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- -Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Talcum, Poly(alcohol vinylicus), Magnesii stearas, Macrogolum 3350, Silica colloidalis anhydrica, Color E 171- - +Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Talcum, Poly(alcohol vinylicus), Magnesii stearas, Macrogolum 3350, Silica colloidalis anhydrica, Titanii dioxidum (E171)
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -Pitolisant weist bei einer Konzentration von 1,33 µM eine Hemmung gegenüber OCT1 (organischen Kationentransportern 1) von mehr als 50 % auf; die extrapolierte IC50 von Pitolisant beträgt 0,795 µM.- -- +Pitolisant weist bei einer Konzentration von 1,33 µM eine Hemmung gegenüber OCT1 (organischen Kationentransportern 1) von mehr als 50 % auf; die extrapolierte IC50 von Pitolisant beträgt 0,795 µM.
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes- +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
- - - - - - - - - - - - - - - -Bei Narkolepsie (mit oder ohne Kataplexie) handelt es sich um eine chronische Erkrankung. Die Wirksamkeit von Pitolisant bei einer Dosierung von bis zu 36 mg einmal täglich zur Behandlung von Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie wurde in zwei 8-wöchigen Hauptstudien, nämlich in den multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudien Harmony I und Harmony CTP, nachgewiesen. In Harmony Ibis, einer Studie mit einem ähnlichen Design, war die Dosis auf 18 mg einmal täglich begrenzt. Die Langzeitsicherheitsdaten von Pitolisant bei dieser Indikation sind in der offenen Langzeitstudie HARMONY III verfügbar.- -Die Zulassungsstudie (Harmony I) mit flexibler Dosisanpassung, in der das Prüfpräparat mit Placebo und Modafinil (400 mg/Tag) verglichen wurde, umfasste 94 Patienten (31 Patienten wurden mit Pitolisant behandelt, 30 mit Placebo und 33 mit Modafinil). Die Anfangsdosis betrug 9 mg einmal täglich und wurde entsprechend der Wirksamkeit, dem Ansprechen und der Verträglichkeit in Abständen von einer Woche auf 18 mg bzw. 36 mg einmal täglich erhöht. Die meisten Patienten (60 %) erreichten eine Dosierung von 36 mg einmal täglich. Um die Wirksamkeit von Pitolisant auf die exzessive Tagesschläfrigkeit zu beurteilen, wurde der Score (Punktwert) auf dem Epworth-Test zur Tagesschläfrigkeit (Epworth Sleepiness Scale; ESS) als primäres Wirksamkeitskriterium herangezogen. Die Ergebnisse bei Anwendung von Pitolisant waren jenen in der Placebogruppe signifikant überlegen (mittlerer Unterschied: -3,33; 95%-KI [-5,83 bis - 0,83]; p <0,05), unterschied sich jedoch nicht signifikant von den Ergebnissen in der Modafinil- Gruppe (mittlerer Unterschied: 0,12; 95%-KI [-2,5 bis 2,7]). Für die beiden wirkstoffhaltigen Substanzen wurde ein ähnlicher wachheitsfördernder Effekt ermittelt (Abbildung 1).- -- +Bei Narkolepsie (mit oder ohne Kataplexie) handelt es sich um eine chronische Erkrankung. Die Wirksamkeit von Pitolisant bei einer Dosierung von bis zu 36 mg einmal täglich zur Behandlung von Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie wurde in zwei 8-wöchigen Hauptstudien, nämlich in den multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudien Harmony I und Harmony CTP, nachgewiesen. In Harmony Ibis, einer Studie mit einem ähnlichen Design, war die Dosis auf 18 mg einmal täglich begrenzt.
- +Die Langzeitsicherheitsdaten von Pitolisant bei dieser Indikation sind in der offenen Langzeitstudie HARMONY III verfügbar.
- +Die Zulassungsstudie (Harmony I) mit flexibler Dosisanpassung, in der das Prüfpräparat mit Placebo und Modafinil (400 mg/Tag) verglichen wurde, umfasste 94 Patienten (31 Patienten wurden mit Pitolisant behandelt, 30 mit Placebo und 33 mit Modafinil). Die Anfangsdosis betrug 9 mg einmal täglich und wurde entsprechend der Wirksamkeit, dem Ansprechen und der Verträglichkeit in Abständen von einer Woche auf 18 mg bzw. 36 mg einmal täglich erhöht. Die meisten Patienten (60 %) erreichten eine Dosierung von 36 mg einmal täglich. Um die Wirksamkeit von Pitolisant auf die exzessive Tagesschläfrigkeit zu beurteilen, wurde der Score (Punktwert) auf dem Epworth-Test zur Tagesschläfrigkeit (Epworth Sleepiness Scale; ESS) als primäres Wirksamkeitskriterium herangezogen. Die Ergebnisse bei Anwendung von Pitolisant waren jenen in der Placebogruppe signifikant überlegen (mittlerer Unterschied: -3,33; 95%-KI [-5,83 bis - 0,83]; p <0,05), unterschied sich jedoch nicht signifikant von den Ergebnissen in der Modafinil- Gruppe (mittlerer Unterschied: 0,12; 95%-KI [-2,5 bis 2,7]). Für die beiden wirkstoffhaltigen Substanzen wurde ein ähnlicher wachheitsfördernder Effekt ermittelt (Abbildung 1).
- - - - -An der zweiten Zulassungsstudie (Harmony Ibis) nahmen 165 Patienten teil; 67 Patienten wurden mit Pitolisant, 33 mit Placebo und 65 mit Modafinil behandelt. Das Studiendesign ähnelte jenem der Studie Harmony I; der einzige Unterschied war, dass die Höchstdosis für Pitolisant, die von 75 % der Patienten erreicht wurde, 18 mg einmal täglich statt 36 mg einmal täglich (wie in der Studie Harmony I) betrug. Da ein erhebliches Ungleichgewicht zum Vergleich von Ergebnissen mit oder ohne Clustergruppierung von Prüfzentren führte, zeigte der konservativste Ansatz für Pitolisant im Vergleich zu Placebo eine nicht signifikante Reduzierung des ESS-Score (Pitolisant-Placebo = -1,94; p=0,065). Die Ergebnisse zur Inzidenz von Kataplexien bei einer Dosis von 18 mg einmal täglich standen nicht im Einklang mit jenen der ersten Zulassungsstudie (36 mg einmal täglich).- -- +An der zweiten Zulassungsstudie (Harmony Ibis) nahmen 165 Patienten teil; 67 Patienten wurden mit Pitolisant, 33 mit Placebo und 65 mit Modafinil behandelt. Das Studiendesign ähnelte jenem der Studie Harmony I; der einzige Unterschied war, dass die Höchstdosis für Pitolisant, die von 75 % der Patienten erreicht wurde, 18 mg einmal täglich statt 36 mg einmal täglich (wie in der Studie Harmony I) betrug. Da ein erhebliches Ungleichgewicht zum Vergleich von Ergebnissen mit oder ohne Clustergruppierung von Prüfzentren führte, zeigte der konservativste Ansatz für Pitolisant im Vergleich zu Placebo eine nicht signifikante Reduzierung des ESS-Score (Pitolisant-Placebo = -1,94; p=0,065). Die Ergebnisse zur Inzidenz von Kataplexien bei einer Dosis von 18 mg einmal täglich standen nicht im Einklang mit jenen der ersten Zulassungsstudie (36 mg einmal täglich).
- - -Hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts, der wöchentlichen Inzidenz von Kataplexie- Episoden (Weekly Rate of Cataplexy; WRC), waren die Ergebnisse von Pitolisant jenen aus der Placebogruppe signifikant überlegen (p <0,0001), mit einer progressiven Reduzierung von der Baseline bis zum Behandlungsende von 64 % (Abbildung 2). Zum Baselinezeitpunkt betrug das geometrische Mittel der WRC in der Placebo- bzw. in der Pitolisant-Gruppe 7,31 (Median = 6,5 [4,5;12) und 9,15 (Median = 8,5 [5,5; 15,5]). Während des Behandlungszeitraums mit stabiler Dosisgabe (bis zum Ende der Behandlung) verringerte sich bei Patienten, bei denen mindestens eine Kataplexie- Episode aufgetreten war, das geometrische Mittel der WRC in der Placebo- und in der Pitolisant- Gruppe auf 6,79 (Median = 6 [3; 15]) bzw. 3,28 [Median = 3 [1,3; 6]). Die beobachtete WRC in der Pitolisant-Gruppe betrug etwa die Hälfte der WRC in der Placebo-Gruppe; die Effektgrösse von Pitolisant im Vergleich zu Placebo wurde durch die relative Rate (rR (Pt/Pb), rR=0,512; 95%-KI [0,435 bis 0,603]; p <0,0001) zusammengefasst.- -- +Hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts, der wöchentlichen Inzidenz von Kataplexie- Episoden (Weekly Rate of Cataplexy; WRC), waren die Ergebnisse von Pitolisant jenen aus der Placebogruppe signifikant überlegen (p <0,0001), mit einer progressiven Reduzierung von der Baseline bis zum Behandlungsende von 64 % (Abbildung 2). Zum Baselinezeitpunkt betrug das geometrische Mittel der WRC in der Placebo- bzw. in der Pitolisant-Gruppe 7,31 (Median = 6,5 [4,5;12) und 9,15 (Median = 8,5 [5,5; 15,5]). Während des Behandlungszeitraums mit stabiler Dosisgabe (bis zum Ende der Behandlung) verringerte sich bei Patienten, bei denen mindestens eine Kataplexie- Episode aufgetreten war, das geometrische Mittel der WRC in der Placebo- und in der Pitolisant- Gruppe auf 6,79 (Median = 6 [3; 15]) bzw. 3,28 [Median = 3 [1,3; 6]). Die beobachtete WRC in der Pitolisant-Gruppe betrug etwa die Hälfte der WRC in der Placebo-Gruppe; die Effektgrösse von Pitolisant im Vergleich zu Placebo wurde durch die relative Rate (rR (Pt/Pb), rR=0,512; 95%-KI [0,435 bis 0,603]; p <0,0001) zusammengefasst.
- - -Die Höchstdosis, die während der Studie verabreicht wurde, betrug bei 85 % der Patienten 36 mg/Tag. Nach 12-monatiger Behandlung sind die Verbesserungen bei der exzessiven Tagesschläfrigkeit, die anhand des ESS-Punktwerts der verbleibenden Patienten ermittelt wurden, gleich hoch wie in den anderen Studien, die bei narkoleptischen Patienten durchgeführt wurden. Die Abnahme des mittleren ESS-Punktwerts (Standardabweichung) belief sich nach 1 Jahr auf -3,62 (4,63).- +Die Höchstdosis, die während der Studie verabreicht wurde, betrug bei 85 % der Patienten 36 mg/Tag. Nach 12-monatiger Behandlung sind die Verbesserungen bei der exzessiven Tagesschläfrigkeit, die anhand des ESS-Punktwerts der verbleibenden Patienten ermittelt wurden, gleich hoch wie in den anderen Studien, die bei narkoleptischen Patienten durchgeführt wurden. Die Abnahme des mittleren ESS-Punktwerts (Standardabweichung) belief sich nach 1 Jahr auf -3,62 (4,63).
- - - Placebo (n = 38) Pitolisant (n = 72)- + Placebo (n = 38) Pitolisant (n = 72)
- - - - - - -Auf Lebermikrosomen bewirkt Pitolisant und seine wichtigsten Metaboliten bis zu einer Konzentration von 13,3 µM, einer Konzentration, die deutlich höher ist als die Spiegel, die bei einer therapeutischen Dosis erreicht werden, keine signifikante Hemmung der Wirkung von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 oder CYP3A4 und der Isoformen der Uridindiphosphat-Glucuronosyl- Transferasen UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7. Pitolisant ist ein mittelstarker Inhibitor (IC50 = 2,6 µM) von CYP2D6.- -- +Auf Lebermikrosomen bewirkt Pitolisant und seine wichtigsten Metaboliten bis zu einer Konzentration von 13,3 µM, einer Konzentration, die deutlich höher ist als die Spiegel, die bei einer therapeutischen Dosis erreicht werden, keine signifikante Hemmung der Wirkung von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 oder CYP3A4 und der Isoformen der Uridindiphosphat-Glucuronosyl- Transferasen UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7. Pitolisant ist ein mittelstarker Inhibitor (IC50 = 2,6 µM) von CYP2D6.
- - - - - - -Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (Stadien 2 bis 4 gemäss der internationalen Klassifizierung der chronischen Nierenerkrankung, d. h. Kreatinin-Clearance zwischen 15 ml/min und 89 ml/min) waren Cmax und AUC tendenziell um den Faktor 2,5 erhöht, ohne Auswirkungen auf die Halbwertszeit (siehe "Dosierung/Anwendung" ).- -- +Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (Stadien 2 bis 4 gemäss der internationalen Klassifizierung der chronischen Nierenerkrankung, d. h. Kreatinin-Clearance zwischen 15 ml/min und 89 ml/min) waren Cmax und AUC tendenziell um den Faktor 2,5 erhöht, ohne Auswirkungen auf die Halbwertszeit (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
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