• -Jede Filmtablette enthält 155,04 mg Lactose-Monohydrat.
• +Jede Filmtablette enthält 155,04 mg Lactose-Monohydrat.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 245 mg Tenofovirdisoproxil (entsprechend 300 mg Tenofovirdisoproxilmaleat).
• -Tenofovir Viatris 245 mg ist indiziert in Kombination mit Emtricitabin oder Lamivudin und einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) oder einem Proteaseinhibitor für die Behandlung von antiretroviral naiven HIV-1-infizierten Erwachsenen über 18 Jahren.
• -Tenofovir Viatris 245 mg soll nicht Bestandteil einer Dreifach-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI)-Kombination sein. Für weitere nicht empfohlene antiretrovirale Arzneimittelkombinationen: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».
• -Tenofovir Viatris 245 mg ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei HIV-1-infizierten Patienten über 18 Jahren, bei denen ein virologisches Versagen der antiretroviralen Kombinationsbehandlung (ART) aufgetreten ist. Der Nutzen von Tenofovirdisoproxil zur Behandlung einer HIV-1-Infektion wurde in Intensivierungsstudien gezeigt, bei denen Tenofovirdisoproxil zusätzlich zu einer bestehenden ART gegeben wurde. Der überwiegende Anteil der Patienten wurde mit einer Dreifach-Kombinationstherapie gegen HIV vorbehandelt und zeigte ein frühes virologisches Versagen (<10'000 HIV-RNA Kopien/ml), wobei der grössere Anteil der Patienten <5000 HIV-RNA Kopien/ml hatte. Zum jetzigen Zeitpunkt ist der Nutzen von Tenofovir Viatris 245 mg bei Patienten mit mehr als 10'000 HIV-RNA Kopien/ml unbekannt.
• +Tenofovir Viatris 245 mg ist indiziert in Kombination mit Emtricitabin oder Lamivudin und einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) oder einem Proteaseinhibitor für die Behandlung von antiretroviral naiven HIV-1-infizierten Erwachsenen über 18 Jahren.
• +Tenofovir Viatris 245 mg soll nicht Bestandteil einer Dreifach-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI)-Kombination sein. Für weitere nicht empfohlene antiretrovirale Arzneimittelkombinationen: siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" .
• +Tenofovir Viatris 245 mg ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei HIV-1-infizierten Patienten über 18 Jahren, bei denen ein virologisches Versagen der antiretroviralen Kombinationsbehandlung (ART) aufgetreten ist. Der Nutzen von Tenofovirdisoproxil zur Behandlung einer HIV-1-Infektion wurde in Intensivierungsstudien gezeigt, bei denen Tenofovirdisoproxil zusätzlich zu einer bestehenden ART gegeben wurde. Der überwiegende Anteil der Patienten wurde mit einer Dreifach-Kombinationstherapie gegen HIV vorbehandelt und zeigte ein frühes virologisches Versagen (<10'000 HIV-RNA Kopien/ml), wobei der grössere Anteil der Patienten <5000 HIV-RNA Kopien/ml hatte. Zum jetzigen Zeitpunkt ist der Nutzen von Tenofovir Viatris 245 mg bei Patienten mit mehr als 10'000 HIV-RNA Kopien/ml unbekannt.
• -Tenofovir Viatris 245 mg ist indiziert für die Behandlung chronischer Hepatitis B bei Erwachsenen mit:
• -·kompensierter Lebererkrankung mit nachgewiesener aktiver viraler Replikation, dauerhaft erhöhten Alaninaminotransferase-(ALT-)Werten im Serum und histologischem Nachweis einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «HBV-Daten», «Klinische Wirksamkeit»).
• -·dekompensierter Lebererkrankung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»; «Unerwünschte Wirkungen»; und «Eigenschaften/Wirkungen», «HBV-Daten», «Klinische Wirksamkeit»).
• +Tenofovir Viatris 245 mg ist indiziert für die Behandlung chronischer Hepatitis B bei Erwachsenen mit:
• +kompensierter Lebererkrankung mit nachgewiesener aktiver viraler Replikation, dauerhaft erhöhten Alaninaminotransferase-(ALT-)Werten im Serum und histologischem Nachweis einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" , "HBV-Daten" , "Klinische Wirksamkeit" ).
• +dekompensierter Lebererkrankung (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ; "Unerwünschte Wirkungen" ; und "Eigenschaften/Wirkungen" , "HBV-Daten" , "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Die empfohlene Dosis von Tenofovir Viatris 245 mg für die Behandlung von HIV oder chronischer Hepatitis B beträgt 245 mg Tenofovirdisoproxil (1 Filmtablette) einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit.
• +Die empfohlene Dosis von Tenofovir Viatris 245 mg für die Behandlung von HIV oder chronischer Hepatitis B beträgt 245 mg Tenofovirdisoproxil (1 Filmtablette) einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit.
• -Chronische Hepatitis B: Die optimale Therapiedauer ist nicht bekannt. Eine Beendigung der Behandlung kann wie folgt in Erwägung gezogen werden.
• -·Bei HBeAg-positiven Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens 6-12 Monate nach einer bestätigten HBe-Serokonversion (HBeAg-Verlust und HBV-DNA-Verlust mit Nachweis von anti-HBe-Ak) oder bis zu einer HBs-Serokonversion oder bis zu einem Verlust der Wirksamkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») durchgeführt werden. Die ALT- und HBV-DNA-Werte im Serum sollten nach Beendigung der Behandlung regelmässig bestimmt werden, um einen späteren virologischen Rückfall zu erkennen.
• -·Bei HBeAg-negativen Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens bis zu einer HBs-Serokonversion oder bis zu einem nachgewiesenen Verlust der Wirksamkeit durchgeführt werden. Bei einer längerfristigen Behandlungsdauer von mehr als 2 Jahren wird eine regelmässige Überprüfung des Therapieschemas empfohlen, um sicher zu stellen, dass die gewählte Behandlung für den Patienten weiterhin angemessen ist.
• +Chronische Hepatitis B: Die optimale Therapiedauer ist nicht bekannt. Eine Beendigung der Behandlung kann wie folgt in Erwägung gezogen werden.
• +-Bei HBeAg-positiven Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens 6-12 Monate nach einer bestätigten HBe-Serokonversion (HBeAg-Verlust und HBV-DNA-Verlust mit Nachweis von anti-HBe-Ak) oder bis zu einer HBs-Serokonversion oder bis zu einem Verlust der Wirksamkeit (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) durchgeführt werden. Die ALT- und HBV-DNA-Werte im Serum sollten nach Beendigung der Behandlung regelmässig bestimmt werden, um einen späteren virologischen Rückfall zu erkennen.
• +-Bei HBeAg-negativen Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens bis zu einer HBs-Serokonversion oder bis zu einem nachgewiesenen Verlust der Wirksamkeit durchgeführt werden. Bei einer längerfristigen Behandlungsdauer von mehr als 2 Jahren wird eine regelmässige Überprüfung des Therapieschemas empfohlen, um sicher zu stellen, dass die gewählte Behandlung für den Patienten weiterhin angemessen ist.
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik».
• +Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" .
• -Wenn Tenofovir Viatris 245 mg bei Patienten mit chronischer Hepatitis B, mit oder ohne HIV-Koinfektion, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wenn Tenofovir Viatris 245 mg bei Patienten mit chronischer Hepatitis B, mit oder ohne HIV-Koinfektion, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es liegen limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) vor. Daten zum Langzeit-Sicherheitsprofil bei leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) wurden nicht evaluiert. Tenofovir Viatris 245 mg sollte deshalb bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nur eingesetzt werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung das potenzielle Risiko überwiegt. Es wird empfohlen, das Dosisintervall bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min anzupassen.
• -Leichte Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min): Limitierte Daten aus klinischen Studien unterstützen die einmal tägliche Dosierung von Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min): Es wird empfohlen, 245 mg Tenofovirdisoproxil alle 48 Stunden anzuwenden. Diese Empfehlung basiert auf der Modellierung von pharmakokinetischen Daten nach Einmalgabe von Tenofovirdisoproxil bei nicht-HIV- und nicht-HBV-infizierten Probanden mit unterschiedlich ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen, wurde aber nicht durch Daten aus klinischen Studien bestätigt. Deshalb sollten bei diesen Patienten das klinische Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10-29 ml/min): Eine geeignete Dosisanpassung ist aufgrund fehlender alternativer Tablettenstärken nicht möglich. Deshalb wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen. Besteht keine alternative Therapiemöglichkeit, kann folgendes verlängertes Dosisintervall angewendet werden: 245 mg Tenofovirdisoproxil alle 72-96 Stunden (Dosierung: zweimal wöchentlich). Diese Anpassung der Dosierung beruht nicht auf Daten aus klinischen Studien. Simulationen zeigen, dass das verlängerte Dosisintervall möglicherweise nicht optimal ist und zu einer erhöhten Toxizität und ungenügender Wirksamkeit führen könnte. Deshalb müssen das klinische Ansprechen und die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Nicht-dialysepflichtige Patienten (Kreatinin-Clearance <10 ml/min): Für nicht-dialysepflichtige Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min konnten keine Dosisempfehlungen aufgestellt werden. Deshalb ist die Anwendung bei diesen Patienten kontraindiziert.
• +Es liegen limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) vor. Daten zum Langzeit-Sicherheitsprofil bei leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) wurden nicht evaluiert. Tenofovir Viatris 245 mg sollte deshalb bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nur eingesetzt werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung das potenzielle Risiko überwiegt. Es wird empfohlen, das Dosisintervall bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min anzupassen.
• +Leichte Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min): Limitierte Daten aus klinischen Studien unterstützen die einmal tägliche Dosierung von Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min): Es wird empfohlen, 245 mg Tenofovirdisoproxil alle 48 Stunden anzuwenden. Diese Empfehlung basiert auf der Modellierung von pharmakokinetischen Daten nach Einmalgabe von Tenofovirdisoproxil bei nicht-HIV- und nicht-HBV-infizierten Probanden mit unterschiedlich ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen, wurde aber nicht durch Daten aus klinischen Studien bestätigt. Deshalb sollten bei diesen Patienten das klinische Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10-29 ml/min): Eine geeignete Dosisanpassung ist aufgrund fehlender alternativer Tablettenstärken nicht möglich. Deshalb wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen. Besteht keine alternative Therapiemöglichkeit, kann folgendes verlängertes Dosisintervall angewendet werden: 245 mg Tenofovirdisoproxil alle 72-96 Stunden (Dosierung: zweimal wöchentlich). Diese Anpassung der Dosierung beruht nicht auf Daten aus klinischen Studien. Simulationen zeigen, dass das verlängerte Dosisintervall möglicherweise nicht optimal ist und zu einer erhöhten Toxizität und ungenügender Wirksamkeit führen könnte. Deshalb müssen das klinische Ansprechen und die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Nicht-dialysepflichtige Patienten (Kreatinin-Clearance <10 ml/min): Für nicht-dialysepflichtige Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min konnten keine Dosisempfehlungen aufgestellt werden. Deshalb ist die Anwendung bei diesen Patienten kontraindiziert.
• -Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahren erlauben. Da bei Patienten über 65 Jahren häufig Nierenfunktionsstörungen vorliegen, sollte Tenofovir Viatris 245 mg bei dieser Patientengruppe nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahren erlauben. Da bei Patienten über 65 Jahren häufig Nierenfunktionsstörungen vorliegen, sollte Tenofovir Viatris 245 mg bei dieser Patientengruppe nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovir Viatris 245 mg bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Tenofovir Viatris 245 mg soll bei Kindern oder Jugendlichen nicht verwendet werden, bis weitere Daten für diese Altersgruppen vorliegen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovir Viatris 245 mg bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Tenofovir Viatris 245 mg soll bei Kindern oder Jugendlichen nicht verwendet werden, bis weitere Daten für diese Altersgruppen vorliegen.
• -Bei Patienten mit Schluckbeschwerden kann Tenofovir Viatris 245 mg in ca. 100 ml Wasser, Orangensaft oder Traubensaft aufgelöst werden.
• +Bei Patienten mit Schluckbeschwerden kann Tenofovir Viatris 245 mg in ca. 100 ml Wasser, Orangensaft oder Traubensaft aufgelöst werden.
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -·Niereninsuffizienz mit Kreatinin-Clearance <10 ml/min.
• -·Dialysepflichtige Patienten.
• +-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• +-Niereninsuffizienz mit Kreatinin-Clearance <10 ml/min.
• +-Dialysepflichtige Patienten.
• -Tenofovir Viatris 245 mg wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht. Da ältere Patienten mit einer grösseren Wahrscheinlichkeit eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe besondere Vorsicht geboten.
• -Allen HBV-infizierten Patienten sollte angeboten werden, sich auf HIV-Antikörper testen zu lassen, bevor mit der Tenofovirdisoproxil-Therapie begonnen wird (siehe unten «Koinfektion mit HIV-1 und Hepatitis B»).
• +Tenofovir Viatris 245 mg wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht. Da ältere Patienten mit einer grösseren Wahrscheinlichkeit eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe besondere Vorsicht geboten.
• +Allen HBV-infizierten Patienten sollte angeboten werden, sich auf HIV-Antikörper testen zu lassen, bevor mit der Tenofovirdisoproxil-Therapie begonnen wird (siehe unten "Koinfektion mit HIV-1 und Hepatitis B" ).
• -·Tenofovir Viatris 245 mg darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil enthalten.
• -·Tenofovir Viatris 245 mg darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• -·Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir Viatris 245 mg und Didanosin wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte unerwünschte Wirkungen erhöht sein könnte (siehe «Interaktionen»). Seltene Fälle von Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, wurden berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil zur Behandlung der HIV-1-Infektion angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet (siehe auch «Dreifache NRTI- bzw. NNRTI-Therapie»).
• +-Tenofovir Viatris 245 mg darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil enthalten.
• +-Tenofovir Viatris 245 mg darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden (siehe "Interaktionen" ).
• +-Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir Viatris 245 mg und Didanosin wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte unerwünschte Wirkungen erhöht sein könnte (siehe "Interaktionen" ). Seltene Fälle von Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, wurden berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil zur Behandlung der HIV-1-Infektion angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet (siehe auch "Dreifache NRTI- bzw. NNRTI-Therapie" ).
• -Tenofovirdisoproxil wurde nicht bei antiretroviral erfahrenen HIV-infizierten Patienten mit komplett versagenden Vorbehandlungsregimen (HIV-RNA Kopien >100'000/ml) untersucht. Falls Tenofovir bei dieser Patientengruppe angewendet werden sollte, müssen engmaschige Kontrollen der HIV-RNA Kopien durchgeführt werden, um eine Wirkung von Tenofovir in dieser Situation zu überprüfen. Eine Kombination mit einem bzw. mehreren anderen bis dahin bei diesen Patienten noch nicht angewendeten HIV-Arzneimitteln ist nach Möglichkeit zu empfehlen, obwohl Daten zu dieser Anwendung nicht vorliegen. In der Studie mit antiretroviral naiven Patienten waren auch Patienten mit mehr als 100'000 HIV-RNA Kopien/ml eingeschlossen.
• +Tenofovirdisoproxil wurde nicht bei antiretroviral erfahrenen HIV-infizierten Patienten mit komplett versagenden Vorbehandlungsregimen (HIV-RNA Kopien >100'000/ml) untersucht. Falls Tenofovir bei dieser Patientengruppe angewendet werden sollte, müssen engmaschige Kontrollen der HIV-RNA Kopien durchgeführt werden, um eine Wirkung von Tenofovir in dieser Situation zu überprüfen. Eine Kombination mit einem bzw. mehreren anderen bis dahin bei diesen Patienten noch nicht angewendeten HIV-Arzneimitteln ist nach Möglichkeit zu empfehlen, obwohl Daten zu dieser Anwendung nicht vorliegen. In der Studie mit antiretroviral naiven Patienten waren auch Patienten mit mehr als 100'000 HIV-RNA Kopien/ml eingeschlossen.
• -Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine ART mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine ART mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern (siehe auch "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
• +Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
• -Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert. Bei der Anwendung von Tenofovirdisoproxil im klinischen Alltag wurden akutes Nierenversagen, Tubulusnekrose, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie, Proteinurie sowie proximale renale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Das renale Sicherheitsprofil von Tenofovirdisoproxil wurde nur in sehr limitiertem Umfang bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) untersucht.
• -Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Tenofovir Viatris 245 mg zu berechnen sowie die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen.
• +Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert. Bei der Anwendung von Tenofovirdisoproxil im klinischen Alltag wurden akutes Nierenversagen, Tubulusnekrose, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie, Proteinurie sowie proximale renale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Das renale Sicherheitsprofil von Tenofovirdisoproxil wurde nur in sehr limitiertem Umfang bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) untersucht.
• +Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Tenofovir Viatris 245 mg zu berechnen sowie die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen.
• -Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 10-50 ml/min: Es liegen limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung vor. Die Exposition gegenüber Tenofovir kann bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min deutlich erhöht sein. Tenofovirdisoproxil sollte deshalb nur eingesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das mögliche Risiko überwiegt. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10-29 ml/min) wird die Anwendung von Tenofovir nicht empfohlen. Wenn keine alternative Therapiemöglichkeit besteht, muss das Dosisintervall angepasst, und die Nierenfunktion und die Viruslast müssen engmaschig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf <50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Tenofovir Viatris 245 mg erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollten auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glucosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Proximale renale Tubulopathie» in «Unerwünschte Wirkungen»). Das Dosisintervall von Tenofovir Viatris 245 mg sollte entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, bei denen die Kreatinin-Clearance auf <50 ml/min oder der Serumphosphatspiegel auf <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, sollte ausserdem eine Unterbrechung der Therapie mit Tenofovir Viatris 245 mg erwogen werden. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Tenofovirdisoproxil erwogen werden.
• -Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2) ist die Anwendung von Tenofovir Viatris 245 mg zu vermeiden (siehe «Interaktionen»). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir Viatris 245 mg und anderen nephrotoxischen Arzneimitteln unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.
• +Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 10-50 ml/min: Es liegen limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung vor. Die Exposition gegenüber Tenofovir kann bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min deutlich erhöht sein. Tenofovirdisoproxil sollte deshalb nur eingesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das mögliche Risiko überwiegt. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10-29 ml/min) wird die Anwendung von Tenofovir nicht empfohlen. Wenn keine alternative Therapiemöglichkeit besteht, muss das Dosisintervall angepasst, und die Nierenfunktion und die Viruslast müssen engmaschig überwacht werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
• +Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf <50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Tenofovir Viatris 245 mg erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollten auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glucosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe "Proximale renale Tubulopathie" in "Unerwünschte Wirkungen" ). Das Dosisintervall von Tenofovir Viatris 245 mg sollte entsprechend angepasst werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei Patienten, bei denen die Kreatinin-Clearance auf <50 ml/min oder der Serumphosphatspiegel auf <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, sollte ausserdem eine Unterbrechung der Therapie mit Tenofovir Viatris 245 mg erwogen werden. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Tenofovirdisoproxil erwogen werden.
• +Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2) ist die Anwendung von Tenofovir Viatris 245 mg zu vermeiden (siehe "Interaktionen" ). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir Viatris 245 mg und anderen nephrotoxischen Arzneimitteln unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.
• -Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosteten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit einem geboosteten Proteaseinhibitor sorgfältig geprüft werden.
• -Tenofovirdisoproxil wurde klinisch nicht untersucht bei Patienten, die Arzneimittel erhielten, die über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine human organic anion transporter (hOAT 1 und 3 oder MRP 4), ausgeschieden werden (z.B. Cidofovir, ein bekanntes nephrotoxisches Arzneimittel). Diese renalen Transportproteine könnten für die tubuläre Sekretion und teilweise für die renale Elimination von Tenofovir und Cidofovir verantwortlich sein. Daher könnte sich die Pharmakokinetik dieser über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine hOAT 1 und 3 oder MRP 4, ausgeschiedenen Arzneimittel bei gleichzeitiger Verabreichung ändern. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wird nicht empfohlen, es sei denn, sie ist unbedingt notwendig. In diesem Fall muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.
• +Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosteten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe "Interaktionen" ). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit einem geboosteten Proteaseinhibitor sorgfältig geprüft werden.
• +Tenofovirdisoproxil wurde klinisch nicht untersucht bei Patienten, die Arzneimittel erhielten, die über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine human organic anion transporter (hOAT 1 und 3 oder MRP 4), ausgeschieden werden (z.B. Cidofovir, ein bekanntes nephrotoxisches Arzneimittel). Diese renalen Transportproteine könnten für die tubuläre Sekretion und teilweise für die renale Elimination von Tenofovir und Cidofovir verantwortlich sein. Daher könnte sich die Pharmakokinetik dieser über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine hOAT 1 und 3 oder MRP 4, ausgeschiedenen Arzneimittel bei gleichzeitiger Verabreichung ändern. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wird nicht empfohlen, es sei denn, sie ist unbedingt notwendig. In diesem Fall muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.
• -Entzündungsschübe während der Behandlung: Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B sind relativ häufig und durch einen vorübergehenden Anstieg des ALT-Wertes im Serum charakterisiert. Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann der ALT-Spiegel ansteigen, während die HBV-DNA-Titer im Serum sinken (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Tenofovir-behandelten Patienten traten Exazerbationen während der Behandlung typischerweise nach 4-8 Wochen Therapiedauer auf. Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung waren die erhöhten ALT-Spiegel im Serum im Allgemeinen nicht von einem Anstieg der Bilirubinkonzentrationen im Serum oder einer Dekompensation begleitet. Patienten mit Leberzirrhose haben ein höheres Risiko für eine Dekompensation nach einer Hepatitis-Exazerbation und sollten deshalb während der Therapie engmaschig überwacht werden.
• -Entzündungsschübe nach Beendigung der Behandlung: Akute Exazerbationen der Hepatitis wurden auch bei Patienten berichtet, die die Hepatitis-B-Therapie beendet haben. Hepatitis-Exazerbationen nach der Behandlung gehen gewöhnlich mit einem Anstieg der HBV-DNA einher und die meisten Fälle scheinen selbst-limitierend zu verlaufen. Es wurden jedoch schwere Exazerbationen, einschliesslich solcher mit letalem Ausgang, berichtet. Die Leberfunktion sollte nach Beendigung der Hepatitis-B-Therapie mindestens 6 Monate durch wiederholte klinische und Laboruntersuchungen überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.
• +Entzündungsschübe während der Behandlung: Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B sind relativ häufig und durch einen vorübergehenden Anstieg des ALT-Wertes im Serum charakterisiert. Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann der ALT-Spiegel ansteigen, während die HBV-DNA-Titer im Serum sinken (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Tenofovir-behandelten Patienten traten Exazerbationen während der Behandlung typischerweise nach 4-8 Wochen Therapiedauer auf. Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung waren die erhöhten ALT-Spiegel im Serum im Allgemeinen nicht von einem Anstieg der Bilirubinkonzentrationen im Serum oder einer Dekompensation begleitet. Patienten mit Leberzirrhose haben ein höheres Risiko für eine Dekompensation nach einer Hepatitis-Exazerbation und sollten deshalb während der Therapie engmaschig überwacht werden.
• +Entzündungsschübe nach Beendigung der Behandlung: Akute Exazerbationen der Hepatitis wurden auch bei Patienten berichtet, die die Hepatitis-B-Therapie beendet haben. Hepatitis-Exazerbationen nach der Behandlung gehen gewöhnlich mit einem Anstieg der HBV-DNA einher und die meisten Fälle scheinen selbst-limitierend zu verlaufen. Es wurden jedoch schwere Exazerbationen, einschliesslich solcher mit letalem Ausgang, berichtet. Die Leberfunktion sollte nach Beendigung der Hepatitis-B-Therapie mindestens 6 Monate durch wiederholte klinische und Laboruntersuchungen überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.
• -Koinfektion mit Hepatitis C oder D
• +Koinfektion mit Hepatitis C oder D
• -Koinfektion mit HIV-1 und Hepatitis B
• -Wegen des Risikos einer Resistenzentwicklung der HI-Viren sollte Tenofovirdisoproxil bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten nur als Teil einer angemessenen ART angewendet werden. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer ART häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden. Es sollte jedoch beachtet werden, dass Anstiege der ALT-Werte als Teil des antiviralen Therapieansprechens unter Tenofovir angesehen werden können (siehe unter «Exazerbationen der Hepatitis»).
• +Koinfektion mit HIV-1 und Hepatitis B
• +Wegen des Risikos einer Resistenzentwicklung der HI-Viren sollte Tenofovirdisoproxil bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten nur als Teil einer angemessenen ART angewendet werden. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer ART häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden. Es sollte jedoch beachtet werden, dass Anstiege der ALT-Werte als Teil des antiviralen Therapieansprechens unter Tenofovir angesehen werden können (siehe unter "Exazerbationen der Hepatitis" ).
• -Tenofovir Viatris 245 mg soll nicht bei antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten mit nachgewiesener K65R-Mutation angewendet werden, weil die K65R-Mutation zum vollständigen Wirkungsverlust von Tenofovir führt (siehe «Pharmakodynamik»).
• +Tenofovir Viatris 245 mg soll nicht bei antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten mit nachgewiesener K65R-Mutation angewendet werden, weil die K65R-Mutation zum vollständigen Wirkungsverlust von Tenofovir führt (siehe "Pharmakodynamik" ).
• -Chronische Hepatitis B
• +Chronische Hepatitis B
• -HIV-infizierte Patienten, die Tenofovir Viatris 245 mg oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
• +HIV-infizierte Patienten, die Tenofovir Viatris 245 mg oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
• -Knochenanomalien, wie z.B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen können, sind möglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxil induzierten proximalen renalen Tubulopathie assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 144 Wochen bei HIV-oder HBV-infizierten Patienten wurde unter Tenofovirdisoproxil eine Verringerung der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Abnahmen der BMD besserten sich im Allgemeinen nach Absetzen der Behandlung.
• +Knochenanomalien, wie z.B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen können, sind möglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxil induzierten proximalen renalen Tubulopathie assoziiert (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +In randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 144 Wochen bei HIV-oder HBV-infizierten Patienten wurde unter Tenofovirdisoproxil eine Verringerung der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Diese Abnahmen der BMD besserten sich im Allgemeinen nach Absetzen der Behandlung.
• -Tenofovir Viatris 245 mg enthält 150 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Tenofovir Viatris 245 mg enthält 150 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -In-vitro-Studien und klinische, pharmakokinetische Interaktionsstudien haben gezeigt, dass das Risiko von CYP450-vermittelter Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxil und anderen Arzneimitteln gering ist (siehe auch «Pharmakokinetik»).
• +In-vitro-Studien und klinische, pharmakokinetische Interaktionsstudien haben gezeigt, dass das Risiko von CYP450-vermittelter Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxil und anderen Arzneimitteln gering ist (siehe auch "Pharmakokinetik" ).
• -(Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tenofovir Viatris 245 mg darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil enthalten.
• -Tenofovir Viatris 245 mg darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden.
• -Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir Viatris 245 mg und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).
• +(Siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Tenofovir Viatris 245 mg darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil enthalten.
• +Tenofovir Viatris 245 mg darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden.
• +Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir Viatris 245 mg und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).
• -Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Die Anwendung von Tenofovir Viatris 245 mg ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2).
• +Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Die Anwendung von Tenofovir Viatris 245 mg ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2).
• -Weitere Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxil und anderen Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei «↑» einen Anstieg bedeutet, «↓» eine Abnahme, «↔» keine Veränderung, «b.i.d.» zweimal täglich und «q.d.» einmal täglich.
• -Tabelle 1: Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxil und anderen antiretroviralen Arzneimitteln
• -Arzneimittel nach therapeutischer Klasse Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax, Cmin Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Tenofovir Viatris 245 mg
• +Weitere Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxil und anderen Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei "↑" einen Anstieg bedeutet, "↓" eine Abnahme, "↔" keine Veränderung, "b.i.d." zweimal täglich und "q.d." einmal täglich.
• +Tabelle 1: Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxil und anderen antiretroviralen Arzneimitteln
• +Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentr Empfehlung zur gleichzeitigen
• +therapeutischer ationMittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Tenofovir Viatris 245 mg
• +Klasse der AUC, Cmax, Cmin
• +
• -Antiretrovirale Arzneimittel
• +Antiretrovirale
• +Arzneimittel
• -Atazanavir/Ritonavir/Tenofovirdisoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Atazanavir: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Darunavir/Ritonavir/Tenofovirdisoproxil (300 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Darunavir: Kein signifikanter Effekt auf die PK-Parameter von Darunavir/Ritonavir. Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Lopinavir/Ritonavir/Tenofovirdisoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir: Kein signifikanter Effekt auf die PK-Parameter von Lopinavir/Ritonavir. Tenofovir: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Atazanavir/Ritonavir Atazanavir:AUC: ↓ 25%Cmax: ↓ 28%Cmin: Eine Dosisanpassung wird nicht
• +/Tenofovirdisoproxil ↓ 26%Tenofovir:AUC: ↑ 37%Cmax: ↑ empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrat
• +(300 mg q.d./100 mg 34%Cmin: ↑ 29% ionen könnten Tenofovirdisoproxil-asso
• +q.d./300 mg q.d.) ziierte unerwünschte Wirkungen,
• + darunter Nierenfunktionsstörungen,
• + verstärken. Die Nierenfunktion sollte
• + engmaschig überwacht werden (siehe
• + "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
• + ).
• +Darunavir/Ritonavir/ Darunavir:Kein signifikanter Effekt Eine Dosisanpassung wird nicht
• +Tenofovirdisoproxil( auf die PK-Parameter von empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrat
• +300 mg b.i.d./100 Darunavir/Ritonavir.Tenofovir:AUC: ↑ ionen könnten Tenofovirdisoproxil-asso
• +mg b.i.d./300 mg 22%Cmin: ↑ 37% ziierte unerwünschte Wirkungen,
• +q.d.) darunter Nierenfunktionsstörungen,
• + verstärken. Die Nierenfunktion sollte
• + engmaschig überwacht werden (siehe
• + "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
• + ).
• +Lopinavir/Ritonavir/ Lopinavir/Ritonavir:Kein Eine Dosisanpassung wird nicht
• +Tenofovirdisoproxil( signifikanter Effekt auf die empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrat
• +400 mg b.i.d./100 PK-Parameter von Lopinavir/Ritonavir.T ionen könnten Tenofovirdisoproxil-asso
• +mg b.i.d./300 mg enofovir:AUC: ↑ 32%Cmax: ↔Cmin: ↑ 51% ziierte unerwünschte Wirkungen,
• +q.d.) darunter Nierenfunktionsstörungen,
• + verstärken. Die Nierenfunktion sollte
• + engmaschig überwacht werden (siehe
• + "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
• + ).
• -Adefovirdipivoxil AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovirdisoproxil darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Didanosin Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte unerwünschte Wirkungen erhöht sein könnte. Seltene Fälle von Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, wurden berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen zur Behandlung der HIV-1-Infektion eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Entecavir AUC: ↔ Cmax: ↔ Bei gleichzeitiger Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Entecavir zeigten sich keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.
• -Antivirale Arzneimittel gegen Hepatitis C
• -Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.)1 Ledipasvir: AUC: ↑ 96% Cmax: ↑ 68% Cmin: ↑ 118% Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% Ritonavir: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: ↑ 45% Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% Cmin: ↑ 47% Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Ledipasvir/Sofosbuvir und Atazanavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil-assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht. Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.)1 Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50% Cmax: ↑ 64% Cmin: ↑ 59% Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Ledipasvir/Sofosbuvir und Darunavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil-assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht. Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Ledipasvir: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34% Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegravir AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 65% Cmax: ↑ 61% Cmin: ↑ 115% Es wird keine Dosisanpassung empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilf (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Velpatasvir: AUC: ↑ 142% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 301% Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 39% Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Sofosbuvir/Velpatasvir und Atazanavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil-assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Sofosbuvir/Velpatasvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestätigt. Die Kombination sollte mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↓ 28% Cmax: ↓ 38% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 52% Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Sofosbuvir/Velpatasvir und Darunavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil-assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Sofosbuvir/Velpatasvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestätigt. Die Kombination sollte mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↓ 29% Cmax: ↓ 41% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: ↑ 63% Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% Cmin: ↔ Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Sofosbuvir/Velpatasvir und Lopinavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil-assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Sofosbuvir/Velpatasvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestätigt. Die Kombination sollte mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltegravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 46% Cmin: ↑ 70% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↓ 53% Cmax: ↓ 47% Cmin: ↓ 57% Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% Cmax: ↑ 77% Cmin: ↑ 121% Durch die gleichzeitige Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir und Efavirenz wird erwartet, dass die Plasmakonzentrationen von Velpatasvir erniedrigt werden. Eine gleichzeitige Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir mit Efavirenz-haltigen Regimen wird nicht empfohlen.
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 44% Cmin: ↑ 84% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emitricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: n/a GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: n/a Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 143% Cmax: ↑ 72% Cmin: ↑ 300% Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Ritonavir: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxil-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔ Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Adefovirdipivoxil AUC: ↔Cmax: ↔ Tenofovirdisoproxil darf nicht
• + gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil
• + angewendet werden (siehe
• + "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
• + ).
• +Didanosin Die gleichzeitige Anwendung von Die gleichzeitige Anwendung von
• + Tenofovirdisoproxil und Didanosin Tenofovirdisoproxil und Didanosin
• + führt zu einem Anstieg der wird nicht empfohlen (siehe
• + systemischen Exposition von Didanosin "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
• + um 40-60%, wodurch das Risiko für ).
• + Didanosin-bedingte unerwünschte
• + Wirkungen erhöht sein könnte. Seltene
• + Fälle von Pankreatitis und
• + Laktatazidose, mitunter tödlich,
• + wurden berichtet. Die gleichzeitige
• + Anwendung von Tenofovirdisoproxil und
• + Didanosin 400 mg täglich war mit
• + einer signifikanten Abnahme der
• + CD4-Zellzahl assoziiert,
• + möglicherweise durch eine
• + intrazelluläre Interaktion
• + verursacht, die zu einem Anstieg an
• + phosphoryliertem (d.h. aktivem)
• + Didanosin führte. Bei einer auf 250
• + mg verringerten Dosis von Didanosin,
• + gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil
• + angewendet, wurde bei verschiedenen
• + untersuchten Kombinationen zur
• + Behandlung der HIV-1-Infektion eine
• + hohe Rate an virologischem Versagen
• + berichtet.
• +Entecavir AUC: ↔Cmax: ↔ Bei gleichzeitiger Anwendung von
• + Tenofovirdisoproxil mit Entecavir
• + zeigten sich keine klinisch
• + signifikanten pharmakokinetischen
• + Interaktionen.
• +Antivirale Arzneimit
• +tel gegen Hepatitis
• +C
• +Ledipasvir/Sofosbuvi Ledipasvir:AUC: ↑ 96%Cmax: ↑ 68%Cmin: Erhöhte Plasmakonzentrationen von
• +r(90 mg/400 mg ↑ 118%Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: Tenofovir, bedingt durch eine
• +q.d.) +Atazanavir/Ri ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ gleichzeitige Verabreichung von
• +tonavir(300 mg 42%Atazanavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ Tenofovirdisoproxil, Ledipasvir/Sofosb
• +q.d./100 mg q.d.) + 63%Ritonavir:AUC: ↔Cmax:↔Cmin: ↑ uvir und Atazanavir/Ritonavir können
• +Emtricitabin/Tenofov 45%Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil-a
• +irdisoproxil(200 ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 47%Cmin: ↑ ssoziierten unerwünschten Wirkungen
• +mg/300 mg q.d.)1 47% führen, einschliesslich
• + Nierenfunktionsstörungen. Die
• + Sicherheit von Tenofovirdisoproxil
• + bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofos
• + buvir und einem pharmakokinetischen
• + Booster (z.B. Ritonavir oder
• + Cobicistat) wurde nicht ausreichend
• + untersucht.Wenn keine Alternativen
• + zur Verfügung stehen, sollte diese
• + Kombination mit Vorsicht und unter
• + engmaschiger Überwachung der
• + Nierenfunktion angewendet werden
• + (siehe "Warnhinweise und
• + Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Ledipasvir/Sofosbuvi Ledipasvir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: Erhöhte Plasmakonzentrationen von
• +r(90 mg/400 mg ↔Sofosbuvir:AUC: ↓ 27%Cmax: ↓ Tenofovir, bedingt durch eine
• +q.d.) +Darunavir/Rit 37%GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: gleichzeitige Verabreichung von
• +onavir(800 mg ↔Darunavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: Tenofovirdisoproxil, Ledipasvir/Sofosb
• +q.d./100 mg q.d.) + ↔Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ uvir und Darunavir/Ritonavir können
• +Emtricitabin/Tenofov 48%Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil-a
• +irdisoproxil(200 ↔Tenofovir:AUC: ↑ 50%Cmax: ↑ 64%Cmin: ssoziierten unerwünschten Wirkungen
• +mg/300 mg q.d.)1 ↑ 59% führen, einschliesslich
• + Nierenfunktionsstörungen. Die
• + Sicherheit von Tenofovirdisoproxil
• + bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofos
• + buvir und einem pharmakokinetischen
• + Booster (z.B. Ritonavir oder
• + Cobicistat) wurde nicht ausreichend
• + untersucht.Wenn keine Alternativen
• + zur Verfügung stehen, sollte diese
• + Kombination mit Vorsicht und unter
• + engmaschiger Überwachung der
• + Nierenfunktion angewendet werden
• + (siehe "Warnhinweise und
• + Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Ledipasvir/Sofosbuvi Ledipasvir:AUC: ↓ 34%Cmax: ↓ 34%Cmin: Eine Dosisanpassung wird nicht
• +r(90 mg/400 mg ↓ 34%Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrat
• +q.d.) + Efavirenz/Em ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ionen könnten Tenofovirdisoproxil-asso
• +tricitabin/Tenofovir ↔Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ziierte unerwünschte Wirkungen,
• +disoproxil(600 ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: darunter Nierenfunktionsstörungen,
• +mg/200 mg/300 mg ↔Tenofovir:AUC: ↑ 98%Cmax: ↑ 79%Cmin: verstärken. Die Nierenfunktion sollte
• +q.d.) ↑ 163% engmaschig überwacht werden (siehe
• + "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
• + ).
• +Ledipasvir/Sofosbuvi Ledipasvir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: Eine Dosisanpassung wird nicht
• +r(90 mg/400 mg ↔Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrat
• +q.d.) +Emtricitabin/ ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ionen könnten Tenofovirdisoproxil-asso
• +Rilpivirin/Tenofovir ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ziierte unerwünschte Wirkungen,
• +disoproxil(200 ↔Rilpivirin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: darunter Nierenfunktionsstörungen,
• +mg/25 mg/300 mg ↔Tenofovir:AUC: ↑ 40%Cmax: ↔Cmin: ↑ verstärken. Die Nierenfunktion sollte
• +q.d.) 91% engmaschig überwacht werden (siehe
• + "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
• + ).
• +Ledipasvir/Sofosbuvi Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072AUC: Es wird keine Dosisanpassung
• +r(90 mg/400 mg ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ledipasvir:AUC: empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrat
• +q.d.) +Dolutegravir ↔Cmax: ↔Cmin: ↔DolutegravirAUC: ionen könnten Tenofovirdisoproxil-asso
• +(50 mg q.d.) +Emtric ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ziierte unerwünschte Wirkungen,
• +itabin/Tenofovirdiso ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ darunter Nierenfunktionsstörungen,
• +proxil (200 mg/300 65%Cmax: ↑ 61%Cmin: ↑ 115% verstärken. Die Nierenfunktion sollte
• +mg q.d.) engmaschig überwacht werden (siehe
• + "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
• + ).
• +Sofosbuvir/Velpatasv Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC Erhöhte Plasmakonzentrationen von
• +ir(400 mg/100 mg : ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42%Velpatasvir:AUC: Tenofovir, bedingt durch eine
• +q.d.) +Atazanavir/Ri ↑ 142%Cmax: ↑ 55%Cmin: ↑ gleichzeitige Verabreichung von
• +tonavir(300 mg 301%Atazanavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ Tenofovirdisoproxil, Sofosbuvir/Velpat
• +q.d./100 mg q.d.) 39%Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ asvir und Atazanavir/Ritonavir können
• ++Emtricitabin/Tenofo 29%Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil-a
• +virdisoproxilf(200 ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 55%Cmin: ↑ ssoziierten unerwünschten Wirkungen
• +mg/300 mg q.d.) 39% führen, einschliesslich
• + Nierenfunktionsstörungen. Die
• + Sicherheit von Tenofovirdisoproxil
• + bei Verabreichung mit Sofosbuvir/Velpa
• + tasvir und einem pharmakokinetischen
• + Booster (z.B. Ritonavir oder
• + Cobicistat) wurde nicht bestätigt.Die
• + Kombination sollte mit Vorsicht und
• + unter häufiger Überwachung der
• + Nierenfunktion angewendet werden
• + (siehe "Warnhinweise und
• + Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Sofosbuvir/Velpatasv Sofosbuvir:AUC: ↓ 28%Cmax: ↓ Erhöhte Plasmakonzentrationen von
• +ir(400 mg/100 mg 38%GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: Tenofovir, bedingt durch eine
• +q.d.) +Darunavir/Rit ↔Velpatasvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 24%Cmin: gleichzeitige Verabreichung von
• +onavir(800 mg ↔Darunavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: Tenofovirdisoproxil, Sofosbuvir/Velpat
• +q.d./100 mg q.d.) ↔Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: asvir und Darunavir/Ritonavir können
• ++Emtricitabin/Tenofo ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil-a
• +virdisoproxil(200 ↔Tenofovir:AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ 55%Cmin: ssoziierten unerwünschten Wirkungen
• +mg/300 mg q.d.) ↑ 52% führen, einschliesslich
• + Nierenfunktionsstörungen. Die
• + Sicherheit von Tenofovirdisoproxil
• + bei Verabreichung mit Sofosbuvir/Velpa
• + tasvir und einem pharmakokinetischen
• + Booster (z.B. Ritonavir oder
• + Cobicistat) wurde nicht bestätigt.Die
• + Kombination sollte mit Vorsicht und
• + unter häufiger Überwachung der
• + Nierenfunktion angewendet werden
• + (siehe "Warnhinweise und
• + Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Sofosbuvir/Velpatasv Sofosbuvir:AUC: ↓ 29%Cmax: ↓ Erhöhte Plasmakonzentrationen von
• +ir(400 mg/100 mg 41%GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: Tenofovir, bedingt durch eine
• +q.d.) +Lopinavir/Rit ↔Velpatasvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 30%Cmin: ↑ gleichzeitige Verabreichung von
• +onavir(800 mg/200 63%Lopinavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: Tenofovirdisoproxil, Sofosbuvir/Velpat
• +mg q.d.) +Emtricitab ↔Ritonavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: asvir und Lopinavir/Ritonavir können
• +in/Tenofovirdisoprox ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil-a
• +il(200 mg/300 mg ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 42%Cmin: ↔ ssoziierten unerwünschten Wirkungen
• +q.d.) führen, einschliesslich
• + Nierenfunktionsstörungen. Die
• + Sicherheit von Tenofovirdisoproxil
• + bei Verabreichung mit Sofosbuvir/Velpa
• + tasvir und einem pharmakokinetischen
• + Booster (z.B. Ritonavir oder
• + Cobicistat) wurde nicht bestätigt.Die
• + Kombination sollte mit Vorsicht und
• + unter häufiger Überwachung der
• + Nierenfunktion angewendet werden
• + (siehe "Warnhinweise und
• + Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Sofosbuvir/Velpatasv Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC Eine Dosisanpassung wird nicht
• +ir(400 mg/100 mg : ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Velpatasvir:AUC: empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrat
• +q.d.) +Raltegravir(4 ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Raltegravir:AUC: ionen könnten Tenofovirdisoproxil-asso
• +00 mg b.i.d) +Emtric ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 21%Emtricitabin:AUC: ziierte unerwünschte Wirkungen,
• +itabin/Tenofovirdiso ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ darunter Nierenfunktionsstörungen,
• +proxil(200 mg/300 40%Cmax: ↑ 46%Cmin: ↑ 70% verstärken. Die Nierenfunktion sollte
• +mg q.d.) engmaschig überwacht werden (siehe
• + "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
• + ).
• +Sofosbuvir/Velpatasv Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↑ Durch die gleichzeitige Anwendung von
• +ir(400 mg/100 mg 38%GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: Sofosbuvir/Velpatasvir und Efavirenz
• +q.d.) +Efavirenz/Emt ↔Velpatasvir:AUC: ↓ 53%Cmax: ↓ wird erwartet, dass die
• +ricitabin/Tenofovird 47%Cmin: ↓ 57%Efavirenz:AUC: ↔Cmax: Plasmakonzentrationen von Velpatasvir
• +isoproxil(600 ↔Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: erniedrigt werden. Eine gleichzeitige
• +mg/200 mg/300 mg ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 81%Cmax: ↑ Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir
• +q.d.) 77%Cmin: ↑ 121% mit Efavirenz-haltigen Regimen wird
• + nicht empfohlen.
• +Sofosbuvir/Velpatasv Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC Eine Dosisanpassung wird nicht
• +ir(400 mg/100 mg : ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Velpatasvir:AUC: empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrat
• +q.d.) +Emtricitabin/ ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ionen könnten Tenofovirdisoproxil-asso
• +Rilpivirin/Tenofovir ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rilpivirin:AUC: ↔Cmax: ziierte unerwünschte Wirkungen,
• +disoproxil(200 ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 40%Cmax: ↑ darunter Nierenfunktionsstörungen,
• +mg/25 mg/300 mg 44%Cmin: ↑ 84% verstärken. Die Nierenfunktion sollte
• +q.d.) engmaschig überwacht werden (siehe
• + "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
• + ).
• +Sofosbuvir/Velpatasv Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 30%Cmin: Eine Dosisanpassung wird nicht
• +ir/Voxilaprevir n/aGS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrat
• +(400 mg/100 mg/100 n/aVelpatasvir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ionen könnten Tenofovirdisoproxil-asso
• +mg+100 mg q.d.)3 + ↔Voxilaprevir:AUC: ↑ 143%Cmax: ↑ ziierte unerwünschte Wirkungen,
• +Darunavir (800 mg 72%Cmin: ↑ 300%Darunavir:AUC: ↔Cmax: darunter Nierenfunktionsstörungen,
• +q.d.) +Ritonavir ↔Cmin: ↓ 34%Ritonavir:AUC: ↑ 45%Cmax: verstärken. Die Nierenfunktion sollte
• +(100 mg q.d.) ↑ 60%Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: engmaschig überwacht werden (siehe
• ++Emitricitabin/Tenof ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
• +ovirdisoproxil (200 48%Cmin: ↑ 47% ).
• +mg/300 mg q.d.)
• +Sofosbuvir(400 mg Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↓ Es ist keine Dosisanpassung
• +q.d.) +Efavirenz/Emt 19%GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↓ erforderlich.
• +ricitabin/Tenofovird 23%Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin:
• +isoproxil(600 ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin:
• +mg/200 mg/300 mg ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 25%Cmin: ↔
• +q.d.)
• -1 Die Daten wurden bei gleichzeitiger Dosierung mit Ledipasvir/Sofosbuvir generiert. Zeitversetzte Anwendung (12 Stunden Abstand) ergab ähnliche Resultate.
• + 
• +1 Die Daten wurden bei gleichzeitiger Dosierung mit Ledipasvir/Sofosbuvir generiert. Zeitversetzte Anwendung (12 Stunden Abstand) ergab ähnliche Resultate.
• -3 Studie mit zusätzlichen 100 mg Voxilaprevir durchgeführt, um Voxilaprevir-Expositionen zu erreichen, die bei HCV-infizierten Patienten erwartet werden.
• +3 Studie mit zusätzlichen 100 mg Voxilaprevir durchgeführt, um Voxilaprevir-Expositionen zu erreichen, die bei HCV-infizierten Patienten erwartet werden.
• -Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Tenofovir primär über die Nieren eliminiert wird, kann die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir Viatris 245 mg und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion über das Transportprotein hOAT 1, hOAT 3 oder MRP 4 (z.B. Cidofovir) konkurrieren, zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen. Auch die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und NSARs muss mit Vorsicht erfolgen.
• -Da Tacrolimus die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, sollte diese engmaschig überwacht werden, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Tenofovir Viatris 245 mg angewendet wird.
• -Einfluss von Nahrung: Tenofovir Viatris 245 mg muss zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, weil die gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Bioverfügbarkeit von Tenofovir erhöht (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Tenofovir primär über die Nieren eliminiert wird, kann die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir Viatris 245 mg und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion über das Transportprotein hOAT 1, hOAT 3 oder MRP 4 (z.B. Cidofovir) konkurrieren, zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen. Auch die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und NSARs muss mit Vorsicht erfolgen.
• +Da Tacrolimus die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, sollte diese engmaschig überwacht werden, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Tenofovir Viatris 245 mg angewendet wird.
• +Einfluss von Nahrung: Tenofovir Viatris 245 mg muss zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, weil die gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Bioverfügbarkeit von Tenofovir erhöht (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Umfassende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Tenofovirdisoproxilfumarat hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Falls notwendig kann daher eine Anwendung von Tenofovir Viatris 245 mg während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.
• +Umfassende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Tenofovirdisoproxilfumarat hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ).
• +Falls notwendig kann daher eine Anwendung von Tenofovir Viatris 245 mg während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.
• -Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien basiert auf Erfahrungen aus zwei Studien (GS-98-902 und GS-99-907) mit 653 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die 24 Wochen mit Tenofovirdisoproxil (n=443) oder mit Placebo (n=210) – jeweils in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln – behandelt wurden, sowie auf einer doppelblinden kontrollierten Vergleichsstudie mit 600 antiretroviral naiven Patienten, die 144 Wochen lang Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) (n=299) oder Stavudin (n=301) in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz erhielten.
• +Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien basiert auf Erfahrungen aus zwei Studien (GS-98-902 und GS-99-907) mit 653 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die 24 Wochen mit Tenofovirdisoproxil (n=443) oder mit Placebo (n=210) – jeweils in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln – behandelt wurden, sowie auf einer doppelblinden kontrollierten Vergleichsstudie mit 600 antiretroviral naiven Patienten, die 144 Wochen lang Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) (n=299) oder Stavudin (n=301) in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz erhielten.
• -Die unerwünschten Wirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind nach Organklassen und absoluter Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10). Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung».
• +Die unerwünschten Wirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind nach Organklassen und absoluter Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10). Siehe auch "Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung" .
• -In der Studie GS-99-907 (therapieerfahrene Patienten, Tenofovir add-on Design zu 3er-Basis-Kombination) wurden 4 Fälle von Pankreatitis unter Tenofovir und kein Fall einer Pankreatitis unter Placebo beobachtet. Es wurde nur bei 15-17,6% der Patienten eine laborchemische Bestimmung der Lipase durchgeführt. Bei den Patienten mit Lipasebestimmung wurde in 27% der Fälle eine Grad 3 Erhöhung der Lipase (Placebo 16%) und in 9% der Fälle eine Grad 4 Erhöhung der Lipase (Placebo 3%) festgestellt.
• -Hepatitis B
• -Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien basiert vorwiegend auf Erfahrungen aus zwei doppelblinden kontrollierten Vergleichsstudien (GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103) mit 641 Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung, die 48 Wochen einmal täglich mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) (n=426) oder mit Adefovirdipivoxil 10 mg (n=215) behandelt wurden. Die unerwünschten Wirkungen, die während der Weiterbehandlung über 384 Wochen beobachtet wurden, waren konsistent mit dem Sicherheitsprofil von Tenofovirdisoproxil. Im Anschluss an einen anfänglichen Rückgang um ungefähr -4,9 ml/min (nach der Cockcroft-Gault-Formel) bzw. -3,9 ml/min/1,73 m2 (nach der MDRD-Formel [modification of diet in renal disease]) nach den ersten 4 Behandlungswochen betrug die Rate der jährlichen Verschlechterung der Nierenfunktion nach Studienbeginn bei Patienten unter Tenofovirdisoproxil -1,41 ml/min pro Jahr (nach der Cockcroft-Gault-Formel) bzw. -0,74 ml/min/1,73 m2 pro Jahr (nach der MDRD-Formel).
• -Die unerwünschten Wirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind nach Organklassen und Häufigkeit gegliedert. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: häufig (≥1/100, <1/10). Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung».
• +In der Studie GS-99-907 (therapieerfahrene Patienten, Tenofovir add-on Design zu 3er-Basis-Kombination) wurden 4 Fälle von Pankreatitis unter Tenofovir und kein Fall einer Pankreatitis unter Placebo beobachtet. Es wurde nur bei 15-17,6% der Patienten eine laborchemische Bestimmung der Lipase durchgeführt. Bei den Patienten mit Lipasebestimmung wurde in 27% der Fälle eine Grad 3 Erhöhung der Lipase (Placebo 16%) und in 9% der Fälle eine Grad 4 Erhöhung der Lipase (Placebo 3%) festgestellt.
• +Hepatitis B
• +Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien basiert vorwiegend auf Erfahrungen aus zwei doppelblinden kontrollierten Vergleichsstudien (GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103) mit 641 Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung, die 48 Wochen einmal täglich mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) (n=426) oder mit Adefovirdipivoxil 10 mg (n=215) behandelt wurden. Die unerwünschten Wirkungen, die während der Weiterbehandlung über 384 Wochen beobachtet wurden, waren konsistent mit dem Sicherheitsprofil von Tenofovirdisoproxil. Im Anschluss an einen anfänglichen Rückgang um ungefähr -4,9 ml/min (nach der Cockcroft-Gault-Formel) bzw. -3,9 ml/min/1,73 m2 (nach der MDRD-Formel [modification of diet in renal disease]) nach den ersten 4 Behandlungswochen betrug die Rate der jährlichen Verschlechterung der Nierenfunktion nach Studienbeginn bei Patienten unter Tenofovirdisoproxil -1,41 ml/min pro Jahr (nach der Cockcroft-Gault-Formel) bzw. -0,74 ml/min/1,73 m2 pro Jahr (nach der MDRD-Formel).
• +Die unerwünschten Wirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind nach Organklassen und Häufigkeit gegliedert. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: häufig (≥1/100, <1/10). Siehe auch "Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung" .
• -Exazerbationen während der Behandlung: In Studien an Nukleosid-naiven Patienten kam es während der Behandlung bei 2,6% der Tenofovirdisoproxil-behandelten versus 1,9% der Adefovirdipivoxil-behandelten Patienten zu einem >10-fachen Anstieg der ALT-Werte gegenüber dem oberen Normalwert mit einem >2-fachen Anstieg gegenüber dem Ausgangswert. Bei Tenofovirdisoproxil-behandelten Patienten trat der Anstieg der ALT-Werte im Median nach 8 Wochen auf und bildete sich bei fortgesetzter Therapie zurück. Bei der Mehrzahl der Fälle war der Anstieg der ALT-Werte mit einer Verringerung der Viruslast um ≥2 log10 Kopien/ml assoziiert, die vor dem Anstieg der ALT-Werte oder gleichzeitig mit diesem auftrat. Während der Behandlung sollte die Leberfunktion regelmässig überwacht werden.
• -Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung: Das Sicherheitsprofil von Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurde in einer aktiv kontrollierten Doppelblindstudie (GS-US-174-0108) beurteilt, in der die Patienten über 48 Wochen Tenofovirdisoproxil (n=45) oder Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil (n=45) oder Entecavir (n=22) erhielten.
• -Im Behandlungsarm mit Tenofovirdisoproxil brachen 7% der Patienten die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab; bei 9% der Patienten kam es bis Woche 48 zu einem bestätigten Anstieg des Serumkreatinins um ≥0,5 mg/dl oder zu einem bestätigten Serumphosphatspiegel <2 mg/dl; es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den kombinierten Tenofovir-Gruppen und der Entecavir-Gruppe. Patienten mit einem hohen Child-Pugh-Turcotte-Score zu Studienbeginn hatten ein höheres Risiko für das Auftreten schwerer unerwünschter Ereignisse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei 3 Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe wurde ein hepatozelluläres Karzinom diagnostiziert und 2 Patienten dieser Gruppe starben während der Studie.
• +Exazerbationen während der Behandlung: In Studien an Nukleosid-naiven Patienten kam es während der Behandlung bei 2,6% der Tenofovirdisoproxil-behandelten versus 1,9% der Adefovirdipivoxil-behandelten Patienten zu einem >10-fachen Anstieg der ALT-Werte gegenüber dem oberen Normalwert mit einem >2-fachen Anstieg gegenüber dem Ausgangswert. Bei Tenofovirdisoproxil-behandelten Patienten trat der Anstieg der ALT-Werte im Median nach 8 Wochen auf und bildete sich bei fortgesetzter Therapie zurück. Bei der Mehrzahl der Fälle war der Anstieg der ALT-Werte mit einer Verringerung der Viruslast um ≥2 log10 Kopien/ml assoziiert, die vor dem Anstieg der ALT-Werte oder gleichzeitig mit diesem auftrat. Während der Behandlung sollte die Leberfunktion regelmässig überwacht werden.
• +Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung: Das Sicherheitsprofil von Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurde in einer aktiv kontrollierten Doppelblindstudie (GS-US-174-0108) beurteilt, in der die Patienten über 48 Wochen Tenofovirdisoproxil (n=45) oder Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil (n=45) oder Entecavir (n=22) erhielten.
• +Im Behandlungsarm mit Tenofovirdisoproxil brachen 7% der Patienten die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab; bei 9% der Patienten kam es bis Woche 48 zu einem bestätigten Anstieg des Serumkreatinins um ≥0,5 mg/dl oder zu einem bestätigten Serumphosphatspiegel <2 mg/dl; es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den kombinierten Tenofovir-Gruppen und der Entecavir-Gruppe. Patienten mit einem hohen Child-Pugh-Turcotte-Score zu Studienbeginn hatten ein höheres Risiko für das Auftreten schwerer unerwünschter Ereignisse (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei 3 Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe wurde ein hepatozelluläres Karzinom diagnostiziert und 2 Patienten dieser Gruppe starben während der Studie.
• -* Die Häufigkeit dieser Nebenwirkung wurde auf der Grundlage von Sicherheitsdaten aus verschiedenen klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxil bei HBV-infizierten Patienten geschätzt. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Generalisierte motorische Schwäche: Sehr selten wurde unter der Behandlung mit Nukleosid-Analoga eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré-Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit und ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei HIV-infizierten Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +* Die Häufigkeit dieser Nebenwirkung wurde auf der Grundlage von Sicherheitsdaten aus verschiedenen klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxil bei HBV-infizierten Patienten geschätzt. Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• +Generalisierte motorische Schwäche: Sehr selten wurde unter der Behandlung mit Nukleosid-Analoga eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré-Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit und ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei HIV-infizierten Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung: Bei HBV-infizierten Patienten traten nach Absetzen der HBV-Behandlung klinische und laborchemische Hinweise von Exazerbationen der Hepatitis auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Proximale renale Tubulopathie: Folgende unerwünschte Wirkungen, die oben unter den Organsystemen aufgelistet sind, können als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert sich als Knochenschmerzen und selten als Mitursache bei Frakturen), Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie und Hypophosphatämie. Liegt keine proximale renale Tubulopathie vor, wird die Therapie mit Tenofovirdisoproxil nicht als Ursache dieser Ereignisse betrachtet. In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung: Bei HBV-infizierten Patienten traten nach Absetzen der HBV-Behandlung klinische und laborchemische Hinweise von Exazerbationen der Hepatitis auf (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Proximale renale Tubulopathie: Folgende unerwünschte Wirkungen, die oben unter den Organsystemen aufgelistet sind, können als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert sich als Knochenschmerzen und selten als Mitursache bei Frakturen), Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie und Hypophosphatämie. Liegt keine proximale renale Tubulopathie vor, wird die Therapie mit Tenofovirdisoproxil nicht als Ursache dieser Ereignisse betrachtet. In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten und falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemassnahmen eingeleitet werden.
• -Tenofovir kann durch Hämodialyse eliminiert werden. Der Medianwert der Hämodialyse-Clearance-Rate beträgt 134 ml/min. Es ist nicht bekannt, ob Tenofovir durch Peritonealdialyse eliminiert werden kann.
• +Bei einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) zu beobachten und falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemassnahmen eingeleitet werden.
• +Tenofovir kann durch Hämodialyse eliminiert werden. Der Medianwert der Hämodialyse-Clearance-Rate beträgt 134 ml/min. Es ist nicht bekannt, ob Tenofovir durch Peritonealdialyse eliminiert werden kann.
• -Tenofovirdisoproxilmaleat ist das Maleatsalz des Prodrug Tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil wird resorbiert und in den wirksamen Bestandteil Tenofovir, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid-)Analogon von Adenosinmonophosphat, umgewandelt. Tenofovir wird dann durch konstitutiv exprimierte zelluläre Enzyme über zwei Phosphorylierungsreaktionen in den aktiven Metaboliten Tenofovir-Diphosphat, einen obligaten Kettenterminator, umgewandelt. Tenofovir-Diphosphat hat eine intrazelluläre Halbwertzeit von 10 Stunden in aktivierten Zellen und von 50 Stunden in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovir-Diphosphat hemmt die HIV-1-Reverse Transkriptase und die HBV-Polymerase durch direkte Bindungskonkurrenz mit dem natürlichen Desoxyribonukleotid-Substrat und, nach Einbau in die DNA, durch DNA-Kettenabbruch. Tenofovir ist ein schwacher Hemmer der Säugetier-DNA-Polymerase α, β und mitochondrialer DNA-Polymerase γ. Bei Konzentrationen bis zu 300 µmol/l hat Tenofovir auch keinen Effekt auf die Synthese von mitochondrialer DNA oder die Produktion von Milchsäure in In-vitro-Versuchen gezeigt.
• -Die kinetischen Hemmkonstanten (Ki) liegen mehr als 200-fach höher für die humane DNA-Polymerase α (5,2 µmol/l) und mehr als 3000-fach höher für die humanen DNA-Polymerasen β und γ (81,7 bzw. 59,5 µmol/l) im Vergleich zur kinetischen Hemmkonzentration gegen die HIV-1-Reverse Transkriptase (0,02 µmol/l).
• +Tenofovirdisoproxilmaleat ist das Maleatsalz des Prodrug Tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil wird resorbiert und in den wirksamen Bestandteil Tenofovir, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid-)Analogon von Adenosinmonophosphat, umgewandelt. Tenofovir wird dann durch konstitutiv exprimierte zelluläre Enzyme über zwei Phosphorylierungsreaktionen in den aktiven Metaboliten Tenofovir-Diphosphat, einen obligaten Kettenterminator, umgewandelt. Tenofovir-Diphosphat hat eine intrazelluläre Halbwertzeit von 10 Stunden in aktivierten Zellen und von 50 Stunden in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovir-Diphosphat hemmt die HIV-1-Reverse Transkriptase und die HBV-Polymerase durch direkte Bindungskonkurrenz mit dem natürlichen Desoxyribonukleotid-Substrat und, nach Einbau in die DNA, durch DNA-Kettenabbruch. Tenofovir ist ein schwacher Hemmer der Säugetier-DNA-Polymerase α, β und mitochondrialer DNA-Polymerase γ. Bei Konzentrationen bis zu 300 µmol/l hat Tenofovir auch keinen Effekt auf die Synthese von mitochondrialer DNA oder die Produktion von Milchsäure in In-vitro-Versuchen gezeigt.
• +Die kinetischen Hemmkonstanten (Ki) liegen mehr als 200-fach höher für die humane DNA-Polymerase α (5,2 µmol/l) und mehr als 3000-fach höher für die humanen DNA-Polymerasen β und γ (81,7 bzw. 59,5 µmol/l) im Vergleich zur kinetischen Hemmkonzentration gegen die HIV-1-Reverse Transkriptase (0,02 µmol/l).
• -Antivirale Aktivität gegen HIV in vitro
• -Die 50%ige Hemmkonzentration (IC50) von Tenofovir für den HIV-1IIIB-Laborstamm vom Wildtyp beträgt in lymphatischen Zell-Linien 1-6 µmol/l und für primäre HIV-1-Isolate vom Subtyp B in PBMCs 1,1 µmol/l. Tenofovir ist auch aktiv gegen die HIV-1-Subtypen A, C, D, E, F, G und O sowie gegen HIVBaL in primären Monozyten/Makrophagen. In vitro wirkt Tenofovir gegen HIV-2 mit einer IC50 von 4,9 µmol/l in MT-4-Zellen.
• +Antivirale Aktivität gegen HIV in vitro
• +Die 50%ige Hemmkonzentration (IC50) von Tenofovir für den HIV-1IIIB-Laborstamm vom Wildtyp beträgt in lymphatischen Zell-Linien 1-6 µmol/l und für primäre HIV-1-Isolate vom Subtyp B in PBMCs 1,1 µmol/l. Tenofovir ist auch aktiv gegen die HIV-1-Subtypen A, C, D, E, F, G und O sowie gegen HIVBaL in primären Monozyten/Makrophagen. In vitro wirkt Tenofovir gegen HIV-2 mit einer IC50 von 4,9 µmol/l in MT-4-Zellen.
• -Die Wirksamkeit von Tenofovir gegen rekombinantes HIV-1 mit Didanosin-Resistenz-(L74V)-, Zalcitabin-Resistenz-(T69D)- und Multinukleosid-Resistenzmutationen (Q151M-Komplex) bewegt sich innerhalb des Zweifachen der Wildtyp-IC50. Die Aktivität von Tenofovir gegen HIV-1-Stämme mit Zidovudin-assoziierten Mutationen scheint von Typ und Anzahl dieser Resistenzmutationen abhängig zu sein. Bei Auftreten der Mutation T215Y wurde ein zweifacher Anstieg der IC50 beobachtet. Bei 10 Proben mit multiplen Zidovudin-assoziierten Mutationen (Mittel 3,4) wurde im Mittel eine 3,7-fache Erhöhung der IC50 beobachtet (Bereich 0,8 bis 8,4).
• +Die Wirksamkeit von Tenofovir gegen rekombinantes HIV-1 mit Didanosin-Resistenz-(L74V)-, Zalcitabin-Resistenz-(T69D)- und Multinukleosid-Resistenzmutationen (Q151M-Komplex) bewegt sich innerhalb des Zweifachen der Wildtyp-IC50. Die Aktivität von Tenofovir gegen HIV-1-Stämme mit Zidovudin-assoziierten Mutationen scheint von Typ und Anzahl dieser Resistenzmutationen abhängig zu sein. Bei Auftreten der Mutation T215Y wurde ein zweifacher Anstieg der IC50 beobachtet. Bei 10 Proben mit multiplen Zidovudin-assoziierten Mutationen (Mittel 3,4) wurde im Mittel eine 3,7-fache Erhöhung der IC50 beobachtet (Bereich 0,8 bis 8,4).
• -In vitro und bei einigen Patienten (siehe «Klinische Wirksamkeit») wurden HIV-1-Stämme mit einer um das Drei- bis Vierfacheverringerten Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir und einer K65R-Mutation der Reversen Transkriptase selektiert. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Tenofovir Viatris 245 mg bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Mutation zeigt, ist zu vermeiden. Ausserdem wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der HIV-1-Reversen Transkriptase selektiert, was zu einer geringfügig verringerten Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir führt.
• +In vitro und bei einigen Patienten (siehe "Klinische Wirksamkeit" ) wurden HIV-1-Stämme mit einer um das Drei- bis Vierfacheverringerten Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir und einer K65R-Mutation der Reversen Transkriptase selektiert. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Tenofovir Viatris 245 mg bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Mutation zeigt, ist zu vermeiden. Ausserdem wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der HIV-1-Reversen Transkriptase selektiert, was zu einer geringfügig verringerten Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir führt.
• -Antivirale Aktivität gegen HBV in vitro
• -Die antivirale In-vitro-Aktivität von Tenofovir gegen HBV wurde mit Hilfe der Zelllinie HepG2 2.2.15 untersucht. Die EC50-Werte für Tenofovir lagen im Bereich von 0,14 bis 1,5 µmol/l, bei CC50-Werten (50% zytotoxische Konzentration) von >100 µmol/l.
• +Antivirale Aktivität gegen HBV in vitro
• +Die antivirale In-vitro-Aktivität von Tenofovir gegen HBV wurde mit Hilfe der Zelllinie HepG2 2.2.15 untersucht. Die EC50-Werte für Tenofovir lagen im Bereich von 0,14 bis 1,5 µmol/l, bei CC50-Werten (50% zytotoxische Konzentration) von >100 µmol/l.
• -Es wurden keine Mutationen identifiziert, die mit Tenofovirdisoproxil-Resistenzen assoziiert sind (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Bei Untersuchungen auf zellulärer Basis zeigten HBV-Stämme, die die Mutationen rtV173L, rtL180M und rtM204I/V aufwiesen, welche mit Lamivudin- und Telbivudin- Resistenzen assoziiert sind, eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 0,7- bis 3,4-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. HBV-Stämme, die die Mutationen rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V und rtM250V exprimierten, welche mit Entecavir-Resistenzen assoziiert sind, zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 0,6- bis 6,9-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. HBV-Stämme, die die Adefovir-assoziierten Resistenzmutationen rtA181V und rtN236T aufwiesen, zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 2,9- bis 10-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. Viren mit der Mutation rtA181T blieben gegenüber Tenofovir empfindlich mit EC50-Werten, die beim 1,5-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus lagen.
• +Es wurden keine Mutationen identifiziert, die mit Tenofovirdisoproxil-Resistenzen assoziiert sind (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Bei Untersuchungen auf zellulärer Basis zeigten HBV-Stämme, die die Mutationen rtV173L, rtL180M und rtM204I/V aufwiesen, welche mit Lamivudin- und Telbivudin- Resistenzen assoziiert sind, eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 0,7- bis 3,4-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. HBV-Stämme, die die Mutationen rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V und rtM250V exprimierten, welche mit Entecavir-Resistenzen assoziiert sind, zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 0,6- bis 6,9-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. HBV-Stämme, die die Adefovir-assoziierten Resistenzmutationen rtA181V und rtN236T aufwiesen, zeigten eine Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir, die dem 2,9- bis 10-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. Viren mit der Mutation rtA181T blieben gegenüber Tenofovir empfindlich mit EC50-Werten, die beim 1,5-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus lagen.
• -Die Wirkung von Tenofovirdisoproxil bei antiretroviral vorbehandelten und naiven HIV-1-infizierten Erwachsenen wurde in Studien über einen Zeitraum von 48 Wochen (vorbehandelte Patienten) bzw. 144 Wochen (nicht vorbehandelte Patienten) nachgewiesen.
• -GS-99-907: In Studie GS-99-907 wurden 550 antiretroviral vorbehandelte Patienten während 24 Wochen mit Placebo oder mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelt. Bei Studienbeginn betrug die mittlere CD4-Zahl 427 Zellen/mm3, die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 3,4 log10 Kopien/ml (wobei 78% der Patienten eine Viruslast von <5000 Kopien/ml hatten) und die mittlere Dauer der vorherigen HIV-Behandlung 5,4 Jahre. Patienten mit >10'000 HIV-RNA Kopien/ml wurden von der Studie ausgeschlossen. Deshalb ist der Nutzen von Tenofovirdisoproxil bei antiretroviral erfahrenen Patienten mit mehr als 10'000 HIV-RNA Kopien/ml zur Zeit unbekannt.
• -Die Genotypisierung der HIV-Isolate, die bei Studienbeginn an 253 Patienten durchgeführt wurde, ergab für 94% der Patienten HIV-1-Resistenzmutationen, die mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren assoziiert sind, 58% der Patienten hatten Proteaseinhibitor-assoziierte Mutationen und 48% Mutationen im Zusammenhang mit nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.
• -In Woche 24 betrugen die zeitlich gewichteten Durchschnittswerte für die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert, gemessen in log10 (DAVG24) für die HIV-1-RNA-Plasmaspiegel, -0,03 log10 Kopien/ml bei der Placebogruppe und -0,61 log10 Kopien/ml bei der Gruppe mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) (p<0,0001). Die virologische Antwort war drastisch reduziert bei Patienten, die HIV-Virenstämme mit 10-facher phänotypischer Zidovudin-Resistenz aufwiesen. Eine statistisch signifikante Differenz zugunsten von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) wurde in den zeitlich gewichteten Durchschnittswerten für die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in der Woche 24 (DAVG24) im Hinblick auf den CD4-Wert beobachtet (+13 Zellen/mm3 bei Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) versus -11 Zellen/mm3 bei Placebo; p-Wert=0,0008).
• -In Woche 24 wiesen 45% der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten eine nicht nachweisbare Viruslast (<400 Kopien/ml) versus 13% bei den Placebo-behandelten Patienten auf (p-Wert <0,0001). Die antivirale Wirkung von Tenofovirdisoproxil hielt während 48 Wochen an (DAVG48 betrug -0,57 log10 Kopien/ml). Der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA unter 400 bzw. 50 Kopien/ml betrug 41% bzw. 18%. Acht (2%) der mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelten Patienten entwickelten eine K65R-Mutation innerhalb der ersten 48 Wochen.
• -GS-99-903: In der aktiv kontrollierten Doppelblindstudie GS-99-903 über 144 Wochen wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) versus Stavudin, jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz, bei antiretroviral naiven HIV-1-infizierten Patienten untersucht. Bei Studienbeginn betrug die mittlere CD4-Zahl 279 Zellen/mm3, die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 4,91 log10 Kopien/ml; 19% der Patienten hatten eine symptomatische HIV-1-Infektion und 18% hatten AIDS. Die Patienten wurden zu Beginn der Studie nach HIV-1-RNA und CD4-Zahl stratifiziert. Zu Studienbeginn hatten 43% der Patienten eine Viruslast von >100'000 Kopien/ml, und 39% wiesen CD4-Zellzahlen von <200 Zellen/ml auf.
• -In der Intent-To-Treat-Analyse (fehlende Patientendaten und ein Wechsel der antiretroviralen Therapie (ART) wurden als Versagen eingestuft) wiesen nach 48 Behandlungswochen in der mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelten Gruppe 80% der Patienten eine HIV-1-RNA von <400 Kopien/ml und 76% der Patienten eine HIV-1-RNA von <50 Kopien/ml auf, verglichen mit 84% und 80% in der Stavudin-Gruppe. In Woche 144 wiesen in der mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelten Gruppe 71% der Patienten eine HIV-1-RNA von <400 Kopien/ml und 68% der Patienten eine HIV-1-RNA von <50 Kopien/ml auf, verglichen mit 64% und 63% in der Stavudin-Gruppe.
• -Nach 48 Behandlungswochen war die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für HIV-1-RNA und CD4-Zahl bei beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (-3,09 log10 Kopien/ml und +169 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) gegenüber -3,09 log10 Kopien/ml und +167 Zellen/mm3 in der Stavudin-Gruppe). Nach 144 Behandlungswochen blieb die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (-3,07 log10 Kopien/ml und +263 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) gegenüber -3,03 log10 Kopien/ml und +283 Zellen/mm3 in der Stavudin-Gruppe). Das dauerhafte Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) war unabhängig von den HIV-1-RNA-Werten und der CD4-Zahl bei Studienbeginn.
• -Die K65R-Mutation trat bei Patienten der Tenofovirdisoproxil-Gruppe geringfügig häufiger auf als in der Kontrollgruppe (2,7% vs. 0,7%). Eine Efavirenz- oder Lamivudin-Resistenz trat entweder bereits vor oder gleichzeitig mit der Entwicklung der K65R-Mutation auf. Acht Patienten in der mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelten Gruppe wiesen HIV mit der K65R-Mutation auf. Sieben dieser Mutationen traten innerhalb der ersten 48 Behandlungswochen auf und die letzte in Woche 96. Bis zu Woche 144 wurde keine weitere Entwicklung von K65R beobachtet. Ein Patient in der mit Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) behandelten Gruppe entwickelte die K70E-Substitution im Virus. Sowohl genotypische als auch phänotypische Analysen ergaben keine Hinweise auf andere Entstehungswege der Resistenzen gegenüber Tenofovir.
• -GS-01-934: In der offenen, randomisierten klinischen Studie (GS-01-934) erhielten antiretroviral naive HIV-1-infizierte Patienten entweder einmal täglich eine Therapie mit Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz (n=255) oder zweimal täglich eine Fixkombination aus Lamivudin und Zidovudin (Combivir) plus einmal täglich Efavirenz (n=254). Die Patienten der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Behandlungsgruppe erhielten von Woche 96 bis Woche 144 Truvada und Efavirenz. Beide randomisierten Behandlungsgruppen zeigten zu Beginn ähnliche mediane HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen (5,02 und 5,00 log10 Kopien/ml) sowie CD4-Zellzahlen (233 und 241 Zellen/mm3). Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in dieser Studie war das Erreichen und Beibehalten einer bestätigten HIV-1-RNA-Konzentration von <400 Kopien/ml über 48 Wochen. Die sekundäre Analyse der Wirksamkeit über 144 Wochen schloss den Anteil an Patienten mit HIV-1-RNA-Konzentrationen <400 oder <50 Kopien/ml und Veränderungen des Ausgangswertes der CD4-Zellzahl mit ein.
• -Die 48-Wochen-Daten zum primären Endpunkt zeigten, dass die Kombination aus Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz eine überlegene antivirale Wirksamkeit im Vergleich zur Fixkombination Lamivudin und Zidovudin (Combivir) und Efavirenz aufwies (siehe Tabelle 2). Die Daten zu den sekundären Endpunkten nach 144 Wochen sind auch in Tabelle 2 dargestellt.
• -Tabelle 2: Daten zur Wirksamkeit nach 48 und 144 Wochen aus der Studie GS-01-934, in der Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten mit HIV-1-Infektion angewendet wurde
• - GS-01-934 Behandlungsdauer 48 Wochen GS-01-934 Behandlungsdauer 144 Wochen
• - Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil/Efavirenz Lamivudin/ Zidovudin/ Efavirenz Emtricitabin/ Tenofovir-disoproxil/ Efavirenz* Lamivudin/ Zidovudin/ Efavirenz
• -HIV-1-RNA <400 Kopien/ml (TLOVR) 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229)
• -p-Wert 0,002** 0,004**
• -% Unterschied (95%-KI) 11% (4% bis 19%) 13% (4% bis 22%)
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml (TLOVR) 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231)
• -p-Wert 0,021** 0,082**
• -% Unterschied (95%-KI) 9% (2% bis 17%) 8% (-1% bis 17%)
• -Mittlere Änderung der CD4-Zellzahl im Vergleich zum Ausgangswert (Zellen/mm3) +190 +158 +312 +271
• -p-Wert 0,002a 0,089a
• -Unterschied (95%-KI) 32 (9 bis 55) 41 (4 bis 79)
• +Die Wirkung von Tenofovirdisoproxil bei antiretroviral vorbehandelten und naiven HIV-1-infizierten Erwachsenen wurde in Studien über einen Zeitraum von 48 Wochen (vorbehandelte Patienten) bzw. 144 Wochen (nicht vorbehandelte Patienten) nachgewiesen.
• +GS-99-907: In Studie GS-99-907 wurden 550 antiretroviral vorbehandelte Patienten während 24 Wochen mit Placebo oder mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelt. Bei Studienbeginn betrug die mittlere CD4-Zahl 427 Zellen/mm3, die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 3,4 log10 Kopien/ml (wobei 78% der Patienten eine Viruslast von <5000 Kopien/ml hatten) und die mittlere Dauer der vorherigen HIV-Behandlung 5,4 Jahre. Patienten mit >10'000 HIV-RNA Kopien/ml wurden von der Studie ausgeschlossen. Deshalb ist der Nutzen von Tenofovirdisoproxil bei antiretroviral erfahrenen Patienten mit mehr als 10'000 HIV-RNA Kopien/ml zur Zeit unbekannt.
• +Die Genotypisierung der HIV-Isolate, die bei Studienbeginn an 253 Patienten durchgeführt wurde, ergab für 94% der Patienten HIV-1-Resistenzmutationen, die mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren assoziiert sind, 58% der Patienten hatten Proteaseinhibitor-assoziierte Mutationen und 48% Mutationen im Zusammenhang mit nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.
• +In Woche 24 betrugen die zeitlich gewichteten Durchschnittswerte für die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert, gemessen in log10 (DAVG24) für die HIV-1-RNA-Plasmaspiegel, -0,03 log10 Kopien/ml bei der Placebogruppe und -0,61 log10 Kopien/ml bei der Gruppe mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) (p<0,0001). Die virologische Antwort war drastisch reduziert bei Patienten, die HIV-Virenstämme mit 10-facher phänotypischer Zidovudin-Resistenz aufwiesen. Eine statistisch signifikante Differenz zugunsten von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) wurde in den zeitlich gewichteten Durchschnittswerten für die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in der Woche 24 (DAVG24) im Hinblick auf den CD4-Wert beobachtet (+13 Zellen/mm3 bei Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) versus -11 Zellen/mm3 bei Placebo; p-Wert=0,0008).
• +In Woche 24 wiesen 45% der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten eine nicht nachweisbare Viruslast (<400 Kopien/ml) versus 13% bei den Placebo-behandelten Patienten auf (p-Wert <0,0001). Die antivirale Wirkung von Tenofovirdisoproxil hielt während 48 Wochen an (DAVG48 betrug -0,57 log10 Kopien/ml). Der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA unter 400 bzw. 50 Kopien/ml betrug 41% bzw. 18%. Acht (2%) der mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelten Patienten entwickelten eine K65R-Mutation innerhalb der ersten 48 Wochen.
• +GS-99-903: In der aktiv kontrollierten Doppelblindstudie GS-99-903 über 144 Wochen wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) versus Stavudin, jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz, bei antiretroviral naiven HIV-1-infizierten Patienten untersucht. Bei Studienbeginn betrug die mittlere CD4-Zahl 279 Zellen/mm3, die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 4,91 log10 Kopien/ml; 19% der Patienten hatten eine symptomatische HIV-1-Infektion und 18% hatten AIDS. Die Patienten wurden zu Beginn der Studie nach HIV-1-RNA und CD4-Zahl stratifiziert. Zu Studienbeginn hatten 43% der Patienten eine Viruslast von >100'000 Kopien/ml, und 39% wiesen CD4-Zellzahlen von <200 Zellen/ml auf.
• +In der Intent-To-Treat-Analyse (fehlende Patientendaten und ein Wechsel der antiretroviralen Therapie (ART) wurden als Versagen eingestuft) wiesen nach 48 Behandlungswochen in der mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelten Gruppe 80% der Patienten eine HIV-1-RNA von <400 Kopien/ml und 76% der Patienten eine HIV-1-RNA von <50 Kopien/ml auf, verglichen mit 84% und 80% in der Stavudin-Gruppe. In Woche 144 wiesen in der mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelten Gruppe 71% der Patienten eine HIV-1-RNA von <400 Kopien/ml und 68% der Patienten eine HIV-1-RNA von <50 Kopien/ml auf, verglichen mit 64% und 63% in der Stavudin-Gruppe.
• +Nach 48 Behandlungswochen war die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für HIV-1-RNA und CD4-Zahl bei beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (-3,09 log10 Kopien/ml und +169 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) gegenüber -3,09 log10 Kopien/ml und +167 Zellen/mm3 in der Stavudin-Gruppe). Nach 144 Behandlungswochen blieb die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (-3,07 log10 Kopien/ml und +263 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) gegenüber -3,03 log10 Kopien/ml und +283 Zellen/mm3 in der Stavudin-Gruppe). Das dauerhafte Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) war unabhängig von den HIV-1-RNA-Werten und der CD4-Zahl bei Studienbeginn.
• +Die K65R-Mutation trat bei Patienten der Tenofovirdisoproxil-Gruppe geringfügig häufiger auf als in der Kontrollgruppe (2,7% vs. 0,7%). Eine Efavirenz- oder Lamivudin-Resistenz trat entweder bereits vor oder gleichzeitig mit der Entwicklung der K65R-Mutation auf. Acht Patienten in der mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelten Gruppe wiesen HIV mit der K65R-Mutation auf. Sieben dieser Mutationen traten innerhalb der ersten 48 Behandlungswochen auf und die letzte in Woche 96. Bis zu Woche 144 wurde keine weitere Entwicklung von K65R beobachtet. Ein Patient in der mit Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) behandelten Gruppe entwickelte die K70E-Substitution im Virus. Sowohl genotypische als auch phänotypische Analysen ergaben keine Hinweise auf andere Entstehungswege der Resistenzen gegenüber Tenofovir.
• +GS-01-934: In der offenen, randomisierten klinischen Studie (GS-01-934) erhielten antiretroviral naive HIV-1-infizierte Patienten entweder einmal täglich eine Therapie mit Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz (n=255) oder zweimal täglich eine Fixkombination aus Lamivudin und Zidovudin (Combivir) plus einmal täglich Efavirenz (n=254). Die Patienten der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Behandlungsgruppe erhielten von Woche 96 bis Woche 144 Truvada und Efavirenz. Beide randomisierten Behandlungsgruppen zeigten zu Beginn ähnliche mediane HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen (5,02 und 5,00 log10 Kopien/ml) sowie CD4-Zellzahlen (233 und 241 Zellen/mm3). Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in dieser Studie war das Erreichen und Beibehalten einer bestätigten HIV-1-RNA-Konzentration von <400 Kopien/ml über 48 Wochen. Die sekundäre Analyse der Wirksamkeit über 144 Wochen schloss den Anteil an Patienten mit HIV-1-RNA-Konzentrationen <400 oder <50 Kopien/ml und Veränderungen des Ausgangswertes der CD4-Zellzahl mit ein.
• +Die 48-Wochen-Daten zum primären Endpunkt zeigten, dass die Kombination aus Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz eine überlegene antivirale Wirksamkeit im Vergleich zur Fixkombination Lamivudin und Zidovudin (Combivir) und Efavirenz aufwies (siehe Tabelle 2). Die Daten zu den sekundären Endpunkten nach 144 Wochen sind auch in Tabelle 2 dargestellt.
• +Tabelle 2: Daten zur Wirksamkeit nach 48 und 144 Wochen aus der Studie GS-01-934, in der Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten mit HIV-1-Infektion angewendet wurde
• + GS-01-934 Behandlung GS-01-934 Behandlung
• + sdauer 48 Wochen sdauer 144 Wochen
• + Emtricitabin/Tenofov Lamivudin/Zidovudin/ Emtricitabin/Tenofov Lamivudin/Zidovudin/
• + irdisoproxil/Efavire Efavirenz ir-disoproxil/Efavir Efavirenz
• + nz enz*
• +HIV-1-RNA <400 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229)
• +Kopien/ml (TLOVR)
• +p-Wert 0,002** 0,004**
• +% Unterschied 11% (4% bis 19%) 13% (4% bis 22%)
• +(95%-KI)
• +HIV-1-RNA <50 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231)
• +Kopien/ml (TLOVR)
• +p-Wert 0,021** 0,082**
• +% Unterschied 9% (2% bis 17%) 8% (-1% bis 17%)
• +(95%-KI)
• +Mittlere Änderung +190 +158 +312 +271
• +der CD4-Zellzahl im
• +Vergleich zum
• +Ausgangswert (Zellen
• +/mm3)
• +p-Wert 0,002a 0,089a
• +Unterschied (95%-KI) 32 (9 bis 55) 41 (4 bis 79)
• -* Patienten, die mit Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz und von Woche 96 bis Woche 144 mit Truvada und Efavirenz behandelt worden waren.
• + 
• +* Patienten, die mit Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz und von Woche 96 bis Woche 144 mit Truvada und Efavirenz behandelt worden waren.
• -Bei allen Patienten mit einem bestätigten HIV-RNA-Wert >400 Kopien/ml in Woche 48, 96 oder 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch wurde eine Genotypisierung der Plasma-HIV-1-Isolate durchgeführt. Die Ergebnisse in Woche 144:
• -·Die M184V/I-Mutation wurde bei 2 von 19 (10,5%) analysierten Virusisolaten von Patienten aus der mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil/Efavirenz behandelten Gruppe und bei 10 von 29 (34,5%) analysierten Virusisolaten aus der mit Lamivudin/Zidovudin/Efavirenz behandelten Gruppe nachgewiesen (p-Wert <0,05, Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Gruppe mit denen der Lamivudin/Zidovudin-Gruppe).
• -·Keines der untersuchten Viren zeigte die K65R-Mutation.
• -·Eine genotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, hauptsächlich die K103N-Mutation, entwickelte sich bei Viren von 13 von 19 (68%) Patienten der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil/Efavirenz-Gruppe und bei Viren von 21 von 29 (72%) Patienten der Vergleichsgruppe.
• +Bei allen Patienten mit einem bestätigten HIV-RNA-Wert >400 Kopien/ml in Woche 48, 96 oder 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch wurde eine Genotypisierung der Plasma-HIV-1-Isolate durchgeführt. Die Ergebnisse in Woche 144:
• +-Die M184V/I-Mutation wurde bei 2 von 19 (10,5%) analysierten Virusisolaten von Patienten aus der mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil/Efavirenz behandelten Gruppe und bei 10 von 29 (34,5%) analysierten Virusisolaten aus der mit Lamivudin/Zidovudin/Efavirenz behandelten Gruppe nachgewiesen (p-Wert <0,05, Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Gruppe mit denen der Lamivudin/Zidovudin-Gruppe).
• +-Keines der untersuchten Viren zeigte die K65R-Mutation.
• +-Eine genotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, hauptsächlich die K103N-Mutation, entwickelte sich bei Viren von 13 von 19 (68%) Patienten der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil/Efavirenz-Gruppe und bei Viren von 21 von 29 (72%) Patienten der Vergleichsgruppe.
• -Der Nachweis des Nutzens von Tenofovirdisoproxil bei kompensierter und dekompensierter Erkrankung basiert auf dem virologischen, biochemischen und serologischen Ansprechen bei Erwachsenen mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B. Unter den behandelten Patienten waren nicht-vorbehandelte Patienten, mit Lamivudin oder mit Adefovirdipivoxil vorbehandelte Patienten sowie Patienten, die bei Studienbeginn Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil aufwiesen. Ein Nutzen wurde auch anhand des histologischen Ansprechens bei kompensierten Patienten gezeigt.
• -Erfahrungswerte bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung nach 48 Wochen (Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103): Die 48-Wochen-Daten von zwei randomisierten doppelblinden Phase-III-Studien, in denen Tenofovirdisoproxil mit Adefovirdipivoxil bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung verglichen wurde, sind in Tabelle 3 gezeigt. In Studie GS-US-174-0103 wurden 266 randomisierte HBeAg-positive Patienten behandelt, während in Studie GS-US-174-0102 375 HBeAg-negative und HBeAk-positive randomisierte Patienten behandelt wurden.
• -In beiden Studien war Tenofovirdisoproxil bezüglich des primären Endpunkts zur Wirksamkeit «vollständiges Ansprechen» (definiert als HBV-DNA-Titer <400 Kopien/ml und Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores) Adefovirdipivoxil signifikant überlegen. Die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) war im Vergleich zur Behandlung mit Adefovirdipivoxil 10 mg auch mit einem signifikant höheren Anteil von Patienten mit HBV-DNA <400 Kopien/ml assoziiert. Beide Behandlungsarme zeigten in Woche 48 ähnliche Resultate bezüglich des histologischen Ansprechens (Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores) (siehe nachstehende Tabelle 3).
• -In Studie GS-US-174-0103 erreichte in Woche 48 im Tenofovirdisoproxil-Behandlungsarm im Vergleich zum Adefovirdipivoxil-Behandlungsarm ein signifikant höherer Anteil an Patienten normalisierte ALT-Werte und einen Verlust des HBsAg (siehe nachstehende Tabelle 3).
• -Tabelle 3: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAg-negativen und HBeAg-positiven Patienten in Woche 48
• - Studie 174-0102 (HBeAg-negativ) Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)
• -Parameter Tenofovir-disoproxil 245 mg (als Fumarat) n=250 Adefovir-dipivoxil 10 mg n=125 Tenofovir-disoproxil 245 mg (als Fumarat) n=176 Adefovir-dipivoxil 10 mg n=90
• -Vollständiges Ansprechen (%)a 71* 49 67* 12
• +Der Nachweis des Nutzens von Tenofovirdisoproxil bei kompensierter und dekompensierter Erkrankung basiert auf dem virologischen, biochemischen und serologischen Ansprechen bei Erwachsenen mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B. Unter den behandelten Patienten waren nicht-vorbehandelte Patienten, mit Lamivudin oder mit Adefovirdipivoxil vorbehandelte Patienten sowie Patienten, die bei Studienbeginn Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil aufwiesen. Ein Nutzen wurde auch anhand des histologischen Ansprechens bei kompensierten Patienten gezeigt.
• +Erfahrungswerte bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung nach 48 Wochen (Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103): Die 48-Wochen-Daten von zwei randomisierten doppelblinden Phase-III-Studien, in denen Tenofovirdisoproxil mit Adefovirdipivoxil bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung verglichen wurde, sind in Tabelle 3 gezeigt. In Studie GS-US-174-0103 wurden 266 randomisierte HBeAg-positive Patienten behandelt, während in Studie GS-US-174-0102 375 HBeAg-negative und HBeAk-positive randomisierte Patienten behandelt wurden.
• +In beiden Studien war Tenofovirdisoproxil bezüglich des primären Endpunkts zur Wirksamkeit "vollständiges Ansprechen" (definiert als HBV-DNA-Titer <400 Kopien/ml und Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores) Adefovirdipivoxil signifikant überlegen. Die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) war im Vergleich zur Behandlung mit Adefovirdipivoxil 10 mg auch mit einem signifikant höheren Anteil von Patienten mit HBV-DNA <400 Kopien/ml assoziiert. Beide Behandlungsarme zeigten in Woche 48 ähnliche Resultate bezüglich des histologischen Ansprechens (Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores) (siehe nachstehende Tabelle 3).
• +In Studie GS-US-174-0103 erreichte in Woche 48 im Tenofovirdisoproxil-Behandlungsarm im Vergleich zum Adefovirdipivoxil-Behandlungsarm ein signifikant höherer Anteil an Patienten normalisierte ALT-Werte und einen Verlust des HBsAg (siehe nachstehende Tabelle 3).
• +Tabelle 3: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAg-negativen und HBeAg-positiven Patienten in Woche 48
• + Studie 174-0102 Studie 174-0103
• + (HBeAg-negativ) (HBeAg-positiv)
• +Parameter Tenofovir-disoproxil Adefovir-dipivoxil Tenofovir-disoproxil Adefovir-dipivoxil
• + 245 mg (als Fumarat 10 mgn=125 245 mg (als Fumarat 10 mgn=90
• + )n=250 )n=176
• +Vollständiges 71* 49 67* 12
• +Ansprechen (%)a
• -Histologisches Ansprechen (%)b 72 69 74 68
• -Abnahme des HBV-DNA-Titers gegenüber dem Ausgangswert im Medianc (log10 Kopien/ml) -4,7* -4,0 -6,4* -3,7
• -HBV-DNA (%) <400 Kopien/ml (<69 I.E./ml) 93* 63 76* 13
• -ALT (%) Normalisierte ALT-Werted 76 77 68* 54
• -Serologie (%) HBeAg-Verlust/Serokonversion n/a n/a 22/21 18/18
• -HBsAg-Verlust/Serokonversion 0/0 0/0 3*/1 0/0
• +Histologisches 72 69 74 68
• +Ansprechen (%)b
• +Abnahme des HBV-DNA- -4,7* -4,0 -6,4* -3,7
• +Titers gegenüber
• +dem Ausgangswert im
• +Medianc (log10
• +Kopien/ml)
• +HBV-DNA (%) <400 93* 63 76* 13
• +Kopien/ml (<69
• +I.E./ml)
• +ALT (%) Normalisiert 76 77 68* 54
• +e ALT-Werted
• +Serologie (%) n/a n/a 22/21 18/18
• +HBeAg-Verlust/Seroko
• +nversion
• +HBsAg-Verlust/Seroko 0/0 0/0 3*/1 0/0
• +nversion
• + 
• +
• -a Vollständiges Ansprechen definiert als HBV-DNA-Titer <400 Kopien/ml und Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores.
• +a Vollständiges Ansprechen definiert als HBV-DNA-Titer <400 Kopien/ml und Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores.
• -Tenofovirdisoproxil war im Vergleich zu Adefovirdipivoxil mit einem signifikant grösseren Anteil an Patienten assoziiert, deren HBV-DNA unter der Nachweisgrenze lag (<169 Kopien/ml [<29 I.E./ml]; Quantifizierungsgrenze des Roche Cobas Taqman HBV-Tests), (Studie GS-US-174-0102; 91%, 56% und Studie GS-US-174-0103; 69%, 9%).
• -Das Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil war bei Nukleosid-vorbehandelten (n=51) und Nukleosid-naiven (n=375) Patienten sowie bei Patienten mit normalen ALT-Ausgangs-Werten (n=21) und initial erhöhten ALT-Werten (n=405) vergleichbar, wenn die beiden Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 zusammen ausgewertet wurden. 49 der 51 Nukleosid-vorbehandelten Patienten waren mit Lamivudin vorbehandelt worden. 73% der Nukleosid-vorbehandelten Patienten und 69% der Nukleosid-naiven Patienten sprachen vollständig an. 90% der Nukleosid-vorbehandelten Patienten und 88% der Nukleosid-naiven Patienten erreichten eine Reduktion der HBV-DNA-Werte auf <400 Kopien/ml. Alle Patienten mit normalen ALT-Ausgangs-Werten und 88% der Patienten mit initial erhöhten ALT-Werten erreichten eine Reduktion der HBV-DNA-Werte auf <400 Kopien/ml.
• -Erfahrungen über 48 Wochen hinaus in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103: Nach der doppelblinden Behandlung über 48 Wochen in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 (entweder Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) oder Adefovirdipivoxil 10 mg) konnten die Patienten ohne Unterbrechung auf nicht verblindetes Tenofovirdisoproxil umgestellt werden. In Studie GS-US-174-0102 setzten 77% der Patienten die Behandlung über 384 Wochen hindurch fort und in Studie GS-US-174-0103 61% der Patienten. In Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 blieben die virologische Suppression sowie das biochemische und serologische Ansprechen unter der fortgesetzten Behandlung mit Tenofovirdisoproxil erhalten (siehe nachstehende Tabelle 4 und 5).
• -Tabelle 4: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAg-negativen Patienten in Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 der nicht verblindeten Behandlung
• - Studie 174-0102 (HBeAg-negativ)
• -Parametera Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n=250 Adefovirdipivoxil 10 mg Umstellung auf Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n=125
• -Woche 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240 j 288m 384p
• -HBV-DNA (%) <400 Kopien/ml (<69 I.E./ml) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76
• -ALT (%) Normalisierte ALT-Werted 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69
• -Serologie (%) HBeAg-Verlust/Serokonversion n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a
• -HBsAg-Verlust/Serokonversion 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n
• +Tenofovirdisoproxil war im Vergleich zu Adefovirdipivoxil mit einem signifikant grösseren Anteil an Patienten assoziiert, deren HBV-DNA unter der Nachweisgrenze lag (<169 Kopien/ml [<29 I.E./ml]; Quantifizierungsgrenze des Roche Cobas Taqman HBV-Tests), (Studie GS-US-174-0102; 91%, 56% und Studie GS-US-174-0103; 69%, 9%).
• +Das Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil war bei Nukleosid-vorbehandelten (n=51) und Nukleosid-naiven (n=375) Patienten sowie bei Patienten mit normalen ALT-Ausgangs-Werten (n=21) und initial erhöhten ALT-Werten (n=405) vergleichbar, wenn die beiden Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 zusammen ausgewertet wurden. 49 der 51 Nukleosid-vorbehandelten Patienten waren mit Lamivudin vorbehandelt worden. 73% der Nukleosid-vorbehandelten Patienten und 69% der Nukleosid-naiven Patienten sprachen vollständig an. 90% der Nukleosid-vorbehandelten Patienten und 88% der Nukleosid-naiven Patienten erreichten eine Reduktion der HBV-DNA-Werte auf <400 Kopien/ml. Alle Patienten mit normalen ALT-Ausgangs-Werten und 88% der Patienten mit initial erhöhten ALT-Werten erreichten eine Reduktion der HBV-DNA-Werte auf <400 Kopien/ml.
• +Erfahrungen über 48 Wochen hinaus in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103: Nach der doppelblinden Behandlung über 48 Wochen in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 (entweder Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) oder Adefovirdipivoxil 10 mg) konnten die Patienten ohne Unterbrechung auf nicht verblindetes Tenofovirdisoproxil umgestellt werden. In Studie GS-US-174-0102 setzten 77% der Patienten die Behandlung über 384 Wochen hindurch fort und in Studie GS-US-174-0103 61% der Patienten. In Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 blieben die virologische Suppression sowie das biochemische und serologische Ansprechen unter der fortgesetzten Behandlung mit Tenofovirdisoproxil erhalten (siehe nachstehende Tabelle 4 und 5).
• +Tabelle 4: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAg-negativen Patienten in Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 der nicht verblindeten Behandlung
• + Studie 174-0102
• + (HBeAg-negativ)
• +Parametera Tenofovirdisoproxil Adefovirdipivoxil
• + 245 mg (als Fumarat) 10 mgUmstellung auf
• + n=250 Tenofovirdisoproxil2
• + 45 mg (als Fumarat)
• + n=125
• +Woche 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240 j 288m 384p
• +HBV-DNA (%) <400 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76
• +Kopien/ml (<69
• +I.E./ml)
• +ALT (%) Normalisiert 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69
• +e ALT-Werted
• +Serologie (%) n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a
• +HBeAg-Verlust/Seroko
• +nversion
• +HBsAg-Verlust/Seroko 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n
• +nversion
• +
• -a Basiert auf Langzeit-Evaluierungsalgorithmus (LTE-Analyse) – Patienten, die die Behandlung vor Woche 384 auf Grund eines prüfplanbedingten Endpunkts beendet haben, sowie diejenigen, die Woche 384 abgeschlossen haben, werden in den Nenner aufgenommen.
• -b 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 48 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -c 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 48 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -d Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.
• -e 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 96 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -f 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 96 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -g 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 144 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -h 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 144 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -i 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 192 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -j 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 192 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -k Ein Patient aus dieser Gruppe war zur Visite in Woche 240 zum ersten Mal HBsAg-negativ und blieb weiterhin negativ bis zum Ende der Datenerfassung. Jedoch wurde der HBsAg-Verlust des Patienten letztlich bei der nachfolgenden Visite bestätigt.
• -l 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 240 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -m 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 240 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -n Die präsentierten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse, unter Ausschluss der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxil-Behandlung erhoben wurden (KM-TDF).
• -o 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 336 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -p 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 336 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• + 
• +a Basiert auf Langzeit-Evaluierungsalgorithmus (LTE-Analyse) – Patienten, die die Behandlung vor Woche 384 auf Grund eines prüfplanbedingten Endpunkts beendet haben, sowie diejenigen, die Woche 384 abgeschlossen haben, werden in den Nenner aufgenommen.
• +b 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 48 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• +c 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 48 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• +d Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.
• +e 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 96 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• +f 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 96 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• +g 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 144 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• +h 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 144 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• +i 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 192 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• +j 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 192 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• +k Ein Patient aus dieser Gruppe war zur Visite in Woche 240 zum ersten Mal HBsAg-negativ und blieb weiterhin negativ bis zum Ende der Datenerfassung. Jedoch wurde der HBsAg-Verlust des Patienten letztlich bei der nachfolgenden Visite bestätigt.
• +l 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 240 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• +m 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 240 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• +n Die präsentierten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse, unter Ausschluss der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxil-Behandlung erhoben wurden (KM-TDF).
• +o 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 336 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• +p 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 336 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -Tabelle 5: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAg-positiven Patienten in Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 der nicht verblindeten Behandlung
• - Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)
• -Parametera Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n=176 Adefovirdipivoxil 10 mg Umstellung auf Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n=90
• -Woche 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p
• -HBV-DNA (%) <400 Kopien/ml (<69 I.E./ml) 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61
• -ALT (%) Normalisierte ALT-Werted 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56
• -Serologie (%) HBeAg-Verlust/Serokonversion 26/ 23 29/ 23 34/ 25 38/ 30 37/ 25 30/ 20 24/20 33/ 26 36/ 30 38/ 31 40/ 31 35/24
• -HBsAg-Verlust/Serokonversion 5/4 8/6g 11/8g 11/8l 12/8l 15/ 12l 6/5 8/7g 8/7g 10/ 10l 11/ 10l 13/11l
• +Tabelle 5: Parameter für die Wirksamkeit bei kompensierten HBeAg-positiven Patienten in Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 der nicht verblindeten Behandlung
• + Studie 174-0103
• + (HBeAg-positiv)
• +Parametera Tenofovirdisoproxil Adefovirdipivoxil
• + 245 mg (als Fumarat) 10 mgUmstellung auf
• + n=176 Tenofovirdisoproxil2
• + 45 mg (als Fumarat)n
• + =90
• +Woche 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p
• +HBV-DNA (%) <400 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61
• +Kopien/ml (<69
• +I.E./ml)
• +ALT (%) Normalisiert 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56
• +e ALT-Werted
• +Serologie (%) 26/23 29/23 34/25 38/30 37/25 30/20 24/20 33/26 36/30 38/31 40/31 35/24
• +HBeAg-Verlust/Seroko
• +nversion
• +HBsAg-Verlust/Seroko 5/4 8/6g 11/8g 11/8l 12/8l 15/12l 6/5 8/7g 8/7g 10/10l 11/10l 13/11l
• +nversion
• +
• -a Basiert auf Langzeit-Evaluierungsalgorithmus (LTE-Analyse) – Patienten, die die Behandlung vor Woche 384 auf Grund eines prüfplanbedingten Endpunkts beendet haben, sowie diejenigen, die Woche 384 abgeschlossen haben, werden in den Nenner aufgenommen.
• -b 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 48 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -c 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 48 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -d Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.
• -e 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 96 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -f 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 96 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -g Die präsentierten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse, einschliesslich der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxil-Behandlung erhoben wurden (KM-ITT).
• -h 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 144 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -i 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 144 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -j 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 192 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -k 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 192 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -l Die präsentierten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse, unter Ausschluss der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxil-Behandlung erhoben wurden (KM-TDF).
• -m 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 240 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -n 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 240 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -o 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 336 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -p 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 336 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -Gepaarte Leberbiopsiedaten zu Studienbeginn und in Woche 240 waren für 331/489 Patienten, die in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 in Woche 240 verblieben sind, verfügbar (siehe Tabelle 6). 95% (225/237) der Patienten ohne Zirrhose zu Studienbeginn und 99% (93/94) der Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn zeigten entweder keine Veränderung oder eine Verbesserung der Fibrose (Ishak-Fibrose-Score). Von den 94 Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn (Ishak-Fibrose-Score 5-6) zeigten 26% (24) keine Veränderung des Ishak-Fibrose-Scores, 72% (68) zeigten eine Regression der Zirrhose bis Woche 240 mit einer Reduktion des Ishak-Fibrose-Scores um mindestens 2 Punkte.
• -Tabelle 6: Histologisches Ansprechen (%) bei kompensierten HBeAg-negativen und HBeAg-positiven Patienten in Woche 240 im Vergleich zum Ausgangswert
• - Studie 174-0102 (HBeAg-negativ) Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)
• - Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n=250c Adefovirdipivoxil 10 mg Umstellung auf Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n=125d Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n=176c Adefovirdipivoxil 10 mg Umstellung auf Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n=90d
• -Histologisches Ansprechena,b (%) 88 [130/148] 85 [63/74] 90 [63/70] 92 [36/39]
• + 
• +a Basiert auf Langzeit-Evaluierungsalgorithmus (LTE-Analyse) – Patienten, die die Behandlung vor Woche 384 auf Grund eines prüfplanbedingten Endpunkts beendet haben, sowie diejenigen, die Woche 384 abgeschlossen haben, werden in den Nenner aufgenommen.
• +b 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 48 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• +c 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 48 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• +d Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert lagen.
• +e 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 96 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• +f 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 96 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• +g Die präsentierten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse, einschliesslich der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxil-Behandlung erhoben wurden (KM-ITT).
• +h 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 144 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• +i 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 144 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• +j 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 192 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• +k 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 192 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• +l Die präsentierten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse, unter Ausschluss der Daten, die nach dem Hinzufügen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxil-Behandlung erhoben wurden (KM-TDF).
• +m 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 240 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• +n 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 240 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• +o 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend 336 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• +p 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend 336 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• +Gepaarte Leberbiopsiedaten zu Studienbeginn und in Woche 240 waren für 331/489 Patienten, die in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 in Woche 240 verblieben sind, verfügbar (siehe Tabelle 6). 95% (225/237) der Patienten ohne Zirrhose zu Studienbeginn und 99% (93/94) der Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn zeigten entweder keine Veränderung oder eine Verbesserung der Fibrose (Ishak-Fibrose-Score). Von den 94 Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn (Ishak-Fibrose-Score 5-6) zeigten 26% (24) keine Veränderung des Ishak-Fibrose-Scores, 72% (68) zeigten eine Regression der Zirrhose bis Woche 240 mit einer Reduktion des Ishak-Fibrose-Scores um mindestens 2 Punkte.
• +Tabelle 6: Histologisches Ansprechen (%) bei kompensierten HBeAg-negativen und HBeAg-positiven Patienten in Woche 240 im Vergleich zum Ausgangswert
• + Studie 174-0102 Studie 174-0103
• + (HBeAg-negativ) (HBeAg-positiv)
• + Tenofovirdisoproxil Adefovirdipivoxil Tenofovirdisoproxil Adefovirdipivoxil
• + 245 mg (als Fumarat) 10 mg Umstellung 245 mg (als Fumarat) 10 mgUmstellung auf
• + n=250c auf Tenofovirdisopro n=176c Tenofovirdisoproxil
• + xil 245 mg (als 245 mg (als Fumarat)
• + Fumarat)n=125d n=90d
• +Histologisches 88 [130/148] 85 [63/74] 90 [63/70] 92 [36/39]
• +Ansprechena,b (%)
• +
• -a Die Population, die zur Analyse der histologischen Daten herangezogen wurde, schloss nur Patienten mit verfügbaren Leberbiopsiedaten (fehlend = ausgeschlossen) bis Woche 240 ein. Ansprechen nach dem Hinzufügen von Emtricitabin ist ausgeschlossen (insgesamt 17 Patienten in beiden Studien).
• -b Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores.
• -c 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend bis zu 192 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• -d 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend bis zu 192 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• -Erfahrungen bei Patienten mit einer HIV-Koinfektion und Vorbehandlung mit Lamivudin: In einer randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie über 48 Wochen mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) an Lamivudin-vorbehandelten, mit HIV-1 und chronischer Hepatitis B koinfizierten Patienten (Studie ACTG 5127) betrug der mittlere HBV-DNA-Wert im Serum bei Patienten im Tenofovir-Behandlungsarm zu Beginn der Therapie 9,45 log10 Kopien/ml (n=27). Die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) war mit einer mittleren Änderung der HBV-DNA-Werte im Serum bei Patienten, für die 48-Wochen-Daten vorlagen (n=18), von -5,74 log10 Kopien/ml gegenüber dem Ausgangswert assoziiert. Ausserdem hatten 61% der Patienten normale ALT-Werte in Woche 48.
• -Erfahrungen bei Patienten mit persistierender Virusreplikation: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) oder Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) plus 200 mg Emtricitabin wurden in einer randomisierten Doppelblindstudie (Studie GS-US-174-0106) bei HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Patienten untersucht, die unter Adefovirdipivoxil 10 mg über mehr als 24 Wochen eine persistierende Virämie (HBV-DNA ≥1000 Kopien/ml) zeigten. Zu Beginn waren 57% der zu Tenofovirdisoproxil randomisierten Patienten versus 60% der zu Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil randomisierten Patienten mit Lamivudin vorbehandelt. Insgesamt führte die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil in Woche 24 bei 66% (35/53) der Patienten zu HBV-DNA-Titern <400 Kopien/ml (<69 I.E./ml) versus 69% (36/52) der Patienten, die mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil behandelt wurden (p=0,672). Ausserdem hatten 55% (29/53) der Tenofovirdisoproxil-behandelten Patienten HBV-DNA-Werte unterhalb der Nachweisgrenze (<169 Kopien/ml [<29 I.E./ml]; Quantifizierungsgrenze des Roche Cobas TaqMan HBV-Tests) versus 60% (31/52) der mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten (p=0,504). Vergleiche zwischen den Behandlungsgruppen über 24 Wochen hinaus sind schwer zu interpretieren, da die Ärzte die Behandlung durch zusätzliche Gabe von nicht verblindetem Emtricitabin zu Tenofovirdisoproxil intensivieren konnten. Langzeitstudien, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Doppeltherapie mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil bei HBV-monoinfizierten Patienten zu bestimmen, sind am Laufen.
• -Erfahrungen bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung nach 48 Wochen: Studie GS-US-174-0108 ist eine randomisierte, aktiv kontrollierte Doppelblindstudie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil (n=45), Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil (n=45) und Entecavir (n=22) bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung. In der Behandlungsgruppe mit Tenofovirdisoproxil wiesen die Patienten bei Studienbeginn einen mittleren Child-Pugh-Turcotte-Score von 7,2, mittlere HBV-DNA-Werte von 5,8 log10 Kopien/ml und mittlere ALT-Werte im Serum von 61 U/l auf. 42% (19/45) der Patienten wurden mindestens 6 Monate lang mit Lamivudin vorbehandelt, 20% (9/45) der Patienten waren mit Adefovirdipivoxil vorbehandelt und 9 von 45 Patienten (20%) wiesen bei Studienbeginn Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil auf. Die co-primären Endpunkte zur Sicherheit waren Beendigung der Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses sowie ein bestätigter Anstieg des Serumkreatinins um ≥0,5 mg/dl oder ein bestätigter Serumphosphatspiegel <2 mg/dl.
• -Von den Patienten mit Child-Pugh-Turcotte-Scores ≤9 erreichten nach 48-wöchiger Behandlung 74% (29/39) aus der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 94% (33/35) aus der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil HBV-DNA-Werte <400 Kopien/ml.
• -Insgesamt sind die aus dieser Studie gewonnenen Daten zu limitiert, um endgültige Schlussfolgerungen zum Vergleich von Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil versus Tenofovirdisoproxil zu ziehen (siehe Tabelle 7 unten).
• -Tabelle 7: Parameter zur Sicherheit und Wirksamkeit bei dekompensierten Patienten nach Woche 48
• - Studie 174-0108
• -Parameter Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n=45 Emtricitabin 200 mg/ Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) n=45 Entecavir (0,5 mg oder 1 mg) n=22
• -Unverträglichkeit n (%)a 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%)
• -Bestätigter Anstieg des Serumkreatinins um ≥0,5 mg/dl seit Studienbeginn oder bestätigter Serumphosphatspiegel <2 mg/dl n (%)b 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%)
• -HBV-DNA n (%) <400 Kopien/ml n (%) 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%)
• -ALT n (%) Normale ALT-Werte 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%)
• -Abnahme des CPT-Scores ≥2 Punkte seit Studienbeginn n (%) 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%)
• -Mittlere Änderung des CPT-Scores seit Studienbeginn -0,8 -0,9 -1,3
• -Mittlere Änderung des MELD-Scores seit Studienbeginn -1,8 -2,3 -2,6
• + 
• +a Die Population, die zur Analyse der histologischen Daten herangezogen wurde, schloss nur Patienten mit verfügbaren Leberbiopsiedaten (fehlend = ausgeschlossen) bis Woche 240 ein. Ansprechen nach dem Hinzufügen von Emtricitabin ist ausgeschlossen (insgesamt 17 Patienten in beiden Studien).
• +b Rückgang im Knodell-Entzündungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores.
• +c 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschliessend bis zu 192 Wochen nicht verblindete Behandlung.
• +d 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschliessend bis zu 192 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
• +Erfahrungen bei Patienten mit einer HIV-Koinfektion und Vorbehandlung mit Lamivudin: In einer randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie über 48 Wochen mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) an Lamivudin-vorbehandelten, mit HIV-1 und chronischer Hepatitis B koinfizierten Patienten (Studie ACTG 5127) betrug der mittlere HBV-DNA-Wert im Serum bei Patienten im Tenofovir-Behandlungsarm zu Beginn der Therapie 9,45 log10 Kopien/ml (n=27). Die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) war mit einer mittleren Änderung der HBV-DNA-Werte im Serum bei Patienten, für die 48-Wochen-Daten vorlagen (n=18), von -5,74 log10 Kopien/ml gegenüber dem Ausgangswert assoziiert. Ausserdem hatten 61% der Patienten normale ALT-Werte in Woche 48.
• +Erfahrungen bei Patienten mit persistierender Virusreplikation: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) oder Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) plus 200 mg Emtricitabin wurden in einer randomisierten Doppelblindstudie (Studie GS-US-174-0106) bei HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Patienten untersucht, die unter Adefovirdipivoxil 10 mg über mehr als 24 Wochen eine persistierende Virämie (HBV-DNA ≥1000 Kopien/ml) zeigten. Zu Beginn waren 57% der zu Tenofovirdisoproxil randomisierten Patienten versus 60% der zu Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil randomisierten Patienten mit Lamivudin vorbehandelt. Insgesamt führte die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil in Woche 24 bei 66% (35/53) der Patienten zu HBV-DNA-Titern <400 Kopien/ml (<69 I.E./ml) versus 69% (36/52) der Patienten, die mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil behandelt wurden (p=0,672). Ausserdem hatten 55% (29/53) der Tenofovirdisoproxil-behandelten Patienten HBV-DNA-Werte unterhalb der Nachweisgrenze (<169 Kopien/ml [<29 I.E./ml]; Quantifizierungsgrenze des Roche Cobas TaqMan HBV-Tests) versus 60% (31/52) der mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten (p=0,504). Vergleiche zwischen den Behandlungsgruppen über 24 Wochen hinaus sind schwer zu interpretieren, da die Ärzte die Behandlung durch zusätzliche Gabe von nicht verblindetem Emtricitabin zu Tenofovirdisoproxil intensivieren konnten. Langzeitstudien, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Doppeltherapie mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil bei HBV-monoinfizierten Patienten zu bestimmen, sind am Laufen.
• +Erfahrungen bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung nach 48 Wochen: Studie GS-US-174-0108 ist eine randomisierte, aktiv kontrollierte Doppelblindstudie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil (n=45), Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil (n=45) und Entecavir (n=22) bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung. In der Behandlungsgruppe mit Tenofovirdisoproxil wiesen die Patienten bei Studienbeginn einen mittleren Child-Pugh-Turcotte-Score von 7,2, mittlere HBV-DNA-Werte von 5,8 log10 Kopien/ml und mittlere ALT-Werte im Serum von 61 U/l auf. 42% (19/45) der Patienten wurden mindestens 6 Monate lang mit Lamivudin vorbehandelt, 20% (9/45) der Patienten waren mit Adefovirdipivoxil vorbehandelt und 9 von 45 Patienten (20%) wiesen bei Studienbeginn Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil auf. Die co-primären Endpunkte zur Sicherheit waren Beendigung der Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses sowie ein bestätigter Anstieg des Serumkreatinins um ≥0,5 mg/dl oder ein bestätigter Serumphosphatspiegel <2 mg/dl.
• +Von den Patienten mit Child-Pugh-Turcotte-Scores ≤9 erreichten nach 48-wöchiger Behandlung 74% (29/39) aus der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 94% (33/35) aus der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil HBV-DNA-Werte <400 Kopien/ml.
• +Insgesamt sind die aus dieser Studie gewonnenen Daten zu limitiert, um endgültige Schlussfolgerungen zum Vergleich von Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil versus Tenofovirdisoproxil zu ziehen (siehe Tabelle 7 unten).
• +Tabelle 7: Parameter zur Sicherheit und Wirksamkeit bei dekompensierten Patienten nach Woche 48
• + Studie 174-0108
• +Parameter Tenofovirdisoproxil Emtricitabin 200 mg/ Entecavir(0,5 mg
• + 245 mg (als Fumarat) Tenofovirdisoproxil oder 1 mg)n=22
• + n=45 245 mg (als Fumarat)n=4
• + 5
• +Unverträglichkeitn (%)a 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%)
• +Bestätigter Anstieg des 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%)
• +Serumkreatinins um ≥0,5 mg/dl
• +seit Studienbeginn oder
• +bestätigter Serumphosphatspiege
• +l <2 mg/dln (%)b
• +HBV-DNA n (%) <400 Kopien/ml n 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%)
• +(%)
• +ALT n (%)Normale ALT-Werte 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%)
• +Abnahme des CPT-Scores ≥2 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%)
• +Punkte seit Studienbeginnn (%)
• +Mittlere Änderung des -0,8 -0,9 -1,3
• +CPT-Scores seit Studienbeginn
• +Mittlere Änderung des -1,8 -2,3 -2,6
• +MELD-Scores seit Studienbeginn
• -a p-Wert des Vergleichs der kombinierten Tenofovir-Gruppen versus der Entecavir-Gruppe = 0,622.
• -b p-Wert des Vergleichs der kombinierten Tenofovir-Gruppen versus der Entecavir-Gruppe = 1,000.
• + 
• +a p-Wert des Vergleichs der kombinierten Tenofovir-Gruppen versus der Entecavir-Gruppe = 0,622.
• +b p-Wert des Vergleichs der kombinierten Tenofovir-Gruppen versus der Entecavir-Gruppe = 1,000.
• -Klinische Resistenz: 426 HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n=250) und HBeAg-positive (GS-US-174-0103, n=176) Patienten, die initial zur doppelblinden Tenofovirdisoproxil-Behandlung randomisiert worden waren und dann umgestellt wurden auf eine nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung, wurden auf genotypische Veränderungen der HBV-Polymerase gegenüber dem Ausgangswert untersucht. Genotypische Untersuchungen, die bei allen Patienten durchgeführt wurden, die HBV-DNA-Werte >400 Kopien/ml in Woche 48 (n=39), 96 (n=24), 144 (n=6), 192 (n=5), 240 (n=4), 288 (n=6) und 384 (n=2) der Tenofovirdisoproxil-Monotherapie hatten, zeigten, dass sich keine Mutationen entwickelten, die mit einer Tenofovirdisoproxil-Resistenz assoziiert sind.
• -215 HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n=125) und HBeAg-positive (GS-US-174-0103, n=90) Patienten, die initial zur doppelblinden Adefovirdipivoxil-Behandlung randomisiert worden waren und dann umgestellt wurden auf eine nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung, wurden auf genotypische Veränderungen der HBV-Polymerase gegenüber dem Ausgangswert untersucht. Genotypische Untersuchungen, die bei allen Patienten durchgeführt wurden, die HBV-DNA-Werte >400 Kopien/ml in Woche 48 (n=16), 96 (n=5), 144 (n=1), 192 (n=2), 240 (n=1), 288 (n=1) und 384 (n=2) der Tenofovirdisoproxil-Monotherapie hatten, zeigten, dass sich keine Mutationen entwickelten, die mit einer Tenofovirdisoproxil-Resistenz assoziiert sind.
• -In der Studie GS-US-174-0108 erhielten 45 Patienten (einschliesslich 9 Patienten mit Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil bei Studienbeginn) bis zu 48 Wochen lang Tenofovirdisoproxil. Genotypisierungsdaten von gepaarten HBV-Isolaten zu Studienbeginn und unter Behandlung lagen für 6/8 Patienten mit HBV-DNA-Werten >400 Kopien/ml vor. In diesen Isolaten wurde kein Aminosäureaustausch im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxil identifiziert.
• +Klinische Resistenz: 426 HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n=250) und HBeAg-positive (GS-US-174-0103, n=176) Patienten, die initial zur doppelblinden Tenofovirdisoproxil-Behandlung randomisiert worden waren und dann umgestellt wurden auf eine nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung, wurden auf genotypische Veränderungen der HBV-Polymerase gegenüber dem Ausgangswert untersucht. Genotypische Untersuchungen, die bei allen Patienten durchgeführt wurden, die HBV-DNA-Werte >400 Kopien/ml in Woche 48 (n=39), 96 (n=24), 144 (n=6), 192 (n=5), 240 (n=4), 288 (n=6) und 384 (n=2) der Tenofovirdisoproxil-Monotherapie hatten, zeigten, dass sich keine Mutationen entwickelten, die mit einer Tenofovirdisoproxil-Resistenz assoziiert sind.
• +215 HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n=125) und HBeAg-positive (GS-US-174-0103, n=90) Patienten, die initial zur doppelblinden Adefovirdipivoxil-Behandlung randomisiert worden waren und dann umgestellt wurden auf eine nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung, wurden auf genotypische Veränderungen der HBV-Polymerase gegenüber dem Ausgangswert untersucht. Genotypische Untersuchungen, die bei allen Patienten durchgeführt wurden, die HBV-DNA-Werte >400 Kopien/ml in Woche 48 (n=16), 96 (n=5), 144 (n=1), 192 (n=2), 240 (n=1), 288 (n=1) und 384 (n=2) der Tenofovirdisoproxil-Monotherapie hatten, zeigten, dass sich keine Mutationen entwickelten, die mit einer Tenofovirdisoproxil-Resistenz assoziiert sind.
• +In der Studie GS-US-174-0108 erhielten 45 Patienten (einschliesslich 9 Patienten mit Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil bei Studienbeginn) bis zu 48 Wochen lang Tenofovirdisoproxil. Genotypisierungsdaten von gepaarten HBV-Isolaten zu Studienbeginn und unter Behandlung lagen für 6/8 Patienten mit HBV-DNA-Werten >400 Kopien/ml vor. In diesen Isolaten wurde kein Aminosäureaustausch im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxil identifiziert.
• -Nach oraler Verabreichung von Tenofovirdisoproxil an HIV-infizierte Patienten wird Tenofovirdisoproxil rasch absorbiert und in Tenofovir umgewandelt. Bei Einnahme im Nüchternzustand wurde die maximale Tenofovir-Konzentration innerhalb einer Stunde erreicht, die Cmax und die AUC (Mittelwert ± SD) (% CV) betrugen 296 ± 90 ng/ml (30%) und 2287 ± 685 ng•h/ml (30%). Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxil betrug bei nüchternen Patienten rund 25%. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Einnahme von Tenofovirdisoproxil zusammen mit einer fettreichen oder einer leichten Mahlzeit zu einer Verzögerung von circa einer Dreiviertelstunde bis zum Erreichen der maximalen Tenofovir-Konzentration und zu einem Anstieg der AUC von Tenofovir um ca. 35% und der Cmax von Tenofovir um ca. 15%. Tenofovir Viatris 245 mg sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Bioverfügbarkeit von Tenofovir zu erhöhen.
• +Nach oraler Verabreichung von Tenofovirdisoproxil an HIV-infizierte Patienten wird Tenofovirdisoproxil rasch absorbiert und in Tenofovir umgewandelt. Bei Einnahme im Nüchternzustand wurde die maximale Tenofovir-Konzentration innerhalb einer Stunde erreicht, die Cmax und die AUC (Mittelwert ± SD) (% CV) betrugen 296 ± 90 ng/ml (30%) und 2287 ± 685 ng•h/ml (30%). Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxil betrug bei nüchternen Patienten rund 25%. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Einnahme von Tenofovirdisoproxil zusammen mit einer fettreichen oder einer leichten Mahlzeit zu einer Verzögerung von circa einer Dreiviertelstunde bis zum Erreichen der maximalen Tenofovir-Konzentration und zu einem Anstieg der AUC von Tenofovir um ca. 35% und der Cmax von Tenofovir um ca. 15%. Tenofovir Viatris 245 mg sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Bioverfügbarkeit von Tenofovir zu erhöhen.
• -Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Tenofovir ungefähr 800 ml/kg. Nach oraler Gabe wird Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die In-vitro-Bindung von Tenofovir an humanes Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine).
• +Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Tenofovir ungefähr 800 ml/kg. Nach oraler Gabe wird Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die In-vitro-Bindung von Tenofovir an humanes Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine).
• -In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxil noch Tenofovir Substrate für CYP450-Enzyme sind. Tenofovir hemmte in vitro, auch bei Konzentrationen, die wesentlich höher (~300-fach) waren als die In-vivo-Konzentrationen, nicht die Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigeren humanen, an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligten CYP450-Isoenzyme (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 oder CYP2E1) vermittelt wird. Es gab eine geringfügige (6%) aber statistisch signifikante Reduzierung des CYP1A-Substrat-Metabolismus. Ausgehend von diesen Daten ist es unwahrscheinlich, dass klinisch relevante Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxil und CYP450-metabolisierten Arzneimitteln auftreten.
• +In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxil noch Tenofovir Substrate für CYP450-Enzyme sind. Tenofovir hemmte in vitro, auch bei Konzentrationen, die wesentlich höher (~300-fach) waren als die In-vivo-Konzentrationen, nicht die Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigeren humanen, an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligten CYP450-Isoenzyme (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 oder CYP2E1) vermittelt wird. Es gab eine geringfügige (6%) aber statistisch signifikante Reduzierung des CYP1A-Substrat-Metabolismus. Ausgehend von diesen Daten ist es unwahrscheinlich, dass klinisch relevante Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxil und CYP450-metabolisierten Arzneimitteln auftreten.
• -Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis 18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem, wobei nach intravenöser Verabreichung etwa 70 bis 80% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance wurde auf ungefähr 210 ml/min geschätzt, was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.
• +Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis 18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem, wobei nach intravenöser Verabreichung etwa 70 bis 80% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance wurde auf ungefähr 210 ml/min geschätzt, was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.
• -Die Pharmakokinetik von Tenofovir war unabhängig von der Tenofovirdisoproxil-Dosis in einem Bereich von 75 bis 600 mg und blieb auch bei wiederholter Anwendung für alle Dosisstärken unbeeinflusst.
• +Die Pharmakokinetik von Tenofovir war unabhängig von der Tenofovirdisoproxil-Dosis in einem Bereich von 75 bis 600 mg und blieb auch bei wiederholter Anwendung für alle Dosisstärken unbeeinflusst.
• -In nicht proliferierenden mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) betrug die intrazelluläre Halbwertzeit von Tenofovir-Diphosphat ca. 50 Stunden, wogegen die Halbwertzeit in Phytohämaglutinin-stimulierten PBMCs etwa bei 10 Stunden lag.
• +In nicht proliferierenden mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) betrug die intrazelluläre Halbwertzeit von Tenofovir-Diphosphat ca. 50 Stunden, wogegen die Halbwertzeit in Phytohämaglutinin-stimulierten PBMCs etwa bei 10 Stunden lag.
• -Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Tenofovir bei älteren Patienten (über 65 Jahren) durchgeführt.
• +Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Tenofovir bei älteren Patienten (über 65 Jahren) durchgeführt.
• -Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 300 mg bei nicht-HIV- und nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäss der Child-Pugh-Turcotte-Klassifikation) angewendet. Wie die untenstehende Zusammenfassung zeigt, war die Pharmakokinetik von Tenofovir bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert.
• - Eingeschränkte Leberfunktion
• - Normal (n=8) Mittelschwer (n=7) Schwer (n=8)
• +Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 300 mg bei nicht-HIV- und nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäss der Child-Pugh-Turcotte-Klassifikation) angewendet. Wie die untenstehende Zusammenfassung zeigt, war die Pharmakokinetik von Tenofovir bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert.
• + Eingeschränkte Leberfunktion
• + Normal(n=8) Mittelschwer(n=7) Schwer(n=8)
• -Mittelwert 223 289 (+30%) 305 (+37%)
• -% CV 34,8% 46,0% 24,8%
• +Mittelwert 223 289 (+30%) 305 (+37%)
• +% CV 34,8% 46,0% 24,8%
• -Mittelwert 2050 2310 (+13%) 2740 (+34%)
• -% CV 50,8% 43,5% 44,0%
• +Mittelwert 2050 2310 (+13%) 2740 (+34%)
• +% CV 50,8% 43,5% 44,0%
• + 
• +
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) wurden nach einmaliger Gabe bei nicht-HIV- und nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (ClCr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei ClCr >80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 50-79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 30-49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 10-29 ml/min).
• -Die mittlere Exposition (% Variationskoeffizient [% CV]) gegenüber Tenofovir stieg von 2185 ng•h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3064 ng•h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6009 ng•h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng•h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung. Es ist zu erwarten, dass die Empfehlungen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, das Dosisintervall zu verlängern, zu höheren maximalen Plasmakonzentrationen und niedrigeren Cmin-Werten als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion führt. Welche klinischen Folgen dies hat, ist nicht bekannt.
• -Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]) (ClCr <10 ml/min) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf einen mittleren Cmax-Wert von 1032 ng/ml und eine mittlere AUC0-48h von 42'857 ng•h/ml (29%).
• -Es wird empfohlen, das Dosisintervall von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• -Bei nicht-dialysepflichtigen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die Peritonealdialyse oder andere Dialyseformen anwenden, wurde die Pharmakokinetik von Tenofovir nicht untersucht. Tenofovir ist bei diesen Patienten kontraindiziert.
• +Die pharmakokinetischen Parameter von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) wurden nach einmaliger Gabe bei nicht-HIV- und nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (ClCr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei ClCr >80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 50-79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 30-49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 10-29 ml/min).
• +Die mittlere Exposition (% Variationskoeffizient [% CV]) gegenüber Tenofovir stieg von 2185 ng•h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3064 ng•h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6009 ng•h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng•h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung. Es ist zu erwarten, dass die Empfehlungen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, das Dosisintervall zu verlängern, zu höheren maximalen Plasmakonzentrationen und niedrigeren Cmin-Werten als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion führt. Welche klinischen Folgen dies hat, ist nicht bekannt.
• +Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]) (ClCr <10 ml/min) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf einen mittleren Cmax-Wert von 1032 ng/ml und eine mittlere AUC0-48h von 42'857 ng•h/ml (29%).
• +Es wird empfohlen, das Dosisintervall von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min anzupassen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Kontraindikationen" ).
• +Bei nicht-dialysepflichtigen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die Peritonealdialyse oder andere Dialyseformen anwenden, wurde die Pharmakokinetik von Tenofovir nicht untersucht. Tenofovir ist bei diesen Patienten kontraindiziert.
• -Eine Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration von Tenofovirdisoproxilfumarat im Gastrointestinaltrakt bei Dosierungen von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumore unklar, doch ist es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind.
• +Eine Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration von Tenofovirdisoproxilfumarat im Gastrointestinaltrakt bei Dosierungen von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumore unklar, doch ist es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Tenofovir Viatris 245 mg in Kunststoff-Flasche: Nach Anbruch 30 Tage haltbar.
• +Tenofovir Viatris 245 mg in Kunststoff-Flasche: Nach Anbruch 30 Tage haltbar.
• -Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 25 °C lagern.
• +Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 25 °C lagern.
• -Tenofovir Viatris 245 mg, Filmtabletten in Kunststoff-Flasche: 30. [A]
• -Tenofovir Viatris 245 mg, Filmtabletten in Unit-Dose-Blisterpackung: 30. [A]
• +Tenofovir Viatris 245 mg, Filmtabletten in Kunststoff-Flasche: 30. [A]
• +Tenofovir Viatris 245 mg, Filmtabletten in Unit-Dose-Blisterpackung: 30. [A]