• -Jeder patientenspezifische Einzel-Infusionsbeutel von YESCARTA enthält eine Dispersion von 0,4 – 2 x 108 Anti-CD19-CAR-T-Zellen in ca. 68 ml für eine Zieldosis von 2 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen pro kg Körpergewicht (Spanne: 1,0 x 106 – 2,0 x 106 Zellen/kg), mit maximal 2 x 108 Anti-CD19-CAR-T-Zellen.
• +Jeder patientenspezifische Einzel-Infusionsbeutel von YESCARTA enthält eine Dispersion von 0,4 – 2 x 108 Anti-CD19-CAR-T-Zellen in ca. 68 ml für eine Zieldosis von 2 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen pro kg Körpergewicht (Spanne: 1,0 x 106 – 2,0 x 106 Zellen/kg), mit maximal 2 x 108 Anti-CD19-CAR-T-Zellen.
• -Die YESCARTA-Therapie ist unter der Anleitung von Ärzten einzuleiten und zu überwachen, die in der Behandlung von hämatologischen Neoplasien erfahren sind und die im Management von Patienten, die mit YESCARTA behandelt wurden, einschliesslich der Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) und von Neurotoxizität, geschult sind. Die Gabe von YESCARTA muss in einem qualifizierten Behandlungszentrum mit unmittelbarem Zugang zu geeigneten Intensivstationen durch medizinisches Fachpersonal erfolgen, welches für die Gabe von YESCARTA geschult wurde. Vor der Infusion müssen mindestens 4 Dosen Tocilizumab zur Anwendung verfügbar sein.
• +Die YESCARTA-Therapie ist unter der Anleitung von Ärzten einzuleiten und zu überwachen, die in der Behandlung von hämatologischen Neoplasien erfahren sind und die im Management von Patienten, die mit YESCARTA behandelt wurden, einschliesslich der Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) und von Neurotoxizität, geschult sind. Die Gabe von YESCARTA muss in einem qualifizierten Behandlungszentrum mit unmittelbarem Zugang zu geeigneten Intensivstationen durch medizinisches Fachpersonal erfolgen, welches für die Gabe von YESCARTA geschult wurde. Vor der Infusion müssen mindestens 4 Dosen Tocilizumab zur Anwendung verfügbar sein.
• --Ein Chemotherapieschema zur Lymphodepletion, das aus intravenös verabreichtem Cyclophosphamid 500 mg/m2 und intravenös verabreichtem Fludarabin 30 mg/m2 besteht, sollte am 5., 4. und 3. Tag vor Infusion von YESCARTA verabreicht werden. Es wird eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1000/µl und eine Thrombozytenzahl ≥75'000/µl vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphodepletion empfohlen.
• +-Ein Chemotherapieschema zur Lymphodepletion, das aus intravenös verabreichtem Cyclophosphamid 500 mg/m2 und intravenös verabreichtem Fludarabin 30 mg/m2 besteht, sollte am 5., 4. und 3. Tag vor Infusion von YESCARTA verabreicht werden. Es wird eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1000/µl und eine Thrombozytenzahl ≥75'000/µl vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphodepletion empfohlen.
• --Es wird empfohlen, die Prämedikation mit oralem Paracetamol 500-1000 mg und intravenösem oder oralem Diphenhydramin 12,5 mg bis 25 mg oder gleichwertige Arzneimittel, ca. 1 Stunde vor der YESCARTA-Infusion zu verabreichen, um die Möglichkeit einer Infusionsreaktion zu verringern.
• +-Es wird empfohlen, die Prämedikation mit oralem Paracetamol 500-1000 mg und intravenösem oder oralem Diphenhydramin 12,5 mg bis 25 mg oder gleichwertige Arzneimittel, ca. 1 Stunde vor der YESCARTA-Infusion zu verabreichen, um die Möglichkeit einer Infusionsreaktion zu verringern.
• -Ein patientenspezifischer Einzel-Infusionsbeutel von YESCARTA mit einer Dispersion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen in ca. 68 ml für eine Zieldosis von 2 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen pro kg Körpergewicht (Spanne: 1,0 x 106 – 2,0 x 106 Zellen/kg), mit maximal 2 x 108 Anti-CD19-CAR-T-Zellen für Patienten von 100 kg und darüber.
• +Ein patientenspezifischer Einzel-Infusionsbeutel von YESCARTA mit einer Dispersion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen in ca. 68 ml für eine Zieldosis von 2 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen pro kg Körpergewicht (Spanne: 1,0 x 106 – 2,0 x 106 Zellen/kg), mit maximal 2 x 108 Anti-CD19-CAR-T-Zellen für Patienten von 100 kg und darüber.
• -Patienten müssen sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe einer qualifizierten klinischen Einrichtung (maximal 2 Stunden entfernt) aufhalten.
• +Patienten müssen sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe einer qualifizierten klinischen Einrichtung (maximal 2 Stunden entfernt) aufhalten.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von YESCARTA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von YESCARTA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• --YESCARTA ist bei ca. 37°C unter Verwendung eines Wasserbads oder einer Methode zum trockenen Auftauen aufzutauen, bis im Infusionsbeutel kein Eis mehr sichtbar ist. Der Infusionsbeutel ist vorsichtig durchzumischen, um Klumpen von Zellmaterial aufzulösen. Wenn weiterhin Zellklumpen sichtbar sind, ist der Infusionsbeutel weiter vorsichtig durchzumischen. Kleine Klumpen von Zellmaterial sollten sich durch vorsichtiges manuelles Durchmischen auflösen lassen. YESCARTA darf vor der Infusion nicht gewaschen, zentrifugiert und/oder in einem neuen Medium resuspendiert werden. Das Auftauen sollte ca. 3 bis 5 Minuten dauern.
• --Nach dem Auftauen kann YESCARTA bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (20°C bis 25°C) aufbewahrt werden. Die YESCARTA-Infusion muss jedoch innerhalb von 30 Minuten nach Abschluss des Auftauvorgangs beginnen.
• +-YESCARTA ist bei ca. 37°C unter Verwendung eines Wasserbads oder einer Methode zum trockenen Auftauen aufzutauen, bis im Infusionsbeutel kein Eis mehr sichtbar ist. Der Infusionsbeutel ist vorsichtig durchzumischen, um Klumpen von Zellmaterial aufzulösen. Wenn weiterhin Zellklumpen sichtbar sind, ist der Infusionsbeutel weiter vorsichtig durchzumischen. Kleine Klumpen von Zellmaterial sollten sich durch vorsichtiges manuelles Durchmischen auflösen lassen. YESCARTA darf vor der Infusion nicht gewaschen, zentrifugiert und/oder in einem neuen Medium resuspendiert werden. Das Auftauen sollte ca. 3 bis 5 Minuten dauern.
• +-Nach dem Auftauen kann YESCARTA bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (20°C bis 25°C) aufbewahrt werden. Die YESCARTA-Infusion muss jedoch innerhalb von 30 Minuten nach Abschluss des Auftauvorgangs beginnen.
• --Der gesamte Inhalt des YESCARTA-Infusionsbeutels muss innerhalb von 30 Minuten infundiert werden, entweder mittels Schwerkraft oder über eine peristaltische Pumpe.
• +-Der gesamte Inhalt des YESCARTA-Infusionsbeutels muss innerhalb von 30 Minuten infundiert werden, entweder mittels Schwerkraft oder über eine peristaltische Pumpe.
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von YESCARTA bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder akutem primären ZNS-Lymphom, bei Patienten mit malignen Zellen im Liquor, bei Patienten mit Hirnmetastasen, oder bei Patienten mit Lymphombeteiligung des Herzens vor.
• +Es liegen begrenzte klinischen Erfahrungen zur Anwendung von YESCARTA bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder akutem primären ZNS-Lymphom (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) und keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit malignen Zellen im Liquor, bei Patienten mit Hirnmetastasen, oder bei Patienten mit Lymphombeteiligung des Herzens vor.
• -Bei fast allen Patienten ist zu einem gewissen Grad ein CRS aufgetreten. Im Zusammenhang mit YESCARTA wurde ein schweres CRS, einschliesslich lebensbedrohlicher und tödlicher Reaktionen, sehr häufig beobachtet, wobei die Zeit bis zum Einsetzen des Syndroms in ZUMA-1 und ZUMA-7 1 bis 12 Tage und in ZUMA-5 1 bis 15 Tage betrug (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Bei fast allen Patienten ist zu einem gewissen Grad ein CRS aufgetreten. Im Zusammenhang mit YESCARTA wurde ein schweres CRS, einschliesslich lebensbedrohlicher und tödlicher Reaktionen, sehr häufig beobachtet, wobei die Zeit bis zum Einsetzen des Syndroms in ZUMA-1 und ZUMA-7 1 bis 12 Tage und in ZUMA-5 1 bis 15 Tage betrug (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um einige der CRS-Symptome, die bei Patienten unter YESCARTA aufgetreten sind, zu lindern. Dies schliesst die Anwendung von Tocilizumab bzw. Tocilizumab und Kortikosteroiden für mittelgradiges, schweres oder lebensbedrohliches CRS ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 1 unten). Patienten mit CRS Grad 2 oder höher (z.B. nicht auf Flüssigkeitsgabe ansprechende Hypotonie, oder Hypoxie, die eine ergänzende Sauerstoffgabe erfordert) sollten durch kontinuierliches telemetrisches Monitoring der Herzfrequenz sowie Pulsoximetrie überwacht werden. Bei Patienten mit schwerem CRS sollte die Durchführung eines Echokardiogramms zur Beurteilung der Herzfunktion erwogen werden. Bei schwerem oder lebensbedrohlichem CRS ist eine unterstützende intensiv-medizinische Behandlung in Erwägung zu ziehen.
• +Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um einige der CRS-Symptome, die bei Patienten unter YESCARTA aufgetreten sind, zu lindern. Dies schliesst die Anwendung von Tocilizumab bzw. Tocilizumab und Kortikosteroiden für mittelgradiges, schweres oder lebensbedrohliches CRS ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 1 unten). Patienten mit CRS Grad 2 oder höher (z.B. nicht auf Flüssigkeitsgabe ansprechende Hypotonie, oder Hypoxie, die eine ergänzende Sauerstoffgabe erfordert) sollten durch kontinuierliches telemetrisches Monitoring der Herzfrequenz sowie Pulsoximetrie überwacht werden. Bei Patienten mit schwerem CRS sollte die Durchführung eines Echokardiogramms zur Beurteilung der Herzfunktion erwogen werden. Bei schwerem oder lebensbedrohlichem CRS ist eine unterstützende intensiv-medizinische Behandlung in Erwägung zu ziehen.
• -Tabelle 1: Einstufung und Behandlungsleitfaden für CRS
• -CRS-Schweregrada Tocilizumab Steroide
• +Tabelle 1: Einstufung und Behandlungsleitfaden für CRS
• + CRS-Schweregrada Tocilizumab Steroide
• - 
• -b Behandlung neurologischer unerwünschter Wirkungen, siehe Tabelle 2
• +b Behandlung neurologischer unerwünschter Wirkungen, siehe Tabelle 2
• -Bei mit YESCARTA behandelten Patienten wurden sehr häufig schwere neurologische unerwünschte Wirkungen, auch bekannt als Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS)), beobachtet, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 6 Tage (Spanne: 1 bis 133 Tage) in ZUMA-1 und ZUMA-7 und 7 Tage (Spanne: 1 bis 177 Tage) in ZUMA-5. Während der Postmarketingphase sind Fälle mit Status Epilepticus beobachtet worden. Bei Patienten mit Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) in der Anamnese, wie z.B. Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko. Tödliche und schwerwiegende Fälle von Hirnödemen wurden bei Patienten, die mit YESCARTA behandelt wurden, berichtet. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome neurologischer unerwünschter Wirkungen/ICANS zu überwachen (Tabelle 2).
• +Bei mit YESCARTA behandelten Patienten wurden sehr häufig schwere neurologische unerwünschte Wirkungen, auch bekannt als Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS)), beobachtet, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 6 Tage (Spanne: 1 bis 133 Tage) in ZUMA-1 und ZUMA-7 und 7 Tage (Spanne: 1 bis 177 Tage) in ZUMA-5. Während der Postmarketingphase sind Fälle mit Status Epilepticus beobachtet worden. Bei Patienten mit Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) in der Anamnese, wie z.B. Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko. Tödliche und schwerwiegende Fälle von Hirnödemen wurden bei Patienten, die mit YESCARTA behandelt wurden, berichtet. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome neurologischer unerwünschter Wirkungen/ICANS zu überwachen (Tabelle 2).
• -Levetiracetam kann zur Vorbeugung von Krampfanfällen bei neurologischen Nebenwirkungen in Erwägung gezogen werden. Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um die bei mit YESCARTA behandelten Patienten auftretenden neurologischen unerwünschten Wirkungen zu mildern. Dies schliesst die Anwendung von Tocilizumab (bei gleichzeitig auftretendem CRS) und/oder Kortikosteroiden für milde, mittelgradige, schwere oder lebensbedrohliche neurologische unerwünschte Wirkungen ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 2 unten).
• -Tabelle 2: Einstufung und Behandlungsleitfaden für neurologische unerwünschte Wirkungen/ICANS
• -Einstufung Bewertung Gleichzeitiges CRS Kein gleichzeitiges CRS
• +Levetiracetam kann zur Vorbeugung von Krampfanfällen bei neurologischen Nebenwirkungen in Erwägung gezogen werden. Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um die bei mit YESCARTA behandelten Patienten auftretenden neurologischen unerwünschten Wirkungen zu mildern. Dies schliesst die Anwendung von Tocilizumab (bei gleichzeitig auftretendem CRS) und/oder Kortikosteroiden für milde, mittelgradige, schwere oder lebensbedrohliche neurologische unerwünschte Wirkungen ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 2 unten).
• +Tabelle 2: Einstufung und Behandlungsleitfaden für neurologische unerwünschte Wirkungen/ICANS
• + Einstufung Bewertung Gleichzeitiges CRS Kein gleichzeitiges CRS
• - 
• -Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der YESCARTA-Therapie wurde nicht untersucht. Die Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird mindestens 6 Wochen lang vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphodepletion, während der YESCARTA-Therapie und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach der Behandlung mit YESCARTA nicht empfohlen.
• +Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der YESCARTA-Therapie wurde nicht untersucht. Die Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird mindestens 6 Wochen lang vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphodepletion, während der YESCARTA-Therapie und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach der Behandlung mit YESCARTA nicht empfohlen.
• - 
• -YESCARTA enthält ca. 300 mg Natrium pro Infusion, entsprechend 15% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +YESCARTA enthält ca. 300 mg Natrium pro Infusion, entsprechend 15% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Männer sind anzuweisen, während der Vorbereitung auf die Chemotherapie sowie mindestens 6 Monate lang nach der YESCARTA-Infusion eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• +Männer sind anzuweisen, während der Vorbereitung auf die Chemotherapie sowie mindestens 6 Monate lang nach der YESCARTA-Infusion eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• -YESCARTA hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Nach der YESCARTA-Infusion ist mindestens 8 Wochen lang oder bis zum Abklingen neurologischer unerwünschter Wirkungen vom Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen abzusehen.
• +YESCARTA hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Nach der YESCARTA-Infusion ist mindestens 8 Wochen lang oder bis zum Abklingen neurologischer unerwünschter Wirkungen vom Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen abzusehen.
• -Die Sicherheitsdaten aus ZUMA-1 geben die Exposition gegenüber einer Einzeldosis von YESCARTA in einer Phase-1/2-Studie wieder, in der 108 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL oder PMBCL nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien mit YESCARTA behandelt wurden. Die beschriebenen Daten stammen aus der Analyse der 54-Monats-Nachbeobachtung, bei der die mediane tatsächliche Dauer der Nachbeobachtung 23,5 Monate (Spanne: 0,3 bis 67,8 Monate) betrug.
• -Die relevantesten und am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen sind CRS (93%), Enzephalopathie (60%) und Infektionen (40%). Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die an Tag 30 oder später noch vorhanden war, traten bei 27%, 23% bzw. 10% der Patienten auf.
• +Die Sicherheitsdaten aus ZUMA-1 geben die Exposition gegenüber einer Einzeldosis von YESCARTA in einer Phase-1/2-Studie wieder, in der 108 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL oder PMBCL nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien mit YESCARTA behandelt wurden. Die beschriebenen Daten stammen aus der Analyse der 54-Monats-Nachbeobachtung, bei der die mediane tatsächliche Dauer der Nachbeobachtung 23,5 Monate (Spanne: 0,3 bis 67,8 Monate) betrug.
• +Die relevantesten und am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen sind CRS (93%), Enzephalopathie (60%) und Infektionen (40%). Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die an Tag 30 oder später noch vorhanden war, traten bei 27%, 23% bzw. 10% der Patienten auf.
• -Die häufigsten (≥5%) nicht hämatologischen unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades sind unter anderem Enzephalopathie (31%), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (19%), CRS (11%), bakterielle Infektionen (9%), Virusinfektionen (6%), Delirium (6%), Hypotonie (6%), Transaminasen erhöht (6%) und Hypertonie (6%).
• +Die häufigsten (≥5%) nicht hämatologischen unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades sind unter anderem Enzephalopathie (31%), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (19%), CRS (11%), bakterielle Infektionen (9%), Virusinfektionen (6%), Delirium (6%), Hypotonie (6%), Transaminasen erhöht (6%) und Hypertonie (6%).
• -Die Sicherheitsdaten aus ZUMA-7 geben die Exposition gegenüber einer Einzeldosis von YESCARTA in einer Phase-3-Studie wieder, in der 170 Patienten mit überwiegend DLBCL oder HGBL, die nach einer Erstlinientherapie rezidiviert oder refraktär sind, mit YESCARTA behandelt wurden. Die im folgenden beschriebenen Daten stammen aus der primären Analyse mit einer Dauer der Nachbeobachtung von 19,6 Monaten (Spanne: 1,5 bis 36,9 Monate).
• -Die relevantesten und am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen waren CRS (92%), Enzephalopathie (49%) und Infektionen (44%). Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die an Tag 30 oder später noch vorhanden war, traten bei 26%, 6% bzw. 3% der Patienten auf.
• +Die Sicherheitsdaten aus ZUMA-7 geben die Exposition gegenüber einer Einzeldosis von YESCARTA in einer Phase-3-Studie wieder, in der 170 Patienten mit überwiegend DLBCL oder HGBL, die nach einer Erstlinientherapie rezidiviert oder refraktär sind, mit YESCARTA behandelt wurden. Die im folgenden beschriebenen Daten stammen aus der primären Analyse mit einer Dauer der Nachbeobachtung von 19,6 Monaten (Spanne: 1,5 bis 36,9 Monate).
• +Die relevantesten und am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen waren CRS (92%), Enzephalopathie (49%) und Infektionen (44%). Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die an Tag 30 oder später noch vorhanden war, traten bei 26%, 6% bzw. 3% der Patienten auf.
• -In ZUMA-7 erhielten die Patienten nach Randomisierung entweder eine einzelne YESCARTA-Infusion oder die Standardtherapie (definiert als 2 bis 3 Zyklen Standard-Chemoimmuntherapie [R-ICE, R-DHAP, R-DHAX, R-ESHAP oder R-GDP] gefolgt von hochdosierter Therapie [HDT] und autologer Stammzelltransplantation [ASZT] bei Patienten, deren Erkrankung auf die Behandlung ansprach). Ausgewählte unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit YESCARTA im Vergleich zur Standardtherapie identifiziert wurden, sind in Tabelle 3 angegeben.
• +In ZUMA-7 erhielten die Patienten nach Randomisierung entweder eine einzelne YESCARTA-Infusion oder die Standardtherapie (definiert als 2 bis 3 Zyklen Standard-Chemoimmuntherapie [R-ICE, R-DHAP, R-DHAX, R-ESHAP oder R-GDP] gefolgt von hochdosierter Therapie [HDT] und autologer Stammzelltransplantation [ASZT] bei Patienten, deren Erkrankung auf die Behandlung ansprach). Ausgewählte unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit YESCARTA im Vergleich zur Standardtherapie identifiziert wurden, sind in Tabelle 3 angegeben.
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber YESCARTA in ZUMA-5 wider, einer Phase-2-Studie, in der 124 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem FL CAR-positive T-Zellen in einer empfohlenen, gewichtsbasierten Dosierung erhielten. Die beschriebenen Daten stammen aus der 24-monatigen Nachbeobachtungs-Analyse, in der die mediane tatsächliche Dauer der Nachbeobachtung 26,6 Monate betrug (Spanne: 0,3 bis 44,3 Monate).
• -Die signifikantesten und am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen waren CRS (78%), Infektionen (59%) und Enzephalopathie (47%). Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die an Tag 30 oder darüber hinaus noch vorlag, trat bei 27%, 10% bzw. 7% der Patienten auf.
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber YESCARTA in ZUMA-5 wider, einer Phase-2-Studie, in der 124 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem FL CAR-positive T-Zellen in einer empfohlenen, gewichtsbasierten Dosierung erhielten. Die beschriebenen Daten stammen aus der 24-monatigen Nachbeobachtungs-Analyse, in der die mediane tatsächliche Dauer der Nachbeobachtung 26,6 Monate betrug (Spanne: 0,3 bis 44,3 Monate).
• +Die signifikantesten und am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen waren CRS (78%), Infektionen (59%) und Enzephalopathie (47%). Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die an Tag 30 oder darüber hinaus noch vorlag, trat bei 27%, 10% bzw. 7% der Patienten auf.
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden bei mit YESCARTA behandelten Patienten mit DLBCL oder PMBCL in ZUMA-1 (n = 108), DLBCL oder HGBL in ZUMA-7 (n = 170) und mit FL in ZUMA-5 (n = 124) und anhand von Berichten nach der Markteinführung festgestellt. Diese unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden bei mit YESCARTA behandelten Patienten mit DLBCL oder PMBCL in ZUMA-1 (n = 108), DLBCL oder HGBL in ZUMA-7 (n = 170) und mit FL in ZUMA-5 (n = 124) und anhand von Berichten nach der Markteinführung festgestellt. Diese unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Häufig: Sehverschlechterunghh.
• +Häufig: Sehverschlechterunghh.
• -* Häufigkeit basierend auf Laborparametern des Grades 3 oder höher
• +* Häufigkeit basierend auf Laborparametern des Grades 3 oder höher
• -x. Abdominalschmerzen umfassen Abdominalschmerzen, abdominale Beschwerden, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch, abdominelle (Druck-)Empfindlichkeit, Dyspepsie, epigastrische Beschwerden
• +x. Abdominalschmerzen umfassen Abdominalschmerzen, abdominale Beschwerden, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch, abdominelle (Druck-)Empfindlichkeit, Dyspepsie, epigastrische Beschwerden
• -Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen in ZUMA-7 mit einem Häufigkeitsunterschied zwischen den Behandlungsarmen von ≥10%
• -Systemorganklasse (SOC) Unerwünschte Wirkung YESCARTA (n = 170) Standardtherapie (n =
• +Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen in ZUMA-7 mit einem Häufigkeitsunterschied zwischen den Behandlungsarmen von ≥10%
• + Systemorganklasse (SOC) Unerwünschte Wirkung YESCARTA (n = 170) Standardtherapie (n =
• - 
• -In Tabelle 3 sind nur Zytopenien enthalten, die (i) zu neuen oder sich verschlimmernden klinischen Folgeschäden führten oder (ii) eine Therapie erforderten oder (iii) zu einer Anpassung der laufenden Therapie führten.
• +In Tabelle 3 sind nur Zytopenien enthalten, die (i) zu neuen oder sich verschlimmernden klinischen Folgeschäden führten oder (ii) eine Therapie erforderten oder (iii) zu einer Anpassung der laufenden Therapie führten.
• -a. Immunglobuline erniedrigt umfasst Hypogammaglobulinämie, Immunglobulin G im Blut erniedrigt.
• +a. Immunglobuline erniedrigt umfasst Hypogammaglobulinämie, Immunglobulin G im Blut erniedrigt.
• -CRS trat bei 92% der Patienten in ZUMA-1 und ZUMA-7 auf. Bei acht Prozent (8%) der Patienten trat ein CRS 3. oder höheren Grades (schwer, lebensbedrohlich oder tödlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 3 Tage (Spanne: 1 bis 12 Tage) und die mediane Dauer betrug 7 Tage (mit einer Spanne von 2 bis 29 Tagen mit Ausnahme eines beobachteten Ausreissers von 58 Tagen). 99% der Patienten erholten sich vom CRS.
• -CRS trat bei 78% der Patienten in ZUMA-5 auf. Bei sechs Prozent (6%) der Patienten trat ein CRS 3. oder höheren Grades (schwer, lebensbedrohlich oder tödlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 4 Tage (Spanne: 1 bis 15 Tage) und die mediane Dauer betrug 6 Tage (mit einer Spanne von 1 bis 27 Tagen. Neunundneunzig Prozent (99%) der Patienten erholten sich vom CRS. In ZUMA-5 trat ein CRS-bedingter Todesfall auf.
• +CRS trat bei 92% der Patienten in ZUMA-1 und ZUMA-7 auf. Bei acht Prozent (8%) der Patienten trat ein CRS 3. oder höheren Grades (schwer, lebensbedrohlich oder tödlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 3 Tage (Spanne: 1 bis 12 Tage) und die mediane Dauer betrug 7 Tage (mit einer Spanne von 2 bis 29 Tagen mit Ausnahme eines beobachteten Ausreissers von 58 Tagen). 99% der Patienten erholten sich vom CRS.
• +CRS trat bei 78% der Patienten in ZUMA-5 auf. Bei sechs Prozent (6%) der Patienten trat ein CRS 3. oder höheren Grades (schwer, lebensbedrohlich oder tödlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 4 Tage (Spanne: 1 bis 15 Tage) und die mediane Dauer betrug 6 Tage (mit einer Spanne von 1 bis 27 Tagen. Neunundneunzig Prozent (99%) der Patienten erholten sich vom CRS. In ZUMA-5 trat ein CRS-bedingter Todesfall auf.
• -Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 62% der Patienten in ZUMA-1 und ZUMA-7 auf. Bei fünfundzwanzig (25%) der Patienten traten unerwünschte Wirkungen 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 75% der Patienten innerhalb der ersten 7 Tage nach der Infusion auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 6 Tage (Spanne 1 bis 133 Tage). Die mediane Dauer betrug 10 Tage mit einer Spanne von 1 bis 817 Tagen, wobei die Symptome bei 66% der Patienten innerhalb von 3 Wochen nach der Infusion abklangen. Die Mehrheit der Patienten erholte sich von den neurologischen unerwünschten Wirkungen, mit Ausnahme von 10 Patienten (3,6 % der mit YESCARTA in ZUMA-1 und ZUMA-7 behandelten Patienten). Die neurologischen unerwünschten Wirkungen waren zum Zeitpunkt des Todes noch nicht abgeklungen, aber die Patienten starben aus Gründen, die nicht mit diesen zusammenhingen.
• -Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 56% der Patienten in ZUMA-5 auf. Bei fünfzehn (15%) der Patienten traten unerwünschte Wirkungen 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 66% der Patienten innerhalb der ersten 7 Tage nach der Infusion auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 7 Tage (Spanne: 1 bis 177 Tage). Die mediane Dauer betrug 14 Tage, wobei die Symptome bei 60% der Patienten innerhalb von 3 Wochen nach der Infusion abklangen.
• +Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 62% der Patienten in ZUMA-1 und ZUMA-7 auf. Bei fünfundzwanzig (25%) der Patienten traten unerwünschte Wirkungen 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 75% der Patienten innerhalb der ersten 7 Tage nach der Infusion auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 6 Tage (Spanne 1 bis 133 Tage). Die mediane Dauer betrug 10 Tage mit einer Spanne von 1 bis 817 Tagen, wobei die Symptome bei 66% der Patienten innerhalb von 3 Wochen nach der Infusion abklangen. Die Mehrheit der Patienten erholte sich von den neurologischen unerwünschten Wirkungen, mit Ausnahme von 10 Patienten (3,6 % der mit YESCARTA in ZUMA-1 und ZUMA-7 behandelten Patienten). Die neurologischen unerwünschten Wirkungen waren zum Zeitpunkt des Todes noch nicht abgeklungen, aber die Patienten starben aus Gründen, die nicht mit diesen zusammenhingen.
• +Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 56% der Patienten in ZUMA-5 auf. Bei fünfzehn (15%) der Patienten traten unerwünschte Wirkungen 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 66% der Patienten innerhalb der ersten 7 Tage nach der Infusion auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 7 Tage (Spanne: 1 bis 177 Tage). Die mediane Dauer betrug 14 Tage, wobei die Symptome bei 60% der Patienten innerhalb von 3 Wochen nach der Infusion abklangen.
• +Lymphom des Zentralnervensystems
• +Die Sicherheit von YESCARTA wurde in einer einarmigen, offenen, prüfarztinitiierten Phase-I-Studie bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem primärem Lymphom des Zentralnervensystems (pCNSL) oder rezidivierendem/refraktärem sekundärem Lymphom des Zentralnervensystems (sCNSL) mit oder ohne systemisches aggressives B-Zell-NHL, einschliesslich diffusem LBCL (DLBCL), hochgradigem B-Zell-Lymphom (HGBL), primär mediastinalem grosszelligem B-Zell-Lymphom (PMBL) und transformiertem follikulärem Lymphom (tFL) untersucht. Von den 18 in die Studie aufgenommenen Patienten hatten 13/18 ein rezidivierendes/refraktäres pCNSL und 5/18 ein rezidivierendes/refraktäres sCNSL. Drei der 18 mit YESCARTA behandelten Patienten erhielten eine Bridging-Therapie mit Dexamethason. Alle Patienten erhielten vor der YESCARTA-Infusion eine Chemotherapie zur Lymphodepletion. Siebzehn Patienten (94%) erhielten Kortikosteroide für CRS und neurologische Ereignisse. Vierzehn Patienten (78%) erhielten Tocilizumab für CRS. Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Spanne: 33 bis 80 Jahre), 44% waren weiblich, 83% waren Weisse und 11% waren Asiaten.
• +Zu den häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥20%) gehören CRS, ICANS, Fieber, Sinustachykardie, Ermüdung, Kopfschmerzen, Hypoxie, Schüttelfrost, Hypotonie, Verwirrungszustand, Tremor, Schwindel, Appetit vermindert, Myalgie und Somnolenz. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 22% der Patienten auf. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei mindestens einem Patienten auftraten, gehörten ICANS, Pneumonie und Krampfanfall.
• +Zu den häufigsten Reaktionen (≥10%) mit Grad 3 oder höher gehörten Hypoxie, Neutrophilenzahl erniedrigt, Somnolenz, febrile Neutropenie, Hypotonie, Thrombozytenzahl vermindert, ICANS und Krampfanfall.
• +CRS trat in einer prüfarztinitiierten Phase-I-Studie (KT-US-471-0122) bei 89% (16/18) der Patienten mit rezidivierendem/refraktärem pCNSL (11/13) und rezidivierendem/refraktärem sCNSL (5/5) auf. Bei keinem der Patienten trat CRS von Grad 3 oder höher auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen des CRS betrug 2,5 Tage (Spanne: 1 bis 7 Tage) und die mediane Dauer des CRS betrug 7 Tage (Spanne 2 bis 10 Tage).
• +Neurologische Toxizitäten traten in einer prüfarztinitiierten Phase-I-Studie (KT-US-471-0122) bei 89% (16/18) der Patienten mit rezidivierendem/refraktärem pCNSL (12/13) und rezidivierendem/refraktärem sCNSL (4/5) auf. Bei 33% (6/18) der Patienten traten neurologische Toxizitäten von Grad 3 auf. Bei keinem der Patienten traten neurologische Toxizitäten von Grad 4 oder höher auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen der neurologischen Toxizitäten betrug 5 Tage (Spanne: 1 bis 63 Tage) und die mediane Dauer der neurologischen Toxizitäten betrug 56 Tage (Spanne: 1 bis 420 Tage).
• +Basierend auf den begrenzten Daten aus Registerstudien nach dem Inverkehrbringen stimmt das Sicherheitsprofil von YESCARTA bei Patienten mit CNSL mit dem Sicherheitsprofil bei Patienten mit LBCL, die mit YESCARTA behandelt wurden, überein.
• +
• -Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie 3. oder höheren Grades traten bei 68%, 32% bzw. 24% der Patienten auf. Neutropenie (einschliesslich Neutropenie, Neutrophilenzahl erniedrigt und febrile Neutropenie), Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die bis Tag 30 oder länger andauerten, traten bei 27%, 12% bzw. 6% der Patienten auf. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• +Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie 3. oder höheren Grades traten bei 68%, 32% bzw. 24% der Patienten auf. Neutropenie (einschliesslich Neutropenie, Neutrophilenzahl erniedrigt und febrile Neutropenie), Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades, die bis Tag 30 oder länger andauerten, traten bei 27%, 12% bzw. 6% der Patienten auf. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Hypogammaglobulinämie wurde bei 15% der mit YESCARTA behandelten Patienten berichtet. Kumulativ erhielten 36 (33%) von 108 Patienten in ZUMA-1 bis zum Zeitpunkt der 24-Monats-Analyse eine intravenöse Immunglobulintherapie, und 28 (16%) von 170 Patienten in ZUMA-7, die mit YESCARTA behandelt wurden, erhielten bis zum Zeitpunkt der primären Analyse eine intravenöse Immunglobulintherapie. In ZUMA-5 erhielten 35 (28%) von 124 Patienten bis zur 24-monatigen Nachbeobachtungs-Analyse eine intravenöse Immunglobulintherapie. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• +Hypogammaglobulinämie wurde bei 15% der mit YESCARTA behandelten Patienten berichtet. Kumulativ erhielten 36 (33%) von 108 Patienten in ZUMA-1 bis zum Zeitpunkt der 24-Monats-Analyse eine intravenöse Immunglobulintherapie, und 28 (16%) von 170 Patienten in ZUMA-7, die mit YESCARTA behandelt wurden, erhielten bis zum Zeitpunkt der primären Analyse eine intravenöse Immunglobulintherapie. In ZUMA-5 erhielten 35 (28%) von 124 Patienten bis zur 24-monatigen Nachbeobachtungs-Analyse eine intravenöse Immunglobulintherapie. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Elf von 278 Patienten (4%) wurden vor der Behandlung mit YESCARTA in ZUMA-1 und ZUMA-7 positiv auf Anti-FMC63-Antikörper getestet, und ein Patient (1%) in ZUMA-7, der vor der Behandlung ein negatives Testergebnis hatte, hatte im Screening-ELISA nach der Behandlung ein positives Testergebnis. Die Ergebnisse eines zellbasierten Bestätigungs-Assays, bei dem ein korrekt gefalteter und exprimierter extrazellulärer Teil des CAR (scFv, Gelenkregion und Linker) genutzt wurde, zeigten, dass alle mit YESCARTA behandelten Patienten, die im Screening-ELISA ein positives Ergebnis hatten, zu allen getesteten Zeitpunkten Antikörper-negativ waren. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Kinetik der anfänglichen Expansion und Persistenz von CAR-T Zellen oder die Sicherheit oder Wirksamkeit von YESCARTA bei solchen Patienten beeinflusst wurden.
• -In ZUMA-5 wurden 14 von 124 FL-Patienten vor der Behandlung mit YESCARTA im Screening-ELISA-Assay positiv auf Antikörper getestet, und 3 Patienten, die vor der Behandlung negative ELISA-Ergebnisse hatten, wiesen nach der Behandlung positive Testergebnisse auf. Die Ergebnisse des zellbasierten Bestätigungstests zeigten, dass alle mit YESCARTA behandelten ZUMA-5-Patienten, die ein positives ELISA-Ergebnis aufwiesen, sowohl vor als auch nach der Behandlung antikörpernegativ waren. Auswirkungen dieser Antikörper auf die klinische Wirksamkeit oder Sicherheit waren nicht zu erkennen.
• +Elf von 278 Patienten (4%) wurden vor der Behandlung mit YESCARTA in ZUMA-1 und ZUMA-7 positiv auf Anti-FMC63-Antikörper getestet, und ein Patient (1%) in ZUMA-7, der vor der Behandlung ein negatives Testergebnis hatte, hatte im Screening-ELISA nach der Behandlung ein positives Testergebnis. Die Ergebnisse eines zellbasierten Bestätigungs-Assays, bei dem ein korrekt gefalteter und exprimierter extrazellulärer Teil des CAR (scFv, Gelenkregion und Linker) genutzt wurde, zeigten, dass alle mit YESCARTA behandelten Patienten, die im Screening-ELISA ein positives Ergebnis hatten, zu allen getesteten Zeitpunkten Antikörper-negativ waren. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Kinetik der anfänglichen Expansion und Persistenz von CAR-T Zellen oder die Sicherheit oder Wirksamkeit von YESCARTA bei solchen Patienten beeinflusst wurden.
• +In ZUMA-5 wurden 14 von 124 FL-Patienten vor der Behandlung mit YESCARTA im Screening-ELISA-Assay positiv auf Antikörper getestet, und 3 Patienten, die vor der Behandlung negative ELISA-Ergebnisse hatten, wiesen nach der Behandlung positive Testergebnisse auf. Die Ergebnisse des zellbasierten Bestätigungstests zeigten, dass alle mit YESCARTA behandelten ZUMA-5-Patienten, die ein positives ELISA-Ergebnis aufwiesen, sowohl vor als auch nach der Behandlung antikörpernegativ waren. Auswirkungen dieser Antikörper auf die klinische Wirksamkeit oder Sicherheit waren nicht zu erkennen.
• -Das pharmakodynamische Ansprechen wurde nach der YESCARTA-Infusion untersucht, indem der vorübergehende Anstieg der Zytokine, Chemokine und anderer Moleküle im Blut über einen 4-wöchigen Zeitraum gemessen wurde. Die Konzentrationen der Zytokine und Chemokine wie Interleukin (IL) IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ und sIL2Rα wurden analysiert. Der maximale Anstieg wurde in den ersten 14 Tagen nach der Infusion beobachtet, und die Konzentrationen erreichten in der Regel innerhalb von 28 Tagen wieder den Ausgangswert.
• +Das pharmakodynamische Ansprechen wurde nach der YESCARTA-Infusion untersucht, indem der vorübergehende Anstieg der Zytokine, Chemokine und anderer Moleküle im Blut über einen 4-wöchigen Zeitraum gemessen wurde. Die Konzentrationen der Zytokine und Chemokine wie Interleukin (IL) IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ und sIL2Rα wurden analysiert. Der maximale Anstieg wurde in den ersten 14 Tagen nach der Infusion beobachtet, und die Konzentrationen erreichten in der Regel innerhalb von 28 Tagen wieder den Ausgangswert.
• -Unter den 141 Patienten in ZUMA-7 mit auswertbaren Proben zu Studienbeginn hatten 57% nachweisbare B-Zellen. Nach der YESCARTA-Behandlung sank der Anteil der Patienten mit nachweisbaren B-Zellen: 38% hatten nachweisbare B-Zellen im Monat 3 und 41% nachweisbare B-Zellen im Monat 6. Die Initiierung der B-Zell-Wiederherstellung war im Monat 9 zu erkennen, als 58% der Patienten nachweisbare B-Zellen hatten. Dieser Trend der B-Zell-Wiederherstellung setzte sich im Laufe der Zeit fort, da 64% der Patienten im Monat 18 nachweisbare B-Zellen hatten und 85% der Patienten im Monat 24 nachweisbare B-Zellen hatten.
• -Unter 113 FL-Patienten in ZUMA-5 mit auswertbaren Proben zu Studienbeginn hatten 75% nachweisbare B-Zellen. Nach der YESCARTA-Behandlung sank der Anteil der Patienten mit nachweisbaren B-Zellen: 40% der Patienten hatten nachweisbare B-Zellen im Monat 3. Im Laufe der Zeit wurde eine B-Zell-Wiederherstellung beobachtet, wobei 61% der Patienten im Monat 24 nachweisbare B-Zellen hatten.
• +Unter den 141 Patienten in ZUMA-7 mit auswertbaren Proben zu Studienbeginn hatten 57% nachweisbare B-Zellen. Nach der YESCARTA-Behandlung sank der Anteil der Patienten mit nachweisbaren B-Zellen: 38% hatten nachweisbare B-Zellen im Monat 3 und 41% nachweisbare B-Zellen im Monat 6. Die Initiierung der B-Zell-Wiederherstellung war im Monat 9 zu erkennen, als 58% der Patienten nachweisbare B-Zellen hatten. Dieser Trend der B-Zell-Wiederherstellung setzte sich im Laufe der Zeit fort, da 64% der Patienten im Monat 18 nachweisbare B-Zellen hatten und 85% der Patienten im Monat 24 nachweisbare B-Zellen hatten.
• +Unter 113 FL-Patienten in ZUMA-5 mit auswertbaren Proben zu Studienbeginn hatten 75% nachweisbare B-Zellen. Nach der YESCARTA-Behandlung sank der Anteil der Patienten mit nachweisbaren B-Zellen: 40% der Patienten hatten nachweisbare B-Zellen im Monat 3. Im Laufe der Zeit wurde eine B-Zell-Wiederherstellung beobachtet, wobei 61% der Patienten im Monat 24 nachweisbare B-Zellen hatten.
• -Basierend auf der WHO-Klassifizierung 2008, welche zum Zeitpunkt der Studie gültig war, wurde die Wirksamkeit an 101 Patienten in Phase 2 mit histologisch bestätigtem DLBCL (N = 77), PMBCL (N = 8), oder DLBCL, welches aus einem follikulären Lymphom (N = 16) entstanden ist, untersucht. Basierend auf der aktuellen WHO-Klassifizierung 2016:
• +Basierend auf der WHO-Klassifizierung 2008, welche zum Zeitpunkt der Studie gültig war, wurde die Wirksamkeit an 101 Patienten in Phase 2 mit histologisch bestätigtem DLBCL (N = 77), PMBCL (N = 8), oder DLBCL, welches aus einem follikulären Lymphom (N = 16) entstanden ist, untersucht. Basierend auf der aktuellen WHO-Klassifizierung 2016:
• -Geeignete Patienten waren mindestens 18 Jahre alt und wiesen eine refraktäre Erkrankung auf; diese war definiert als progrediente Erkrankung (progressive disease, PD) oder stabile Erkrankung (stable disease, SD) als bestes Ansprechen auf die zuletzt angewendete Therapielinie, oder aber Progression innerhalb von 12 Monaten nach autologer Stammzelltransplantation (ASZT). Patienten, die gegenüber einer Chemotherapie refraktär sind oder nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien ein Rezidiv aufweisen, sind im Allgemeinen nicht für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) geeignet.
• -Patienten mussten zuvor mindestens mit einem Anti-CD20-Antikörper sowie einem Anthracyclin enthaltenden Regime behandelt worden sein. Patienten mit einem ZNS-Lymphom, einer vorangegangenen allogenen Stammzelltransplantation oder einer vorherigen Therapie mit Anti-CD19-CAR oder anderen genetisch modifizierten T-Zellen waren ausgeschlossen. Patienten mit ZNS-Erkrankungen (wie z.B. Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie) in der Anamnese, einer Ejektionsfraktion des Herzens von weniger als 50%, Sauerstoffsättigung von weniger als 92% bei Raumluft oder einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Immunsuppression erfordert, waren ausgeschlossen. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung war 27,1 Monate (noch nicht abgeschlossen). ITT war definiert als Anzahl aller Patienten, die einer Leukapharese unterzogen wurden, mITT war definiert als Anzahl aller Patienten, die YESCARTA erhielten.
• +Geeignete Patienten waren mindestens 18 Jahre alt und wiesen eine refraktäre Erkrankung auf; diese war definiert als progrediente Erkrankung (progressive disease, PD) oder stabile Erkrankung (stable disease, SD) als bestes Ansprechen auf die zuletzt angewendete Therapielinie, oder aber Progression innerhalb von 12 Monaten nach autologer Stammzelltransplantation (ASZT). Patienten, die gegenüber einer Chemotherapie refraktär sind oder nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien ein Rezidiv aufweisen, sind im Allgemeinen nicht für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) geeignet.
• +Patienten mussten zuvor mindestens mit einem Anti-CD20-Antikörper sowie einem Anthracyclin enthaltenden Regime behandelt worden sein. Patienten mit einem ZNS-Lymphom, einer vorangegangenen allogenen Stammzelltransplantation oder einer vorherigen Therapie mit Anti-CD19-CAR oder anderen genetisch modifizierten T-Zellen waren ausgeschlossen. Patienten mit ZNS-Erkrankungen (wie z.B. Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie) in der Anamnese, einer Ejektionsfraktion des Herzens von weniger als 50%, Sauerstoffsättigung von weniger als 92% bei Raumluft oder einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Immunsuppression erfordert, waren ausgeschlossen. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung war 27,1 Monate (noch nicht abgeschlossen). ITT war definiert als Anzahl aller Patienten, die einer Leukapharese unterzogen wurden, mITT war definiert als Anzahl aller Patienten, die YESCARTA erhielten.
• -Das mediane Alter der mITT-Studienpopulation betrug 58 Jahre (Spanne: 23 bis 76 Jahre); 67% waren Männer, 86% waren weiss, 3% waren asiatischer Abstammung und 4% waren farbig. Der ECOG-Leistungsstatus zum Studienbeginn entsprach bei 42% ECOG 0 und bei 58% ECOG 1. Die mediane Anzahl vorheriger Therapien betrug 3 (Spanne: 1 bis 10); bei 76% der Patienten war die Erkrankung gegenüber einer zweiten oder weiteren Therapielinie refraktär, und 21% waren innerhalb 1 Jahres nach der autologen HSZT rezidiviert. 46% der Patienten wiesen einen Internationalen Prognostischen Index von 3/4 auf, und 85% der Patienten befanden sich im Krankheitsstadium III/IV.
• +Das mediane Alter der mITT-Studienpopulation betrug 58 Jahre (Spanne: 23 bis 76 Jahre); 67% waren Männer, 86% waren weiss, 3% waren asiatischer Abstammung und 4% waren farbig. Der ECOG-Leistungsstatus zum Studienbeginn entsprach bei 42% ECOG 0 und bei 58% ECOG 1. Die mediane Anzahl vorheriger Therapien betrug 3 (Spanne: 1 bis 10); bei 76% der Patienten war die Erkrankung gegenüber einer zweiten oder weiteren Therapielinie refraktär, und 21% waren innerhalb 1 Jahres nach der autologen HSZT rezidiviert. 46% der Patienten wiesen einen Internationalen Prognostischen Index von 3/4 auf, und 85% der Patienten befanden sich im Krankheitsstadium III/IV.
• -Das mediane Alter der ITT-Studienpopulation betrug 58 Jahre (Spanne: 23 bis 76 Jahre), 69% waren Männer, 85% waren weiss, 4% waren asiatischer Abstammung und 4% waren farbig. Der ECOG-Leistungsstatus zum Studienbeginn entsprach bei 41% ECOG 0 und bei 59% ECOG 1. Die mediane Anzahl vorheriger Therapien betrug 3 (Spanne: 1 bis 10); bei 77% der Patienten war die Erkrankung gegenüber einer zweiten oder weiteren Therapielinie refraktär, und 20% waren innerhalb 1 Jahres nach der autologen HSZT rezidiviert. 46% der Patienten wiesen einen Internationalen Prognostischen Index von 3/4 auf, und 85% der Patienten befanden sich im Krankheitsstadium III/IV.
• -YESCARTA wurde als Einzel-Infusion mit einer Zieldosis von 2 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg im Anschluss an ein Chemotherapie-Schema zur Lymphodepletion von 500 mg/m2 intravenösem Cyclophosphamid und 30 mg/m2 intravenösem Fludarabin verabreicht; die Lymphodepletion erfolgte am 5., 4. und 3. Tag vor der Behandlung mit YESCARTA. Alle 108 Patienten, welche mit YESCARTA in ZUMA-1 (Phasen 1 und 2) behandelt wurden, erhielten eine Chemotherapie zur Lymphodepletion. Alle Patienten hatten einen Ausgangswert an weissen Blutkörperchen von ≥1 x 103/μl (d.h. vor der Chemotherapie zur Lymphodepletion). Nur Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von ≥1000/μl, einer absoluten Lymphozytenzahl von ≥100/µl und einem Thrombozytenwert von ≥75'000/μl zu Studienbeginn wurden in die Studie einbezogen. Eine Bridging-Chemotherapie zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphodepletion war nicht zulässig. Alle Patienten wurden zur Beobachtung und Behandlung von unerwünschten Wirkungen nach der YESCARTA-Infusion für mindestens 7 Tage hospitalisiert.
• +Das mediane Alter der ITT-Studienpopulation betrug 58 Jahre (Spanne: 23 bis 76 Jahre), 69% waren Männer, 85% waren weiss, 4% waren asiatischer Abstammung und 4% waren farbig. Der ECOG-Leistungsstatus zum Studienbeginn entsprach bei 41% ECOG 0 und bei 59% ECOG 1. Die mediane Anzahl vorheriger Therapien betrug 3 (Spanne: 1 bis 10); bei 77% der Patienten war die Erkrankung gegenüber einer zweiten oder weiteren Therapielinie refraktär, und 20% waren innerhalb 1 Jahres nach der autologen HSZT rezidiviert. 46% der Patienten wiesen einen Internationalen Prognostischen Index von 3/4 auf, und 85% der Patienten befanden sich im Krankheitsstadium III/IV.
• +YESCARTA wurde als Einzel-Infusion mit einer Zieldosis von 2 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg im Anschluss an ein Chemotherapie-Schema zur Lymphodepletion von 500 mg/m2 intravenösem Cyclophosphamid und 30 mg/m2 intravenösem Fludarabin verabreicht; die Lymphodepletion erfolgte am 5., 4. und 3. Tag vor der Behandlung mit YESCARTA. Alle 108 Patienten, welche mit YESCARTA in ZUMA-1 (Phasen 1 und 2) behandelt wurden, erhielten eine Chemotherapie zur Lymphodepletion. Alle Patienten hatten einen Ausgangswert an weissen Blutkörperchen von ≥1 x 103/μl (d.h. vor der Chemotherapie zur Lymphodepletion). Nur Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl von ≥1000/μl, einer absoluten Lymphozytenzahl von ≥100/µl und einem Thrombozytenwert von ≥75'000/μl zu Studienbeginn wurden in die Studie einbezogen. Eine Bridging-Chemotherapie zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphodepletion war nicht zulässig. Alle Patienten wurden zur Beobachtung und Behandlung von unerwünschten Wirkungen nach der YESCARTA-Infusion für mindestens 7 Tage hospitalisiert.
• -Von 111 Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden, erhielten 101 YESCARTA. Neun Patienten wurden nicht behandelt, und zwar hauptsächlich aufgrund einer progredienten Erkrankung oder wegen schwerwiegender unerwünschter Wirkungen nach der Aufnahme in die Studie und vor der Lieferung der Zellen. Einer von 111 Patienten erhielt das Arzneimittel wegen eines Herstellungsfehlers nicht. Die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Lieferung des Arzneimittels betrug 17 Tage (Spanne: 14 bis 51 Tage), und die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Infusion betrug 24 Tage (Spanne: 16 bis 73 Tage). Die mediane Dosis betrug 2,0 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg.
• -Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), bestimmt durch die Prüfärzte. Die sekundären Endpunkte beinhalteten objektive Ansprechrate (ORR), bestimmt durch eine unabhängige Prüfungskommission, Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und die Schwere der unerwünschten Ereignisse. Es wurde vorab festgelegt, dass die ORR bei den ersten 92 Patienten getestet wird; diese war signifikant höher als die vorab festgelegte Rate von 20% (p < 0,0001).
• -In der primären Analyse (Nachbeobachtung zumindest 6 Monate) betrug die ORR 82%, basierend auf der modifizierten Intention-to-Treat(mITT)-Population, und die Rate des vollständigen Ansprechens (Complete Response, CR) lag bei 54%, ermittelt durch die Prüfärzte (primärer Endpunkt). In der aktualisierten Analyse (Nachbeobachtung zumindest 12 Monate) betrug die ORR 83%, und die CR Rate lag bei 58%, ermittelt durch die Prüfärzte. In der 24-monatigen Nachbeobachtungs-Analyse betrug die ORR 83% und die CR-Rate lag bei 58%, ermittelt durch die Prüfärzte. Die Wirksamkeitsresultate sind in Tabelle 4 unten zusammengefasst. Das mediane OS in der ITT Population betrug 17,4 Monate (95% KI 11,6 – NE). Die 12 und 24 Monats OS Raten waren 59,5% und 47,7%. Das mediane OS wurde in der mITT Population noch nicht erreicht bei beobachteten 50 Ereignissen/101 Patienten. Die 12 und 24 Monats OS Raten waren 60,4% und 50,5%. In einer Analyse über 36 Monate, betrug das Gesamtüberleben in der mITT Population (101 Patienten) 25,8 Monate. In einer Analyse über 60 Monate betrug die Kaplan-Meier Schätzung für die 3-Jahres, 4-Jahres und 5-Jahres OS Raten 47%, 44% bzw. 43%.
• -Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für Phase 2 von ZUMA-1 (24-Monats-Analyse)
• - Alle Leukapheresiert Alle Behandelten
• +Von 111 Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden, erhielten 101 YESCARTA. Neun Patienten wurden nicht behandelt, und zwar hauptsächlich aufgrund einer progredienten Erkrankung oder wegen schwerwiegender unerwünschter Wirkungen nach der Aufnahme in die Studie und vor der Lieferung der Zellen. Einer von 111 Patienten erhielt das Arzneimittel wegen eines Herstellungsfehlers nicht. Die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Lieferung des Arzneimittels betrug 17 Tage (Spanne: 14 bis 51 Tage), und die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Infusion betrug 24 Tage (Spanne: 16 bis 73 Tage). Die mediane Dosis betrug 2,0 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg.
• +Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), bestimmt durch die Prüfärzte. Die sekundären Endpunkte beinhalteten objektive Ansprechrate (ORR), bestimmt durch eine unabhängige Prüfungskommission, Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und die Schwere der unerwünschten Ereignisse. Es wurde vorab festgelegt, dass die ORR bei den ersten 92 Patienten getestet wird; diese war signifikant höher als die vorab festgelegte Rate von 20% (p < 0,0001).
• +In der primären Analyse (Nachbeobachtung zumindest 6 Monate) betrug die ORR 82%, basierend auf der modifizierten Intention-to-Treat(mITT)-Population, und die Rate des vollständigen Ansprechens (Complete Response, CR) lag bei 54%, ermittelt durch die Prüfärzte (primärer Endpunkt). In der aktualisierten Analyse (Nachbeobachtung zumindest 12 Monate) betrug die ORR 83%, und die CR Rate lag bei 58%, ermittelt durch die Prüfärzte. In der 24-monatigen Nachbeobachtungs-Analyse betrug die ORR 83% und die CR-Rate lag bei 58%, ermittelt durch die Prüfärzte. Die Wirksamkeitsresultate sind in Tabelle 4 unten zusammengefasst. Das mediane OS in der ITT Population betrug 17,4 Monate (95% KI 11,6 – NE). Die 12 und 24 Monats OS Raten waren 59,5% und 47,7%. Das mediane OS wurde in der mITT Population noch nicht erreicht bei beobachteten 50 Ereignissen/101 Patienten. Die 12 und 24 Monats OS Raten waren 60,4% und 50,5%. In einer Analyse über 36 Monate, betrug das Gesamtüberleben in der mITT Population (101 Patienten) 25,8 Monate. In einer Analyse über 60 Monate betrug die Kaplan-Meier Schätzung für die 3-Jahres, 4-Jahres und 5-Jahres OS Raten 47%, 44% bzw. 43%.
• +Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für Phase 2 von ZUMA-1 (24-Monats-Analyse)
• + Alle Leukapheresiert Alle Behandelten
• - 
• -a Die Dauer des Ansprechens und PFS waren zum Zeitpunkt der SZT für Teilnehmer zensiert, die die SZT während des Ansprechens erhielten
• -Hinweis: mITT war definiert als alle Patienten, die YESCARTA in einer Mindestdosis von 1x106 CAR-T-Zellen/kg erhielten
• -Klinische Studie ZUMA-7, Phase 3 (r/r DLCBL und r/r HGBL)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von YESCARTA bei erwachsenen Patienten mit r/r DLCBL und r/r HGBL wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie (ZUMA-7) nachgewiesen. Bei den eingeschlossenen Patienten bestand überwiegend die Diagnose eines nicht anderweitig spezifizierten/nicht weiter klassifizierbaren DLBCLs (69%) und eines High-Grade-B-Zell-Lymphoms (HGBL) (0% mit nicht anderweitig spezifiziertem HGBL und 16% mit MYC / BCL-2 / BCL-6-Gen-Rearrangement (einschliesslich double hit oder triple hit) gemäss Beurteilung des zentralen Labors. 46 Patienten (13%) wurden als "nicht bestätigt" oder "fehlend" kategorisiert, und 10 Patienten (3%) wurden als "andere Lymphome als DLBCL oder HGBL" kategorisiert. Die Patienten wurden nach den molekularen Untergruppen (Keimzentrum-B-Zell-Typ (58%) und aktivierter B-Zell-Typ (7%) sowie "nicht klassifiziert" (9%)) und dem CD19-Expressionsstatus "ja" (77%) und "nein" (7%) gemäss Beurteilung des zentralen Labors weiter kategorisiert. Alle Patienten hatten vorgängig eine Erstlinientherapie mit einer Anthracyclin-haltigen Therapie und monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern erhalten, es sei denn, der Tumor war CD20-negativ. Insgesamt erhielten 359 Patienten nach Randomisierung im Verhältnis 1:1 eine einzelne YESCARTA-Infusion oder die Standardtherapie (definiert als 2 bis 3 Zyklen Standard-Chemoimmuntherapie [R-ICE, R-DHAP oder R-DHAX, R-ESHAP oder R-GDP] gefolgt von hochdosierter Therapie [HDT] und autologer Stammzelltransplantation [ASZT] bei Patienten, deren Erkrankung auf die Behandlung ansprach). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert 1) gemäss dem Ansprechen auf die Erstlinientherapie (primär refraktär vs. Rezidiv ≤6 Monate vs. Rezidiv > 6 und ≤12 Monate) und gemäss aaIPP ( "age-adjusted international prognostic index" ) 0 / 1 vs. 2 / 3. Gründe für den Ausschluss von der Studie waren frühere hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT), primäres ZNS-Lymphom oder Hirnmetastasen, nachweisbare bösartige Zellen im Liquor und ein Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 2 oder höher. Patienten mit aktiven oder schwerwiegenden Infektionen waren ausgeschlossen, jedoch waren Patienten mit einfachen Harnwegsinfektionen und unkomplizierter bakterieller Pharyngitis zugelassen, wenn sie auf eine aktive Behandlung ansprachen. Patienten mit bekannten Infektionen mit dem HIV-, Hepatitis-B- (HBsAG-positiv) oder Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV-positiv) waren ausgeschlossen. Der Einschluss von Patienten nach einer erfolgreichen Behandlung von Hepatitis B oder Hepatitis C in der Anamnese war zulässig, wenn keine Viruslast im quantitativen PCR- und/oder Nukleinsäuretest nachweisbar war.
• -Nach einer Chemotherapie zur Lymphodepletion wurde YESCARTA als einzelne intravenöse Infusion mit einer Zieldosis von 2 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg (Höchstdosis: 2 x 108 Zellen) verabreicht. Das Behandlungsschema zur Lymphodepletion bestand aus Cyclophosphamid 500 mg/m² intravenös und Fludarabin 30 mg/m² intravenös, beide verabreicht am 5., 4. und 3. Tag vor YESCARTA. Eine nicht krankheitsmodifizierende Bridging-Therapie, die auf Kortikosteroide beschränkt war, konnte Patienten mit hoher Krankheitslast beim Screening zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphodepletion verabreicht werden.
• -Von den 180 Patienten, die zur Behandlung mit YESCARTA randomisiert wurden, unterzogen sich 178 der Leukapherese, und 170 wurden mit YESCARTA behandelt. Acht Patienten (4%) wurden nach der Leukapherese nicht behandelt, insbesondere wegen progredienter Erkrankung, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen oder Tod. Da eine erneute Gabe für einen Patienten der klinischen Studie einen zweiten Herstellungslauf erforderte, wurden insgesamt 171 Chargen hergestellt. Die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Produktfreigabe betrug 13 Tage (Spanne: 10 bis 24 Tage), und bis zur YESCARTA-Infusion 26 Tage (Spanne: 16 bis 52 Tage). Die mediane Dosis betrug 2,0 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg für Patienten mit einem Körpergewicht von < 100 kg (Min: 1,0 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg; Max: 2,1, x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg). Für Patienten mit einem Körpergewicht von > 100 kg betrug die mediane Dosis 200 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen. 60 (33%) der behandelten Patienten erhielten eine Bridging-Therapie mit Kortikosteroiden. Alle 170 Patienten, die YESCARTA erhielten, wurden mindestens 7 Tage lang in einer klinischen Einrichtung stationär überwacht. Von den 179 Patienten, die zum Standardtherapie-Studienarm randomisiert wurden, erhielten 64 Patienten (36%) eine HDT-ASZT, einschliesslich 2 Patienten, die eine ASZT ausserhalb der Vorgaben des Prüfplans erhielten.
• -In der Standardtherapie-Gruppe erhielten 49 Patienten (41%) mit DLBCL und 9 Patienten (35%) mit HGBL eine HD-ASZT.
• -In der Gesamtpopulation der Studie betrug das mediane Alter 59 Jahre (Spanne: 21 bis 81 Jahre); 66% waren Männer und 83% waren Weisse. Vierundsiebzig Prozent der Patienten hatten ein primäres refraktäres LBCL, und 26% der Patienten hatten innerhalb von 12 Monaten nach der Erstlinientherapie ein Rezidiv erlitten. Die Patienten hatten einen aaIPI-Score von 0–1 (55%) oder 2–3 (45%) und einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (54%) oder 1 (46%).
• +a Die Dauer des Ansprechens und PFS waren zum Zeitpunkt der SZT für Teilnehmer zensiert, die die SZT während des Ansprechens erhielten
• +Hinweis: mITT war definiert als alle Patienten, die YESCARTA in einer Mindestdosis von 1x106 CAR-T-Zellen/kg erhielten
• +Klinische Studie ZUMA-7, Phase 3 (r/r DLCBL und r/r HGBL)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von YESCARTA bei erwachsenen Patienten mit r/r DLCBL und r/r HGBL wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie (ZUMA-7) nachgewiesen. Bei den eingeschlossenen Patienten bestand überwiegend die Diagnose eines nicht anderweitig spezifizierten/nicht weiter klassifizierbaren DLBCLs (69%) und eines High-Grade-B-Zell-Lymphoms (HGBL) (0% mit nicht anderweitig spezifiziertem HGBL und 16% mit MYC / BCL-2 / BCL-6-Gen-Rearrangement (einschliesslich double hit oder triple hit) gemäss Beurteilung des zentralen Labors. 46 Patienten (13%) wurden als "nicht bestätigt" oder "fehlend" kategorisiert, und 10 Patienten (3%) wurden als "andere Lymphome als DLBCL oder HGBL" kategorisiert. Die Patienten wurden nach den molekularen Untergruppen (Keimzentrum-B-Zell-Typ (58%) und aktivierter B-Zell-Typ (7%) sowie "nicht klassifiziert" (9%)) und dem CD19-Expressionsstatus "ja" (77%) und "nein" (7%) gemäss Beurteilung des zentralen Labors weiter kategorisiert. Alle Patienten hatten vorgängig eine Erstlinientherapie mit einer Anthracyclin-haltigen Therapie und monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern erhalten, es sei denn, der Tumor war CD20-negativ. Insgesamt erhielten 359 Patienten nach Randomisierung im Verhältnis 1:1 eine einzelne YESCARTA-Infusion oder die Standardtherapie (definiert als 2 bis 3 Zyklen Standard-Chemoimmuntherapie [R-ICE, R-DHAP oder R-DHAX, R-ESHAP oder R-GDP] gefolgt von hochdosierter Therapie [HDT] und autologer Stammzelltransplantation [ASZT] bei Patienten, deren Erkrankung auf die Behandlung ansprach). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert 1) gemäss dem Ansprechen auf die Erstlinientherapie (primär refraktär vs. Rezidiv ≤6 Monate vs. Rezidiv > 6 und ≤12 Monate) und gemäss aaIPP ( "age-adjusted international prognostic index" ) 0 / 1 vs. 2 / 3. Gründe für den Ausschluss von der Studie waren frühere hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT), primäres ZNS-Lymphom oder Hirnmetastasen, nachweisbare bösartige Zellen im Liquor und ein Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 2 oder höher. Patienten mit aktiven oder schwerwiegenden Infektionen waren ausgeschlossen, jedoch waren Patienten mit einfachen Harnwegsinfektionen und unkomplizierter bakterieller Pharyngitis zugelassen, wenn sie auf eine aktive Behandlung ansprachen. Patienten mit bekannten Infektionen mit dem HIV-, Hepatitis-B- (HBsAG-positiv) oder Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV-positiv) waren ausgeschlossen. Der Einschluss von Patienten nach einer erfolgreichen Behandlung von Hepatitis B oder Hepatitis C in der Anamnese war zulässig, wenn keine Viruslast im quantitativen PCR- und/oder Nukleinsäuretest nachweisbar war.
• +Nach einer Chemotherapie zur Lymphodepletion wurde YESCARTA als einzelne intravenöse Infusion mit einer Zieldosis von 2 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg (Höchstdosis: 2 x 108 Zellen) verabreicht. Das Behandlungsschema zur Lymphodepletion bestand aus Cyclophosphamid 500 mg/m² intravenös und Fludarabin 30 mg/m² intravenös, beide verabreicht am 5., 4. und 3. Tag vor YESCARTA. Eine nicht krankheitsmodifizierende Bridging-Therapie, die auf Kortikosteroide beschränkt war, konnte Patienten mit hoher Krankheitslast beim Screening zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphodepletion verabreicht werden.
• +Von den 180 Patienten, die zur Behandlung mit YESCARTA randomisiert wurden, unterzogen sich 178 der Leukapherese, und 170 wurden mit YESCARTA behandelt. Acht Patienten (4%) wurden nach der Leukapherese nicht behandelt, insbesondere wegen progredienter Erkrankung, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen oder Tod. Da eine erneute Gabe für einen Patienten der klinischen Studie einen zweiten Herstellungslauf erforderte, wurden insgesamt 171 Chargen hergestellt. Die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Produktfreigabe betrug 13 Tage (Spanne: 10 bis 24 Tage), und bis zur YESCARTA-Infusion 26 Tage (Spanne: 16 bis 52 Tage). Die mediane Dosis betrug 2,0 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg für Patienten mit einem Körpergewicht von < 100 kg (Min: 1,0 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg; Max: 2,1, x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg). Für Patienten mit einem Körpergewicht von > 100 kg betrug die mediane Dosis 200 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen. 60 (33%) der behandelten Patienten erhielten eine Bridging-Therapie mit Kortikosteroiden. Alle 170 Patienten, die YESCARTA erhielten, wurden mindestens 7 Tage lang in einer klinischen Einrichtung stationär überwacht. Von den 179 Patienten, die zum Standardtherapie-Studienarm randomisiert wurden, erhielten 64 Patienten (36%) eine HDT-ASZT, einschliesslich 2 Patienten, die eine ASZT ausserhalb der Vorgaben des Prüfplans erhielten.
• +In der Standardtherapie-Gruppe erhielten 49 Patienten (41%) mit DLBCL und 9 Patienten (35%) mit HGBL eine HD-ASZT.
• +In der Gesamtpopulation der Studie betrug das mediane Alter 59 Jahre (Spanne: 21 bis 81 Jahre); 66% waren Männer und 83% waren Weisse. Vierundsiebzig Prozent der Patienten hatten ein primäres refraktäres LBCL, und 26% der Patienten hatten innerhalb von 12 Monaten nach der Erstlinientherapie ein Rezidiv erlitten. Die Patienten hatten einen aaIPI-Score von 0–1 (55%) oder 2–3 (45%) und einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (54%) oder 1 (46%).
• -Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS), ermittelt durch verblindete zentrale Auswertung. Das EFS war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression gemäss Lugano-Klassifikation (Cheson et al., 2014), Beginn einer neuen Lymphom-Therapie oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was als erstes eintrat. In der Studie wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des EFS bei zu YESCARTA randomisierten Patienten im Vergleich zur Standardtherapie gezeigt (HR: 0,398 [95% KI: 0,308; 0,514]). Das ereignisfreie 24-Monats-Überleben betrug 40,5% [95% KI: 33,2; 47,7] im YESCARTA-Arm und 16,3% [95% KI: 11,1; 22,2] im Standardtherapie-Arm.
• -Die Sekundärendpunkte ORR- und CR-Rate waren bei mit YESCARTA behandelten Patienten signifikant höher, mit einem ORR-Unterschied von 33,1% [95% KI: 23,2; 42,1]) und einem CR-Raten-Unterschied von 33% im YESCARTA-Arm (Tabelle 5). Die mediane DOR betrug im YESCARTA-Arm 26,9 Monate (Spanne: 0 bis 29 Monate), verglichen mit 8,9 Monaten (Spanne: 0 bis 32 Monate) im Standardtherapie-Arm (HR: 0,736 [95% KI: 0,488; 1,108]). Zum Zeitpunkt der primären Analyse des EFS betrug die mediane Studiendauer 24,9 Monate.
• -Die primäre Analyse des Gesamtüberlebens (OS), ein wichtiger sekundärer Endpunkt, wurde zum im Prüfplan festgelegten Zeitpunkt von fünf Jahren ab Aufnahme des ersten Patienten durchgeführt. Eine statistisch signifikante Verbesserung des OS mit YESCARTA gegenüber der Standardtherapie wurde durch die Reduktion des Sterberisikos von 27,4% (HR: 0,726 [95% KI: 0,540; 0,977]) nachgewiesen. Mit geschätzten 48 Monats-OS-Raten von 54,6% bzw. 46,0% wurde das mediane OS im YESCARTA-Arm im Vergleich zu 31,1 Monaten im Standardtherapie-Arm nicht erreicht. Die mediane Studiendauer liegt bei 47,2 Monaten. Siebenundfünfzig Prozent (57%) der Patienten erhielten eine zelluläre Immuntherapie, nachdem sie auf die Standardtherapie nicht angesprochen oder nach der Randomisierung zur Standardtherapie ein Rezidiv erlitten hatten.
• -Die Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse in der Gesamtpopulation ist in Tabelle 5 aufgeführt. Die Kaplan-Meier Kurve des OS ist in Abbildung 1 dargestellt.
• -Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für ZUMA-7
• - YESCARTA N = 180 Standardtherapie N = 179
• +Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS), ermittelt durch verblindete zentrale Auswertung. Das EFS war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression gemäss Lugano-Klassifikation (Cheson et al., 2014), Beginn einer neuen Lymphom-Therapie oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was als erstes eintrat. In der Studie wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des EFS bei zu YESCARTA randomisierten Patienten im Vergleich zur Standardtherapie gezeigt (HR: 0,398 [95% KI: 0,308; 0,514]). Das ereignisfreie 24-Monats-Überleben betrug 40,5% [95% KI: 33,2; 47,7] im YESCARTA-Arm und 16,3% [95% KI: 11,1; 22,2] im Standardtherapie-Arm.
• +Die Sekundärendpunkte ORR- und CR-Rate waren bei mit YESCARTA behandelten Patienten signifikant höher, mit einem ORR-Unterschied von 33,1% [95% KI: 23,2; 42,1]) und einem CR-Raten-Unterschied von 33% im YESCARTA-Arm (Tabelle 5). Die mediane DOR betrug im YESCARTA-Arm 26,9 Monate (Spanne: 0 bis 29 Monate), verglichen mit 8,9 Monaten (Spanne: 0 bis 32 Monate) im Standardtherapie-Arm (HR: 0,736 [95% KI: 0,488; 1,108]). Zum Zeitpunkt der primären Analyse des EFS betrug die mediane Studiendauer 24,9 Monate.
• +Die primäre Analyse des Gesamtüberlebens (OS), ein wichtiger sekundärer Endpunkt, wurde zum im Prüfplan festgelegten Zeitpunkt von fünf Jahren ab Aufnahme des ersten Patienten durchgeführt. Eine statistisch signifikante Verbesserung des OS mit YESCARTA gegenüber der Standardtherapie wurde durch die Reduktion des Sterberisikos von 27,4% (HR: 0,726 [95% KI: 0,540; 0,977]) nachgewiesen. Mit geschätzten 48 Monats-OS-Raten von 54,6% bzw. 46,0% wurde das mediane OS im YESCARTA-Arm im Vergleich zu 31,1 Monaten im Standardtherapie-Arm nicht erreicht. Die mediane Studiendauer liegt bei 47,2 Monaten. Siebenundfünfzig Prozent (57%) der Patienten erhielten eine zelluläre Immuntherapie, nachdem sie auf die Standardtherapie nicht angesprochen oder nach der Randomisierung zur Standardtherapie ein Rezidiv erlitten hatten.
• +Die Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse in der Gesamtpopulation ist in Tabelle 5 aufgeführt. Die Kaplan-Meier Kurve des OS ist in Abbildung 1 dargestellt.
• +Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für ZUMA-7
• + YESCARTA N = 180 Standardtherapie N = 179
• - 
• -a Ermittelt durch zentrale Auswertung zum Zeitpunkt der primären Analyse des EFS.
• -b Kaplan-Meier-Methode.
• -c Einseitige p-Werte. Stratifizierter Log-Rank-Test oder stratifizierter CMH-Test nach Ansprechen auf die Erstlinientherapie (primär refraktär vs. Rezidiv ≤6 Monate nach der Erstlinientherapie vs. Rezidiv > 6 und ≤12 Monate nach der Erstlinientherapie) und dem auf die Zweitlinientherapie bezogenen altersangepassten internationalen prognostischen Index (0 bis 1 vs. 2 bis 3) angepasst.
• -d Der p-Wert wird mit 0,0249 verglichen, der einseitigen Wirksamkeitsgrenze (Signifikanzniveau) für die primäre OS-Analyse.
• -e Nach Einschätzung des Prüfarztes.
• -f Nach Auswertung zum Zeitpunkt der primären Analyse des OS (fünf Jahre ab Aufnahme des ersten Teilnehmers).
• +a Ermittelt durch zentrale Auswertung zum Zeitpunkt der primären Analyse des EFS.
• +b Kaplan-Meier-Methode.
• +c Einseitige p-Werte. Stratifizierter Log-Rank-Test oder stratifizierter CMH-Test nach Ansprechen auf die Erstlinientherapie (primär refraktär vs. Rezidiv ≤6 Monate nach der Erstlinientherapie vs. Rezidiv > 6 und ≤12 Monate nach der Erstlinientherapie) und dem auf die Zweitlinientherapie bezogenen altersangepassten internationalen prognostischen Index (0 bis 1 vs. 2 bis 3) angepasst.
• +d Der p-Wert wird mit 0,0249 verglichen, der einseitigen Wirksamkeitsgrenze (Signifikanzniveau) für die primäre OS-Analyse.
• +e Nach Einschätzung des Prüfarztes.
• +f Nach Auswertung zum Zeitpunkt der primären Analyse des OS (fünf Jahre ab Aufnahme des ersten Teilnehmers).
• -Zum Zeitpunkt der primären OS-Analyse hatten insgesamt 10 Patienten (6%) eine wiederholte Behandlung mit YESCARTA erhalten. Aufgrund der geringen Anzahl an Patienten kann keine Schlussfolgerung bezüglich der Wirksamkeit und Sicherheit gezogen werden.
• +Zum Zeitpunkt der primären OS-Analyse hatten insgesamt 10 Patienten (6%) eine wiederholte Behandlung mit YESCARTA erhalten. Aufgrund der geringen Anzahl an Patienten kann keine Schlussfolgerung bezüglich der Wirksamkeit und Sicherheit gezogen werden.
• -Acht Prozent (8%) der Patienten im YESCARTA-Arm erhielten nachfolgend eine zelluläre Immuntherapie ausserhalb des Prüfplans (einschliesslich 7%, die eine autologe Anti-CD19-CAR-Zelltherapie erhielten, und einschliesslich der 10 Patienten (6%), die eine wiederholte Behandlung mit YESCARTA erhielten).
• +Acht Prozent (8%) der Patienten im YESCARTA-Arm erhielten nachfolgend eine zelluläre Immuntherapie ausserhalb des Prüfplans (einschliesslich 7%, die eine autologe Anti-CD19-CAR-Zelltherapie erhielten, und einschliesslich der 10 Patienten (6%), die eine wiederholte Behandlung mit YESCARTA erhielten).
• -Klinische Studie (ZUMA-5), Phase 2, rezidiviertes oder refraktäres FL
• +Klinische Studie (ZUMA-5), Phase 2, rezidiviertes oder refraktäres FL
• -Für die Studie geeignete Patienten waren ≥18 Jahre alt und hatten nach 2 oder mehr vorherigen Therapielinien eine rezidivierte oder refraktäre Erkrankung.
• -Die vorherige Therapie musste einen gegen CD20 gerichteten monoklonalen Antikörper in Kombination mit einem alkylierenden Mittel umfassen (eine Monotherapie mit einem gegen CD20 gerichteten Antikörper zählte nicht als Therapielinie). Patienten mit SD (ohne Rezidiv) > 1 Jahr nach Abschluss der letzten Therapie waren ausgeschlossen. Patienten mit ZNS-Lymphomen, allogener SZT in der Anamnese oder vorheriger Therapie mit Anti-CD19-CAR- oder anderen genetisch modifizierten T-Zellen waren ausgeschlossen. Patienten mit ZNS-Erkrankungen (wie z.B. Krampfanfälle oder zerebrosvaskuläre Ischämie) in der Anamnese, einer Auswurffraktion des Herzens von weniger als 50% oder einer Sauerstoffsättigung bei Raumluft von weniger als 92% oder mit Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, waren nicht geeignet. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiven oder schwerwiegenden Infektionen, transformierten Lymphomen oder Beteiligung des ZNS.
• -Zum Zeitpunkt der primären Analyse waren insgesamt 127 FL-Patienten in die Studie aufgenommen worden, einschliesslich 80 Patienten, die 3 oder mehr Therapielinien erhalten hatten, und bei allen war eine Leukapherese durchgeführt worden. Im Zeitraum zwischen dem Datenstichtag zur primären Analyse und dem Datenstichtag zur 24-Monats- Nachbeobachtungs-Analyse wurden keine zusätzlichen FL-Patienten eingeschlossen oder mit YESCARTA behandelt. Die tatsächliche Dauer der Nachbeobachtung betrug 26,55 Monate (Spanne: 0,3 bis 44,3 Monate, Studie noch laufend). Unter den 127 in die Studie aufgenommenen FL-Patienten hatten 80 Patienten 3 oder mehr vorherige Therapielinien erhalten. Die demografischen Daten in der Population, die 3 oder mehr vorherige Therapielinien erhalten hatte, stimmte mit der Gesamtpopulation überein. Eine Zusammenfassung der demografischen Patientendaten ist in Tabelle 6 angegeben.
• -Tabelle 6: Zusammenfassung der demografischen Daten für FL-Patienten aus ZUMA-5 (24-Monats-Analyse)
• -Kategorie Alle Patienten mit Leukapherese Alle Patienten mit Leukapherese
• +Für die Studie geeignete Patienten waren ≥18 Jahre alt und hatten nach 2 oder mehr vorherigen Therapielinien eine rezidivierte oder refraktäre Erkrankung.
• +Die vorherige Therapie musste einen gegen CD20 gerichteten monoklonalen Antikörper in Kombination mit einem alkylierenden Mittel umfassen (eine Monotherapie mit einem gegen CD20 gerichteten Antikörper zählte nicht als Therapielinie). Patienten mit SD (ohne Rezidiv) > 1 Jahr nach Abschluss der letzten Therapie waren ausgeschlossen. Patienten mit ZNS-Lymphomen, allogener SZT in der Anamnese oder vorheriger Therapie mit Anti-CD19-CAR- oder anderen genetisch modifizierten T-Zellen waren ausgeschlossen. Patienten mit ZNS-Erkrankungen (wie z.B. Krampfanfälle oder zerebrosvaskuläre Ischämie) in der Anamnese, einer Auswurffraktion des Herzens von weniger als 50% oder einer Sauerstoffsättigung bei Raumluft von weniger als 92% oder mit Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, waren nicht geeignet. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiven oder schwerwiegenden Infektionen, transformierten Lymphomen oder Beteiligung des ZNS.
• +Zum Zeitpunkt der primären Analyse waren insgesamt 127 FL-Patienten in die Studie aufgenommen worden, einschliesslich 80 Patienten, die 3 oder mehr Therapielinien erhalten hatten, und bei allen war eine Leukapherese durchgeführt worden. Im Zeitraum zwischen dem Datenstichtag zur primären Analyse und dem Datenstichtag zur 24-Monats- Nachbeobachtungs-Analyse wurden keine zusätzlichen FL-Patienten eingeschlossen oder mit YESCARTA behandelt. Die tatsächliche Dauer der Nachbeobachtung betrug 26,55 Monate (Spanne: 0,3 bis 44,3 Monate, Studie noch laufend). Unter den 127 in die Studie aufgenommenen FL-Patienten hatten 80 Patienten 3 oder mehr vorherige Therapielinien erhalten. Die demografischen Daten in der Population, die 3 oder mehr vorherige Therapielinien erhalten hatte, stimmte mit der Gesamtpopulation überein. Eine Zusammenfassung der demografischen Patientendaten ist in Tabelle 6 angegeben.
• +Tabelle 6: Zusammenfassung der demografischen Daten für FL-Patienten aus ZUMA-5 (24-Monats-Analyse)
• + Kategorie Alle Patienten mit Leukapherese Alle Patienten mit Leukapherese
• - 
• -YESCARTA wurde angewendet als einzelne intravenöse Infusion mit einer Zieldosis von 2 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg nach einem Chemotherapieschema zur Lymphodepletion mit Cyclophosphamid 500 mg/m2 intravenös und Fludarabin 30 mg/m2 intravenös, beide verabreicht am 5., 4. und 3. Tag vor YESCARTA. Alle Patienten wurden zur Beobachtung über einen Zeitraum von mindestens 7 Tagen nach der YESCARTA-Infusion hospitalisiert. Die Verabreichung und Überwachung von YESCARTA in ZUMA-5 entspricht dem Vorgehen in ZUMA-1.
• -Die primäre Analyse wurde durchgeführt, als 84 nacheinander eingeschlossene FL-Patienten ab Beurteilung des ersten Ansprechens mindestens 12 Monate lang nachbeobachtet worden waren. Der primäre Endpunkt war die ORR. Sekundäre Endpunkte waren die CR-Rate, ORR und CR bei Patienten, die 3 oder mehr Therapielinien erhalten hatten, DOR, OS und progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS) sowie die Inzidenz unerwünschter Ereignisse. Zum Zeitpunkt der primären Analyse wurden drei der 127 eingeschlossenen FL-Patienten nicht behandelt, aufgrund Verletzung der Einschlusskriterien oder Tod vor der Behandlung. Eine 24-Monats-Nachbeobachtungs-Analyse wurde durchgeführt, als 86 FL-Patienten nach der Infusion mindestens 24 Monate lang nachbeobachtet worden waren.
• -Zum Zeitpunkt der 24-Monats-Nachbeobachtungs-Analyse wurden keine zusätzlichen Patienten einer Leukapherese unterzogen bzw. mit YESCARTA behandelt. Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Freigabe des Arzneimittels betrug 12 Tage (Spanne: 10 bis 37 Tage), von der Leukapherese bis zur Lieferung des Arzneimittels 17 Tage (Spanne: 13 bis 72 Tage) und von der Leukapherese bis zur YESCARTA-Infusion 27 Tage (Spanne: 19 bis 330 Tage): Die mediane Dosis betrug 2,0 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg.
• -Unter den eingeschlossenen 127 FL-Patienten hatten 80 bereits 3 oder mehr Therapielinien erhalten. Die ORR betrug 91% und die CR-Rate 79%. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 0,99 Monate (Spanne: 0,8 bis 3,1 Monate), die mediane DOR betrug 38,6 Monate und der Anteil der Responder, deren Ansprechen bis Monat 24 anhielt, betrug 55%. Eine Subgruppenanalyse umfasste die ORR bei Patienten, die refraktär waren (89%), sowie Patienten mit einem FLIPI-Score ≥3 (95%), einer hohen Tumorlast (91%), einer Krankheitsprogression innerhalb von 24 Monaten nach der ersten Immuntherapie (91%) und mit einer vorherigen Behandlung mit einem PI3K-Inhibitor (91%). Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für FL-Patienten mit 3 oder mehr vorherigen Therapielinien sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Neunundzwanzig der 80 FL-Patienten, die 3 oder mehr Therapielinien erhalten hatten, erreichten anfangs eine PR, von denen 19 später eine CR erreichten.
• +YESCARTA wurde angewendet als einzelne intravenöse Infusion mit einer Zieldosis von 2 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg nach einem Chemotherapieschema zur Lymphodepletion mit Cyclophosphamid 500 mg/m2 intravenös und Fludarabin 30 mg/m2 intravenös, beide verabreicht am 5., 4. und 3. Tag vor YESCARTA. Alle Patienten wurden zur Beobachtung über einen Zeitraum von mindestens 7 Tagen nach der YESCARTA-Infusion hospitalisiert. Die Verabreichung und Überwachung von YESCARTA in ZUMA-5 entspricht dem Vorgehen in ZUMA-1.
• +Die primäre Analyse wurde durchgeführt, als 84 nacheinander eingeschlossene FL-Patienten ab Beurteilung des ersten Ansprechens mindestens 12 Monate lang nachbeobachtet worden waren. Der primäre Endpunkt war die ORR. Sekundäre Endpunkte waren die CR-Rate, ORR und CR bei Patienten, die 3 oder mehr Therapielinien erhalten hatten, DOR, OS und progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS) sowie die Inzidenz unerwünschter Ereignisse. Zum Zeitpunkt der primären Analyse wurden drei der 127 eingeschlossenen FL-Patienten nicht behandelt, aufgrund Verletzung der Einschlusskriterien oder Tod vor der Behandlung. Eine 24-Monats-Nachbeobachtungs-Analyse wurde durchgeführt, als 86 FL-Patienten nach der Infusion mindestens 24 Monate lang nachbeobachtet worden waren.
• +Zum Zeitpunkt der 24-Monats-Nachbeobachtungs-Analyse wurden keine zusätzlichen Patienten einer Leukapherese unterzogen bzw. mit YESCARTA behandelt. Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Freigabe des Arzneimittels betrug 12 Tage (Spanne: 10 bis 37 Tage), von der Leukapherese bis zur Lieferung des Arzneimittels 17 Tage (Spanne: 13 bis 72 Tage) und von der Leukapherese bis zur YESCARTA-Infusion 27 Tage (Spanne: 19 bis 330 Tage): Die mediane Dosis betrug 2,0 x 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg.
• +Unter den eingeschlossenen 127 FL-Patienten hatten 80 bereits 3 oder mehr Therapielinien erhalten. Die ORR betrug 91% und die CR-Rate 79%. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 0,99 Monate (Spanne: 0,8 bis 3,1 Monate), die mediane DOR betrug 38,6 Monate und der Anteil der Responder, deren Ansprechen bis Monat 24 anhielt, betrug 55%. Eine Subgruppenanalyse umfasste die ORR bei Patienten, die refraktär waren (89%), sowie Patienten mit einem FLIPI-Score ≥3 (95%), einer hohen Tumorlast (91%), einer Krankheitsprogression innerhalb von 24 Monaten nach der ersten Immuntherapie (91%) und mit einer vorherigen Behandlung mit einem PI3K-Inhibitor (91%). Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für FL-Patienten mit 3 oder mehr vorherigen Therapielinien sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Neunundzwanzig der 80 FL-Patienten, die 3 oder mehr Therapielinien erhalten hatten, erreichten anfangs eine PR, von denen 19 später eine CR erreichten.
• -Kategorie Alle Patienten mit einer Leukapherese N = 80
• + Kategorie Alle Patienten mit einer Leukapherese N = 80
• - 
• -a. Gemäss der International Working Group Lugano Classification (Cheson 2014), beurteilt durch die unabhängige radiologische Prüfungskommission
• -b. Unter allen Respondern wird die DOR ab dem Datum des ersten objektiven Ansprechens bis zum Datum der Progression oder des Todes gemessen.
• -c. Gemessen ab dem Datum des ersten objektiven Ansprechens bis zum Datum der Progression oder des Todes.
• +a. Gemäss der International Working Group Lugano Classification (Cheson 2014), beurteilt durch die unabhängige radiologische Prüfungskommission
• +b. Unter allen Respondern wird die DOR ab dem Datum des ersten objektiven Ansprechens bis zum Datum der Progression oder des Todes gemessen.
• +c. Gemessen ab dem Datum des ersten objektiven Ansprechens bis zum Datum der Progression oder des Todes.
• -Nach Infusion von YESCARTA war bei den Anti-CD19-CAR-T-Zellen eine schnelle anfängliche Expansion zu beobachten, gefolgt von einem Rückgang auf Werte, die nach 3 Monaten fast dem Ausgangswert entsprachen.
• -Die Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen traten innerhalb der ersten 7–14 Tage nach dem Tag der YESCARTA-Infusion auf. Alter (Spanne: 21 bis 80 Jahre) und Geschlecht hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die AUC und die Spitzenkonzentrationen von YESCARTA.
• -Bei Patienten mit DLBCL in ZUMA 1 lag die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut (Cmax) bei 38,3 Zellen/µl (Spanne: 0,8-1513,7 Zellen/μl); diese ging nach 1 Monat nach der YESCARTA-Infusion auf einen Median von 2,1 Zellen/µl (Spanne: 0-167,4 Zellen/μl) sowie 3 Monate nach der YESCARTA-Infusion auf einen Median von 0,4 Zellen/µl (Spanne: 0-28,4 Zellen/μl) zurück.
• -Unter den Patienten in ZUMA-7 lag die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut bei 25,84 Zellen/µl (Spanne: 0,04 bis 1173,25 Zellen/µl); diese ging bei den auswertbaren Patienten nach 3 Monaten auf das Ausgangsniveau (0,35 Zellen/μl; Spanne: 0,00 bis 28,44 Zellen/µl) zurück, aber die Zellen waren bei 12 von 30 auswertbaren Patienten bis 24 Monate nach der Behandlung noch nachweisbar.
• -Bei Patienten mit FL lag die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut (Cmax) bei 39,4 Zellen/µl (Spanne: 0,5-1415,4 Zellen/μl). Die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut betrug nach der Infusion 8 Tage (Spanne: 8 bis 371 Tage). Nach 3 Monaten nahmen die Konzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen fast bis auf das Niveau zu Studienbeginn ab, und zwar auf einen Median von 0,4 Zellen/μl (Spanne: 0 bis 15,8 Zellen/μl).
• -Bei Patienten mit DLBCL und PMBCL in ZUMA-1 stand die Anzahl der Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut in einem positiven Zusammenhang mit dem objektiven Ansprechen (CR oder PR). Die medianen Spitzenkonzentrationen der Anti-CD19-CAR-T-Zellen waren bei Respondern (n = 73) um 205% höher als die entsprechenden Konzentrationen bei Non-Respondern (n = 23) (43,6 Zellen/μl vs. 21,2 Zellen/μl). Die mediane AUCTag 0-28 bei ansprechenden Patienten (n = 73) lag bei 251% der entsprechenden Konzentration bei Non-Respondern (n = 23) (557,1 Tage x Zellen/μl vs. 222,0 Tage x Zellen/μl). Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration betrug 8 Tage (7 Tage nach dem Tag der YESCARTA-Infusion).
• +Nach Infusion von YESCARTA war bei den Anti-CD19-CAR-T-Zellen eine schnelle anfängliche Expansion zu beobachten, gefolgt von einem Rückgang auf Werte, die nach 3 Monaten fast dem Ausgangswert entsprachen.
• +Die Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen traten innerhalb der ersten 7–14 Tage nach dem Tag der YESCARTA-Infusion auf. Alter (Spanne: 21 bis 80 Jahre) und Geschlecht hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die AUC und die Spitzenkonzentrationen von YESCARTA.
• +Bei Patienten mit DLBCL in ZUMA 1 lag die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut (Cmax) bei 38,3 Zellen/µl (Spanne: 0,8-1513,7 Zellen/μl); diese ging nach 1 Monat nach der YESCARTA-Infusion auf einen Median von 2,1 Zellen/µl (Spanne: 0-167,4 Zellen/μl) sowie 3 Monate nach der YESCARTA-Infusion auf einen Median von 0,4 Zellen/µl (Spanne: 0-28,4 Zellen/μl) zurück.
• +Unter den Patienten in ZUMA-7 lag die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut bei 25,84 Zellen/µl (Spanne: 0,04 bis 1173,25 Zellen/µl); diese ging bei den auswertbaren Patienten nach 3 Monaten auf das Ausgangsniveau (0,35 Zellen/μl; Spanne: 0,00 bis 28,44 Zellen/µl) zurück, aber die Zellen waren bei 12 von 30 auswertbaren Patienten bis 24 Monate nach der Behandlung noch nachweisbar.
• +Bei Patienten mit FL lag die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut (Cmax) bei 39,4 Zellen/µl (Spanne: 0,5-1415,4 Zellen/μl). Die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut betrug nach der Infusion 8 Tage (Spanne: 8 bis 371 Tage). Nach 3 Monaten nahmen die Konzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen fast bis auf das Niveau zu Studienbeginn ab, und zwar auf einen Median von 0,4 Zellen/μl (Spanne: 0 bis 15,8 Zellen/μl).
• +Bei Patienten mit DLBCL und PMBCL in ZUMA-1 stand die Anzahl der Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut in einem positiven Zusammenhang mit dem objektiven Ansprechen (CR oder PR). Die medianen Spitzenkonzentrationen der Anti-CD19-CAR-T-Zellen waren bei Respondern (n = 73) um 205% höher als die entsprechenden Konzentrationen bei Non-Respondern (n = 23) (43,6 Zellen/μl vs. 21,2 Zellen/μl). Die mediane AUCTag 0-28 bei ansprechenden Patienten (n = 73) lag bei 251% der entsprechenden Konzentration bei Non-Respondern (n = 23) (557,1 Tage x Zellen/μl vs. 222,0 Tage x Zellen/μl). Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration betrug 8 Tage (7 Tage nach dem Tag der YESCARTA-Infusion).
• -Einige Patienten benötigten Tocilizumab/ICANS und Kortikosteroide zur Behandlung von CRS und neurologischen Toxizitäten. Patienten, die mit Tocilizumab behandelt wurden (n = 44), hatten 262% und 232% höhere Anti-CD19 CAR T-Zellen, gemessen mit AUCTag 0-28 bzw. Spitzenkonzentration, im Vergleich zu Patienten, die kein Tocilizumab erhielten (n = 57). Ebenso hatten Patienten, die Kortikosteroide erhielten (n = 26), 217% und 155% mehr AUCTag 0-28 und Spitzenkonzentration als Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (n = 75).
• -Unter den Patienten in ZUMA-7 stand die Anzahl der Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut in einem positiven Zusammenhang mit dem objektiven Ansprechen (CR oder PR). Die medianen Spitzenkonzentrationen der Anti-CD19-CAR-T-Zellen waren bei Respondern (n = 142) um etwa 275% höher als die entsprechenden Konzentrationen bei Non-Respondern (n = 20) (28,9 Zellen/μl vs. 10,5 Zellen/ μl). Die mediane AUCTag 0-28 bei ansprechenden Patienten (n = 142) war um etwa 417% höher als die entsprechende Konzentration bei Non-Respondern (n = 20) (292,9 Tage x Zellen/μl vs. 70,1 Tage x Zellen/μl). Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration betrug 8 Tage (7 Tage nach dem Tag der YESCARTA-Infusion).
• -Daten, die während der Nachbeobachtung nach der YESCARTA-Infusion gewonnen wurden, zeigten, dass 18 von 28 Patienten im fortlaufenden Ansprechen und mit auswertbaren CAR-T-Werten nach 24 Monaten keine nachweisbaren genmarkierten Anti-CD19 CAR-T-Zellen hatten, während 10 von 28 Patienten sehr niedrige Werte nachweisbarer genmarkierter CAR-T-Zellen hatten. Einige Patienten benötigten Tocilizumab und Kortikosteroide zur Behandlung von CRS und neurologischen Toxizitäten. Patienten, die mit Tocilizumab behandelt wurden (n = 112), hatten einen 215%- und 274%-fachen Anstieg der Anti-CD19 CAR T-Zellen, gemessen mit AUCTag 0-28 bzw. Spitzenkonzentration, im Vergleich zu Patienten, die kein Tocilizumab erhielten (n = 58). Ebenso hatten Patienten, die Kortikosteroide erhielten (n = 77), 272% und 176% mehr AUCTag 0-28 und Spitzenkonzentration als Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (n = 93).
• -Bei Patienten mit FL betrug die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen bei Respondern (n = 79) im Vergleich zu Non-Respondern (n = 3) 37,62 Zellen/μ bzw. 35,31 Zellen/μl. Die mediane AUC0-28 betrug bei Respondern im Vergleich zu Non-Respondern 451,17 Zellen/μl•Tage bzw. 247,14 Zellen/μl•Tage.
• +Einige Patienten benötigten Tocilizumab/ICANS und Kortikosteroide zur Behandlung von CRS und neurologischen Toxizitäten. Patienten, die mit Tocilizumab behandelt wurden (n = 44), hatten 262% und 232% höhere Anti-CD19 CAR T-Zellen, gemessen mit AUCTag 0-28 bzw. Spitzenkonzentration, im Vergleich zu Patienten, die kein Tocilizumab erhielten (n = 57). Ebenso hatten Patienten, die Kortikosteroide erhielten (n = 26), 217% und 155% mehr AUCTag 0-28 und Spitzenkonzentration als Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (n = 75).
• +Unter den Patienten in ZUMA-7 stand die Anzahl der Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut in einem positiven Zusammenhang mit dem objektiven Ansprechen (CR oder PR). Die medianen Spitzenkonzentrationen der Anti-CD19-CAR-T-Zellen waren bei Respondern (n = 142) um etwa 275% höher als die entsprechenden Konzentrationen bei Non-Respondern (n = 20) (28,9 Zellen/μl vs. 10,5 Zellen/ μl). Die mediane AUCTag 0-28 bei ansprechenden Patienten (n = 142) war um etwa 417% höher als die entsprechende Konzentration bei Non-Respondern (n = 20) (292,9 Tage x Zellen/μl vs. 70,1 Tage x Zellen/μl). Die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration betrug 8 Tage (7 Tage nach dem Tag der YESCARTA-Infusion).
• +Daten, die während der Nachbeobachtung nach der YESCARTA-Infusion gewonnen wurden, zeigten, dass 18 von 28 Patienten im fortlaufenden Ansprechen und mit auswertbaren CAR-T-Werten nach 24 Monaten keine nachweisbaren genmarkierten Anti-CD19 CAR-T-Zellen hatten, während 10 von 28 Patienten sehr niedrige Werte nachweisbarer genmarkierter CAR-T-Zellen hatten. Einige Patienten benötigten Tocilizumab und Kortikosteroide zur Behandlung von CRS und neurologischen Toxizitäten. Patienten, die mit Tocilizumab behandelt wurden (n = 112), hatten einen 215%- und 274%-fachen Anstieg der Anti-CD19 CAR T-Zellen, gemessen mit AUCTag 0-28 bzw. Spitzenkonzentration, im Vergleich zu Patienten, die kein Tocilizumab erhielten (n = 58). Ebenso hatten Patienten, die Kortikosteroide erhielten (n = 77), 272% und 176% mehr AUCTag 0-28 und Spitzenkonzentration als Patienten, die keine Kortikosteroide erhielten (n = 93).
• +Bei Patienten mit FL betrug die mediane Spitzenkonzentration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen bei Respondern (n = 79) im Vergleich zu Non-Respondern (n = 3) 37,62 Zellen/μ bzw. 35,31 Zellen/μl. Die mediane AUC0-28 betrug bei Respondern im Vergleich zu Non-Respondern 451,17 Zellen/μl•Tage bzw. 247,14 Zellen/μl•Tage.
• -Alter (Spanne: 21–81 Jahre) und Geschlecht hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die AUCTag 0-28 sowie auf die Spitzenkonzentration von YESCARTA.
• +Alter (Spanne: 21–81 Jahre) und Geschlecht hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die AUCTag 0-28 sowie auf die Spitzenkonzentration von YESCARTA.
• -YESCARTA ist 1 Jahr lang stabil, wenn es gefroren in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (≤ -150°C) aufbewahrt wird.
• -YESCARTA ist nach vollständigem Auftauen bei Raumtemperatur (20°C bis 25°C) bis zu 3 Stunden stabil. Um sicherzustellen, dass die Stabilität nach dem Auftauen aufrechterhalten wird, muss die YESCARTA-Infusion innerhalb von 30 Minuten nach vollständigem Auftauen beginnen, und die Gesamtdauer der Infusion soll 30 Minuten nicht überschreiten (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +YESCARTA ist 1 Jahr lang stabil, wenn es gefroren in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (≤ -150°C) aufbewahrt wird.
• +YESCARTA ist nach vollständigem Auftauen bei Raumtemperatur (20°C bis 25°C) bis zu 3 Stunden stabil. Um sicherzustellen, dass die Stabilität nach dem Auftauen aufrechterhalten wird, muss die YESCARTA-Infusion innerhalb von 30 Minuten nach vollständigem Auftauen beginnen, und die Gesamtdauer der Infusion soll 30 Minuten nicht überschreiten (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -YESCARTA kann einmal bei -80°C (± 10°C) für bis zu 90 Tage gelagert werden. Nach der Lagerung bei -80°C (± 10°C) muss das Arzneimittel innerhalb des 90 Tage-Zeitraums oder bis zum angegebenen Verfalldatum angewendet werden, je nachdem, was zuerst eintritt. Nach diesen Zeitpunkten darf das Arzneimittel nicht mehr verwendet werden und muss entsorgt werden.
• +YESCARTA kann einmal bei -80°C (± 10°C) für bis zu 90 Tage gelagert werden. Nach der Lagerung bei -80°C (± 10°C) muss das Arzneimittel innerhalb des 90 Tage-Zeitraums oder bis zum angegebenen Verfalldatum angewendet werden, je nachdem, was zuerst eintritt. Nach diesen Zeitpunkten darf das Arzneimittel nicht mehr verwendet werden und muss entsorgt werden.
• -YESCARTA, eine Infusionsdispersion mit maximal 2x108 Zellen/68 ml [A]
• +YESCARTA, eine Infusionsdispersion mit maximal 2x108 Zellen/68 ml [A]
• -Dezember 2025
• +Februar 2026