isolierten Baseline-Erreger waren E. coli (55/69, 79.7%) und P. aeruginosa 23/69 (33.3%). Klinische Heilungsraten bei TOC sind in Tabelle 13 aufgeführt.
• +Tabelle 13: Klinische Heilungsraten bei TOC
• + Anzahl Patienten (%)
• +Untersuchte Population Ceftazidim/Avibactam + Metronidazolan/N (%) Meropenembn/N (%)
• +ITT 56/61 (91.8) 21/22 (95.5)
• +Micro-ITT 45/50 (90.0) 18/19 (94.7)
• + 
• +
• -a Ceftazidim/Avibactam Dosierung gemäss Tabelle 1B + Metronidazol 10 mg/kg IV alle 8 h.
• -b 20 mg/kg i.v. alle 8 h.
• +a Ceftazidim/Avibactam Dosierung gemäss Tabelle 1B + Metronidazol 10 mg/kg IV alle 8 h.
• +b 20 mg/kg i.v. alle 8 h.
• -Insgesamt wurden 95 pädiatrische Patienten (≥3 Monate) mit cUTI randomisiert (3:1) und entweder mit Ceftazidim/Avibactam (n=67; Dosierung siehe Tabelle 1B) oder Cefepim (n=28), gemäss lokaler Verschreibungsvorgaben behandelt (Höchstdosis 2 g), behandelt; 81% davon waren weiblichen Geschlechts, in der Ceftazidim/Avibactam-Gruppe betrug das mittlere Alter 4.2 Jahre (Range 3.5 Monate bis 18 Jahre). Die Altersgruppen der pädiatrischen Patienten, die Ceftazidim/Avibactam erhielten, verteilten sich wie folgt: 12 bis <18 Jahre (n=13), 6 bis <12 Jahre (n=17), 2 bis <6 Jahre (n=11), 1 bis <2 Jahre (n=12) und 3 Monate bis <1 Jahr (n=14).
• -Die meisten Patienten (83.2%) hatten eine akute Pyelonephritis (55/67, 82.1% Ceftazidim/Avibactam; 24/28, 85.7% Cefepim). Die Micro-ITT-Population umfasste 77 Patienten (54 Ceftazidim/Avibactam, 23 Cefepim), deren Urinkultur vor der Behandlung mindestens einen typischen, bekanntermassen cUTI auslösenden, gram-negativen Erreger enthielt, nicht jedoch gram-positive. Der vorherrschende Baseline-Erreger war E. coli (71/77, 92.2%). Klinische, mikrobiologische sowie kombinierte klinisch/mikrobiologische Heilungsraten bei TOC in der Micro-ITT-Population sind in Tabelle 14 aufgeführt.
• -Tabelle 14: Klinische und mikrobiologische Heilungsraten, pädiatrische cUTI-Studie, Micro-ITT-Population
• -Studienendpunkt Ceftazidim/Avibactama n/N (%) Cefepimb n/N (%)
• -Kombinierte klinisch/mikrobiologische Heilungsrate 39/54 (72.2) 14/23 (60.9)
• -Klinische Heilungsrate 48/54 (88.9) 19/23 (82.6)
• -Mikrobiologische Heilungsrate 43/54 (79.6) 14/23 (60.9)
• -
• -a Ceftazidim/Avibactam-Dosierung gemäss Tabelle 1B.
• -b Dosiert gemäss lokaler Verschreibungsvorgaben, mit einer Höchstdosis von 2 g.
• +Insgesamt wurden 95 pädiatrische Patienten (≥3 Monate) mit cUTI randomisiert (3:1) und entweder mit Ceftazidim/Avibactam (n=67; Dosierung siehe Tabelle 1B) oder Cefepim (n=28), gemäss lokaler Verschreibungsvorgaben behandelt (Höchstdosis 2 g), behandelt; 81% davon waren weiblichen Geschlechts, in der Ceftazidim/Avibactam-Gruppe betrug das mittlere Alter 4.2 Jahre (Range 3.5 Monate bis 18 Jahre). Die Altersgruppen der pädiatrischen Patienten, die Ceftazidim/Avibactam erhielten, verteilten sich wie folgt: 12 bis <18 Jahre (n=13), 6 bis <12 Jahre (n=17), 2 bis <6 Jahre (n=11), 1 bis <2 Jahre (n=12) und 3 Monate bis <1 Jahr (n=14).
• +Die meisten Patienten (83.2%) hatten eine akute Pyelonephritis (55/67, 82.1% Ceftazidim/Avibactam; 24/28, 85.7% Cefepim). Die Micro-ITT-Population umfasste 77 Patienten (54 Ceftazidim/Avibactam, 23 Cefepim), deren Urinkultur vor der Behandlung mindestens einen typischen, bekanntermassen cUTI auslösenden, gram-negativen Erreger enthielt, nicht jedoch gram-positive. Der vorherrschende Baseline-Erreger war E. coli (71/77, 92.2%). Klinische, mikrobiologische sowie kombinierte klinisch/mikrobiologische Heilungsraten bei TOC in der Micro-ITT-Population sind in Tabelle 14 aufgeführt.
• +Tabelle 14: Klinische und mikrobiologische Heilungsraten, pädiatrische cUTI-Studie, Micro-ITT-Population
• +Studienendpunkt Ceftazidim/Avibactaman/N (%) Cefepimbn/N (%)
• +Kombinierte klinisch/mikrobiologische Heilungsrate 39/54 (72.2) 14/23 (60.9)
• +Klinische Heilungsrate 48/54 (88.9) 19/23 (82.6)
• +Mikrobiologische Heilungsrate 43/54 (79.6) 14/23 (60.9)
• +
• + 
• +a Ceftazidim/Avibactam-Dosierung gemäss Tabelle 1B.
• +bDosiert gemäss lokaler Verschreibungsvorgaben, mit einer Höchstdosis von 2 g.
• -Für gesunde, erwachsene, männliche Probanden mit normaler Nierenfunktion werden die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Ceftazidim und Avibactam nach einzelner bzw. multipler i.v. Infusion von Zavicefta, verabreicht über 2 h alle 8 h, in Tabelle 15 aufgeführt.
• -Tabelle 15: Pharmakokinetische Parameter (geometrische Mittelwerte [%CV] von Ceftazidim und Avibactam nach Zavicefta Verabreichung 2.5 g an gesunde, erwachsene, männliche Probanden
• - Ceftazidim Avibactam
• -Parameter Einzel-Dosis Zaviceftaa, 2 h-Infusion (n=16) Multiple Dosen Zaviceftaa, 2 h-Infusion alle 8 h über 11 Tage (n=16) Einzel-Dosis Zaviceftaa, 2 h-Infusion (n=16) Multiple Dosen Zaviceftaa, 2-h-Infusion alle 8 h über 11 Tage (n=16)
• -Cmax (mg/l) 88.1 (14) 90.4 (16) 15.2 (14) 14.6 (17)
• -AUC (mg-h/l)b 289 (15)c 291 (15) 42.1 (16)d 38.2 (19)
• -T½ (h) 3.27 (33)c 2.76 (7) 2.22 (31)d 2.71 (25)
• -CL (l/h) 6.93 (15)c 6.86 (15) 11.9 (16)d 13.1 (19)
• -Vss (l) 18.1 (20)c 17 (16) 23.2 (23)d 22.2 (18)
• -
• -CL=Plasma Clearance; Cmax=beobachtete Maximalkonzentration; T½ =terminale Eliminationshalbwertzeit; Vss (l)=Distributionsvolumen im Steady State
• -a Ceftazidim 2 g and Avibactam 0.5 g
• -b AUC0-inf (Area under concentration-time curve vom Zeitpunkt 0 bis unendlich) bei Single Dose Verabreichung; AUC0-tau (Area under concentration curve über Dosierungsinterval) bei Verabreichung multipler Dosen.
• -c n=15
• -d n=13
• +Für gesunde, erwachsene, männliche Probanden mit normaler Nierenfunktion werden die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Ceftazidim und Avibactam nach einzelner bzw. multipler i.v. Infusion von Zavicefta, verabreicht über 2 h alle 8 h, in Tabelle 15 aufgeführt.
• +Tabelle 15: Pharmakokinetische Parameter (geometrische Mittelwerte [%CV] von Ceftazidim und Avibactam nach Zavicefta Verabreichung 2.5 g an gesunde, erwachsene, männliche Probanden
• + Ceftazidim Avibactam
• +Parameter Einzel-Dosis Zavicef Multiple Dosen Einzel-Dosis Zavicef Multiple Dosen
• + taa, 2 h-Infusion(n= Zaviceftaa, 2 taa, 2 h-Infusion(n= Zaviceftaa, 2-h-Infu
• + 16) h-Infusion alle 8 h 16) sion alle 8 h über
• + über 11 Tage(n=16) 11 Tage(n=16)
• +Cmax (mg/l) 88.1 (14) 90.4 (16) 15.2 (14) 14.6 (17)
• +AUC (mg-h/l)b 289 (15)c 291 (15) 42.1 (16)d 38.2 (19)
• +T½ (h) 3.27 (33)c 2.76 (7) 2.22 (31)d 2.71 (25)
• +CL (l/h) 6.93 (15)c 6.86 (15) 11.9 (16)d 13.1 (19)
• +Vss (l) 18.1 (20)c 17 (16) 23.2 (23)d 22.2 (18)
• +
• + 
• +CL=Plasma Clearance; Cmax=beobachtete Maximalkonzentration; T½ =terminale Eliminationshalbwertzeit; Vss (l)=Distributionsvolumen im Steady State
• +a Ceftazidim 2 g and Avibactam 0.5 g
• +b AUC0-inf (Area under concentration-time curve vom Zeitpunkt 0 bis unendlich) bei Single Dose Verabreichung; AUC0-tau (Area under concentration curve über Dosierungsinterval) bei Verabreichung multipler Dosen.
• +c n=15
• +d n=13
• -Die humane Plasmaproteinbindung von Ceftazidim und Avibactam ist tief und beträgt ca. 10 bzw. 8%. Die Verteilungsvolumina von Ceftazidim und Avibactam im steady state waren vergleichbar und betrugen nach Mehrfachdosierung von 2.0 g/0.5 g Ceftazidim/Avibactam als Infusion über 2 h alle 8 h ca. 22 bzw. 18 l bei gesunden Erwachsenen. Pharmakokinetische Parameter von Ceftazidim und Avibactam nach Einzel- oder Mehrfachdosierung von Zavicefta waren vergleichbar zu denen von Ceftazidim und Avibactam nach deren Einzelgabe. Ceftazidim und Avibactam treten im gleichen Ausmass in den humanen epithelialen Schleim der Lunge (epithelial lining fluid, ELF) über, wobei die Konzentrationen ca. 30% derer im Plasma betragen. Die Konzentrations-Zeit-Profile von ELF und Plasma sind ähnlich.
• -Ceftazidim überwindet die intakte Blut-Hirn-Schranke nur geringfügig. Jedoch werden bei entzündeten Meningen im Liquor Ceftazidim-Konzentrationen von 4-20 mg/l oder mehr erreicht. Die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke von Avibactam wurde nicht klinisch untersucht. Bei Kaninchen mit entzündeten Meningen betrugen die Liquor-Expositionen von Ceftazidim und Avibactam jedoch 43 bzw. 38% der AUC im Plasma.
• +Die humane Plasmaproteinbindung von Ceftazidim und Avibactam ist tief und beträgt ca. 10 bzw. 8%. Die Verteilungsvolumina von Ceftazidim und Avibactam im steady state waren vergleichbar und betrugen nach Mehrfachdosierung von 2.0 g/0.5 g Ceftazidim/Avibactam als Infusion über 2 h alle 8 h ca. 22 bzw. 18 l bei gesunden Erwachsenen. Pharmakokinetische Parameter von Ceftazidim und Avibactam nach Einzel- oder Mehrfachdosierung von Zavicefta waren vergleichbar zu denen von Ceftazidim und Avibactam nach deren Einzelgabe. Ceftazidim und Avibactam treten im gleichen Ausmass in den humanen epithelialen Schleim der Lunge (epithelial lining fluid, ELF) über, wobei die Konzentrationen ca. 30% derer im Plasma betragen. Die Konzentrations-Zeit-Profile von ELF und Plasma sind ähnlich.
• +Ceftazidim überwindet die intakte Blut-Hirn-Schranke nur geringfügig. Jedoch werden bei entzündeten Meningen im Liquor Ceftazidim-Konzentrationen von 4-20 mg/l oder mehr erreicht. Die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke von Avibactam wurde nicht klinisch untersucht. Bei Kaninchen mit entzündeten Meningen betrugen die Liquor-Expositionen von Ceftazidim und Avibactam jedoch 43 bzw. 38% der AUC im Plasma.
• -Die terminale Halbwertszeit (t½) von Ceftazidim und Avibactam beträgt nach intravenöser Anwendung jeweils ca. 2 h. Ceftazidim wird durch glomeruläre Filtration mit einer renalen Clearance von ca. 100 ml/min unverändert in den Urin ausgeschieden; ca. 80-90% der Dosis findet sich nach 24 h im Urin wieder. Avibactam wird unverändert in den Urin ausgeschieden, mit einer renalen Clearance von ca. 158 ml/min, was auf eine aktive tubuläre Sekretion zusätzlich zur glomerulären Filtration hindeutet. Ca. 97% der Avibactam-Dosis findet sich im Urin wieder, 95% innerhalb von 12 h. Weniger als 1% Ceftazidim wird über die Galle und weniger als 0.25% Avibactam wird über den Stuhl ausgeschieden.
• +Die terminale Halbwertszeit (t½) von Ceftazidim und Avibactam beträgt nach intravenöser Anwendung jeweils ca. 2 h. Ceftazidim wird durch glomeruläre Filtration mit einer renalen Clearance von ca. 100 ml/min unverändert in den Urin ausgeschieden; ca. 80-90% der Dosis findet sich nach 24 h im Urin wieder. Avibactam wird unverändert in den Urin ausgeschieden, mit einer renalen Clearance von ca. 158 ml/min, was auf eine aktive tubuläre Sekretion zusätzlich zur glomerulären Filtration hindeutet. Ca. 97% der Avibactam-Dosis findet sich im Urin wieder, 95% innerhalb von 12 h. Weniger als 1% Ceftazidim wird über die Galle und weniger als 0.25% Avibactam wird über den Stuhl ausgeschieden.
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ceftazidim und Avibactam sind bei einer intravenösen Einzelgabe nahezu linear innerhalb des untersuchten Dosierungsbereichs (50-2000 mg). Es wurde keine nennenswerte Akkumulation von Ceftazidim/Avibactam nach mehrfachen intravenösen Infusionen von 2.0 g/0.5 g Ceftazidim/Avibactam, angewendet alle 8 h über einen Zeitraum von bis zu 11 Tagen bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, beobachtet.
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ceftazidim und Avibactam sind bei einer intravenösen Einzelgabe nahezu linear innerhalb des untersuchten Dosierungsbereichs (50-2000 mg). Es wurde keine nennenswerte Akkumulation von Ceftazidim/Avibactam nach mehrfachen intravenösen Infusionen von 2.0 g/0.5 g Ceftazidim/Avibactam, angewendet alle 8 h über einen Zeitraum von bis zu 11 Tagen bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, beobachtet.
• -Eine leichte bis mittelschwere Leberinsuffizienz hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Ceftazidim bei Probanden, denen 2.0 g, angewendet alle 8 h über 5 Tage, intravenös gegeben wurde, vorausgesetzt, die Nierenfunktion war nicht eingeschränkt. Die Pharmakokinetik von Ceftazidim bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht ermittelt. Die Pharmakokinetik von Avibactam bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz jeglichen Grades wurde nicht untersucht.
• +Eine leichte bis mittelschwere Leberinsuffizienz hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Ceftazidim bei Probanden, denen 2.0 g, angewendet alle 8 h über 5 Tage, intravenös gegeben wurde, vorausgesetzt, die Nierenfunktion war nicht eingeschränkt. Die Pharmakokinetik von Ceftazidim bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht ermittelt. Die Pharmakokinetik von Avibactam bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz jeglichen Grades wurde nicht untersucht.
• -Im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCl >80 ml/min; n=6) war nach Verabreichung einer einzelnen, 100 mg i.v. Dosis von Avibactam die Avibactam-Clearance signifikant vermindert bei Patienten mit leichter (CrCl >50–80 ml/min; n=6), mittelschwerer (CrCl >30–50 ml/min; n=6) resp. schwerer (CrCl ≤30 ml/min; kein Hämodialysebedarf; n=6) Niereninsuffizienz. Die langsamere Clearance führte – verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion – bei Patienten mit leichter mittelschwerer bzw. schwerer Niereninsuffizienz zu einem Anstieg der systemischen Exposition (AUC) um das 2.6-, 3.8- bzw. 7-Fache.
• -Eine einzelne, 100 mg Avibactam Dosis wurde Patienten mit ESRD (n=6) entweder 1 h vor bzw. nach der Hämodialyse verabreicht. Bei der Post-Hämodialyse-Infusion betrug die Avibactam AUC das 19.5-fache der AUC bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Durch die Hämodialyse wurde Avibactam exzessiv entfernt (Extraktionskoeffizient 0.77, mittlere Hämodialyse Clearance 9.0 l/h). Ungefähr 55% der Avibactam-Dosis wurden während einer vierstündigen Dialyse entfernt.
• -Bei Patienten mit mittelschwerer, schwerer Niereninsuffizienz sowie mit Nierenerkrankungen im Endstadium wird daher eine Dosisanpassung von Zavicefta empfohlen. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden Simulationen unter Verwendung populationsspezifischer PK Modelle für Cefatazidim und Avibactam durchgeführt. Mit diesen Simulationen konnte gezeigt werden, dass die empfohlenen Dosisanpassungen (siehe «Dosierung/Anwendung») bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz sowie Nierenerkrankungen im Endstadium vergleichbare Ceftazidim und Avibactam Expositionen wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und leichter Niereninsuffizienz bedingen. Da sowohl die Ceftazidim- wie auch die Avibactam-Exposition in hohem Masse von der renalen Funktion abhängt, sollte die CrCl mindestens täglich überwacht und die Dosierung bei Patienten mit sich verändernder Nierenfunktion entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Die bei älteren Patienten reduzierte Clearance von Ceftazidim war in erster Linie auf eine altersbedingte Verringerung der renalen Clearance zurückzuführen. Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Ceftazidim reichte von 3.5 bis zu 4 Stunden bei Patienten im Alter von 80 Jahren oder älter nach einer Einzelgabe bzw. nach wiederholter täglicher Dosierung einer i.v.-Bolusinjektion von 2.0 g, alle 12 Stunden über 7 Tage.
• -Nach einer intravenösen Gabe einer 0.5 g-Einzeldosis von Avibactam über 30 Minuten war die Halbwertszeit bei älteren Patienten verlangsamt, was möglicherweise auf die altersbedingte Verringerung der renalen Clearance zurückzuführen ist.
• +Im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCl >80 ml/min; n=6) war nach Verabreichung einer einzelnen, 100 mg i.v. Dosis von Avibactam die Avibactam-Clearance signifikant vermindert bei Patienten mit leichter (CrCl >50–80 ml/min; n=6), mittelschwerer (CrCl >30–50 ml/min; n=6) resp. schwerer (CrCl ≤30 ml/min; kein Hämodialysebedarf; n=6) Niereninsuffizienz. Die langsamere Clearance führte – verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion – bei Patienten mit leichter mittelschwerer bzw. schwerer Niereninsuffizienz zu einem Anstieg der systemischen Exposition (AUC) um das 2.6-, 3.8- bzw. 7-Fache.
• +Eine einzelne, 100 mg Avibactam Dosis wurde Patienten mit ESRD (n=6) entweder 1 h vor bzw. nach der Hämodialyse verabreicht. Bei der Post-Hämodialyse-Infusion betrug die Avibactam AUC das 19.5-fache der AUC bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Durch die Hämodialyse wurde Avibactam exzessiv entfernt (Extraktionskoeffizient 0.77, mittlere Hämodialyse Clearance 9.0 l/h). Ungefähr 55% der Avibactam-Dosis wurden während einer vierstündigen Dialyse entfernt.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer, schwerer Niereninsuffizienz sowie mit Nierenerkrankungen im Endstadium wird daher eine Dosisanpassung von Zavicefta empfohlen. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden Simulationen unter Verwendung populationsspezifischer PK Modelle für Cefatazidim und Avibactam durchgeführt. Mit diesen Simulationen konnte gezeigt werden, dass die empfohlenen Dosisanpassungen (siehe "Dosierung/Anwendung" ) bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz sowie Nierenerkrankungen im Endstadium vergleichbare Ceftazidim und Avibactam Expositionen wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und leichter Niereninsuffizienz bedingen. Da sowohl die Ceftazidim- wie auch die Avibactam-Exposition in hohem Masse von der renalen Funktion abhängt, sollte die CrCl mindestens täglich überwacht und die Dosierung bei Patienten mit sich verändernder Nierenfunktion entsprechend angepasst werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Die bei älteren Patienten reduzierte Clearance von Ceftazidim war in erster Linie auf eine altersbedingte Verringerung der renalen Clearance zurückzuführen. Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Ceftazidim reichte von 3.5 bis zu 4 Stunden bei Patienten im Alter von 80 Jahren oder älter nach einer Einzelgabe bzw. nach wiederholter täglicher Dosierung einer i.v.-Bolusinjektion von 2.0 g, alle 12 Stunden über 7 Tage.
• +Nach einer intravenösen Gabe einer 0.5 g-Einzeldosis von Avibactam über 30 Minuten war die Halbwertszeit bei älteren Patienten verlangsamt, was möglicherweise auf die altersbedingte Verringerung der renalen Clearance zurückzuführen ist.
• -Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 18 Jahre mit vermuteten oder bestätigten Infektionen wurde die Pharmakokinetik von Ceftazidim und Avibactam nach einer Einzeldosis von 50 mg/kg Ceftazidim und 12.5 mg/kg Avibactam (bei Patienten mit einem Gewicht <40 kg) bzw. Zavicefta 2.0 /0.5 g (bei Patienten mit einem Gewicht ≥40 kg) bestimmt. Dabei waren die Plasmakonzentrationen von Ceftazidim und Avibactam über alle 4 Alterskohorten der Studie (3 Monate bis <2 Jahre, 2 bis <6 Jahre, 6 bis <12 Jahre und 12 bis <18 Jahre) ähnlich. Die AUC0-t und Cmax Werte in den beiden älteren Kohorten (pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahre), für welche häufigere pharmakokinetische Messungen durchgeführt wurden, waren ähnlich wie bei gesunden, erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion, die Zavicefta 2.0 g/0.5 g erhalten hatten. Bei pädiatrischen cIAI und cUTI Patienten konnte mittels pharmakokinetischer Populationsanalysen und Simulationen zur Sollwerterreichung gezeigt werden, dass die empfohlenen Dosierungsschemata für pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mit einer CrCl von 50 ml/min/1.73 m2 oder darüber sowie für Patienten im Alter von 3 Monaten bis <2 Jahren ohne Einschränkungen in der Nierenfunktion zu einer ähnlichen systemischen Exposition führen wie bei Erwachsenen, die Zavicefta 2 g/0.5 g erhalten hatten. Bei Annahme von proportionalen Effekten einer eingeschränkten Nierenfunktion bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten wird aufgrund der Populations-PK-Modellierung prognostiziert, dass die empfohlenen Dosierungsanpassungen bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter mit einer CrCl unter 50 ml/min/1.73 m2 zu einer ähnlichen systemischen Exposition führen wie bei Erwachsenen. Die vorhandenen Daten reichen nicht aus, um für Patienten im Alter von unter 2 Jahren mit einer CrCl unter 50 ml/min/1.73 m2 Empfehlungen zur Dosierungsanpassung abzugeben.
• -Bei 45 pädiatrischen Patienten ab der Geburt (GA ≥31 Wochen) bis zu einem Alter unter 3 Monaten mit vermuteten oder bestätigten Infektionen wurde die Pharmakokinetik von Ceftazidim und Avibactam nach einer Einzeldosis und nach Mehrfachdosierung von Ceftazidim 20 mg/kg und Avibactam 5 mg/kg bei Patienten ab der Geburt bis zu einem Alter von 28 Tagen (einschliesslich Frühgeborener) bzw. Ceftazidim 30 mg/kg und Avibactam 7.5 mg/kg bei Patienten ab einem Alter von 1 Monat bis unter 3 Monaten bestimmt. Die Plasmakonzentrationen von Ceftazidim und Avibactam waren über alle Alterskohorten ähnlich. Die Daten aus dieser Studie wurden verwendet, um das frühere Populations-PK-Modell zu aktualisieren und Simulationen zur Bewertung der PK/PD-Zielerreichung durchzuführen. Die Ergebnisse dieser Simulationen zeigten, dass die empfohlenen Dosierungsschemata für reife Neugeborene (GA ≥37 Wochen) und Frühgeborene (GA 31 bis <37 Wochen) und Säuglinge im Alter von 28 Tagen bis <3 Monaten zu systemischen Expositionen und PK/PD-Zielerreichungswerten führen, die mit denen bei Erwachsenen bei der zugelassenen Dosis von Zavicefta 2 g/0.5 g, verabreicht über 2 h alle 8 h, ähnlich sind.
• +Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 18 Jahre mit vermuteten oder bestätigten Infektionen wurde die Pharmakokinetik von Ceftazidim und Avibactam nach einer Einzeldosis von 50 mg/kg Ceftazidim und 12.5 mg/kg Avibactam (bei Patienten mit einem Gewicht <40 kg) bzw. Zavicefta 2.0 /0.5 g (bei Patienten mit einem Gewicht ≥40 kg) bestimmt. Dabei waren die Plasmakonzentrationen von Ceftazidim und Avibactam über alle 4 Alterskohorten der Studie (3 Monate bis <2 Jahre, 2 bis <6 Jahre, 6 bis <12 Jahre und 12 bis <18 Jahre) ähnlich. Die AUC0-t und Cmax Werte in den beiden älteren Kohorten (pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahre), für welche häufigere pharmakokinetische Messungen durchgeführt wurden, waren ähnlich wie bei gesunden, erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion, die Zavicefta 2.0 g/0.5 g erhalten hatten. Bei pädiatrischen cIAI und cUTI Patienten konnte mittels pharmakokinetischer Populationsanalysen und Simulationen zur Sollwerterreichung gezeigt werden, dass die empfohlenen Dosierungsschemata für pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mit einer CrCl von 50 ml/min/1.73 m2 oder darüber sowie für Patienten im Alter von 3 Monaten bis <2 Jahren ohne Einschränkungen in der Nierenfunktion zu einer ähnlichen systemischen Exposition führen wie bei Erwachsenen, die Zavicefta 2 g/0.5 g erhalten hatten. Bei Annahme von proportionalen Effekten einer eingeschränkten Nierenfunktion bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten wird aufgrund der Populations-PK-Modellierung prognostiziert, dass die empfohlenen Dosierungsanpassungen bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter mit einer CrCl unter 50 ml/min/1.73 m2 zu einer ähnlichen systemischen Exposition führen wie bei Erwachsenen. Die vorhandenen Daten reichen nicht aus, um für Patienten im Alter von unter 2 Jahren mit einer CrCl unter 50 ml/min/1.73 m2 Empfehlungen zur Dosierungsanpassung abzugeben.
• +Bei 45 pädiatrischen Patienten ab der Geburt (GA ≥31 Wochen) bis zu einem Alter unter 3 Monaten mit vermuteten oder bestätigten Infektionen wurde die Pharmakokinetik von Ceftazidim und Avibactam nach einer Einzeldosis und nach Mehrfachdosierung von Ceftazidim 20 mg/kg und Avibactam 5 mg/kg bei Patienten ab der Geburt bis zu einem Alter von 28 Tagen (einschliesslich Frühgeborener) bzw. Ceftazidim 30 mg/kg und Avibactam 7.5 mg/kg bei Patienten ab einem Alter von 1 Monat bis unter 3 Monaten bestimmt. Die Plasmakonzentrationen von Ceftazidim und Avibactam waren über alle Alterskohorten ähnlich. Die Daten aus dieser Studie wurden verwendet, um das frühere Populations-PK-Modell zu aktualisieren und Simulationen zur Bewertung der PK/PD-Zielerreichung durchzuführen. Die Ergebnisse dieser Simulationen zeigten, dass die empfohlenen Dosierungsschemata für reife Neugeborene (GA ≥37 Wochen) und Frühgeborene (GA 31 bis <37 Wochen) und Säuglinge im Alter von 28 Tagen bis <3 Monaten zu systemischen Expositionen und PK/PD-Zielerreichungswerten führen, die mit denen bei Erwachsenen bei der zugelassenen Dosis von Zavicefta 2 g/0.5 g, verabreicht über 2 h alle 8 h, ähnlich sind.
• -Bei trächtigen Kaninchen wurde bei einer Avibactam-Exposition, die etwa 8-mal höher war als die Exposition beim Menschen im Zuge einer Therapie mit 0.5 g 3-mal täglich, eine signifikante Wirkung auf die Nahrungsaufnahme der Mutter, eine geringfügige Wirkung auf das Gewicht der Föten sowie eine geringfügige Verzögerung der Ossifikation einiger fötaler Knochen festgestellt. Bei Ratten wurden keine Nebenwirkungen im Hinblick auf die embryonale Entwicklung oder Fertilität beobachtet.
• +Bei trächtigen Kaninchen wurde bei einer Avibactam-Exposition, die etwa 8-mal höher war als die Exposition beim Menschen im Zuge einer Therapie mit 0.5 g 3-mal täglich, eine signifikante Wirkung auf die Nahrungsaufnahme der Mutter, eine geringfügige Wirkung auf das Gewicht der Föten sowie eine geringfügige Verzögerung der Ossifikation einiger fötaler Knochen festgestellt. Bei Ratten wurden keine Nebenwirkungen im Hinblick auf die embryonale Entwicklung oder Fertilität beobachtet.
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• +Das Arzneimittel darf nur mit den unter "Hinweise für die Handhabung" aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Für verdünnte Lösungen mit einer Ceftazidim-Endkonzentration von 8 mg/ml, die entweder mit 9 mg/ml (0.9%iger) Natriumchloridlösung zur Injektion, 50 mg/ml (5%iger) Dextroselösung zur Injektion oder Ringer-Laktat-Lösung hergestellt wurden, konnte eine chemische und physikalische Stabilität (vom initialen Einstechen in die Durchstechflasche) von bis zu 12 h bei 2-8 °C, gefolgt von 4 h bei Raumtemperatur, nachgewiesen werden.
• -Für verdünnte Lösungen mit einer Ceftazidim-Endkonzentration von >8-40 mg/ml, die entweder mit 9 mg/ml (0.9%iger) Natriumchloridlösung zur Injektion, 50 mg/ml (5%iger) Dextroselösung zur Injektion oder Ringer-Laktat-Lösung hergestellt wurden, konnte eine chemische und physikalische Stabilität (vom initialen Einstechen in die Durchstechflasche) von bis zu 4 h bei Raumtemperatur nachgewiesen werden.
• +Für verdünnte Lösungen mit einer Ceftazidim-Endkonzentration von 8 mg/ml, die entweder mit 9 mg/ml (0.9%iger) Natriumchloridlösung zur Injektion, 50 mg/ml (5%iger) Dextroselösung zur Injektion oder Ringer-Laktat-Lösung hergestellt wurden, konnte eine chemische und physikalische Stabilität (vom initialen Einstechen in die Durchstechflasche) von bis zu 12 h bei 2-8 °C, gefolgt von 4 h bei Raumtemperatur, nachgewiesen werden.
• +Für verdünnte Lösungen mit einer Ceftazidim-Endkonzentration von >8-40 mg/ml, die entweder mit 9 mg/ml (0.9%iger) Natriumchloridlösung zur Injektion, 50 mg/ml (5%iger) Dextroselösung zur Injektion oder Ringer-Laktat-Lösung hergestellt wurden, konnte eine chemische und physikalische Stabilität (vom initialen Einstechen in die Durchstechflasche) von bis zu 4 h bei Raumtemperatur nachgewiesen werden.
• -Für verdünnte Lösungen mit einer Ceftazidim-Endkonzentration von ≥8-40 mg/ml, die entweder mit 9 mg/ml (0.9%iger) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 50 mg/ml (5%iger) Dextroselösung zur Injektion hergestellt wurden, konnte eine chemische und physikalische Stabilität (vom initialen Einstechen in die Durchstechflasche) von bis zu 6 h bei Raumtemperatur nachgewiesen werden.
• +Für verdünnte Lösungen mit einer Ceftazidim-Endkonzentration von ≥8-40 mg/ml, die entweder mit 9 mg/ml (0.9%iger) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 50 mg/ml (5%iger) Dextroselösung zur Injektion hergestellt wurden, konnte eine chemische und physikalische Stabilität (vom initialen Einstechen in die Durchstechflasche) von bis zu 6 h bei Raumtemperatur nachgewiesen werden.
• -Nicht über 30 °C und vor Licht geschützt in der Originalverpackung aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Nicht über 30 °C und vor Licht geschützt in der Originalverpackung aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Die Gesamtzeit zwischen dem Beginn der Rekonstitution und der Fertigstellung der intravenösen Infusion sollte 30 min nicht überschreiten.
• +Die Gesamtzeit zwischen dem Beginn der Rekonstitution und der Fertigstellung der intravenösen Infusion sollte 30 min nicht überschreiten.
• -Zavicefta ist ein Kombinationspräparat. Jede Durchstechflasche enthält 2 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam in einem festen Mischungsverhältnis von 4:1. Die Dosisempfehlungen basieren nur auf der Ceftazidim-Komponente.
• +Zavicefta ist ein Kombinationspräparat. Jede Durchstechflasche enthält 2 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam in einem festen Mischungsverhältnis von 4:1. Die Dosisempfehlungen basieren nur auf der Ceftazidim-Komponente.
• -Im Folgenden werden die Schritte zur Zubereitung einer Infusionslösung für Erwachsene und pädiatrische Patienten ab 12 Monaten mit einer Endkonzentration von 8 mg/ml bis 40 mg/ml Ceftazidim beschrieben. Alle Berechnungen sind dabei vor Beginn der verschiedenen Zubereitungsschritte anzustellen.
• -Für pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis 12 Monaten werden detaillierte Schritte zur Zubereitung einer Konzentration von 20 mg/ml (für die meisten Szenarien ausreichend) weiter unten beschrieben.
• -Für pädiatrische Patienten ab der Geburt (einschliesslich Frühgeborener (GA ≥31 Wochen)) bis zu einem Alter <3 Monaten werden detaillierte Schritte zur Zubereitung einer Konzentration von 10 mg/ml (für die meisten Szenarien ausreichend) weiter unten beschrieben.
• -Erwachsene und pädiatrische Patienten ab 12 Monaten
• -1.Rekonstitution der Lösung (167.3 mg/ml Ceftazidim)
• -a.Stechen Sie die Spritzenkanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche und injizieren Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke.
• +Im Folgenden werden die Schritte zur Zubereitung einer Infusionslösung für Erwachsene und pädiatrische Patienten ab 12 Monaten mit einer Endkonzentration von 8 mg/ml bis 40 mg/ml Ceftazidim beschrieben. Alle Berechnungen sind dabei vor Beginn der verschiedenen Zubereitungsschritte anzustellen.
• +Für pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis 12 Monaten werden detaillierte Schritte zur Zubereitung einer Konzentration von 20 mg/ml (für die meisten Szenarien ausreichend) weiter unten beschrieben.
• +Für pädiatrische Patienten ab der Geburt (einschliesslich Frühgeborener (GA ≥31 Wochen)) bis zu einem Alter <3 Monaten werden detaillierte Schritte zur Zubereitung einer Konzentration von 10 mg/ml (für die meisten Szenarien ausreichend) weiter unten beschrieben.
• +Erwachsene und pädiatrische Patienten ab 12 Monaten
• +1.Rekonstitution der Lösung (167.3 mg/ml Ceftazidim)
• +a.Stechen Sie die Spritzenkanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche und injizieren Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke.
• -2.Zubereitung der endgültigen Infusionslösung (Endkonzentration muss zwischen 8 und 40 mg/ml Ceftazidim betragen)a. InfusionsbeutelVerdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie ein korrekt berechnetes Volumen der rekonstituierten Lösung in einen Infusionsbeutel überführen, der eines der folgenden Verdünnungsmittel enthält:9 mg/ml (0.9%ige) Natriumchloridlösung zur Injektion,50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion, oderRinger-Laktat-Lösung.b. InfusionsspritzeVerdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie ein korrekt berechnetes Volumen der rekonstituierten Lösung zusammen mit einem ausreichenden Verdünnungsmittelvolumen (9 mg/ml (0.9 %ige) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion) in eine Infusionsspritze überführen.Herstellungsempfehlungen zur Zubereitung von Zavicefta vor der Anwendung siehe Tabelle 16.
• -Tabelle 16: Zubereitung von Zavicefta-Dosen für erwachsene und pädiatrische Patienten ab 12 Monaten im Infusionsbeutel oder in der Infusionsspritze
• -Zavicefta Dosis (Ceftazidim)1 Zu entnehmendes Volumen der rekonstituierten Lösung Endgültiges Volumen nach Verdünnung im Infusionsbeutel2 Endgültiges Volumen in der Infusionsspritze3
• -2 g Kompletter Inhalt (ca. 12 ml) 50 ml bis 250 ml 50 ml
• -1 g 6 ml 25 ml bis 125 ml 25 ml bis 50 ml
• -0.75 g 4.5 ml 19 ml bis 93 ml 19 ml bis 50 ml
• -Alle anderen Dosen Berechnung des Volumens (in ml) basierend auf der erforderlichen Dosis: Dosis (mg Ceftazidim) ÷ 167.3 mg/ml Ceftazidim Das Volumen (ml) variiert basierend auf der verfügbaren Infusionsbeutelgrösse und der angestrebten Endkonzentration (muss 8 bis 40 mg/ml Ceftazidim betragen) Das Volumen (ml) variiert basierend auf der verfügbaren Infusionsspritzengrösse und der angestrebten Endkonzentration (muss 8 bis 40 mg/ml Ceftazidim betragen)
• +2.Zubereitung der endgültigen Infusionslösung (Endkonzentration muss zwischen 8 und 40 mg/ml Ceftazidim betragen)a. InfusionsbeutelVerdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie ein korrekt berechnetes Volumen der rekonstituierten Lösung in einen Infusionsbeutel überführen, der eines der folgenden Verdünnungsmittel enthält:9 mg/ml (0.9%ige) Natriumchloridlösung zur Injektion,50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion, oderRinger-Laktat-Lösung.b. InfusionsspritzeVerdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie ein korrekt berechnetes Volumen der rekonstituierten Lösung zusammen mit einem ausreichenden Verdünnungsmittelvolumen (9 mg/ml (0.9 %ige) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion) in eine Infusionsspritze überführen.Herstellungsempfehlungen zur Zubereitung von Zavicefta vor der Anwendung siehe Tabelle 16.
• +Tabelle 16: Zubereitung von Zavicefta-Dosen für erwachsene und pädiatrische Patienten ab 12 Monaten im Infusionsbeutel oder in der Infusionsspritze
• +Zavicefta Dosis Zu entnehmendes Endgültiges Volumen nach Endgültiges Volumen in
• +(Ceftazidim)1 Volumen der rekonstitui Verdünnung im Infusionsbe der Infusionsspritze3
• + erten Lösung utel2
• +2 g Kompletter Inhalt (ca. 50 ml bis 250 ml 50 ml
• + 12 ml)
• +1 g 6 ml 25 ml bis 125 ml 25 ml bis 50 ml
• +0.75 g 4.5 ml 19 ml bis 93 ml 19 ml bis 50 ml
• +Alle anderen Dosen Berechnung des Das Volumen (ml) Das Volumen (ml) variiert
• + Volumens (in ml) variiert basierend auf basierend auf der
• + basierend auf der der verfügbaren Infusions verfügbaren Infusionssprit
• + erforderlichen beutelgrösse und der zengrösse und der
• + Dosis:Dosis (mg angestrebten Endkonzentra angestrebten Endkonzentrat
• + Ceftazidim) ÷ 167.3 tion (muss 8 bis 40 ion (muss 8 bis 40 mg/ml
• + mg/ml Ceftazidim mg/ml Ceftazidim Ceftazidim betragen)
• + betragen)
• + 
• -2 In-Use-Stabilität bei Verdünnung auf eine Ceftazidim-Endkonzentration von 8 mg/ml: bis zu 12 h bei 2-8°C, gefolgt von bis zu 4 h bei Raumtemperatur (dies entspricht der Verdünnung von 2 g Ceftazidim in 250 ml, von 1 g Ceftazidim in 125 ml, von 0.75 g Ceftazidim in 93 ml, usw.). Für alle anderen Ceftazidim-Konzentrationen (>8-40 mg/ml) beträgt die In-Use-Stabilität bis zu 4 h bei Raumtemperatur.
• -3 In-Use-Stabilität bei Verdünnung auf eine Ceftazidim-Endkonzentration von ≥8 mg/ml bis 40 mg/ml: bis zu 6 h bei Raumtemperatur 15-25°C.
• -Pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis 12 Monaten
• -Im Folgenden werden die Schritte zur Zubereitung einer Infusionslösung mit einer Endkonzentration von 20 mg/ml Ceftazidim (für die meisten Szenarien ausreichend) für pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis 12 Monaten beschrieben. Es können auch andere Konzentrationen zubereitet werden, jedoch muss die Endkonzentration im Bereich von 8 bis 40 mg/ml Ceftazidim liegen.
• -1.Rekonstitution der Lösung (167.3 mg/ml Ceftazidim):
• -a.Stechen Sie die Spritzenkanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche und injizieren Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke.
• +2 In-Use-Stabilität bei Verdünnung auf eine Ceftazidim-Endkonzentration von 8 mg/ml: bis zu 12 h bei 2-8°C, gefolgt von bis zu 4 h bei Raumtemperatur (dies entspricht der Verdünnung von 2 g Ceftazidim in 250 ml, von 1 g Ceftazidim in 125 ml, von 0.75 g Ceftazidim in 93 ml, usw.). Für alle anderen Ceftazidim-Konzentrationen (>8-40 mg/ml) beträgt die In-Use-Stabilität bis zu 4 h bei Raumtemperatur.
• +3 In-Use-Stabilität bei Verdünnung auf eine Ceftazidim-Endkonzentration von ≥8 mg/ml bis 40 mg/ml: bis zu 6 h bei Raumtemperatur 15-25°C.
• +Pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis 12 Monaten
• +Im Folgenden werden die Schritte zur Zubereitung einer Infusionslösung mit einer Endkonzentration von 20 mg/ml Ceftazidim (für die meisten Szenarien ausreichend) für pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis 12 Monaten beschrieben. Es können auch andere Konzentrationen zubereitet werden, jedoch muss die Endkonzentration im Bereich von 8 bis 40 mg/ml Ceftazidim liegen.
• +1.Rekonstitution der Lösung (167.3 mg/ml Ceftazidim):
• +a.Stechen Sie die Spritzenkanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche und injizieren Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke.
• -2.Zubereitung der endgültigen Infusionslösung (Endkonzentration 20 mg/ml Ceftazidim):
• -a.Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie ein korrekt berechnetes Volumen der rekonstituierten Lösung zusammen mit einem ausreichenden Verdünnungsmittelvolumen (9 mg/ml (0.9 %ige) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion) in eine Infusionsspritze überführen.
• -b.Tabelle 17 kann zurate gezogen werden, um die Berechnungen zu bestätigen. Es sind Näherungswerte angegeben, da es erforderlich sein kann, auf den nächstgelegenen Skalenstrich einer Spritze mit geeigneter Grösse zu runden. Es gilt zu beachten, dass die Tabelle NICHT alle möglichen berechneten Dosen enthält, sondern zur Abschätzung des ungefähren Volumens und somit zur Bestätigung der Berechnung genutzt werden kann.
• -Tabelle 17: Zubereitung von Zavicefta (Endkonzentration von 20 mg/ml Ceftazidim) bei pädiatrischen Patienten von 3 Monaten bis 12 Monaten mit einer CrCl von >50 ml/min/1.73 m2
• -Alter und Zavicefta-Dosis (mg/kg)1 Gewicht (kg) Dosis (mg Ceftazidim) Aus der Durchstechflasche mit rekonstituierter Lösung zu entnehmendes Volumen (ml) Zum Mischen hinzuzufügendes Verdünnungsmittelvolumen (ml)
• -6 Monate bis 12 Monate 50 mg/kg Ceftazidim 5 250 1.5 11
• -6 300 1.8 13
• -7 350 2.1 15
• -8 400 2.4 18
• -9 450 2.7 20
• -10 500 3 22
• -11 550 3.3 24
• -12 600 3.6 27
• -3 Monate bis <6 Monate 40 mg/kg Ceftazidim 4 160 1 7.4
• -5 200 1.2 8.8
• -6 240 1.4 10
• -7 280 1.7 13
• -8 320 1.9 14
• -9 360 2.2 16
• -10 400 2.4 18
• -
• +2.Zubereitung der endgültigen Infusionslösung (Endkonzentration 20 mg/ml Ceftazidim):
• +a.Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie ein korrekt berechnetes Volumen der rekonstituierten Lösung zusammen mit einem ausreichenden Verdünnungsmittelvolumen (9 mg/ml (0.9 %ige) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion) in eine Infusionsspritze überführen.
• +b.Tabelle 17 kann zurate gezogen werden, um die Berechnungen zu bestätigen. Es sind Näherungswerte angegeben, da es erforderlich sein kann, auf den nächstgelegenen Skalenstrich einer Spritze mit geeigneter Grösse zu runden. Es gilt zu beachten, dass die Tabelle NICHT alle möglichen berechneten Dosen enthält, sondern zur Abschätzung des ungefähren Volumens und somit zur Bestätigung der Berechnung genutzt werden kann.
• +Tabelle 17: Zubereitung von Zavicefta (Endkonzentration von 20 mg/ml Ceftazidim) bei pädiatrischen Patienten von 3 Monaten bis 12 Monaten mit einer CrCl von >50 ml/min/1.73 m2
• +Alter und Zavicefta- Gewicht (kg) Dosis(mg Ceftazidim) Aus der Durchstechfl Zum Mischen hinzuzuf
• +Dosis (mg/kg)1 asche mit rekonstitu ügendes Verdünnungsm
• + ierter Lösung zu ittelvolumen (ml)
• + entnehmendes Volumen
• + (ml)
• +6 Monate bis 12 5 250 1.5 11
• +Monate50 mg/kg
• +Ceftazidim
• +6 300 1.8 13
• +7 350 2.1 15
• +8 400 2.4 18
• +9 450 2.7 20
• +10 500 3 22
• +11 550 3.3 24
• +12 600 3.6 27
• +3 Monate bis <6 4 160 1 7.4
• +Monate40 mg/kg
• +Ceftazidim
• +5 200 1.2 8.8
• +6 240 1.4 10
• +7 280 1.7 13
• +8 320 1.9 14
• +9 360 2.2 16
• +10 400 2.4 18
• + 
• +
• -Pädiatrische Patienten ab der Geburt (einschliesslich Frühgeborener (GA ≥31 Wochen)) bis zu einem Alter <3 Monaten
• -Im Folgenden werden die Schritte zur Zubereitung einer Stammlösung zur Infusion mit einer Endkonzentration von 10 mg/ml Ceftazidim beschrieben, die zur Verabreichung von Dosen unter 250 mg an pädiatrische Patienten von der Geburt (einschliesslich Frühgeborener) bis zu einem Alter von <3 Monaten geeignet ist. Es können auch andere Konzentrationen zubereitet werden, jedoch muss die Endkonzentration im Bereich von 8 bis 40 mg/ml Ceftazidim liegen.
• -1.Rekonstitution der Lösung (167.3 mg/ml Ceftazidim):
• -a.Stechen Sie die Spritzenkanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche und injizieren Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke.
• +Pädiatrische Patienten ab der Geburt (einschliesslich Frühgeborener (GA ≥31 Wochen)) bis zu einem Alter <3 Monaten
• +Im Folgenden werden die Schritte zur Zubereitung einer Stammlösung zur Infusion mit einer Endkonzentration von 10 mg/ml Ceftazidim beschrieben, die zur Verabreichung von Dosen unter 250 mg an pädiatrische Patienten von der Geburt (einschliesslich Frühgeborener) bis zu einem Alter von <3 Monaten geeignet ist. Es können auch andere Konzentrationen zubereitet werden, jedoch muss die Endkonzentration im Bereich von 8 bis 40 mg/ml Ceftazidim liegen.
• +1.Rekonstitution der Lösung (167.3 mg/ml Ceftazidim):
• +a.Stechen Sie die Spritzenkanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche und injizieren Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke.
• -2.Zubereitung der endgültigen Stammlösung für die Infusion mit einer Endkonzentration von 10 mg/ml Ceftazidim:
• -a.Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie 3 ml der rekonstituierten Lösung in einen Infusionsbeutel oder eine Spritze mit 47 ml Verdünnungsmittel (9 mg/ml (0.9%ige) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion) überführen, um ein endgültiges Volumen von 50 ml zu erhalten.
• -b.Gründlich mischen (z.B. durch vorsichtiges Umdrehen des Infusionsbeutels oder durch vorsichtiges mindestens 5-maliges Überleiten der Lösung zwischen 2 Spritzen über einen Spritzenverbinder).
• -c.Überführen Sie ein geeignetes Volumen der Stammlösung mit 10 mg/ml Ceftazidim in eine Infusionsspritze. Das zu verabreichende Volumen der Stammlösung, das in die Infusionsspritze überführt werden muss, kann Tabelle 18 unten entnommen werden. Es sind Näherungswerte angegeben, da es erforderlich sein kann, auf den nächstgelegenen Skalenstrich einer Spritze mit geeigneter Grösse zu runden.
• +2.Zubereitung der endgültigen Stammlösung für die Infusion mit einer Endkonzentration von 10 mg/ml Ceftazidim:
• +a.Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie 3 ml der rekonstituierten Lösung in einen Infusionsbeutel oder eine Spritze mit 47 ml Verdünnungsmittel (9 mg/ml (0.9%ige) Natriumchloridlösung zur Injektion oder 50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion) überführen, um ein endgültiges Volumen von 50 ml zu erhalten.
• +b.Gründlich mischen (z.B. durch vorsichtiges Umdrehen des Infusionsbeutels oder durch vorsichtiges mindestens 5-maliges Überleiten der Lösung zwischen 2 Spritzen über einen Spritzenverbinder).
• +c.Überführen Sie ein geeignetes Volumen der Stammlösung mit 10 mg/ml Ceftazidim in eine Infusionsspritze. Das zu verabreichende Volumen der Stammlösung, das in die Infusionsspritze überführt werden muss, kann Tabelle 18 unten entnommen werden. Es sind Näherungswerte angegeben, da es erforderlich sein kann, auf den nächstgelegenen Skalenstrich einer Spritze mit geeigneter Grösse zu runden.
• -Tabelle 18: Dosierung von Zavicefta bei pädiatrischen Patienten ab der Geburt (einschliesslich Frühgeborener (GA ≥31 Wochen)) bis zu einem Alter <3 Monaten unter Verwendung einer Stammlösung mit 50 ml Zavicefta (Endkonzentration von 10 mg/ml Ceftazidim), zubereitet mit 3 ml rekonstituierter Lösung aus der Durchstechflasche, die in 47 ml Verdünnungsmittel gegeben wurde
• -Alter und Zavicefta-Dosis (mg/kg)1 Gewicht (kg) Dosis (mg Ceftazidim) Zu verabreichendes Volumen der Stammlösung mit 10 mg/ml (Ceftazidim) (ml)
• -Reife Neugeborene (≥37 Wochen GA) ab >28 Tage bis <3 Monate ODER Frühgeborene ab >44 Wochen bis <53 Wochen PMA 30 mg/kg Ceftazidim 3 90 9
• -3.5 105 10.5
• -4 120 12
• -4.5 135 13.5
• -5 150 15
• -5.5 165 16.5
• -6 180 18
• -6.5 195 19.5
• -7 210 21
• -7.5 225 22.5
• -8 240 24
• -Reife Neugeborene (≥37 Wochen GA) ab Geburt bis ≤28 Tage ODER Frühgeborene ab 31 bis ≤44 Wochen PMA 20 mg/kg Ceftazidim 0.8 16 1.6
• -1 20 2
• -1.2 24 2.4
• -1.4 28 2.8
• -1.6 32 3.2
• -1.8 36 3.6
• -2 40 4
• -2.2 44 4.4
• -2.4 48 4.8
• -2.6 52 5.2
• -2.8 56 5.6
• -3 60 6
• -3.5 70 7
• -4 80 8
• -4.5 90 9
• -5 100 10
• -5.5 110 11
• -6 120 12
• -
• +Tabelle 18: Dosierung von Zavicefta bei pädiatrischen Patienten ab der Geburt (einschliesslich Frühgeborener (GA ≥31 Wochen)) bis zu einem Alter <3 Monaten unter Verwendung einer Stammlösung mit 50 ml Zavicefta (Endkonzentration von 10 mg/ml Ceftazidim), zubereitet mit 3 ml rekonstituierter Lösung aus der Durchstechflasche, die in 47 ml Verdünnungsmittel gegeben wurde
• +Alter und Zavicefta-Dosis Gewicht (kg) Dosis(mg Ceftazidim) Zu verabreichendes Volumen
• +(mg/kg)1 der Stammlösung mit 10
• + mg/ml (Ceftazidim) (ml)
• +Reife Neugeborene (≥37 3 90 9
• +Wochen GA) ab >28 Tage bis
• +<3 MonateODERFrühgeborene
• +ab >44 Wochen bis <53
• +Wochen PMA30 mg/kg
• +Ceftazidim
• +3.5 105 10.5
• +4 120 12
• +4.5 135 13.5
• +5 150 15
• +5.5 165 16.5
• +6 180 18
• +6.5 195 19.5
• +7 210 21
• +7.5 225 22.5
• +8 240 24
• +Reife Neugeborene (≥37 0.8 16 1.6
• +Wochen GA) ab Geburt bis
• +≤28 TageODERFrühgeborene
• +ab 31 bis ≤44 Wochen PMA20
• +mg/kg Ceftazidim
• +1 20 2
• +1.2 24 2.4
• +1.4 28 2.8
• +1.6 32 3.2
• +1.8 36 3.6
• +2 40 4
• +2.2 44 4.4
• +2.4 48 4.8
• +2.6 52 5.2
• +2.8 56 5.6
• +3 60 6
• +3.5 70 7
• +4 80 8
• +4.5 90 9
• +5 100 10
• +5.5 110 11
• +6 120 12
• + 
• +
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 2.0 g/0.5 g (20 ml Durchstechflaschen): 10. [A]
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 2.0 g/0.5 g (20 ml Durchstechflaschen): 10. [A]