• -Jede 25 mg Filmtablette enthält 1.58 mg Lactose Monohydrat und 0.32 mg Natrium.
• -Jede 100 mg Filmtablette enthält 4.2 mg Lactose Monohydrat und 0.84 mg Natrium.
• +Jede 25 mg Filmtablette enthält 1.58 mg Lactose Monohydrat und 0.32 mg Natrium.
• +Jede 100 mg Filmtablette enthält 4.2 mg Lactose Monohydrat und 0.84 mg Natrium.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtablette.
• +Filmtablette zu 25 mg: 1 Filmtablette enthält 25 mg Lorlatinib. Runde (8 mm), hellbraune Filmtablette mit sofortiger Wirkstofffreisetzung und der Prägung "Pfizer" auf der einen und "25" sowie "LLN" auf der anderen Seite.
• +Filmtablette zu 100 mg: 1 Filmtablette enthält 100 mg Lorlatinib. Ovale (8.5×17 mm), lavendelfarbene Filmtablette mit sofortiger Wirkstofffreisetzung und der Prägung "Pfizer" auf der einen und "LLN100" auf der anderen Seite.
• -Die empfohlene Dosierung von Lorviqua beträgt 100 mg zur oralen, kontinuierlichen Einnahme einmal täglich. Die Behandlung mit Lorviqua sollte bis zur Progression der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden.
• +Die empfohlene Dosierung von Lorviqua beträgt 100 mg zur oralen, kontinuierlichen Einnahme einmal täglich. Die Behandlung mit Lorviqua sollte bis zur Progression der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden.
• -·Erste Dosisreduktion: Lorviqua 75 mg zur oralen Einnahme einmal täglich.
• -·Zweite Dosisreduktion: Lorviqua 50 mg zur oralen Einnahme einmal täglich.
• -Die Behandlung mit Lorviqua sollte dauerhaft abgebrochen werden, wenn der Patient Lorviqua 50 mg einmal täglich oral eingenommen nicht verträgt.
• +-Erste Dosisreduktion: Lorviqua 75 mg zur oralen Einnahme einmal täglich.
• +-Zweite Dosisreduktion: Lorviqua 50 mg zur oralen Einnahme einmal täglich.
• +Die Behandlung mit Lorviqua sollte dauerhaft abgebrochen werden, wenn der Patient Lorviqua 50 mg einmal täglich oral eingenommen nicht verträgt.
• -Unerwünschte Wirkung Lorviqua Dosierung
• -Hypercholesterinämie oder Hypertriglyzeridämie
• -Grad 1 Hypercholesterinämie (Cholesterin zwischen ULN und 300 mg/dl oder zwischen ULN und 7.75 mmol/l) ODER Grad 2 Hypercholesterinämie (Cholesterinwert zwischen 301 und 400 mg/dl bzw. 7.76 und 10.34 mmol/l Lipidsenkende Therapiea gemäss der entsprechenden Fachinformation einleiten oder modifizieren; Einnahme von Lorviqua bei gleicher Dosierung fortsetzen.
• -Grad 1 Hypertriglyceridämie (Triglyceridwert zwischen 150 und 300 mg/dl bzw. 1.71 und 3.42 mmol/l) ODER Grad 2 Hypertriglyceridämie (Triglyceridwert zwischen 301 und 500 mg/dl bzw. 3.43 und 5.7 mmol/l)
• -Grad 3 Hypercholesterinämie (Cholesterin zwischen 401 und 500 mg/dl oder zwischen 10.35 und 12.92 mmol/l) ODER Grad 3 Hypertriglyzeridämie (Triglyzeride zwischen 501 und 1000 mg/dl oder 5.71 und 11.4 mmol/l) Gemäss der entsprechenden Fachinformation lipidsenkende Therapiea einleiten, bei bereits laufender lipidsenkender Therapie die Dosierung dieser Therapiea erhöhen; oder zu einer neuen lipidsenkenden Therapie wechseln. Einnahme von Lorviqua bei gleicher Dosierung ohne Unterbrechung fortsetzen.
• -Grad 4 Hypercholesterinämie (Cholesterin über 500 mg/dl oder über 12.92 mmol/l) ODER Grad 4 Hypertriglyzeridämie (Triglyzeride über 1000 mg/dl oder über 11.4 mmol/l) Gemäss der entsprechenden Fachinformation lipidsenkende Therapiea einleiten oder die Dosierung dieser Therapiea erhöhen oder zu einer neuen lipidsenkenden Therapie wechseln. Lorviqua aussetzen bis zur Erholung der Hypercholesterinämie und/oder Hypertriglyzeridämie Grad 2 oder Grad 1. Erneute Therapieeinleitung mit gleicher Lorviqua-Dosierung und gleichzeitiger Erhöhung der lipidsenkenden Therapiea auf Maximaldosis gemäss der entsprechenden Fachinformation. Tritt Hypercholesterinämie vom Grad 3 und/oder Hypertriglyzeridämie trotz der gemäss der entsprechenden Fachinformation höchstdosierten lipidsenkenden Therapiea erneut auf, Lorviqua-Dosierung um eine Dosisstufe reduzieren.
• -Wirkungen auf das Zentralnervensystemb,c
• -Grad 1 Bei gleicher Dosierung fortsetzen oder Dosis bis zur Erholung auf den Ausgangszustand absetzen. Dann mit Lorviqua bei gleicher oder um eine Dosisstufe reduzierter Dosierung fortfahren.
• -Grad 2 ODER Grad 3 Dosierung aussetzen, bis sich die Toxizität auf ≤Grad 1 zurückgebildet hat. Dann mit Lorviqua bei um eine Dosisstufe reduzierter Dosierung fortfahren.
• -Grad 4 Lorviqua dauerhaft absetzen.
• -Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitisc
• -Grad 1 ODER Grad 2 Aussetzen von Lorviqua bis zum Rückgang der Symptome auf den Ausgangswert sowie Erwägen einer Kortikosteroidtherapie. Wiederaufnahme der Lorviqua-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosierung. Endgültiges Absetzen von Lorviqua bei erneutem Auftreten von ILD/ Pneumonitis oder einer ausbleibenden Erholung trotz Steroidbehandlung und 6-wöchiger Unterbrechung der Lorviqua-Therapie.
• -Grad 3 ODER Grad 4 Lorviqua dauerhaft absetzen.
• -PR-Intervallverlängerung / atrioventrikulärer Block (AV-Block)
• -AV-Block ersten Grads: Asymptomatisch Behandlung mit Lorviqua ohne Unterbrechung bei gleicher Dosis fortsetzen. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Enge Überwachung von EKG/Symptomen, die potenziell mit einem AV-Block zusammenhängen.
• -AV-Block ersten Grads: Symptomatisch Aussetzen von Lorviqua. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Enge Überwachung von EKG/Symptomen, die potenziell mit einem AV-Block zusammenhängen. Bei Abklingen der Symptome Wiederaufnahme der Lorviqua -Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis.
• -AV-Block zweiten Grads: Asymptomatisch Aussetzen von Lorviqua. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Enge Überwachung von EKG/Symptomen, die potenziell mit einem AV-Block zusammenhängen. Wenn ein nachfolgendes EKG keinen AV-Block zweiten Grads zeigt, die Lorviqua-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis wieder aufnehmen.
• -AV-Block zweiten Grads: Symptomatisch Aussetzen von Lorviqua. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Bei dem Patienten sollte eine Herzbeobachtung und -überwachung erfolgen. Bei anhaltendem symptomatischen AV-Block Implantation eines Herzschrittmachers erwägen. Wenn die Symptome und der AV-Block zweiten Grads zurückgehen oder eine Erholung bis zu einem asymptomatischen AV-Block ersten Grads eintritt, die Lorviqua-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis wieder aufnehmen.
• -Vollständiger AV-Block Aussetzen von Lorviqua. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Bei dem Patienten sollte eine Herzbeobachtung und -überwachung erfolgen. Bei schweren mit dem AV-Block assoziierten Symptomen kann die Implantation eines Herzschrittmachers angezeigt sein. Geht der AV-Block nicht zurück, kann die Implantation eines Herzschrittmachers in Betracht gezogen werden. Wird ein Herzschrittmacher implantiert, die Behandlung mit Lorlatinib bei voller Dosierung fortsetzen. Wird kein Herzschrittmacher implantiert, kann die Lorviqua-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis wieder aufgenommen werden, sofern die Symptome zurückgehen und das PR-Intervall weniger als 200 ms beträgt.
• +Unerwünschte Wirkung Lorviqua Dosierung
• +Hypercholesterinämie
• + oder Hypertriglyzer
• +idämie
• +Grad 1 Hypercholeste Lipidsenkende Therapiea gemäss der entsprechenden Fachinformation einleiten
• +rinämie(Cholesterin oder modifizieren; Einnahme von Lorviqua bei gleicher Dosierung fortsetzen.
• +zwischen ULN und
• +300 mg/dl oder
• +zwischen ULN und
• +7.75 mmol/l)ODERGrad
• + 2 Hypercholesterinä
• +mie(Cholesterinwert
• +zwischen 301 und
• +400 mg/dl bzw. 7.76
• +und 10.34 mmol/l
• +Grad 1 Hypertriglyce
• +ridämie(Triglyceridw
• +ert zwischen 150
• +und300 mg/dl bzw.
• +1.71 und 3.42
• +mmol/l)ODERGrad 2
• +Hypertriglyceridämie
• +(Triglyceridwert
• +zwischen 301 und500
• +mg/dl bzw. 3.43 und
• +5.7 mmol/l)
• +Grad 3 Hypercholeste Gemäss der entsprechenden Fachinformation lipidsenkende Therapiea einleiten,
• +rinämie(Cholesterin bei bereits laufender lipidsenkender Therapie die Dosierung dieser Therapiea
• +zwischen 401 und erhöhen; oder zu einer neuen lipidsenkenden Therapie wechseln. Einnahme von
• +500 mg/dl oder Lorviqua bei gleicher Dosierung ohne Unterbrechung fortsetzen.
• +zwischen 10.35 und
• +12.92 mmol/l)ODERGra
• +d 3 Hypertriglyzerid
• +ämie(Triglyzeride
• +zwischen 501 und
• +1000 mg/dl oder
• +5.71 und 11.4
• +mmol/l)
• +Grad 4 Hypercholeste Gemäss der entsprechenden Fachinformation lipidsenkende Therapiea einleiten
• +rinämie(Cholesterin oder die Dosierung dieser Therapiea erhöhen oder zu einer neuen
• +über 500 mg/dl oder lipidsenkenden Therapie wechseln. Lorviqua aussetzen bis zur Erholung der
• +über 12.92 mmol/l)OD Hypercholesterinämie und/oder Hypertriglyzeridämie Grad 2 oder Grad 1.Erneute
• +ERGrad 4 Hypertrigly Therapieeinleitung mit gleicher Lorviqua-Dosierung und gleichzeitiger
• +zeridämie(Triglyzeri Erhöhung der lipidsenkenden Therapiea auf Maximaldosis gemäss der
• +de über 1000 mg/dl entsprechenden Fachinformation.Tritt Hypercholesterinämie vom Grad 3 und/oder
• +oder über 11.4 Hypertriglyzeridämie trotz der gemäss der entsprechenden Fachinformation
• +mmol/l) höchstdosierten lipidsenkenden Therapiea erneut auf, Lorviqua-Dosierung um
• + eine Dosisstufe reduzieren.
• +Wirkungen auf das
• +Zentralnervensystemb
• +,c
• +Grad 1 Bei gleicher Dosierung fortsetzen oder Dosis bis zur Erholung auf den
• + Ausgangszustand absetzen. Dann mit Lorviqua bei gleicher oder um eine
• + Dosisstufe reduzierter Dosierung fortfahren.
• +Grad 2ODERGrad 3 Dosierung aussetzen, bis sich die Toxizität auf ≤Grad 1 zurückgebildet hat.
• + Dann mit Lorviqua bei um eine Dosisstufe reduzierter Dosierung fortfahren.
• +Grad 4 Lorviqua dauerhaft absetzen.
• +Interstitielle
• +Lungenerkrankung
• +(ILD)/Pneumonitisc
• +Grad 1ODERGrad 2 Aussetzen von Lorviqua bis zum Rückgang der Symptome auf den Ausgangswert
• + sowie Erwägen einer Kortikosteroidtherapie. Wiederaufnahme der
• + Lorviqua-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosierung.Endgültiges
• + Absetzen von Lorviqua bei erneutem Auftreten von ILD/ Pneumonitis oder einer
• + ausbleibenden Erholung trotz Steroidbehandlung und 6-wöchiger Unterbrechung
• + der Lorviqua-Therapie.
• +Grad 3ODERGrad 4 Lorviqua dauerhaft absetzen.
• +PR-Intervallverlänge
• +rung / atrioventriku
• +lärer Block (AV-Bloc
• +k)
• +AV-Block ersten Behandlung mit Lorviqua ohne Unterbrechung bei gleicher Dosis fortsetzen.
• +Grads:Asymptomatisch Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise
• + unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer
• + PR-Intervallverlängerung führen kann. Enge Überwachung von EKG/Symptomen, die
• + potenziell mit einem AV-Block zusammenhängen.
• +AV-Block ersten Aussetzen von Lorviqua. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und
• +Grads:Symptomatisch einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und
• + korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Enge
• + Überwachung von EKG/Symptomen, die potenziell mit einem AV-Block
• + zusammenhängen. Bei Abklingen der Symptome Wiederaufnahme der Lorviqua
• + -Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis.
• +AV-Block zweiten Aussetzen von Lorviqua. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und
• +Grads:Asymptomatisch einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und
• + korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Enge
• + Überwachung von EKG/Symptomen, die potenziell mit einem AV-Block
• + zusammenhängen. Wenn ein nachfolgendes EKG keinen AV-Block zweiten Grads
• + zeigt, die Lorviqua-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis wieder
• + aufnehmen.
• +AV-Block zweiten Aussetzen von Lorviqua. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und
• +Grads:Symptomatisch einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und
• + korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Bei dem
• + Patienten sollte eine Herzbeobachtung und -überwachung erfolgen. Bei
• + anhaltendem symptomatischen AV-Block Implantation eines Herzschrittmachers
• + erwägen. Wenn die Symptome und der AV-Block zweiten Grads zurückgehen oder
• + eine Erholung bis zu einem asymptomatischen AV-Block ersten Grads eintritt,
• + die Lorviqua-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis wieder
• + aufnehmen.
• +Vollständiger Aussetzen von Lorviqua. Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und
• +AV-Block einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und
• + korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann. Bei dem
• + Patienten sollte eine Herzbeobachtung und -überwachung erfolgen. Bei schweren
• + mit dem AV-Block assoziierten Symptomen kann die Implantation eines
• + Herzschrittmachers angezeigt sein. Geht der AV-Block nicht zurück, kann die
• + Implantation eines Herzschrittmachers in Betracht gezogen werden.Wird ein
• + Herzschrittmacher implantiert, die Behandlung mit Lorlatinib bei voller
• + Dosierung fortsetzen. Wird kein Herzschrittmacher implantiert, kann die
• + Lorviqua-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis wieder aufgenommen
• + werden, sofern die Symptome zurückgehen und das PR-Intervall weniger als 200
• + ms beträgt.
• -Grad 3 (SBD ≥160 mmHg oder DBD ≥100 mmHg; medizinische Intervention ist angezeigt; mehr als 1 blutdrucksenkendes Arzneimittel oder eine Steigerung der bisherigen blutdrucksenkenden Therapie ist notwendig) Lorviqua aussetzen bis zum Abklingen der Symptome auf ≤Grad 1 (SBD <140 mmHg und DBD <90 mmHg). Dann mit Lorviqua bei gleicher Dosierung fortfahren. Bei Wiederauftreten einer Hypertonie Grad 3 Aussetzen der Lorviqua-Therapie bis Erholung auf ≤Grad 1 und danach mit Lorviqua mit reduzierter Dosierung fortfahren oder Lorviqua dauerhaft absetzen. Falls die Hypertonie mit bestmöglicher medizinischer Versorgung nicht angemessen kontrolliert werden kann, Lorviqua dauerhaft absetzen.
• -Grad 4 (lebensbedrohliche Auswirkungen, sofortige medizinische Intervention ist angezeigt) Lorviqua aussetzen bis zum Abklingen der Symptome auf ≤Grad 1 und danach mit Lorviqua mit reduzierter Dosierung fortfahren oder Lorviqua absetzen. Bei Wiederauftreten von Hypertonie Grad 4 Lorviqua dauerhaft absetzen.
• +Grad 3(SBD ≥160 Lorviqua aussetzen bis zum Abklingen der Symptome auf ≤Grad 1 (SBD <140 mmHg
• +mmHg oder DBD ≥100 und DBD <90 mmHg). Dann mit Lorviqua bei gleicher Dosierung fortfahren.Bei
• +mmHg; medizinische Wiederauftreten einer Hypertonie Grad 3 Aussetzen der Lorviqua-Therapie bis
• +Intervention ist Erholung auf ≤Grad 1 und danach mit Lorviqua mit reduzierter Dosierung
• +angezeigt; mehr als fortfahren oder Lorviqua dauerhaft absetzen.Falls die Hypertonie mit
• +1 blutdrucksenkendes bestmöglicher medizinischer Versorgung nicht angemessen kontrolliert werden
• + Arzneimittel oder kann, Lorviqua dauerhaft absetzen.
• +eine Steigerung der
• +bisherigen blutdruck
• +senkenden Therapie
• +ist notwendig)
• +Grad 4(lebensbedrohl Lorviqua aussetzen bis zum Abklingen der Symptome auf ≤Grad 1 und danach mit
• +iche Auswirkungen, Lorviqua mit reduzierter Dosierung fortfahren oder Lorviqua absetzen.Bei
• +sofortige medizinisc Wiederauftreten von Hypertonie Grad 4 Lorviqua dauerhaft absetzen.
• +he Intervention ist
• +angezeigt)
• +
• -Grad 3 ODER Grad 4 (persistierende Hyperglykämie >250 mg/dl trotz optimaler anti-hyperglykämischer Therapie) Lorviqua aussetzen, bis die Hyperglykämie angemessen kontrolliert ist, danach Wiederaufnahme der Lorviqua-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosierung. Falls die Hyperglykämie trotz bestmöglicher medizinischer Versorgung nicht angemessen kontrolliert werden kann, Lorviqua dauerhaft absetzen.
• -Andere unerwünschte Wirkungenc
• -Grad 1 ODER Grad 2 Je nach klinischer Indikation unveränderte Dosis in Betracht ziehen oder die Dosis um 1 Stufe verringern.
• -≥Grad 3 Lorviqua aussetzen, bis die Symptome auf ≤Grad 2 oder auf den Ausgangszustand abklingen. Dann mit Lorviqua bei um eine Dosisstufe reduzierter Dosierung fortfahren.
• +Grad 3ODERGrad Lorviqua aussetzen, bis die Hyperglykämie angemessen kontrolliert ist, danach
• +4(persistierende Wiederaufnahme der Lorviqua-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten
• +Hyperglykämie >250 Dosierung.Falls die Hyperglykämie trotz bestmöglicher medizinischer
• +mg/dl trotz optimale Versorgung nicht angemessen kontrolliert werden kann, Lorviqua dauerhaft
• +r anti-hyperglykämis absetzen.
• +cher Therapie)
• +Andere unerwünschte
• +Wirkungenc
• +Grad 1ODERGrad 2 Je nach klinischer Indikation unveränderte Dosis in Betracht ziehen oder die
• + Dosis um 1 Stufe verringern.
• +≥Grad 3 Lorviqua aussetzen, bis die Symptome auf ≤Grad 2 oder auf den Ausgangszustand
• + abklingen. Dann mit Lorviqua bei um eine Dosisstufe reduzierter Dosierung
• + fortfahren.
• + 
• +
• -a Eine lipidsenkende Therapie kann erfolgen mit: Einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, Nikotinsäure, Fibrate oder Ethylestern von Omega-3-Fettsäuren.
• -b Zu Beispielen für Wirkungen auf das ZNS zählen psychotische Effekte und Veränderungen der Wahrnehmung, Stimmung, mentaler Zustand oder Sprache (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -c Die Gradkategorien basieren auf CTCAE-Klassifikationen.
• +a Eine lipidsenkende Therapie kann erfolgen mit: Einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, Nikotinsäure, Fibrate oder Ethylestern von Omega-3-Fettsäuren.
• +b Zu Beispielen für Wirkungen auf das ZNS zählen psychotische Effekte und Veränderungen der Wahrnehmung, Stimmung, mentaler Zustand oder Sprache (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +c Die Gradkategorien basieren auf CTCAE-Klassifikationen.
• -Als alternatives Arzneimittel für eine Begleitmedikation sollte ein weniger starker CYP3A Hemmer in Betracht gezogen werden. Wenn ein starker CYP3A-Hemmer gleichzeitig verabreicht werden muss, sollte die Anfangsdosis von Lorviqua auf 75 mg einmal täglich reduziert werden (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Wird die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Hemmers abgebrochen, sollte die Einnahme von Lorviqua mit der Dosierung vor Einleitung der Behandlung mit dem starken CYP3A-Hemmer und nach einer Wash-out-Phase von 3 bis 5 Halbwertszeiten des starken CYP3A-Hemmers fortgesetzt werden.
• +Als alternatives Arzneimittel für eine Begleitmedikation sollte ein weniger starker CYP3A Hemmer in Betracht gezogen werden. Wenn ein starker CYP3A-Hemmer gleichzeitig verabreicht werden muss, sollte die Anfangsdosis von Lorviqua auf 75 mg einmal täglich reduziert werden (siehe "Interaktionen" und "Pharmakokinetik" ). Wird die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Hemmers abgebrochen, sollte die Einnahme von Lorviqua mit der Dosierung vor Einleitung der Behandlung mit dem starken CYP3A-Hemmer und nach einer Wash-out-Phase von 3 bis 5 Halbwertszeiten des starken CYP3A-Hemmers fortgesetzt werden.
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Zur Wirkung von Lorlatinib bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung stehen nur begrenzte Informationen zur Verfügung. Aus diesem Grund wird Lorviqua bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Zur Wirkung von Lorlatinib bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung stehen nur begrenzte Informationen zur Verfügung. Aus diesem Grund wird Lorviqua bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung (absolute geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (absolute eGFR <30 ml/min) wird eine reduzierte Dosis Lorlatinib empfohlen, z.B. eine Anfangsdosis von 75 mg einmal täglich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung (absolute geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (absolute eGFR <30 ml/min) wird eine reduzierte Dosis Lorlatinib empfohlen, z.B. eine Anfangsdosis von 75 mg einmal täglich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -In begrenztem Umfang vorliegende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Lorlatinib bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter weisen nicht darauf hin, dass eine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +In begrenztem Umfang vorliegende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Lorlatinib bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter weisen nicht darauf hin, dass eine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich ist (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Lorviqua kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Lorviqua kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren mit Lorlatinib ist aufgrund möglicher schwerwiegender Hepatotoxizität (Erhöhung der Aspartataminotransferase [AST] und Alaninaminotransferase [ALT]) kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Überempfindlichkeit gegenüber Lorlatinib oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren mit Lorlatinib ist aufgrund möglicher schwerwiegender Hepatotoxizität (Erhöhung der Aspartataminotransferase [AST] und Alaninaminotransferase [ALT]) kontraindiziert (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• +Überempfindlichkeit gegenüber Lorlatinib oder einem der Hilfsstoffe (siehe "Zusammensetzung" ).
• -Schwerwiegende Hepatotoxizität trat bei 10 von 12 gesunden Probanden nach Gabe einer Einzeldosis Lorlatinib zusammen mit mehreren täglichen Dosen Rifampin, einem starken CYP3A Induktor, auf. Bei 50% der Probanden traten ALT oder AST Erhöhungen vom Grad 4 auf, bei 33% vom Grad 3 und bei 8% vom Grad 2. Die ALT oder AST Erhöhungen traten innerhalb von 3 Tagen auf und gingen innert durchschnittlich 15 Tagen auf Normalwerte zurück; die durchschnittliche Zeit bis zur Erholung betrug 18 Tage bei Probanden mit ALT oder AST Erhöhung vom Grad 3 und 7 Tage bei Probanden mit ALT oder AST Erhöhung vom Grad 2.
• +Schwerwiegende Hepatotoxizität trat bei 10 von 12 gesunden Probanden nach Gabe einer Einzeldosis Lorlatinib zusammen mit mehreren täglichen Dosen Rifampin, einem starken CYP3A Induktor, auf. Bei 50% der Probanden traten ALT oder AST Erhöhungen vom Grad 4 auf, bei 33% vom Grad 3 und bei 8% vom Grad 2. Die ALT oder AST Erhöhungen traten innerhalb von 3 Tagen auf und gingen innert durchschnittlich 15 Tagen auf Normalwerte zurück; die durchschnittliche Zeit bis zur Erholung betrug 18 Tage bei Probanden mit ALT oder AST Erhöhung vom Grad 3 und 7 Tage bei Probanden mit ALT oder AST Erhöhung vom Grad 2.
• -Bei anhaltender Hepatotoxizität ≥Grad 2 muss abhängig von der relativen Bedeutung des jeweiligen Medikamentes entweder Lorlatinib oder der CYP3A Induktor abgesetzt werden.
• +Bei anhaltender Hepatotoxizität ≥Grad 2 muss abhängig von der relativen Bedeutung des jeweiligen Medikamentes entweder Lorlatinib oder der CYP3A Induktor abgesetzt werden.
• -Die Anwendung von Lorlatinib wird mit einer Erhöhung des Serumcholesterin- und Triglyzeridspiegels assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Serumwerte für Cholesterin und Triglyceride sollten vor Beginn der Behandlung mit Lorlatinib, nach 2, 4 und 8 Wochen sowie in regelmässigen Abständen danach überwacht werden. Die Einleitung einer Therapie mit lipidsenkenden Wirkstoffen oder deren Dosierungserhöhung ist erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Anwendung von Lorlatinib wird mit einer Erhöhung des Serumcholesterin- und Triglyzeridspiegels assoziiert (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Serumwerte für Cholesterin und Triglyceride sollten vor Beginn der Behandlung mit Lorlatinib, nach 2, 4 und 8 Wochen sowie in regelmässigen Abständen danach überwacht werden. Die Einleitung einer Therapie mit lipidsenkenden Wirkstoffen oder deren Dosierungserhöhung ist erforderlich (siehe "Dosierung/Anwendung – Tabelle 1" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei Patienten unter Lorlatinib-Behandlung wurden Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) beobachtet, einschliesslich psychotischer Effekte, Änderungen von kognitiver Funktion, Stimmung (inklusive Suizidgedanken), Sprache und mentalem Zustand (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die mediane Dauer bis zum Auftreten der Veränderungen betrug 23 Tage (psychotische Effekte), 49 Tage (Sprache), 43 Tage (affektive Effekte) und 109 Tage (kognitive Funktion). Bei Patienten, die Wirkungen auf das ZNS entwickeln, ist eventuell eine Dosismodifikation oder ein Absetzen erforderlich. Der endgültige Abbruch der Behandlung mit Lorlatinib wird bei Patienten mit ZNS-Störungen 4. Grades empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten unter Lorlatinib-Behandlung wurden Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) beobachtet, einschliesslich psychotischer Effekte, Änderungen von kognitiver Funktion, Stimmung (inklusive Suizidgedanken), Sprache und mentalem Zustand (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die mediane Dauer bis zum Auftreten der Veränderungen betrug 23 Tage (psychotische Effekte), 49 Tage (Sprache), 43 Tage (affektive Effekte) und 109 Tage (kognitive Funktion). Bei Patienten, die Wirkungen auf das ZNS entwickeln, ist eventuell eine Dosismodifikation oder ein Absetzen erforderlich. Der endgültige Abbruch der Behandlung mit Lorlatinib wird bei Patienten mit ZNS-Störungen 4. Grades empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung – Tabelle 1" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die unter Behandlung mit Lorlatinib untersuchte Population schloss Patienten mit atrioventrikulärem (AV)-Block zweiten oder dritten Grades (ausser Schrittmacher-versorgt) oder AV-Block mit PR-Intervall >220 ms aus. Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten wurden Verlängerung des PR-Intervalls und AV-Block berichtet. Patienten mit verlängertem PR-Intervall zu Studienbeginn weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines AV Blocks auf. Eine Kontrolle mittels Elektrokardiogramm (EKG) sollte vor Beginn und während der Behandlung mit Lorlatinib monatlich erfolgen, insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für das Auftreten von klinisch signifikanten kardialen Ereignissen. Bei Patienten, die einen AV-Block entwickeln, kann eine Dosismodifikation erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1»). Bei Wiederauftreten bei Patienten ohne Herzschrittmacher ist Lorlatinib abzusetzen.
• +Die unter Behandlung mit Lorlatinib untersuchte Population schloss Patienten mit atrioventrikulärem (AV)-Block zweiten oder dritten Grades (ausser Schrittmacher-versorgt) oder AV-Block mit PR-Intervall >220 ms aus. Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten wurden Verlängerung des PR-Intervalls und AV-Block berichtet. Patienten mit verlängertem PR-Intervall zu Studienbeginn weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines AV Blocks auf. Eine Kontrolle mittels Elektrokardiogramm (EKG) sollte vor Beginn und während der Behandlung mit Lorlatinib monatlich erfolgen, insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für das Auftreten von klinisch signifikanten kardialen Ereignissen. Bei Patienten, die einen AV-Block entwickeln, kann eine Dosismodifikation erforderlich sein (siehe "Dosierung/Anwendung – Tabelle 1" ). Bei Wiederauftreten bei Patienten ohne Herzschrittmacher ist Lorlatinib abzusetzen.
• -Es sind schwere oder lebensbedrohliche pulmonale unerwünschte Wirkungen bei der Behandlung mit Lorlatinib aufgetreten, die auf ILD/Pneumonitis hinweisen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). ILD/Pneumonitis trat bei 1.4% der Patienten unter Lorlatinib-Behandlung auf, einschliesslich Grad ≥3 bei 1% der Patienten. Alle Patienten mit einer Verschlechterung der Atemwegssymptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z.B. Dyspnoe, Husten und Fieber), sollten umgehend auf ILD/Pneumonitis untersucht werden. Lorlatinib sollte je nach Schweregrad ausgesetzt und/oder endgültig abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1»).
• +Es sind schwere oder lebensbedrohliche pulmonale unerwünschte Wirkungen bei der Behandlung mit Lorlatinib aufgetreten, die auf ILD/Pneumonitis hinweisen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). ILD/Pneumonitis trat bei 1.4% der Patienten unter Lorlatinib-Behandlung auf, einschliesslich Grad ≥3 bei 1% der Patienten. Alle Patienten mit einer Verschlechterung der Atemwegssymptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z.B. Dyspnoe, Husten und Fieber), sollten umgehend auf ILD/Pneumonitis untersucht werden. Lorlatinib sollte je nach Schweregrad ausgesetzt und/oder endgültig abgesetzt werden (siehe "Dosierung/Anwendung – Tabelle 1" ).
• -Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten kam es zu erhöhten Lipase- und/oder Amylasewerten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Lipase- und Amylasewerte sind vor Behandlungsbeginn und anschliessend regelmässig, wenn klinisch indiziert, zu überwachen (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1»).
• +Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten kam es zu erhöhten Lipase- und/oder Amylasewerten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Lipase- und Amylasewerte sind vor Behandlungsbeginn und anschliessend regelmässig, wenn klinisch indiziert, zu überwachen (siehe "Dosierung/Anwendung – Tabelle 1" ).
• -Bei Patienten unter Lorlatinib-Behandlung wurde Hypertonie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Blutdruck muss vor Behandlungsbeginn mit Lorlatinib kontrolliert werden. Der Blutdruck muss 2 Wochen nach Behandlungsbeginn und anschliessend mindestens einmal monatlich überwacht werden. Lorlatinib sollte je nach Schweregrad ausgesetzt und mit reduzierter Dosierung wiederaufgenommen und/oder endgültig abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten unter Lorlatinib-Behandlung wurde Hypertonie beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Der Blutdruck muss vor Behandlungsbeginn mit Lorlatinib kontrolliert werden. Der Blutdruck muss 2 Wochen nach Behandlungsbeginn und anschliessend mindestens einmal monatlich überwacht werden. Lorlatinib sollte je nach Schweregrad ausgesetzt und mit reduzierter Dosierung wiederaufgenommen und/oder endgültig abgesetzt werden (siehe "Dosierung/Anwendung – Tabelle 1" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei Patienten unter Lorlatinib-Behandlung trat Hyperglykämie auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Nüchtern-Plasmaglucose sollte vor Behandlungsbeginn gemessen und danach regelmässig überprüft werden. Lorlatinib sollte je nach Schweregrad ausgesetzt und mit reduzierter Dosierung wiederaufgenommen und/oder endgültig abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten unter Lorlatinib-Behandlung trat Hyperglykämie auf (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Nüchtern-Plasmaglucose sollte vor Behandlungsbeginn gemessen und danach regelmässig überprüft werden. Lorlatinib sollte je nach Schweregrad ausgesetzt und mit reduzierter Dosierung wiederaufgenommen und/oder endgültig abgesetzt werden (siehe "Dosierung/Anwendung – Tabelle 1" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In einer Studie an gesunden Probanden war die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib und Rifampin (starker CYP3A-Induktor) mit Erhöhungen ALT und AST ohne Anstieg des Gesamtbilirubins und der alkalischen Phosphatase assoziiert (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Induktors ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Starke CYP3A-Induktoren müssen für mindestens 3 Plasma-Halbwertszeiten des starken CYP3A-Induktors abgesetzt werden, mindestens jedoch 10 Tage bevor mit der Behandlung mit Lorlatinib begonnen wird.
• +In einer Studie an gesunden Probanden war die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib und Rifampin (starker CYP3A-Induktor) mit Erhöhungen ALT und AST ohne Anstieg des Gesamtbilirubins und der alkalischen Phosphatase assoziiert (siehe "Interaktionen" ). Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Induktors ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ). Starke CYP3A-Induktoren müssen für mindestens 3 Plasma-Halbwertszeiten des starken CYP3A-Induktors abgesetzt werden, mindestens jedoch 10 Tage bevor mit der Behandlung mit Lorlatinib begonnen wird.
• -Basierend auf Tierdaten und dem Wirkmechanismus besteht das Risiko einer Schädigung des Fötus, bei einer Exposition mit Lorviqua. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Lorviqua nicht schwanger zu werden. Bei weiblichen Patienten ist während der Behandlung mit Lorviqua eine hochwirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode erforderlich, weil Lorlatinib hormonelle Kontrazeptiva wirkungslos machen kann (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»). Ist eine hormonelle Verhütungsmethode unvermeidbar, muss in Kombination mit der hormonellen Methode ein Kondom verwendet werden. Die Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode muss für mindestens 21 Tage nach Abschluss der Behandlung fortgesetzt werden.
• -Während der Behandlung mit Lorviqua und für einen Zeitraum von mindestens 97 Tagen nach der letzten Dosis müssen männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen eine zuverlässige Verhütungsmethode (einschliesslich eines Kondoms) anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Die männliche Fertilität kann während der Behandlung mit Lorlatinib beeinträchtigt sein (siehe «Präklinische Daten»). Männer sollten sich vor der Behandlung über eine wirksame Erhaltung der Fruchtbarkeit beraten lassen.
• +Basierend auf Tierdaten und dem Wirkmechanismus besteht das Risiko einer Schädigung des Fötus, bei einer Exposition mit Lorviqua. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Lorviqua nicht schwanger zu werden. Bei weiblichen Patienten ist während der Behandlung mit Lorviqua eine hochwirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode erforderlich, weil Lorlatinib hormonelle Kontrazeptiva wirkungslos machen kann (siehe "Interaktionen" und "Schwangerschaft, Stillzeit" ). Ist eine hormonelle Verhütungsmethode unvermeidbar, muss in Kombination mit der hormonellen Methode ein Kondom verwendet werden. Die Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode muss für mindestens 21 Tage nach Abschluss der Behandlung fortgesetzt werden.
• +Während der Behandlung mit Lorviqua und für einen Zeitraum von mindestens 97 Tagen nach der letzten Dosis müssen männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen eine zuverlässige Verhütungsmethode (einschliesslich eines Kondoms) anwenden (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ). Die männliche Fertilität kann während der Behandlung mit Lorlatinib beeinträchtigt sein (siehe "Präklinische Daten" ). Männer sollten sich vor der Behandlung über eine wirksame Erhaltung der Fruchtbarkeit beraten lassen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Itraconazol, ein starker CYP3A-Hemmer, erhöhte bei einer Gabe von 200 mg einmal täglich über 5 Tage die durchschnittliche Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) einer oralen Einzeldosis von 100 mg Lorlatinib bei gesunden Probanden um 42% und Cmax um 24%. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit starken CYP3A-Hemmern (z.B. Boceprevir*, Cobicistat, Conivaptan*, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telaprevir*, Troleandomycin*, Voriconazol, Ritonavir, Paritaprevir in Kombination mit Ritonavir und Ombitasvir und/oder Dasabuvir und Ritonavir in Kombination mit entweder Danoprevir*, Elvitegravir, Indinavir*, Lopinavir, Saquinavir*, oder Tipranavir) kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen erhöhen (* in der Schweiz nicht zugelassen). Auch Grapefruitprodukte können die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen erhöhen. Als alternatives Arzneimittel für eine Begleitmedikation sollte ein weniger starker CYP3A-Hemmer in Betracht gezogen werden. Wenn gleichzeitig ein starker CYP3A-Hemmer verabreicht werden muss, wird eine Dosisreduktion von Lorlatinib empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Itraconazol, ein starker CYP3A-Hemmer, erhöhte bei einer Gabe von 200 mg einmal täglich über 5 Tage die durchschnittliche Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) einer oralen Einzeldosis von 100 mg Lorlatinib bei gesunden Probanden um 42% und Cmax um 24%. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit starken CYP3A-Hemmern (z.B. Boceprevir*, Cobicistat, Conivaptan*, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telaprevir*, Troleandomycin*, Voriconazol, Ritonavir, Paritaprevir in Kombination mit Ritonavir und Ombitasvir und/oder Dasabuvir und Ritonavir in Kombination mit entweder Danoprevir*, Elvitegravir, Indinavir*, Lopinavir, Saquinavir*, oder Tipranavir) kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen erhöhen (* in der Schweiz nicht zugelassen). Auch Grapefruitprodukte können die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen erhöhen. Als alternatives Arzneimittel für eine Begleitmedikation sollte ein weniger starker CYP3A-Hemmer in Betracht gezogen werden. Wenn gleichzeitig ein starker CYP3A-Hemmer verabreicht werden muss, wird eine Dosisreduktion von Lorlatinib empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Rifampin, ein starker CYP3A-Induktor, reduzierte bei einer Gabe von 600 mg einmal täglich über 9 Tage die durchschnittliche AUC einer Einzeldosis von 100 mg Lorlatinib bei gesunden Probanden um 85% und die Cmax um 76%. Es wurden auch Anstiege der Leberfunktionstests (AST und ALT) beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit starken CYP3A-Induktoren (z.B. Rifampin, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin und Johanniskraut) kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen senken. Die Anwendung eines starken CYP3A-Induktors mit Lorlatinib ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Starke CYP3A-Induktoren müssen für mindestens 3 Plasma-Halbwertszeiten des starken CYP3A-Induktors, mindestens jedoch 10 Tage abgesetzt werden, bevor mit der Behandlung mit Lorlatinib begonnen wird. Die gleichzeitige Anwendung des moderaten CYP3A-Induktors Modafinil hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lorlatinib, und führte bei gesunden Probanden nicht zu klinisch relevanten Veränderungen der Leberfunktionswerte.
• +Rifampin, ein starker CYP3A-Induktor, reduzierte bei einer Gabe von 600 mg einmal täglich über 9 Tage die durchschnittliche AUC einer Einzeldosis von 100 mg Lorlatinib bei gesunden Probanden um 85% und die Cmax um 76%. Es wurden auch Anstiege der Leberfunktionstests (AST und ALT) beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit starken CYP3A-Induktoren (z.B. Rifampin, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin und Johanniskraut) kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen senken. Die Anwendung eines starken CYP3A-Induktors mit Lorlatinib ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Starke CYP3A-Induktoren müssen für mindestens 3 Plasma-Halbwertszeiten des starken CYP3A-Induktors, mindestens jedoch 10 Tage abgesetzt werden, bevor mit der Behandlung mit Lorlatinib begonnen wird. Die gleichzeitige Anwendung des moderaten CYP3A-Induktors Modafinil hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lorlatinib, und führte bei gesunden Probanden nicht zu klinisch relevanten Veränderungen der Leberfunktionswerte.
• -Lorlatinib hat sowohl in-vitro als auch in-vivo eine eindeutig induzierende Wirkung auf CYP3A. Lorlatinib 150 mg oral einmal täglich über 15 Tage verringerte AUCinf um 64% und Cmax um 50% einer oralen Einzeldosis von 2 mg Midazolam (ein empfindliches CYP3A-Substrat).Da die gleichzeitige Gabe von Lorlatinib die Konzentration von CYP3A Substraten (z.B. hormonelle Kontrazeptiva) reduziert, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit CYP3A-Substraten, für welche eine kleine Veränderung der Plasmaexposition zu schwerwiegendem Therapieversagen und/oder schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen kann, vermieden werden (unter anderem hormonelle Verhütungsmittel, Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin*, Fentanyl, Pimozid*, Chinidin*, Sirolimus und Tacrolimus [* in der Schweiz nicht zugelassen]).
• +Lorlatinib hat sowohl in-vitro als auch in-vivo eine eindeutig induzierende Wirkung auf CYP3A. Lorlatinib 150 mg oral einmal täglich über 15 Tage verringerte AUCinf um 64% und Cmax um 50% einer oralen Einzeldosis von 2 mg Midazolam (ein empfindliches CYP3A-Substrat).Da die gleichzeitige Gabe von Lorlatinib die Konzentration von CYP3A Substraten (z.B. hormonelle Kontrazeptiva) reduziert, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit CYP3A-Substraten, für welche eine kleine Veränderung der Plasmaexposition zu schwerwiegendem Therapieversagen und/oder schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen kann, vermieden werden (unter anderem hormonelle Verhütungsmittel, Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin*, Fentanyl, Pimozid*, Chinidin*, Sirolimus und Tacrolimus [* in der Schweiz nicht zugelassen]).
• -In-vitro-Studien zeigten, dass Lorlatinib ein Inhibitor von CYP2C9 ist und den menschlichen Pregnan-X-Rezeptor (PXR) aktiviert, wobei der Nettoeffekt in-vivo eine schwache CYP2C9-Induktion ist. Die 15-tägige Gabe von Lorlatinib 100 mg einmal täglich verringerte die AUCinf und Cmax einer oralen Einzeldosis von 500 mg Tolbutamid (ein sensitives CYP2C9-Substrat) um 43% bzw. 15%. Lorlatinib ist somit ein schwacher Induktor von CYP2C9, und eine Dosisanpassung für Arzneimittel, die hauptsächlich über CYP2C9 metabolisiert werden, ist nicht erforderlich. Im Falle einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die über CYP2C9 metabolisiert werden (z.B. Kumarin-Antikoagulanzien), sollten die Patienten jedoch überwacht werden.
• +In-vitro-Studien zeigten, dass Lorlatinib ein Inhibitor von CYP2C9 ist und den menschlichen Pregnan-X-Rezeptor (PXR) aktiviert, wobei der Nettoeffekt in-vivo eine schwache CYP2C9-Induktion ist. Die 15-tägige Gabe von Lorlatinib 100 mg einmal täglich verringerte die AUCinf und Cmax einer oralen Einzeldosis von 500 mg Tolbutamid (ein sensitives CYP2C9-Substrat) um 43% bzw. 15%. Lorlatinib ist somit ein schwacher Induktor von CYP2C9, und eine Dosisanpassung für Arzneimittel, die hauptsächlich über CYP2C9 metabolisiert werden, ist nicht erforderlich. Im Falle einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die über CYP2C9 metabolisiert werden (z.B. Kumarin-Antikoagulanzien), sollten die Patienten jedoch überwacht werden.
• -In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln durch Lorlatinib-vermittelte Hemmung des Breast Cancer Resistance-Proteins (BCRP, systemisch), des «Multidrug and Toxin Extrusion»-Proteins (MATE)2K, des organischen Anionentransporters (OAT) 1 und des organischen Kationentransporters (OCT) 2 unwahrscheinlich sind. In-vitro-Studien zeigten, dass Lorlatinib ein Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp) ist und PXR aktiviert, wobei der Nettoeffekt in-vivo eine mässige Induktion ist. Es besteht die Möglichkeit, dass Lorlatinib BCRP (GI-Trakt), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 und OAT3 in klinisch relevanten Konzentrationen hemmen kann.
• +In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln durch Lorlatinib-vermittelte Hemmung des Breast Cancer Resistance-Proteins (BCRP, systemisch), des "Multidrug and Toxin Extrusion" -Proteins (MATE)2K, des organischen Anionentransporters (OAT) 1 und des organischen Kationentransporters (OCT) 2 unwahrscheinlich sind. In-vitro-Studien zeigten, dass Lorlatinib ein Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp) ist und PXR aktiviert, wobei der Nettoeffekt in-vivo eine mässige Induktion ist. Es besteht die Möglichkeit, dass Lorlatinib BCRP (GI-Trakt), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 und OAT3 in klinisch relevanten Konzentrationen hemmen kann.
• -Frauen in gebärfähigem Alter sollte angeraten werden, während der Behandlung mit Lorviqua nicht schwanger zu werden. Frauen müssen während der Behandlung mit Lorviqua und mindestens 21 Tage nach Abschluss der Therapie hochwirksame nicht-hormonelle kontrazeptive Methoden anwenden, da Lorlatinib hormonelle Verhütungsmittel wirkungslos machen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Ist eine hormonelle Verhütungsmethode unvermeidbar, muss in Kombination mit der hormonellen Methode ein Kondom verwendet werden.
• +Frauen in gebärfähigem Alter sollte angeraten werden, während der Behandlung mit Lorviqua nicht schwanger zu werden. Frauen müssen während der Behandlung mit Lorviqua und mindestens 21 Tage nach Abschluss der Therapie hochwirksame nicht-hormonelle kontrazeptive Methoden anwenden, da Lorlatinib hormonelle Verhütungsmittel wirkungslos machen kann (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ). Ist eine hormonelle Verhütungsmethode unvermeidbar, muss in Kombination mit der hormonellen Methode ein Kondom verwendet werden.
• -Studien an Tieren haben eine embryofetale Toxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Es sind keine Daten zu schwangeren Frauen, die Lorviqua anwenden, vorhanden. Lorviqua kann den Fötus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird.
• +Studien an Tieren haben eine embryofetale Toxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Es sind keine Daten zu schwangeren Frauen, die Lorviqua anwenden, vorhanden. Lorviqua kann den Fötus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird.
• -Basierend auf nichtklinischen Sicherheitserkenntnissen kann die männliche Fertilität während der Behandlung mit Lorviqua beeinträchtigt sein (siehe «Präklinische Daten»). Ob Lorviqua die weibliche Fertilität beeinflusst ist nicht bekannt. Männer sollten sich vor der Behandlung einer Beratung zur wirksamen Erhaltung der Fertilität unterziehen.
• +Basierend auf nichtklinischen Sicherheitserkenntnissen kann die männliche Fertilität während der Behandlung mit Lorviqua beeinträchtigt sein (siehe "Präklinische Daten" ). Ob Lorviqua die weibliche Fertilität beeinflusst ist nicht bekannt. Männer sollten sich vor der Behandlung einer Beratung zur wirksamen Erhaltung der Fertilität unterziehen.
• -Lorlatinib hat mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten, da Auswirkungen auf das ZNS auftreten können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Lorlatinib hat mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten, da Auswirkungen auf das ZNS auftreten können (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die unten angeführten Daten beschreiben die Exposition von 476 erwachsenen Patienten mit metastasierendem NSCLC gegenüber Lorlatinib 100 mg nach der täglichen oralen Einnahme in der einarmigen Studie B7461001 oder der randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten Phase-3-Studie B7461006.
• +Die unten angeführten Daten beschreiben die Exposition von 476 erwachsenen Patienten mit metastasierendem NSCLC gegenüber Lorlatinib 100 mg nach der täglichen oralen Einnahme in der einarmigen Studie B7461001 oder der randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten Phase-3-Studie B7461006.
• -Die Sicherheitsdaten aus Studie B7461006 waren konsistent mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Lorlatinib aus Studie B7461001 mit Ausnahme der neu beobachteten unerwünschten Wirkungen Hypertonie (18%) und Hyperglykämie (10.1%).Unerwünschte Wirkungen, die während klinischer Studien auftraten, sind nach therapiebedingter Häufigkeit jeden Ursprungs angeführt, nach Systemorganklassen gelistet und nach Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Die Sicherheitsdaten aus Studie B7461006 waren konsistent mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Lorlatinib aus Studie B7461001 mit Ausnahme der neu beobachteten unerwünschten Wirkungen Hypertonie (18%) und Hyperglykämie (10.1%).Unerwünschte Wirkungen, die während klinischer Studien auftraten, sind nach therapiebedingter Häufigkeit jeden Ursprungs angeführt, nach Systemorganklassen gelistet und nach Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (<1/10, ≥1/100), "gelegentlich" (<1/100, ≥1/1'000), "selten" (<1/1'000, ≥1/10'000), "sehr selten" (<1/10'000).
• -Sehr häufig: Anämie (18.5% [Grad 3-4: 4.2%]).
• +Sehr häufig: Anämie (18.5% [Grad 3-4: 4.2%]).
• -Sehr häufig: Hypercholesterinämie (81.1% [Grad 3-4: 18.3%]; umfasst «Preferred Terms» [PTs] Cholesterin im Blut erhöht, Hypercholesterinämie), Hypertriglyzeridämie (67.2% [Grad 3-4: 19.3%]; umfasst PTs Triglyzeride im Blut erhöht, Hypertriglyzeridämie), Gewicht erhöht (30.9% [Grad 3-4: 10.1%]).
• +Sehr häufig: Hypercholesterinämie (81.1% [Grad 3-4: 18.3%]; umfasst "Preferred Terms" [PTs] Cholesterin im Blut erhöht, Hypercholesterinämie), Hypertriglyzeridämie (67.2% [Grad 3-4: 19.3%]; umfasst PTs Triglyzeride im Blut erhöht, Hypertriglyzeridämie), Gewicht erhöht (30.9% [Grad 3-4: 10.1%]).
• -Sehr häufig: Affektive Effekte (21.0% [Grad 3-4: 1.5%]; umfasst PTs Affekterkrankung, Affektlabilität, Aggression, Agitiertheit, Ärger, Angst, Bipolar-I-Störung, depressive Verstimmung, Suizidgedanken, Depression, Depressivsymptom, euphorische Stimmung, Reizbarkeit, Manie, Stimmungsänderung, Stimmungsschwankung, Panikattacke, Persönlichkeitsveränderung, Stress).
• +Sehr häufig: Affektive Effekte (21.0% [Grad 3-4: 1.5%]; umfasst PTs Affekterkrankung, Affektlabilität, Aggression, Agitiertheit, Ärger, Angst, Bipolar-I-Störung, depressive Verstimmung, Suizidgedanken, Depression, Depressivsymptom, euphorische Stimmung, Reizbarkeit, Manie, Stimmungsänderung, Stimmungsschwankung, Panikattacke, Persönlichkeitsveränderung, Stress).
• -Sehr häufig: periphere Neuropathie (43.7% [Grad 3-4: 2.7%]; umfasst PTs Brennen, Dysästhesie, Ameisenlaufen, Gangstörung, Hypoästhesie, motorische Funktionsstörung, Muskelschwäche, Neuralgie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Peroneuslähmung und Gefühlsstörung), kognitive Effekte (27.7% [Grad 3-4: 2.9%]; umfasst PTs Amnesie, kognitive Störung, Demenz, Aufmerksamkeitsstörung, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, geistige Beeinträchtigung sowie Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung, Verwirrtheitszustand, Delirium, Orientierungsstörung und Lesestörung), Kopfschmerzen (17.9% [Grad 3-4: 0.6%]).
• +Sehr häufig: periphere Neuropathie (43.7% [Grad 3-4: 2.7%]; umfasst PTs Brennen, Dysästhesie, Ameisenlaufen, Gangstörung, Hypoästhesie, motorische Funktionsstörung, Muskelschwäche, Neuralgie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Peroneuslähmung und Gefühlsstörung), kognitive Effekte (27.7% [Grad 3-4: 2.9%]; umfasst PTs Amnesie, kognitive Störung, Demenz, Aufmerksamkeitsstörung, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, geistige Beeinträchtigung sowie Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung, Verwirrtheitszustand, Delirium, Orientierungsstörung und Lesestörung), Kopfschmerzen (17.9% [Grad 3-4: 0.6%]).
• -Sehr häufig: Sehstörung (17.2% [Grad 3-4: 0.2%]; umfasst PTs Doppeltsehen, Photophobie, Photopsie, Sehen verschwommen, Sehverschlechterung, Sehschärfe vermindert, Glaskörperflusen [Mouches volantes]).
• +Sehr häufig: Sehstörung (17.2% [Grad 3-4: 0.2%]; umfasst PTs Doppeltsehen, Photophobie, Photopsie, Sehen verschwommen, Sehverschlechterung, Sehschärfe vermindert, Glaskörperflusen [Mouches volantes]).
• -Sehr häufig: Hypertonie (13% [Grad 3-4: 6.1%]).
• +Sehr häufig: Hypertonie (13% [Grad 3-4: 6.1%]).
• -Sehr häufig: Diarrhö (22.9% [Grad 3-4: 1.5%]), Obstipation (17.4%), Übelkeit (17.6% [Grad 3-4: 0.6%]), Lipase erhöht (12.4% [Grad 3-4: 6.9%], Amylase erhöht (11.3% [Grad 3-4: 2.7%]).
• +Sehr häufig: Diarrhö (22.9% [Grad 3-4: 1.5%]), Obstipation (17.4%), Übelkeit (17.6% [Grad 3-4: 0.6%]), Lipase erhöht (12.4% [Grad 3-4: 6.9%], Amylase erhöht (11.3% [Grad 3-4: 2.7%]).
• -Sehr häufig: Aspartataminotransferase erhöht (14.1% [Grad 3-4: 1.5%]), Alaninaminotransferase erhöht (14.3% [Grad 3-4: 1.9%]).
• +Sehr häufig: Aspartataminotransferase erhöht (14.1% [Grad 3-4: 1.5%]), Alaninaminotransferase erhöht (14.3% [Grad 3-4: 1.9%]).
• -Sehr häufig: Ausschlag (13.7% [Grad 3-4: 0.2%]; umfasst PTs akneiforme Dermatitis, makulo-papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, Ausschlag).
• +Sehr häufig: Ausschlag (13.7% [Grad 3-4: 0.2%]; umfasst PTs akneiforme Dermatitis, makulo-papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, Ausschlag).
• -Sehr häufig: Arthralgie (23.5% [Grad 3-4: 0.8%]), Myalgie (12.2% [Grad 3-4: 0.2%]; umfasst PTs Schmerzen des Muskels und Skelettsystems, Myalgie).
• +Sehr häufig: Arthralgie (23.5% [Grad 3-4: 0.8%]), Myalgie (12.2% [Grad 3-4: 0.2%]; umfasst PTs Schmerzen des Muskels und Skelettsystems, Myalgie).
• -Sehr häufig: Ödem (55.7% [Grad 3-4: 2.7%]; umfasst PTs generalisiertes Ödem, Ödem peripher, Ödem, periphere Schwellung, Schwellung), Ermüdung (27.3% [Grad 3-4: 1.3%]; umfasst PTs Asthenie, Ermüdung).
• +Sehr häufig: Ödem (55.7% [Grad 3-4: 2.7%]; umfasst PTs generalisiertes Ödem, Ödem peripher, Ödem, periphere Schwellung, Schwellung), Ermüdung (27.3% [Grad 3-4: 1.3%]; umfasst PTs Asthenie, Ermüdung).
• -Bei 81.1% bzw. 67.2% der Patienten wurden erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridspiegel im Serum als unerwünschte Wirkungen berichtet. Erhöhungen des Gesamtcholesterins und der Triglyzeride von Grad 3 oder 4 traten bei 18% bzw. 19% der 476 Patienten, welche einmal täglich 100 mg Lorlatinib erhielten, auf. Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten lag sowohl bei Hypercholesterinämie als auch bei Hypertriglyzeridämie bei 15 Tagen. Die mediane Dauer von Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie betrug 450 bzw. 427 Tage. In den Studien B7461001 bzw. B7461006 musste aufgrund von Erhöhung des Cholesterins oder der Triglyzeride bei 4% bzw. 7% der Patienten die Therapie vorübergehend ausgesetzt und bei 1% bzw. 3% der Patienten die Dosis reduziert werden. Bei 83% der Patienten war das Einleiten einer lipidsenkenden Therapie notwendig, wobei die mediane Zeitspanne bis zur Einleitung 17 Tage betrug. Die Behandlung mit Lorlatinib musste bei keinem Patienten aufgrund von Hypercholesterinämie oder Hypertriglyzeridämie abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei 81.1% bzw. 67.2% der Patienten wurden erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridspiegel im Serum als unerwünschte Wirkungen berichtet. Erhöhungen des Gesamtcholesterins und der Triglyzeride von Grad 3 oder 4 traten bei 18% bzw. 19% der 476 Patienten, welche einmal täglich 100 mg Lorlatinib erhielten, auf. Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten lag sowohl bei Hypercholesterinämie als auch bei Hypertriglyzeridämie bei 15 Tagen. Die mediane Dauer von Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie betrug 450 bzw. 427 Tage. In den Studien B7461001 bzw. B7461006 musste aufgrund von Erhöhung des Cholesterins oder der Triglyzeride bei 4% bzw. 7% der Patienten die Therapie vorübergehend ausgesetzt und bei 1% bzw. 3% der Patienten die Dosis reduziert werden. Bei 83% der Patienten war das Einleiten einer lipidsenkenden Therapie notwendig, wobei die mediane Zeitspanne bis zur Einleitung 17 Tage betrug. Die Behandlung mit Lorlatinib musste bei keinem Patienten aufgrund von Hypercholesterinämie oder Hypertriglyzeridämie abgesetzt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Zu den unerwünschten Wirkungen auf das ZNS zählten vorwiegend kognitive Effekte (27.7%), affektive Effekte (21%), Effekte auf die Sprache (8.2%) und psychotische Effekte (6.9%), die im Allgemeinen leicht, oder vorübergehend und nach einer Dosisverzögerung und/oder Dosisreduktion reversibel waren (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der häufigste kognitive Effekt jeglichen Grades war ein eingeschränktes Erinnerungsvermögen (11.3%) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder 4 waren kognitive Störungen und Verwirrtheitszustände (0.8% resp. 1.7%). Der häufigste affektive Effekt jeglichen Grades war Angst (6.5%), und die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder 4 waren Reizbarkeit und Depression (0.8% resp. 0.4%). Der häufigste Effekt auf die Sprache jeglichen Grades war Dysarthrie (4%) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder 4 waren Dysarthrie, langsame Sprache und Sprechstörung (je 0.2%). Der häufigste psychotische Effekt jeglichen Grades war Halluzination (2.9%), und die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder 4 waren auditive Halluzination und visuelle Halluzination (je 0.2%).
• +Zu den unerwünschten Wirkungen auf das ZNS zählten vorwiegend kognitive Effekte (27.7%), affektive Effekte (21%), Effekte auf die Sprache (8.2%) und psychotische Effekte (6.9%), die im Allgemeinen leicht, oder vorübergehend und nach einer Dosisverzögerung und/oder Dosisreduktion reversibel waren (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Der häufigste kognitive Effekt jeglichen Grades war ein eingeschränktes Erinnerungsvermögen (11.3%) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder 4 waren kognitive Störungen und Verwirrtheitszustände (0.8% resp. 1.7%). Der häufigste affektive Effekt jeglichen Grades war Angst (6.5%), und die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder 4 waren Reizbarkeit und Depression (0.8% resp. 0.4%). Der häufigste Effekt auf die Sprache jeglichen Grades war Dysarthrie (4%) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder 4 waren Dysarthrie, langsame Sprache und Sprechstörung (je 0.2%). Der häufigste psychotische Effekt jeglichen Grades war Halluzination (2.9%), und die häufigsten unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder 4 waren auditive Halluzination und visuelle Halluzination (je 0.2%).
• -Hypertonie trat bei 13% der Patienten, welche einmal täglich 100 mg Lorlatinib erhielten, auf, einschliesslich des Grades 3-4 bei 6% der Patienten. Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten der Hypertonie betrug 6.4 Monate (1 Tag bis 2.8 Jahre) und bei 2.3% der Patienten wurde die Therapie aufgrund von Hypertonie vorübergehend ausgesetzt.
• +Hypertonie trat bei 13% der Patienten, welche einmal täglich 100 mg Lorlatinib erhielten, auf, einschliesslich des Grades 3-4 bei 6% der Patienten. Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten der Hypertonie betrug 6.4 Monate (1 Tag bis 2.8 Jahre) und bei 2.3% der Patienten wurde die Therapie aufgrund von Hypertonie vorübergehend ausgesetzt.
• -Hyperglykämie trat bei 9% der Patienten, welche einmal täglich 100 mg Lorlatinib erhielten, auf, einschliesslich des Grades 3-4 bei 3.2% der Patienten. Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten der Hyperglykämie betrug 4.8 Monate (1 Tag bis 2.9 Jahre) und bei 0.8% der Patienten wurde die Therapie aufgrund von Hyperglykämie vorübergehend ausgesetzt.
• +Hyperglykämie trat bei 9% der Patienten, welche einmal täglich 100 mg Lorlatinib erhielten, auf, einschliesslich des Grades 3-4 bei 3.2% der Patienten. Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten der Hyperglykämie betrug 4.8 Monate (1 Tag bis 2.9 Jahre) und bei 0.8% der Patienten wurde die Therapie aufgrund von Hyperglykämie vorübergehend ausgesetzt.
• -Die Behandlung einer Überdosierung mit dem Arzneimittel besteht aus allgemeinen unterstützenden Massnahmen. Angesichts der dosisabhängigen Wirkung auf das PR-Intervall wird eine EKG-Überwachung empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Es gibt kein Antidot für Lorlatinib.
• +Die Behandlung einer Überdosierung mit dem Arzneimittel besteht aus allgemeinen unterstützenden Massnahmen. Angesichts der dosisabhängigen Wirkung auf das PR-Intervall wird eine EKG-Überwachung empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ). Es gibt kein Antidot für Lorlatinib.
• -Lorlatinib zeigte in niedrigen nanomolaren, freien Plasmakonzentrationen eine ausgeprägte Antitumoraktivität bei Mäusen mit Tumorxenografts, die Fusionen von Echinoderm Microtubule-associated Protein-like-4 (EML4) mit der ALK-Variante 1 (v1), einschliesslich der ALK-Mutationen L1196M, G1269A, G1202R und I1171T, exprimierten. Zwei dieser ALK-Mutationen, G1202R und I1171T, sind als Resistenzmechanismus auf ALK-Inhibitoren der ersten und zweiten Generation bekannt. Lorlatinib kann ausserdem die Blut-Hirn-Schranke passieren und erreichte eine wirksame Exposition im Gehirn von Mäusen und Ratten. Bei Mäusen mit orthotopen EML4-ALK- oder EML4-ALKL1196M-Hirntumortransplantaten führte Lorlatinib zu einer Tumorregression und einer längeren Überlebensdauer. Die antitumorale Wirksamkeit von Lorlatinib war insgesamt dosisabhängig und korrelierte stark mit einer Hemmung der Phosphorylierung der ALK.
• +Lorlatinib zeigte in niedrigen nanomolaren, freien Plasmakonzentrationen eine ausgeprägte Antitumoraktivität bei Mäusen mit Tumorxenografts, die Fusionen von Echinoderm Microtubule-associated Protein-like-4 (EML4) mit der ALK-Variante 1 (v1), einschliesslich der ALK-Mutationen L1196M, G1269A, G1202R und I1171T, exprimierten. Zwei dieser ALK-Mutationen, G1202R und I1171T, sind als Resistenzmechanismus auf ALK-Inhibitoren der ersten und zweiten Generation bekannt. Lorlatinib kann ausserdem die Blut-Hirn-Schranke passieren und erreichte eine wirksame Exposition im Gehirn von Mäusen und Ratten. Bei Mäusen mit orthotopen EML4-ALK- oder EML4-ALKL1196M-Hirntumortransplantaten führte Lorlatinib zu einer Tumorregression und einer längeren Überlebensdauer. Die antitumorale Wirksamkeit von Lorlatinib war insgesamt dosisabhängig und korrelierte stark mit einer Hemmung der Phosphorylierung der ALK.
• -2 Patienten (0.7%) in Studie B7461001 hatten absolute, mittels Fridericia-Formel korrigierte QTc (QTcF)-Werte von >500 ms und bei 5 Patienten (1.8%) änderten sich die QTcF gegenüber dem Ausgangswert um >60 ms.
• -Zusätzlich wurde die Wirkung einer oral verabreichten Einzeldosis Lorlatinib (50 mg, 75 mg und 100 mg) mit und ohne 200 mg Itraconazol einmal täglich in einer zweiarmigen Cross-over-Studie an 16 gesunden Probanden untersucht. Es wurden konzentrationsabhängige PR Verlängerungen und QTc Verkürzungen festgestellt.
• -Bei 295 Patienten, die Lorlatinib einmal täglich in der empfohlenen Dosis von 100 mg in Studie B7461001 erhielten, wurden keine mittleren Anstiege >20 ms gegenüber dem Ausgangswert im QTcF-Intervall festgestellt. Patienten mit QTc Intervall >470 ms waren von der Studie ausgeschlossen.
• +2 Patienten (0.7%) in Studie B7461001 hatten absolute, mittels Fridericia-Formel korrigierte QTc (QTcF)-Werte von >500 ms und bei 5 Patienten (1.8%) änderten sich die QTcF gegenüber dem Ausgangswert um >60 ms.
• +Zusätzlich wurde die Wirkung einer oral verabreichten Einzeldosis Lorlatinib (50 mg, 75 mg und 100 mg) mit und ohne 200 mg Itraconazol einmal täglich in einer zweiarmigen Cross-over-Studie an 16 gesunden Probanden untersucht. Es wurden konzentrationsabhängige PR Verlängerungen und QTc Verkürzungen festgestellt.
• +Bei 295 Patienten, die Lorlatinib einmal täglich in der empfohlenen Dosis von 100 mg in Studie B7461001 erhielten, wurden keine mittleren Anstiege >20 ms gegenüber dem Ausgangswert im QTcF-Intervall festgestellt. Patienten mit QTc Intervall >470 ms waren von der Studie ausgeschlossen.
• -Bei 295 Patienten, die Lorlatinib einmal täglich in der empfohlenen Dosis von 100 mg erhielten und bei denen in Studie B7461001 eine EKG-Messung erfolgte, betrug die maximale mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für das PR-Intervall 16.4 ms (2-seitig 90% oberes KI 19.4 ms). Unter den 284 Patienten mit einem PR-Intervall von <200 ms zeigten 14% nach Beginn der Lorlatinib-Therapie eine PR-Intervallverlängerung ≥200 ms. Die PR-Intervallverlängerung war konzentrationsabhängig. Ein atrioventrikulärer Block trat bei 1.0% der Patienten auf.
• -Bei Patienten, bei denen sich eine PR-Intervallverlängerung entwickelt, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei 295 Patienten, die Lorlatinib einmal täglich in der empfohlenen Dosis von 100 mg erhielten und bei denen in Studie B7461001 eine EKG-Messung erfolgte, betrug die maximale mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für das PR-Intervall 16.4 ms (2-seitig 90% oberes KI 19.4 ms). Unter den 284 Patienten mit einem PR-Intervall von <200 ms zeigten 14% nach Beginn der Lorlatinib-Therapie eine PR-Intervallverlängerung ≥200 ms. Die PR-Intervallverlängerung war konzentrationsabhängig. Ein atrioventrikulärer Block trat bei 1.0% der Patienten auf.
• +Bei Patienten, bei denen sich eine PR-Intervallverlängerung entwickelt, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Wirksamkeit von Lorlatinib bei nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem ALK-positivem NSCLC wurde in der offenen, aktiv-kontrollierten, multizentrischen randomisierten Studie B7461006 (n=296) untersucht. Die Patienten wurden randomisiert für die Behandlung mit 100 mg Lorlatinib einmal täglich (n=149) oder 250 mg Crizotinib zweimal täglich (n=147) und stratifiziert nach ethnischer Herkunft (Asiaten vs. Nicht-Asiaten) und Hirnmetastasen bei Baseline (ja vs. nein). Die Behandlung wurde in beiden Behandlungsarmen bis Progression oder inakzeptabler Toxizität weitergeführt.
• +Die Wirksamkeit von Lorlatinib bei nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem ALK-positivem NSCLC wurde in der offenen, aktiv-kontrollierten, multizentrischen randomisierten Studie B7461006 (n=296) untersucht. Die Patienten wurden randomisiert für die Behandlung mit 100 mg Lorlatinib einmal täglich (n=149) oder 250 mg Crizotinib zweimal täglich (n=147) und stratifiziert nach ethnischer Herkunft (Asiaten vs. Nicht-Asiaten) und Hirnmetastasen bei Baseline (ja vs. nein). Die Behandlung wurde in beiden Behandlungsarmen bis Progression oder inakzeptabler Toxizität weitergeführt.
• -Die Patienten wiesen folgende demographischen Eigenschaften auf: das mittlere Alter lag bei 59 Jahren (Bereich: 26-90 Jahre) mit 35% ≥65 Jahre, 59% waren Frauen, 49% Kaukasier, 44% Asiaten und 0.3% Schwarze. Die Mehrheit der Patienten hatte ein Adenokarzinom (95%) und hatte nie geraucht (59%). Bei 26% (n=78) der Patienten lagen ermittelt durch BICR Hirnmetastasen vor, davon wiesen 30 Patienten messbare Hirnmetastasen auf.
• -Die mediane Behandlungsdauer nach Kaplan-Meier war im Lorlatinib-Arm nicht abschätzbar (not estimable, NE) und lag bei 9.6 Monaten im Vergleichsarm (95%-KI: 7.6, 11.1).
• -Beim primären Endpunkt PFS gemäss BICR zeigte sich für Lorlatinib ein statistisch signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm: Die Hazard Ratio (HR) betrug 0.28 (95%-KI: 0.191, 0.413; 1-seitig stratifizierte Log-Rank Analyse, p<0.0001), dies entspricht einer Reduktion des Risikos einer Progression (BICR Auswertung) oder für Tod um 72% im Vergleich zum Crizotinib-Arm. Das mediane PFS im Lorlatinib-Arm war nicht abschätzbar (95%-KI: NE, NE) und lag bei 9.3 Monaten (95%-KI: 7.6, 11.1) im Crizotinib-Arm.
• -Die ORR betrug 76% im Lorlatinib-Arm gegenüber 58% im Crizotinib-Arm, die mediane DOR betrug NE vs. 11.0 Monate.
• +Die Patienten wiesen folgende demographischen Eigenschaften auf: das mittlere Alter lag bei 59 Jahren (Bereich: 26-90 Jahre) mit 35% ≥65 Jahre, 59% waren Frauen, 49% Kaukasier, 44% Asiaten und 0.3% Schwarze. Die Mehrheit der Patienten hatte ein Adenokarzinom (95%) und hatte nie geraucht (59%). Bei 26% (n=78) der Patienten lagen ermittelt durch BICR Hirnmetastasen vor, davon wiesen 30 Patienten messbare Hirnmetastasen auf.
• +Die mediane Behandlungsdauer nach Kaplan-Meier war im Lorlatinib-Arm nicht abschätzbar (not estimable, NE) und lag bei 9.6 Monaten im Vergleichsarm (95%-KI: 7.6, 11.1).
• +Beim primären Endpunkt PFS gemäss BICR zeigte sich für Lorlatinib ein statistisch signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm: Die Hazard Ratio (HR) betrug 0.28 (95%-KI: 0.191, 0.413; 1-seitig stratifizierte Log-Rank Analyse, p<0.0001), dies entspricht einer Reduktion des Risikos einer Progression (BICR Auswertung) oder für Tod um 72% im Vergleich zum Crizotinib-Arm. Das mediane PFS im Lorlatinib-Arm war nicht abschätzbar (95%-KI: NE, NE) und lag bei 9.3 Monaten (95%-KI: 7.6, 11.1) im Crizotinib-Arm.
• +Die ORR betrug 76% im Lorlatinib-Arm gegenüber 58% im Crizotinib-Arm, die mediane DOR betrug NE vs. 11.0 Monate.
• -In der einarmigen, multizentrischen Phase-1/2-Studie B7461001 wurde die Anwendung von Lorlatinib zur Behandlung von Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC untersucht, die mit mindestens einem ALK-TKI vorbehandelt wurden. Insgesamt wurden 111 Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC, die mit mindestens zwei ALK-TKI vorbehandelt wurden, in zwei Subgruppen (EXP-4 und EXP-5) des Phase 2-Teils der Studie aufgenommen. Die Patienten erhielten kontinuierlich die empfohlene Dosis Lorlatinib von 100 mg einmal täglich auf oralem Verabreichungsweg.
• +In der einarmigen, multizentrischen Phase-1/2-Studie B7461001 wurde die Anwendung von Lorlatinib zur Behandlung von Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC untersucht, die mit mindestens einem ALK-TKI vorbehandelt wurden. Insgesamt wurden 111 Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC, die mit mindestens zwei ALK-TKI vorbehandelt wurden, in zwei Subgruppen (EXP-4 und EXP-5) des Phase 2-Teils der Studie aufgenommen. Die Patienten erhielten kontinuierlich die empfohlene Dosis Lorlatinib von 100 mg einmal täglich auf oralem Verabreichungsweg.
• -Die 111 Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC, die mit mindestens zwei ALK-TKI vorbehandelt wurden, wiesen folgende demografische Eigenschaften auf: 56% waren Frauen, 53% Kaukasier, 33% Asiaten, und das mittlere Alter lag bei 52 Jahren (Bereich: 29 bis 83 Jahre) mit 14% ≥65 Jahre. 95% der Patienten hatten zu Studienbeginn einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status von 0 oder 1 und 5% der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 2. 73% der Patienten hatten zu Studienbeginn Hirnmetastasen. Alle 111 Patienten hatten eine vorausgegangene systemische Therapie erhalten, wobei 15% zwei, 29% drei und 56% vier oder mehr systemische Vortherapien erhalten hatten. Von den 111 Patienten wurden 59% mit zwei ALK-TKI und 41% mit drei oder mehr ALK-TKI vorbehandelt.
• +Die 111 Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC, die mit mindestens zwei ALK-TKI vorbehandelt wurden, wiesen folgende demografische Eigenschaften auf: 56% waren Frauen, 53% Kaukasier, 33% Asiaten, und das mittlere Alter lag bei 52 Jahren (Bereich: 29 bis 83 Jahre) mit 14% ≥65 Jahre. 95% der Patienten hatten zu Studienbeginn einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status von 0 oder 1 und 5% der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 2. 73% der Patienten hatten zu Studienbeginn Hirnmetastasen. Alle 111 Patienten hatten eine vorausgegangene systemische Therapie erhalten, wobei 15% zwei, 29% drei und 56% vier oder mehr systemische Vortherapien erhalten hatten. Von den 111 Patienten wurden 59% mit zwei ALK-TKI und 41% mit drei oder mehr ALK-TKI vorbehandelt.
• -Die Spitzenplasmakonzentrationen von Lorlatinib werden rasch erreicht, mit einer medianen Tmax von 1.2 Stunden nach einer Einzeldosis von 100 mg und 2.0 Stunden nach einer Mehrfachdosierung von 100 mg einmal täglich.
• +Die Spitzenplasmakonzentrationen von Lorlatinib werden rasch erreicht, mit einer medianen Tmax von 1.2 Stunden nach einer Einzeldosis von 100 mg und 2.0 Stunden nach einer Mehrfachdosierung von 100 mg einmal täglich.
• -Nach mehrfacher Verabreichung der einmal täglichen Dosis stieg Lorlatinib Cmax dosisproportional an und AUCtau stieg über den Dosisbereich von 10 bis 200 mg einmal täglich etwas weniger als proportional an. Bei einer Lorlatinib-Dosis von 100 mg einmal täglich betrug das geometrische Mittel der Spitzenplasmakonzentration bei Krebspatienten 577 ng/ml und die AUC24 5'650 ng h/ml.
• +Nach mehrfacher Verabreichung der einmal täglichen Dosis stieg Lorlatinib Cmax dosisproportional an und AUCtau stieg über den Dosisbereich von 10 bis 200 mg einmal täglich etwas weniger als proportional an. Bei einer Lorlatinib-Dosis von 100 mg einmal täglich betrug das geometrische Mittel der Spitzenplasmakonzentration bei Krebspatienten 577 ng/ml und die AUC24 5'650 ng h/ml.
• -Die In-vitro-Bindung von Lorlatinib an humane Plasmaproteine beträgt 66% mit mässiger Bindung an Albumin oder an saures α1-Glykoprotein. Das mittlere geometrische Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss) nach i.v. Verabreichung betrug 305 l.
• +Die In-vitro-Bindung von Lorlatinib an humane Plasmaproteine beträgt 66% mit mässiger Bindung an Albumin oder an saures α1-Glykoprotein. Das mittlere geometrische Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss) nach i.v. Verabreichung betrug 305 l.
• -Die Halbwertszeit von Lorlatinib im Plasma nach einer Einzeldosis von 100 mg betrug 23.6 Stunden. Das geometrische Mittel der oralen Clearance betrug 17.7 l/h. Die orale Clearance von Lorlatinib stieg im Steady-State im Vergleich zur Einzeldosis an, was auf eine Autoinduktion hinweist. Nach oraler Verabreichung einer radioaktiv markierten Lorlatinib-Dosis von 100 mg wurden im Mittel 47.7% der Radioaktivität im Urin und 40.9% in den Faeces wiedergefunden; insgesamt betrug die mittlere Gesamtwiederfindung 88.6%.
• +Die Halbwertszeit von Lorlatinib im Plasma nach einer Einzeldosis von 100 mg betrug 23.6 Stunden. Das geometrische Mittel der oralen Clearance betrug 17.7 l/h. Die orale Clearance von Lorlatinib stieg im Steady-State im Vergleich zur Einzeldosis an, was auf eine Autoinduktion hinweist. Nach oraler Verabreichung einer radioaktiv markierten Lorlatinib-Dosis von 100 mg wurden im Mittel 47.7% der Radioaktivität im Urin und 40.9% in den Faeces wiedergefunden; insgesamt betrug die mittlere Gesamtwiederfindung 88.6%.
• -Da Lorlatinib in der Leber metabolisiert wird, ist ein Anstieg der Lorlatinib-Konzentrationen im Plasma bei eingeschränkter Leberfunktion wahrscheinlich. In klinischen Studien wurden Patienten mit AST oder ALT>2.5×ULN oder durch eine zugrunde liegende maligne Erkrankung >5.0×ULN oder einem Gesamtbilirubin >1.5×ULN ausgeschlossen. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten, dass die Lorlatinib-Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n=50) nicht klinisch relevant verändert war. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Lorlatinib wurde nicht bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.
• +Da Lorlatinib in der Leber metabolisiert wird, ist ein Anstieg der Lorlatinib-Konzentrationen im Plasma bei eingeschränkter Leberfunktion wahrscheinlich. In klinischen Studien wurden Patienten mit AST oder ALT>2.5×ULN oder durch eine zugrunde liegende maligne Erkrankung >5.0×ULN oder einem Gesamtbilirubin >1.5×ULN ausgeschlossen. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten, dass die Lorlatinib-Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n=50) nicht klinisch relevant verändert war. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Lorlatinib wurde nicht bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.
• -Im Urin wurde weniger als 1% der verabreichten Dosis als unverändertes Lorlatinib nachgewiesen. In klinischen Studien wurden Patienten mit einem Serumkreatinin von >1.5×ULN oder einer geschätzten CLcr<60 ml/min ausgeschlossen. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten, dass die Lorlatinib-Exposition bei Patienten mit leichter (n=103) oder mässiger (n=41) Nierenfunktionsstörung (CLcr≥30 ml/min) nicht klinisch relevant verändert war. Auf Grundlage einer Studie zur Nierenfunktionsstörung werden für Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung (von der absoluten eGFR basierend auf der «Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]»-Gleichung abgeleitete eGFR [in ml/min/1.73 m²] × gemessene Körperoberfläche/1.73 ≥30 ml/min) keine Dosisanpassungen empfohlen. In dieser Studie stieg Lorlatinib AUCinf bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (absolute eGFR <30 ml/min) um 41% an, im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (absolute eGFR ≥90 ml/min). Eine reduzierte Dosis Lorlatinib wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung empfohlen, z.B. eine Anfangsdosis von 75 mg einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Im Urin wurde weniger als 1% der verabreichten Dosis als unverändertes Lorlatinib nachgewiesen. In klinischen Studien wurden Patienten mit einem Serumkreatinin von >1.5×ULN oder einer geschätzten CLcr<60 ml/min ausgeschlossen. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten, dass die Lorlatinib-Exposition bei Patienten mit leichter (n=103) oder mässiger (n=41) Nierenfunktionsstörung (CLcr≥30 ml/min) nicht klinisch relevant verändert war. Auf Grundlage einer Studie zur Nierenfunktionsstörung werden für Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung (von der absoluten eGFR basierend auf der "Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]" -Gleichung abgeleitete eGFR [in ml/min/1.73 m²] × gemessene Körperoberfläche/1.73 ≥30 ml/min) keine Dosisanpassungen empfohlen. In dieser Studie stieg Lorlatinib AUCinf bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (absolute eGFR <30 ml/min) um 41% an, im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (absolute eGFR ≥90 ml/min). Eine reduzierte Dosis Lorlatinib wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung empfohlen, z.B. eine Anfangsdosis von 75 mg einmal täglich (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Zu den häufigsten Toxizitäten zählten Entzündungsreaktionen in mehreren Gewebearten (mit Anstieg der weissen Blutkörperchen) und Veränderungen der Bauchspeicheldrüse (mit Anstieg der Amylase und Lipase), des hepatobiliären Systems (mit Anstieg der Leberenzyme), der männlichen Fortpflanzungsorgane, des kardiovaskulären Systems und des Gastrointestinaltrakts von Ratten und Hunden. Weitere Toxizitäten wurden in den peripheren Nerven und im Zentralnervensystem (mögliche kognitive Funktionsbeeinträchtigung) sowie in den Nieren von Ratten beobachtet. Die Exposition in Ratten und Hunden bei einer Dosis ohne beobachtbare Toxizität betrug das 3.3 bzw. 1.6-Fache der klinischen Exposition beim Menschen bei 100 mg (basierend auf der AUC). Ausserdem wurden bei Ratten und Hunden (bei einer Exposition, die dem ≥2.2- bzw. 2.6-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach einer Einzeldosis von 100 mg entsprach, basierend auf der Cmax) Veränderungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz beobachtet. Bei Hunden wurden (bei einer Exposition, die dem 2.6-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach einer Einzeldosis von 100 mg entsprach, basierend auf der Cmax) verlängerte QRS- und PR-Intervalle beobachtet. Alle Ergebnisse zu Zielorganen waren mit Ausnahme der Lebergallengangshyperplasie bei weiblichen Ratten teilweise bis vollständig reversibel.
• +Zu den häufigsten Toxizitäten zählten Entzündungsreaktionen in mehreren Gewebearten (mit Anstieg der weissen Blutkörperchen) und Veränderungen der Bauchspeicheldrüse (mit Anstieg der Amylase und Lipase), des hepatobiliären Systems (mit Anstieg der Leberenzyme), der männlichen Fortpflanzungsorgane, des kardiovaskulären Systems und des Gastrointestinaltrakts von Ratten und Hunden. Weitere Toxizitäten wurden in den peripheren Nerven und im Zentralnervensystem (mögliche kognitive Funktionsbeeinträchtigung) sowie in den Nieren von Ratten beobachtet. Die Exposition in Ratten und Hunden bei einer Dosis ohne beobachtbare Toxizität betrug das 3.3 bzw. 1.6-Fache der klinischen Exposition beim Menschen bei 100 mg (basierend auf der AUC). Ausserdem wurden bei Ratten und Hunden (bei einer Exposition, die dem ≥2.2- bzw. 2.6-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach einer Einzeldosis von 100 mg entsprach, basierend auf der Cmax) Veränderungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz beobachtet. Bei Hunden wurden (bei einer Exposition, die dem 2.6-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach einer Einzeldosis von 100 mg entsprach, basierend auf der Cmax) verlängerte QRS- und PR-Intervalle beobachtet. Alle Ergebnisse zu Zielorganen waren mit Ausnahme der Lebergallengangshyperplasie bei weiblichen Ratten teilweise bis vollständig reversibel.
• -Lorlatinib war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen. Lorlatinib induzierte Mikronuklei über einen aneugenen Mechanismus in humanen lymphoblastoide TK6-Zellen in-vitro sowie im Knochenmark von Ratten. Die Exposition von Tieren bei der Dosis ohne beobachtbare Wirkung im Hinblick auf Aneugenizität war 16.5-mal höher als die klinische Exposition beim Menschen bei 100 mg (basierend auf der AUC).
• +Lorlatinib war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen. Lorlatinib induzierte Mikronuklei über einen aneugenen Mechanismus in humanen lymphoblastoide TK6-Zellen in-vitro sowie im Knochenmark von Ratten. Die Exposition von Tieren bei der Dosis ohne beobachtbare Wirkung im Hinblick auf Aneugenizität war 16.5-mal höher als die klinische Exposition beim Menschen bei 100 mg (basierend auf der AUC).
• -In Studien zur wiederholten Gabe, wurde eine Degeneration der Hodenkanälchen und eine Entzündung der Nebenhoden bei Ratten beobachtet. Eine Degeneration/Atrophie der Hodenkanälchen, eine Vakuolisierung der Nebenhoden, Oligo- oder Aspermie, sowie eine Atrophie der Prostata wurden bei Hunden beobachtet (bei einer Exposition, die dem 3.9- bzw. 1.6-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen bei 100 mg entsprach, basierend auf der AUC bei Ratten bzw. Hunden). Die Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane waren vollständig oder teilweise reversibel.
• -In Studien zur embryofetalen Toxizität wurden eine erhöhte Embryoletalität bei Ratten und Kaninchen und ein verringertes fetales Körpergewicht bei Ratten beobachtet. Zu den beobachteten fetalen morphologischen Anomalien bei Ratten und Kaninchen zählten verdrehte Extremitäten, überzählige Zehen, Gastrochisis, Fehlbildungen der Nieren, gewölbter Schädel, hoher gebogener Gaumen und Dilatation der Hirnkammern. Die Effekte wurden bei Expositionen beobachtet, die auf gleicher Höhe oder unterhalb der klinischen Exposition beim Menschen bei 100 mg lagen, basierend auf der AUC.
• +In Studien zur wiederholten Gabe, wurde eine Degeneration der Hodenkanälchen und eine Entzündung der Nebenhoden bei Ratten beobachtet. Eine Degeneration/Atrophie der Hodenkanälchen, eine Vakuolisierung der Nebenhoden, Oligo- oder Aspermie, sowie eine Atrophie der Prostata wurden bei Hunden beobachtet (bei einer Exposition, die dem 3.9- bzw. 1.6-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen bei 100 mg entsprach, basierend auf der AUC bei Ratten bzw. Hunden). Die Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane waren vollständig oder teilweise reversibel.
• +In Studien zur embryofetalen Toxizität wurden eine erhöhte Embryoletalität bei Ratten und Kaninchen und ein verringertes fetales Körpergewicht bei Ratten beobachtet. Zu den beobachteten fetalen morphologischen Anomalien bei Ratten und Kaninchen zählten verdrehte Extremitäten, überzählige Zehen, Gastrochisis, Fehlbildungen der Nieren, gewölbter Schädel, hoher gebogener Gaumen und Dilatation der Hirnkammern. Die Effekte wurden bei Expositionen beobachtet, die auf gleicher Höhe oder unterhalb der klinischen Exposition beim Menschen bei 100 mg lagen, basierend auf der AUC.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Filmtabletten 25 mg: 90 (Blister). [A]
• -Filmtabletten 100 mg: 30 (Blister). [A]
• +Filmtabletten 25 mg: 90 (Blister). [A]
• +Filmtabletten 100 mg: 30 (Blister). [A]
• -LLD V018
• +LLD V018