• -Jede Filmtablette enthält 15 mg Binimetinib.
• -Aussehen: Gelbe/dunkelgelbe, bikonvexe, annähernd ovale Filmtabletten ohne Bruchkerbe, ungefähr 12 mm lang und 5 mm breit, mit der Prägung des Logos "A" auf der einen Seite und "15" auf der gegenüberliegenden Seite.
• +Jede Filmtablette enthält 15 mg Binimetinib.
• +Aussehen: Gelbe/dunkelgelbe, bikonvexe, annähernd ovale Filmtabletten ohne Bruchkerbe, ungefähr 12 mm lang und 5 mm breit, mit der Prägung des Logos "A" auf der einen Seite und "15" auf der gegenüberliegenden Seite.
• -Die empfohlene Dosis von Binimetinib beträgt 45 mg zweimal täglich im Abstand von ungefähr 12 Stunden (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 90 mg.
• +Die empfohlene Dosis von Binimetinib beträgt 45 mg zweimal täglich im Abstand von ungefähr 12 Stunden (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 90 mg.
• -Falls eine Binimetinib-Dosis vergessen wurde, sollte diese Dosis nur dann nachgeholt werden, wenn die Zeit bis zur nächsten planmässigen Dosis mehr als 6 Stunden beträgt.
• +Falls eine Binimetinib-Dosis vergessen wurde, sollte diese Dosis nur dann nachgeholt werden, wenn die Zeit bis zur nächsten planmässigen Dosis mehr als 6 Stunden beträgt.
• -Beim Auftreten von Nebenwirkungen können eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder der Abbruch der Behandlung erforderlich sein (siehe unten und Tabelle 1).
• -Für Patienten, die 45 mg Binimetinib zweimal täglich erhalten, beträgt die empfohlene reduzierte Dosis von Binimetinib 30 mg zweimal täglich. Eine Dosisreduktion unter 30 mg zweimal täglich wird nicht empfohlen. Wenn der Patient 30 mg oral zweimal täglich nicht verträgt, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Wenn die zu einer Dosisreduktion führende Nebenwirkung wirksam behandelt wird, kann eine erneute Steigerung auf 45 mg zweimal täglich erwogen werden. Wenn die Dosisreduktion jedoch aufgrund einer linksventrikulären Dysfunktion (LVD) oder irgendeiner Nebenwirkung Grad 4, für die ein dauerhaftes Absetzen von Binimetinib empfohlen wird (siehe Tabelle 1), erfolgt ist, wird eine erneute Steigerung auf 45 mg zweimal täglich nicht empfohlen.
• -Empfehlungen zu Dosisanpassungen im Falle von Nebenwirkungen sind nachstehend und in den Tabellen 1 und 2 angegeben.
• +Beim Auftreten von Nebenwirkungen können eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder der Abbruch der Behandlung erforderlich sein (siehe unten und Tabelle 1).
• +Für Patienten, die 45 mg Binimetinib zweimal täglich erhalten, beträgt die empfohlene reduzierte Dosis von Binimetinib 30 mg zweimal täglich. Eine Dosisreduktion unter 30 mg zweimal täglich wird nicht empfohlen. Wenn der Patient 30 mg oral zweimal täglich nicht verträgt, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• +Wenn die zu einer Dosisreduktion führende Nebenwirkung wirksam behandelt wird, kann eine erneute Steigerung auf 45 mg zweimal täglich erwogen werden. Wenn die Dosisreduktion jedoch aufgrund einer linksventrikulären Dysfunktion (LVD) oder irgendeiner Nebenwirkung Grad 4, für die ein dauerhaftes Absetzen von Binimetinib empfohlen wird (siehe Tabelle 1), erfolgt ist, wird eine erneute Steigerung auf 45 mg zweimal täglich nicht empfohlen.
• +Empfehlungen zu Dosisanpassungen im Falle von Nebenwirkungen sind nachstehend und in den Tabellen 1 und 2 angegeben.
• -Wenn die Behandlung mit Binimetinib aufgrund von Toxizitäten, die dem MEK-Inhibitor zuzuordnen sind (d.h. Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED), Netzhautvenenverschluss (RVO), interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis, kardiale Dysfunktion, Anstieg der Kreatinphosphokinase (CK), Rhabdomyolyse oder venöse Thromboembolie (VTE); siehe auch spätere Abschnitte dieses Kapitels), unterbrochen wird, so kann die Behandlung mit Encorafenib in diesem Zeitraum fortgeführt werden; jedoch ist in diesem Zeitraum eine Reduktion auf Encorafenib 300 mg einmal täglich erforderlich (siehe Tabelle 1 ), da Encorafenib als Einzelwirkstoff in der Dosis von 450 mg einmal täglich nicht gut verträglich ist. Falls Binimetinib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Encorafenib abgebrochen werden.
• +Wenn die Behandlung mit Binimetinib aufgrund von Toxizitäten, die dem MEK-Inhibitor zuzuordnen sind (d.h. Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED), Netzhautvenenverschluss (RVO), interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis, kardiale Dysfunktion, Anstieg der Kreatinphosphokinase (CK), Rhabdomyolyse oder venöse Thromboembolie (VTE); siehe auch spätere Abschnitte dieses Kapitels), unterbrochen wird, so kann die Behandlung mit Encorafenib in diesem Zeitraum fortgeführt werden; jedoch ist in diesem Zeitraum eine Reduktion auf Encorafenib 300 mg einmal täglich erforderlich (siehe Tabelle 1 ), da Encorafenib als Einzelwirkstoff in der Dosis von 450 mg einmal täglich nicht gut verträglich ist. Falls Binimetinib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Encorafenib abgebrochen werden.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für Binimetinib (bei Anwendung in Kombination mit Encorafenib) bei Nebenwirkungen
• -Schweregrad der Nebenwirkunga Binimetinib
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für Binimetinib (bei Anwendung in Kombination mit Encorafenib) bei Nebenwirkungen
• + Schweregrad der Nebenwirkunga Binimetinib
• - 
• -a Allgemeine Terminologiekriterien für Nebenwirkungen (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 4.03.
• +a Allgemeine Terminologiekriterien für Nebenwirkungen (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 4.03.
• -Für ältere Patienten (ab 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Für ältere Patienten (ab 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Binimetinib bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) wurde bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Binimetinib bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) wurde bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) sollte vor Einleitung der Behandlung mit Binimetinib, einen Monat nach Behandlungsbeginn und danach während der Behandlung im Abstand von etwa 3 Monaten oder bei klinischer Indikation häufiger mittels Echokardiogramm oder MUGA (Multigated Acquisition)-Scan überwacht werden. Die Massnahmen bei einer verringerten LVEF sind Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) sollte vor Einleitung der Behandlung mit Binimetinib, einen Monat nach Behandlungsbeginn und danach während der Behandlung im Abstand von etwa 3 Monaten oder bei klinischer Indikation häufiger mittels Echokardiogramm oder MUGA (Multigated Acquisition)-Scan überwacht werden. Die Massnahmen bei einer verringerten LVEF sind Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei Anwendung von Binimetinib können Blutungen, inklusive grösserer Blutungen, auftreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern kann das Blutungsrisiko ansteigen. Blutungsereignisse Grad ≥3 sollten mittels Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung und nach klinischer Indikationsstellung behandelt werden (siehe Tabelle 1 in "Dosierung/Anwendung" ).
• +Bei Anwendung von Binimetinib können Blutungen, inklusive grösserer Blutungen, auftreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern kann das Blutungsrisiko ansteigen. Blutungsereignisse Grad ≥3 sollten mittels Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung und nach klinischer Indikationsstellung behandelt werden (siehe Tabelle 1 in "Dosierung/Anwendung" ).
• -Dermatologische Untersuchung sollten vor Einleitung der Behandlung mit Binimetinib in Kombination mit Encorafenib, während der Behandlung alle 2 Monate und bis zu 6 Monate nach Absetzen der Kombination erfolgen. Verdächtige Hautläsionen sollten mittels dermatologischer Exzision mit dermatopathologischer Beurteilung behandelt werden. Die Patienten sind anzuweisen, den Arzt umgehend über die Entwicklung neuer Hautläsionen zu informieren. Die Behandlung mit Encorafenib und Binimetinib sollte ohne Dosisanpassung fortgesetzt werden.
• +Dermatologische Untersuchung sollten vor Einleitung der Behandlung mit Binimetinib in Kombination mit Encorafenib, während der Behandlung alle 2 Monate und bis zu 6 Monate nach Absetzen der Kombination erfolgen. Verdächtige Hautläsionen sollten mittels dermatologischer Exzision mit dermatopathologischer Beurteilung behandelt werden. Die Patienten sind anzuweisen, den Arzt umgehend über die Entwicklung neuer Hautläsionen zu informieren. Die Behandlung mit Encorafenib und Binimetinib sollte ohne Dosisanpassung fortgesetzt werden.
• -Unter Binimetinib können auffällige Leberwerte (inkl. Erhöhung von AST und ALT) auftreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Leberwerte sollten vor Einleitung der Behandlung mit Binimetinib und Encorafenib, in den ersten 6 Monaten der Behandlung monatlich oder häufiger überwacht werden und danach, falls es klinisch angezeigt ist. Massnahmen bei abnormalen Leberwerten sind Dosisreduktion und Unterbrechung bzw. Absetzen der Behandlung (siehe Tabelle 1 in "Dosierung/Anwendung" ).
• +Unter Binimetinib können auffällige Leberwerte (inkl. Erhöhung von AST und ALT) auftreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Leberwerte sollten vor Einleitung der Behandlung mit Binimetinib und Encorafenib, in den ersten 6 Monaten der Behandlung monatlich oder häufiger überwacht werden und danach, falls es klinisch angezeigt ist. Massnahmen bei abnormalen Leberwerten sind Dosisreduktion und Unterbrechung bzw. Absetzen der Behandlung (siehe Tabelle 1 in "Dosierung/Anwendung" ).
• -In vitro ist Binimetinib kein Substrat organischer Anionen-Transportpolypeptide (OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1) oder des organischen Kationentransporters 1 (OCT1).
• +In vitro ist Binimetinib kein Substrat organischer Anionen-Transportpolypeptide (OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1) oder des organischen Kationentransporters 1 (OCT1).
• -Die Sicherheit von Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) in Kombination mit Encorafenib (450 mg oral einmal täglich) wurde in der integrierten Sicherheitspopulation (ISP) von 372 Patienten
• +Die Sicherheit von Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) in Kombination mit Encorafenib (450 mg oral einmal täglich) wurde in der integrierten Sicherheitspopulation (ISP) von 372 Patienten
• -In der gepoolten Combo-450mg-Population trat cuSCC einschliesslich Keratoakanthom bei 3,3% der Patienten (9/274) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten cuSCC-Ereignisses (alle Grade) betrug 6,5 Monate (Spanne: 1,0 bis 22,8 Monate).
• +In der gepoolten Combo-450mg-Population trat cuSCC einschliesslich Keratoakanthom bei 3,3% der Patienten (9/274) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten cuSCC-Ereignisses (alle Grade) betrug 6,5 Monate (Spanne: 1,0 bis 22,8 Monate).
• -In der Combo-450-ISP trat bei 22,3% der Patienten (83/372) eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) auf. Die RPED wurde bei 15,6 % (58/372) der Patienten mit Grad 1 (asymptomatisch), bei 5,1 % (19/372) mit Grad 2 und bei 1,6 % (6/372) mit Grad 3 angegeben. Die meisten dieser Ereignisse wurden als Retinopathie (9,5%, 26/274), Netzhautablösung (6,6%, 18/274), subretinale Flüssigkeit (6,2%, 17/274), Makulaödem (5,1%, 14/274) und zentrale seriöse Chorioretinopathie (3,3%, 9/274) beschrieben und führten bei 3,8% der Patienten (14/372) zu einer Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen. Generell war die RPED reversibel. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten RPED-Ereignisses (alle Grade) betrug 1,4 Monate (Spanne: 0,0 bis 17,5 Monate).
• -Uveitis wurde bei 4,4% der Patienten (12/274) beschrieben und bei 0,4% (1/274) mit Grad 1, bei 3,6% (10/274) mit Grad 2 und bei 0,4% (1/274) mit Grad 3 angegeben. Eine Sehstörung einschliesslich verschwommenem Sehen und verminderter Sehschärfe trat bei 23,1% der Patienten (86/372) auf. Uveitis und Sehstörungen waren im Allgemeinen reversibel.
• +In der Combo-450-ISP trat bei 22,3% der Patienten (83/372) eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) auf. Die RPED wurde bei 15,6 % (58/372) der Patienten mit Grad 1 (asymptomatisch), bei 5,1 % (19/372) mit Grad 2 und bei 1,6 % (6/372) mit Grad 3 angegeben. Die meisten dieser Ereignisse wurden als Retinopathie (9,5%, 26/274), Netzhautablösung (6,6%, 18/274), subretinale Flüssigkeit (6,2%, 17/274), Makulaödem (5,1%, 14/274) und zentrale seriöse Chorioretinopathie (3,3%, 9/274) beschrieben und führten bei 3,8% der Patienten (14/372) zu einer Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen. Generell war die RPED reversibel. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten RPED-Ereignisses (alle Grade) betrug 1,4 Monate (Spanne: 0,0 bis 17,5 Monate).
• +Uveitis wurde bei 4,4% der Patienten (12/274) beschrieben und bei 0,4% (1/274) mit Grad 1, bei 3,6% (10/274) mit Grad 2 und bei 0,4% (1/274) mit Grad 3 angegeben. Eine Sehstörung einschliesslich verschwommenem Sehen und verminderter Sehschärfe trat bei 23,1% der Patienten (86/372) auf. Uveitis und Sehstörungen waren im Allgemeinen reversibel.
• -In der Combo-450-ISP trat bei 9,4% der Patienten (35/372) eine LVD auf. Ereignisse vom Grad 3 traten bei 1,3% der Patienten (5/372) auf. Bei 6,6% der Patienten (18/274) führte eine LVD zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisreduktionen; bei 0,8% (3/372) führte eine LVD zum Absetzen der Behandlung.
• -Bei Patienten bei denen die LVEF unter 50% sank, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der LVD (alle Grade) 5,2 Monate (Spanne: 0,0 bis 25,7 Monate). Der mittlere LVEF-Wert sank in der Combo-450-ISP um 5,3% (von durchschnittlich 63,3% zu Baseline auf 58,0%). Generell war die LVD nach einer Dosisreduktion bzw. Unterbrechung der Behandlung reversibel.
• +In der Combo-450-ISP trat bei 9,4% der Patienten (35/372) eine LVD auf. Ereignisse vom Grad 3 traten bei 1,3% der Patienten (5/372) auf. Bei 6,6% der Patienten (18/274) führte eine LVD zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisreduktionen; bei 0,8% (3/372) führte eine LVD zum Absetzen der Behandlung.
• +Bei Patienten bei denen die LVEF unter 50% sank, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der LVD (alle Grade) 5,2 Monate (Spanne: 0,0 bis 25,7 Monate). Der mittlere LVEF-Wert sank in der Combo-450-ISP um 5,3% (von durchschnittlich 63,3% zu Baseline auf 58,0%). Generell war die LVD nach einer Dosisreduktion bzw. Unterbrechung der Behandlung reversibel.
• -In der Combo-450-ISP wurden bei 16,7% der Patienten (62/372) Blutungsereignisse verzeichnet. Die meisten Ereignisse waren Grad 1 oder 2 13,2 % (49/372) und 3,5 % (13/372)Grad 3. Bei wenigen Patienten (2,4% oder 9/372) war eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion erforderlich. Bei 0,8% der Patienten (3/372) führten Blutungsereignisse zum Absetzen der Behandlung. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Hämaturie bei 2,7% der Patienten (10/372), Rektalblutung bei 2,9% (8/274), Blutstuhl bei 2,7% (10/372) und Rektalblutung bei 2,2 % (8/372). Zu einer letalen Blutung aus einem Magengeschwür mit Multiorganversagen als begleitender Todesursache kam es bei einem Patienten. Zu einer Hirnblutung/interkraniellen Blutung kam es bei 1,3% der Patienten (5/372), mit letalem Ausgang bei 4 Patienten.Die zuletzt genannten Ereignisse traten bei Vorliegen von neuen oder progredienten Hirnmetastasen auf.
• +In der Combo-450-ISP wurden bei 16,7% der Patienten (62/372) Blutungsereignisse verzeichnet. Die meisten Ereignisse waren Grad 1 oder 2 13,2 % (49/372) und 3,5 % (13/372)Grad 3. Bei wenigen Patienten (2,4% oder 9/372) war eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion erforderlich. Bei 0,8% der Patienten (3/372) führten Blutungsereignisse zum Absetzen der Behandlung. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Hämaturie bei 2,7% der Patienten (10/372), Rektalblutung bei 2,9% (8/274), Blutstuhl bei 2,7% (10/372) und Rektalblutung bei 2,2 % (8/372). Zu einer letalen Blutung aus einem Magengeschwür mit Multiorganversagen als begleitender Todesursache kam es bei einem Patienten. Zu einer Hirnblutung/interkraniellen Blutung kam es bei 1,3% der Patienten (5/372), mit letalem Ausgang bei 4 Patienten.Die zuletzt genannten Ereignisse traten bei Vorliegen von neuen oder progredienten Hirnmetastasen auf.
• -Bei 11,0% der Patienten (41/372) unter Combo-450-ISP wurden unerwünschte Ereignisse gemeldet, die mit einem erstmaligen Blutdruckanstieg oder der Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie in Zusammenhang standen. Die Hypertonie-bedingten unerwünschten Ereignisse einschliesslich hypertensiver Krise (0,3% [1/372]) wurden bei 5,1% der Patienten (19/372) mit Grad 3 angegeben. Hypertonie führte bei 2,2% der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung. Bei 7,5% der Patienten (28/372) erforderten Hypertonie-bedingte Nebenwirkungen eine zusätzliche Therapie.
• +Bei 11,0% der Patienten (41/372) unter Combo-450-ISP wurden unerwünschte Ereignisse gemeldet, die mit einem erstmaligen Blutdruckanstieg oder der Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie in Zusammenhang standen. Die Hypertonie-bedingten unerwünschten Ereignisse einschliesslich hypertensiver Krise (0,3% [1/372]) wurden bei 5,1% der Patienten (19/372) mit Grad 3 angegeben. Hypertonie führte bei 2,2% der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung. Bei 7,5% der Patienten (28/372) erforderten Hypertonie-bedingte Nebenwirkungen eine zusätzliche Therapie.
• -In der Combo-450-ISP trat eine VTE bei 4,8% der Patienten (18/372) auf; darunter waren 1,9 % (7/372), die eine Lungenembolie entwickelten. Eine VTE bei 4,0% der Patienten (15/372) mit Grad 1 oder 2 und bei 0,8% (3/372) mit Grad 3 oder 4 angegeben. Eine VTE führte bei 1,1% der Patienten (4/372) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen und 4,6% (17/372) benötigten eine zusätzliche Therapie.
• +In der Combo-450-ISP trat eine VTE bei 4,8% der Patienten (18/372) auf; darunter waren 1,9 % (7/372), die eine Lungenembolie entwickelten. Eine VTE bei 4,0% der Patienten (15/372) mit Grad 1 oder 2 und bei 0,8% (3/372) mit Grad 3 oder 4 angegeben. Eine VTE führte bei 1,1% der Patienten (4/372) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen und 4,6% (17/372) benötigten eine zusätzliche Therapie.
• -In der Combo-450-ISP wurde über eine meist asymptomatische Erhöhung der Pankreasenzyme berichtet. Bei 4,0% der Patienten (15/372) bzw. 7,8% (29/372) wurde eine Erhöhung der Amylase- und Lipase-Werte festgestellt. Pankreatitis-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei 0,8% der Patienten (3/372) beschrieben. Bei allen drei Patienten traten Ereignisse vom Grad 3 auf. Pankreatitis führte bei 0,3% der Patienten (1/372) zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung.
• +In der Combo-450-ISP wurde über eine meist asymptomatische Erhöhung der Pankreasenzyme berichtet. Bei 4,0% der Patienten (15/372) bzw. 7,8% (29/372) wurde eine Erhöhung der Amylase- und Lipase-Werte festgestellt. Pankreatitis-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei 0,8% der Patienten (3/372) beschrieben. Bei allen drei Patienten traten Ereignisse vom Grad 3 auf. Pankreatitis führte bei 0,3% der Patienten (1/372) zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung.
• -In der Combo-450-ISP trat Hautausschlag bei 20,4% der Patienten (76/372) auf. Die meisten Ereignisse waren leichter Natur; bei 1,1% der Patienten (4/372) wurde Grad 3 oder 4 angegeben. Bei 0,8% der Patienten (3/372) führte Hautausschlag zum Absetzen der Behandlung und bei 2,4% (9/372) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. Dosisanpassung.
• +In der Combo-450-ISP trat Hautausschlag bei 20,4% der Patienten (76/372) auf. Die meisten Ereignisse waren leichter Natur; bei 1,1% der Patienten (4/372) wurde Grad 3 oder 4 angegeben. Bei 0,8% der Patienten (3/372) führte Hautausschlag zum Absetzen der Behandlung und bei 2,4% (9/372) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. Dosisanpassung.
• -In der Combo-450-ISP trat bei 5,1% der Patienten (19/372) ein PPES auf. Alle PPES-bedingten unerwünschten Ereignisse wurden mit Grad 1 (2,7%) oder Grad 2 (2,4%) angegeben. Bei 1,1% der Patienten (4/372) wurde die Behandlung unterbrochen bzw. eine Dosisanpassung durchgeführt.
• +In der Combo-450-ISP trat bei 5,1% der Patienten (19/372) ein PPES auf. Alle PPES-bedingten unerwünschten Ereignisse wurden mit Grad 1 (2,7%) oder Grad 2 (2,4%) angegeben. Bei 1,1% der Patienten (4/372) wurde die Behandlung unterbrochen bzw. eine Dosisanpassung durchgeführt.
• -In der Combo-450-ISP wurde bei 23,9% der Patienten (89/372) eine zumeist leichte, asymptomatische Erhöhung der CK im Blut beschrieben. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse Grad 3 oder 4 betrug 5,1 % (19/372). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 2,8 Monate (Spanne: 0,5 bis 26 Monate).
• -Eine Rhabdomyolyse trat bei 0,4% der Patienten (1/274) auf, die Encorafenib in Kombination mit Binimetinib erhielten. Bei diesem Patienten wurde gleichzeitig eine symptomatische Erhöhung der CK (Grad 4) beobachtet.
• +In der Combo-450-ISP wurde bei 23,9% der Patienten (89/372) eine zumeist leichte, asymptomatische Erhöhung der CK im Blut beschrieben. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse Grad 3 oder 4 betrug 5,1 % (19/372). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 2,8 Monate (Spanne: 0,5 bis 26 Monate).
• +Eine Rhabdomyolyse trat bei 0,4% der Patienten (1/274) auf, die Encorafenib in Kombination mit Binimetinib erhielten. Bei diesem Patienten wurde gleichzeitig eine symptomatische Erhöhung der CK (Grad 4) beobachtet.
• -In der Patientenpopulation (n = 372), die mit der Combo-450-ISP behandelt wurde, waren 230 Patienten (61,8%) jünger als 65 Jahre, 107 Patienten (28,8%) waren 65-74 Jahre alt und 35 Patienten (9,4%) waren älter als 75 Jahre. Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden zwischen älteren (≥65) und jüngeren Patienten insgesamt keine Unterschiede festgestellt mit Ausnahme von Durchfall und Juckreiz, die bei älteren Patienten häufiger auftraten.
• +In der Patientenpopulation (n = 372), die mit der Combo-450-ISP behandelt wurde, waren 230 Patienten (61,8%) jünger als 65 Jahre, 107 Patienten (28,8%) waren 65-74 Jahre alt und 35 Patienten (9,4%) waren älter als 75 Jahre. Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden zwischen älteren (≥65) und jüngeren Patienten insgesamt keine Unterschiede festgestellt mit Ausnahme von Durchfall und Juckreiz, die bei älteren Patienten häufiger auftraten.
• -Die höchste Dosis von Binimetinib als Einzelsubstanz, die im Rahmen klinischer Studien beurteilt wurde, betrug 80 mg oral zweimal täglich. Sie war mit Nebenwirkungen assoziiert, welche die Augen (Chorioretinopathie) und die Haut (akneiforme Dermatitis) betrafen.
• -In klinischen Studien zu Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde ein Fall einer versehentlichen Überdosierung gemeldet. Der Patient hatte eine Überdosis von 135 mg Binimetinib (9 Binimetinib-Tabletten) eingenommen. Von Encorafenib wurde keine Überdosis eingenommen und es wurden keine Nebenwirkungen gemeldet.
• +Die höchste Dosis von Binimetinib als Einzelsubstanz, die im Rahmen klinischer Studien beurteilt wurde, betrug 80 mg oral zweimal täglich. Sie war mit Nebenwirkungen assoziiert, welche die Augen (Chorioretinopathie) und die Haut (akneiforme Dermatitis) betrafen.
• +In klinischen Studien zu Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde ein Fall einer versehentlichen Überdosierung gemeldet. Der Patient hatte eine Überdosis von 135 mg Binimetinib (9 Binimetinib-Tabletten) eingenommen. Von Encorafenib wurde keine Überdosis eingenommen und es wurden keine Nebenwirkungen gemeldet.
• -Binimetinib ist ein oral verfügbarer, mit ATP nicht konkurrierender, reversibler Inhibitor der Aktivierung der Mitogen-aktivierten, über extrazelluläre Signale regulierten Kinasen 1 (MEK1) und 2 (MEK2). In einem zellfreien System hemmt Binimetinib MEK1 und MEK2 mit halb-maximalen inhibitorischen Konzentrationen (IC50) von 12-46 nM. MEK-Proteine sind Upstream-Regulatoren des ERK-Signalübertragungswegs (ERK = durch extrazelluläre Signale regulierte Kinase), der die Zellproliferation fördert. In vitro blockiert Binimetinib wirkungsvoll die MEK-abhängige Phosphorylierung von ERK in menschlichen Melanom-Zelllinien mit der NRAS- und BRAF-Mutation und hemmt dadurch signifikant die Proliferation und Lebensfähigkeit dieser Zelllinien. In vivo wurde die hemmende Wirkung von Binimetinib auf die Phosphorylierung von ERK und das Tumorwachstum in zahlreichen Xenograftmodellen an Nacktmäusen untersucht.
• +Binimetinib ist ein oral verfügbarer, mit ATP nicht konkurrierender, reversibler Inhibitor der Aktivierung der Mitogen-aktivierten, über extrazelluläre Signale regulierten Kinasen 1 (MEK1) und 2 (MEK2). In einem zellfreien System hemmt Binimetinib MEK1 und MEK2 mit halb-maximalen inhibitorischen Konzentrationen (IC50) von 12-46 nM. MEK-Proteine sind Upstream-Regulatoren des ERK-Signalübertragungswegs (ERK = durch extrazelluläre Signale regulierte Kinase), der die Zellproliferation fördert. In vitro blockiert Binimetinib wirkungsvoll die MEK-abhängige Phosphorylierung von ERK in menschlichen Melanom-Zelllinien mit der NRAS- und BRAF-Mutation und hemmt dadurch signifikant die Proliferation und Lebensfähigkeit dieser Zelllinien. In vivo wurde die hemmende Wirkung von Binimetinib auf die Phosphorylierung von ERK und das Tumorwachstum in zahlreichen Xenograftmodellen an Nacktmäusen untersucht.
• -In der Sicherheitsanalyse der gepoolten Studien betrug die Häufigkeit einer neu auftretenden QTcF-Verlängerung >500 ms 1,1 % (4/363) in der Combo-450-ISP (n = 372) und 2,5 % (5/203) in der Encorafenib-Monotherapie-Gruppe von Patienten mit Melanomen. Eine QTcF-Verlängerung um > 60 ms im Vergleich zu Werten vor Behandlungsbeginn wurde bei 6,0 % (22/364) der Patienten in der Combo-450-ISP und bei 3,4 % (7/204) in der Encorafenib plus Binimetinib und bei 3,4% (7/204) in der Encorafenib-Monotherapie-Gruppe beobachtet.
• +In der Sicherheitsanalyse der gepoolten Studien betrug die Häufigkeit einer neu auftretenden QTcF-Verlängerung >500 ms 1,1 % (4/363) in der Combo-450-ISP (n = 372) und 2,5 % (5/203) in der Encorafenib-Monotherapie-Gruppe von Patienten mit Melanomen. Eine QTcF-Verlängerung um > 60 ms im Vergleich zu Werten vor Behandlungsbeginn wurde bei 6,0 % (22/364) der Patienten in der Combo-450-ISP und bei 3,4 % (7/204) in der Encorafenib plus Binimetinib und bei 3,4% (7/204) in der Encorafenib-Monotherapie-Gruppe beobachtet.
• -Die Patienten erhielten in der Studie randomisiert (1:1:1) entweder Binimetinib 45 mg oral zweimal täglich plus Encorafenib 450 mg oral einmal täglich (Combo 450, n = 192), Encorafenib 300 mg oral einmal täglich (Enco 300, n = 194) oder Vemurafenib 960 mg oral zweimal täglich (Vem, n = 191). Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das durch ein verblindetes, unabhängiges Expertenkomitee (BIRC) beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) unter Combo 450 im Vergleich zu Vemurafenib. Die Beurteilung des PFS durch die Prüfärzte (Prüfarztbewertung) stellte eine unterstützende Analyse dar. Weitere sekundäre Endpunkte innerhalb der hierarchischen Testsequenz (s. u.) waren u.a. das PFS unter Combo 450 verglichen mit Enco 300 sowie das Gesamtüberleben (OS) unter Combo 450 verglichen mit Vemurafenib. Die objektive Ansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DoR) beurteilt durch das BIRC und mittels lokaler Prüfung waren weitere sekundäre Endpunkte; diese waren jedoch nicht Teil der hierarchischen Testsequenz.
• +Die Patienten erhielten in der Studie randomisiert (1:1:1) entweder Binimetinib 45 mg oral zweimal täglich plus Encorafenib 450 mg oral einmal täglich (Combo 450, n = 192), Encorafenib 300 mg oral einmal täglich (Enco 300, n = 194) oder Vemurafenib 960 mg oral zweimal täglich (Vem, n = 191). Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das durch ein verblindetes, unabhängiges Expertenkomitee (BIRC) beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) unter Combo 450 im Vergleich zu Vemurafenib. Die Beurteilung des PFS durch die Prüfärzte (Prüfarztbewertung) stellte eine unterstützende Analyse dar. Weitere sekundäre Endpunkte innerhalb der hierarchischen Testsequenz (s. u.) waren u.a. das PFS unter Combo 450 verglichen mit Enco 300 sowie das Gesamtüberleben (OS) unter Combo 450 verglichen mit Vemurafenib. Die objektive Ansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DoR) beurteilt durch das BIRC und mittels lokaler Prüfung waren weitere sekundäre Endpunkte; diese waren jedoch nicht Teil der hierarchischen Testsequenz.
• -Das mediane Alter der Patienten betrug 56 Jahre (Spanne: 20-89), 58% waren männlich, 90% waren kaukasischer Abstammung und bei 72% war der ECOG PS-Ausgangswert 0. Die meisten Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung (95%) und befanden sich im Stadium IVM1c (64%); 27% der Patienten wiesen erhöhte LDH (Laktatdehydrogenase)-Ausgangswerte im Serum auf, bei 45% waren zur Baseline ≥3 Organe vom Tumor befallen und bei 3,5% lagen Hirnmetastasen vor. 27 (5%) der Patienten hatten zuvor Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD1/PDL1 oder Ipilimumab) erhalten; die Häufigkeit war zwischen den drei Studienarmen ähnlich.
• +Das mediane Alter der Patienten betrug 56 Jahre (Spanne: 20-89), 58% waren männlich, 90% waren kaukasischer Abstammung und bei 72% war der ECOG PS-Ausgangswert 0. Die meisten Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung (95%) und befanden sich im Stadium IVM1c (64%); 27% der Patienten wiesen erhöhte LDH (Laktatdehydrogenase)-Ausgangswerte im Serum auf, bei 45% waren zur Baseline ≥3 Organe vom Tumor befallen und bei 3,5% lagen Hirnmetastasen vor. 27 (5%) der Patienten hatten zuvor Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD1/PDL1 oder Ipilimumab) erhalten; die Häufigkeit war zwischen den drei Studienarmen ähnlich.
• - Binimetinib mit Encorafenib
• + Binimetinib mit Encorafenib
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• -Die Pharmakokinetik von Binimetinib wurde an gesunden Probanden und an Patienten mit soliden Tumoren untersucht. Nach wiederholter zweimal täglicher Gabe wurden innerhalb von 15 Tagen Steady-State-Bedingungen erreicht. Die Akkumulation betrug etwa das 1,5fache und die interindividuelle Variabilität (CV%) der AUC im Steady State war <40%. Die Pharmakokinetik von Binimetinib verhält sich im Bereich von 30 mg BID bis 60 mg BID in etwa dosislinear.
• +Die Pharmakokinetik von Binimetinib wurde an gesunden Probanden und an Patienten mit soliden Tumoren untersucht. Nach wiederholter zweimal täglicher Gabe wurden innerhalb von 15 Tagen Steady-State-Bedingungen erreicht. Die Akkumulation betrug etwa das 1,5fache und die interindividuelle Variabilität (CV%) der AUC im Steady State war <40%. Die Pharmakokinetik von Binimetinib verhält sich im Bereich von 30 mg BID bis 60 mg BID in etwa dosislinear.
• -Nach der Einnahme wird Binimetinib rasch resorbiert; die mediane Tmax beträgt 1,5 Stunden. Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib wurden bei gesunden Probanden mindestens 50% der Binimetinib-Dosis resorbiert. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 45 mg Binimetinib zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit sank die maximale Binimetinib-Konzentration (Cmax) um 17%, die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) blieb jedoch unverändert. Eine Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden hat gezeigt, dass sich das Ausmass der Binimetinib-Exposition in Anwesenheit eines Wirkstoffs zur Änderung des Magen-pH-Werts (Rabeprazol) nicht verändert.
• +Nach der Einnahme wird Binimetinib rasch resorbiert; die mediane Tmax beträgt 1,5 Stunden. Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib wurden bei gesunden Probanden mindestens 50% der Binimetinib-Dosis resorbiert. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 45 mg Binimetinib zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit sank die maximale Binimetinib-Konzentration (Cmax) um 17%, die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) blieb jedoch unverändert. Eine Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden hat gezeigt, dass sich das Ausmass der Binimetinib-Exposition in Anwesenheit eines Wirkstoffs zur Änderung des Magen-pH-Werts (Rabeprazol) nicht verändert.
• -Binimetinib bindet in vitro zu 97,2% an humane Plasmaproteine. Die Verteilung von Binimetinib erfolgt zu einem grösseren Teil im Plasma als im Blut. Bei Menschen beträgt das Blut/Plasmaverhältnis 0,718. Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib betrug bei gesunden Probanden das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) 374 l.
• +Binimetinib bindet in vitro zu 97,2% an humane Plasmaproteine. Die Verteilung von Binimetinib erfolgt zu einem grösseren Teil im Plasma als im Blut. Bei Menschen beträgt das Blut/Plasmaverhältnis 0,718. Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib betrug bei gesunden Probanden das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) 374 l.
• -Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib wurde bei gesunden Probanden festgestellt, dass die primären Wege der Biotransformation von Binimetinib beim Menschen Glucuronidierung, N-Dealkylierung, Amid-Hydrolyse und Verlust von Ethylenglykol aus der Seitenkette umfassen. Der maximale Beitrag der direkten Glucuronidierung zur Binimetinib-Clearance wurde mit 61,2% berechnet. Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib konnten bei gesunden Probanden etwa 60% der AUC für die zirkulierende Radioaktivität im Plasma Binimetinib zugeordnet werden. In vitro katalysieren CYP1A2 und CYP2C19 die Bildung des aktiven Metaboliten, der klinisch <20% der Binimetinib-Exposition ausmacht.
• +Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib wurde bei gesunden Probanden festgestellt, dass die primären Wege der Biotransformation von Binimetinib beim Menschen Glucuronidierung, N-Dealkylierung, Amid-Hydrolyse und Verlust von Ethylenglykol aus der Seitenkette umfassen. Der maximale Beitrag der direkten Glucuronidierung zur Binimetinib-Clearance wurde mit 61,2% berechnet. Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib konnten bei gesunden Probanden etwa 60% der AUC für die zirkulierende Radioaktivität im Plasma Binimetinib zugeordnet werden. In vitro katalysieren CYP1A2 und CYP2C19 die Bildung des aktiven Metaboliten, der klinisch <20% der Binimetinib-Exposition ausmacht.
• -Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib wurde die Radioaktivität bei gesunden Probanden im Mittel zu 62,3% in den Fäzes und zu 31,4% über den Urin ausgeschieden. Im Urin wurden 6,5% der Radioaktivität als unverändertes Binimetinib ausgeschieden, in den Fäzes waren es 29,8%. Die mittlere (CV%) scheinbare Clearance (CL/F) von Binimetinib betrug 28,2 l/h (17,5%). Die mediane (Spanne) terminale Halbwertszeit (T1/2) von Binimetinib betrug 8,66 Stunden (8,10 bis 13,6 Stunden).
• +Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib wurde die Radioaktivität bei gesunden Probanden im Mittel zu 62,3% in den Fäzes und zu 31,4% über den Urin ausgeschieden. Im Urin wurden 6,5% der Radioaktivität als unverändertes Binimetinib ausgeschieden, in den Fäzes waren es 29,8%. Die mittlere (CV%) scheinbare Clearance (CL/F) von Binimetinib betrug 28,2 l/h (17,5%). Die mediane (Spanne) terminale Halbwertszeit (T1/2) von Binimetinib betrug 8,66 Stunden (8,10 bis 13,6 Stunden).
• -Ergebnisse einer entsprechenden klinischen Studie nur mit Binimetinib zeigen ähnliche Expositionen bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) und Personen mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde ein Anstieg der Exposition (AUC) um das Doppelte beobachtet (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Dieser Anstieg erhöht sich bei moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung auf das Drei-, bzw. Vierfache, wenn die Exposition mit ungebundenem Binimetinib berücksichtigt wird (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Ergebnisse einer entsprechenden klinischen Studie nur mit Binimetinib zeigen ähnliche Expositionen bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) und Personen mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde ein Anstieg der Exposition (AUC) um das Doppelte beobachtet (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Dieser Anstieg erhöht sich bei moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung auf das Drei-, bzw. Vierfache, wenn die Exposition mit ungebundenem Binimetinib berücksichtigt wird (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Binimetinib unterliegt einer minimalen renalen Elimination. Die Ergebnisse einer speziellen klinischen Studie haben bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≤29 ml/min/1,73 m2) im Vergleich zu gesunden Probanden einen Anstieg der Exposition (AUCinf) um 29%, der Cmax um 21% und eine Verringerung der CL/F um 22% gezeigt.
• +Binimetinib unterliegt einer minimalen renalen Elimination. Die Ergebnisse einer speziellen klinischen Studie haben bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≤29 ml/min/1,73 m2) im Vergleich zu gesunden Probanden einen Anstieg der Exposition (AUCinf) um 29%, der Cmax um 21% und eine Verringerung der CL/F um 22% gezeigt.
• -Bei Ratten führte die orale Gabe von Binimetinib über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten (bei Dosierungen bis zu 100 mg/kg/Tag für 4 Wochen und bis zu 10 mg/kg/Tag für 6 Monate) zu Hautläsionen, Weichteilmineralisierung und minimalen bis leichten, reversiblen klinisch-pathologischen Veränderungen. Die Plasmaexposition der Tiere auf dem Niveau des NOAEL (1 mg/kg/Tag bei den Weibchen, 3 mg/kg/Tag bei den Männchen) lag etwa 2- bis 3-fach über der Plasmaexposition beim Menschen unter der empfohlenen Dosis. In einer Einzeldosis-Studie zur Magenreizung an Ratten wurde bei einer Dosis von 100 mg/kg eine erhöhte Häufigkeit von oberflächlichen Schleimhautschäden und blutenden Ulzera beobachtet.
• +Bei Ratten führte die orale Gabe von Binimetinib über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten (bei Dosierungen bis zu 100 mg/kg/Tag für 4 Wochen und bis zu 10 mg/kg/Tag für 6 Monate) zu Hautläsionen, Weichteilmineralisierung und minimalen bis leichten, reversiblen klinisch-pathologischen Veränderungen. Die Plasmaexposition der Tiere auf dem Niveau des NOAEL (1 mg/kg/Tag bei den Weibchen, 3 mg/kg/Tag bei den Männchen) lag etwa 2- bis 3-fach über der Plasmaexposition beim Menschen unter der empfohlenen Dosis. In einer Einzeldosis-Studie zur Magenreizung an Ratten wurde bei einer Dosis von 100 mg/kg eine erhöhte Häufigkeit von oberflächlichen Schleimhautschäden und blutenden Ulzera beobachtet.
• -Die potentielle Wirkung von Binimetinib auf die embryofetale Entwicklung wurde an Ratten und Kaninchen untersucht. Bei Ratten wurde bei den Muttertieren (Dosis von 100 mg/kg/Tag) sowie bei Feten (Dosis von 30 mg/kg/Tag) ein signifikant vermindertes Körpergewicht beobachtet. Ab einer Dosis von 10 mg/kg/Tag wurde eine signifikant verminderte Anzahl ossifizierter fetaler Sternebrae verzeichnet. Die Dosis von 10 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 12-Fachen der human-therapeutischen Plasmaexposition.
• +Die potentielle Wirkung von Binimetinib auf die embryofetale Entwicklung wurde an Ratten und Kaninchen untersucht. Bei Ratten wurde bei den Muttertieren (Dosis von 100 mg/kg/Tag) sowie bei Feten (Dosis von 30 mg/kg/Tag) ein signifikant vermindertes Körpergewicht beobachtet. Ab einer Dosis von 10 mg/kg/Tag wurde eine signifikant verminderte Anzahl ossifizierter fetaler Sternebrae verzeichnet. Die Dosis von 10 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 12-Fachen der human-therapeutischen Plasmaexposition.
• -Das Arzneimittel nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
• +Das Arzneimittel nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
• -Filmtabletten à 15 mg:
• -PVC/PVDC/Alu-Blisterpackungen zu 84 Filmtabletten (7 Blisterfolienstreifen mit jeweils 12 Filmtabletten und zu 168 Filmtabletten (14 Blisterfolienstreifen mit jeweils 12 Filmtabletten) (A)
• -Filmtabletten à 45 mg:
• -PVC/PVDC/Alu-Blisterpackungen zu 28 Filmtabletten (2 Blisterfolienstreifen mit jeweils 14 Filmtabletten und zu 56 Filmtabletten (4 Blisterfolienstreifen mit jeweils 14 Filmtabletten) (A).
• +Filmtabletten à 15 mg:
• +PVC/PVDC/Alu-Blisterpackungen zu 84 Filmtabletten (7 Blisterfolienstreifen mit jeweils 12 Filmtabletten und zu 168 Filmtabletten (14 Blisterfolienstreifen mit jeweils 12 Filmtabletten) (A)
• +Filmtabletten à 45 mg:
• +PVC/PVDC/Alu-Blisterpackungen zu 28 Filmtabletten (2 Blisterfolienstreifen mit jeweils 14 Filmtabletten und zu 56 Filmtabletten (4 Blisterfolienstreifen mit jeweils 14 Filmtabletten) (A).