• -1 Filmtablette enthält 60 mg resp. 240 mg Apalutamid.
• +1 Filmtablette enthält 60 mg resp. 240 mg Apalutamid.
• -Schweregrad Massnahme
• + Schweregrad Massnahme
• -Grad 2 (oder symptom -Unterbrechen des Apalutamids in Betracht ziehen. -Dermatologische Behandlung
• +Grad 2 (oder symptom -Unterbrechen von Apalutamid in Betracht ziehen. -Dermatologische Behandlung
• - Wochen; Ist das Exanthem gleichgeblieben oder hat sich verschlimmert, orale
• - Kortikosteroiden verschreiben (falls nicht bereits erfolgt). -Apalutamid
• - wieder verordnen, wenn der Hautausschlag ≤ Grad 1 ist. Reduktion der Dosis in
• + Wochen; ist das Exanthem gleichgeblieben oder hat es sich verschlimmert,
• + orale Kortikosteroide verschreiben (falls nicht bereits erfolgt). -Apalutamid
• + wieder verordnen, wenn der Hautausschlag Grad ≤1 ist. Reduktion der Dosis in
• - 
• -Hinweis: Der Schweregrad des Hautausschlags kann je nach Art des Hautausschlags und den damit verbundenen Symptomen unterschiedlich zugeteilt werden. Zum Beispiel wird ein makulopapulärer Hautauschlag nach der Grösse der erkrankten Körperoberfläche in Schweregrade eingeteilt, nicht nach der Intensität des Hautausschlags. Konsultieren Sie bitte die NCI-CTCAE Version 4.03 für spezifischen Kriterien zur Einteilung in Schweregrade anderer Arten des Hautauschlags.
• +Hinweis: Der Schweregrad des Hautausschlags kann je nach Art des Hautausschlags und den damit verbundenen Symptomen unterschiedlich zugeteilt werden. Zum Beispiel wird ein makulopapulärer Hautauschlag nach der Grösse der erkrankten Körperoberfläche in Schweregrade eingeteilt, nicht nach der Intensität des Hautausschlags. Konsultieren Sie bitte die NCI-CTCAE Version 4.03 für spezifische Kriterien zur Einteilung in Schweregrade anderer Arten von Hautauschlägen.
• -c Wurde vorher eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden gestartet, so ist diese für mindestens 1 Woche nach der Wiederaufnahme einer reduzierten Dosis vom Apalutamid fortzusetzen.
• +c Wurde vorher eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden begonnen, so ist diese für mindestens 1 Woche nach der Wiederaufnahme einer reduzierten Dosis vom Apalutamid fortzusetzen.
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Einschränkung der Leberfunktion bei Behandlungsbeginn ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Über Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Daten vor (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Anwendung von ERLEADA bei Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion wird nicht empfohlen, weil Apalutamid nicht in dieser Patientengruppe untersucht wurde.
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Einschränkung der Leberfunktion vor Behandlungsbeginn ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
• +Über Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Daten vor (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Anwendung von ERLEADA bei Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion wird nicht empfohlen, weil Apalutamid nicht in dieser Patientengruppe untersucht wurde.
• -Von den 1327 Patienten, die ERLEADA in klinischen Studien erhalten haben, waren 19% der Patienten jünger als 65, 41% zwischen 65 und 74 und 40% älter als 75 Jahre alt. Zwischen älteren und jüngeren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf die Wirksamkeit festgestellt. Unerwünschte Wirkungen mit Grad 3-4 traten bei 40,2% der Patienten in der Gruppe der unter 65-Jährigen, bei 42,1% der Patienten in der Gruppe der 65- bis 74-Jährigen und bei 50,8% der Patienten in der Gruppe von 75-Jährigen und älter auf. Bei den Patienten, die ERLEADA in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie erhielten, wurde eine erhöhte Zahl von Stürzen in der ältesten Patientengruppe und zwar bei 8% der Patienten in der Gruppe der unter 65-Jährigen, bei 10% der Patienten in der Gruppe der 65- bis 74-Jährigen und bei 19% der Patienten in der Gruppe von 75-Jährigen und älter verzeichnet.
• +Von den 1327 Patienten, die ERLEADA in klinischen Studien erhalten haben, waren 19% der Patienten jünger als 65, 41% zwischen 65 und 74 und 40% älter als 75 Jahre alt. Zwischen älteren und jüngeren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf die Wirksamkeit festgestellt. Unerwünschte Wirkungen mit Grad 3-4 traten bei 40,2% der Patienten in der Gruppe der unter 65-Jährigen, bei 42,1% der Patienten in der Gruppe der 65- bis 74-Jährigen und bei 50,8% der Patienten in der Gruppe von 75-Jährigen und älter auf. Bei den Patienten, die ERLEADA in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie erhielten, wurde eine erhöhte Zahl von Stürzen in der ältesten Patientengruppe und zwar bei 8% der Patienten in der Gruppe der unter 65-Jährigen, bei 10% der Patienten in der Gruppe der 65- bis 74-Jährigen und bei 19% der Patienten in der Gruppe von 75-Jährigen und älter verzeichnet.
• -Für Patienten, welche Filmtablette(n) nicht als Ganzes schlucken können, kann die empfohlene Dosis von ERLEADA Filmtabletten (eine 240 mg Filmtablette oder vier 60 mg Filmtabletten) wie folgt in nicht-kohlensäurehaltigem Wasser aufgelöst und dann mit einem der folgenden nicht-kohlensäurehaltigen Getränke oder weichen Nahrungsmittel vermischt werden: Orangensaft, Grüntee, Apfelmus, Trinkjoghurt oder zusätzliches Wasser:
• +Für Patienten, welche Filmtablette(n) nicht als Ganzes schlucken können, kann die empfohlene Dosis von ERLEADA Filmtabletten (eine 240 mg Filmtablette oder vier 60 mg Filmtabletten) wie folgt in nicht-kohlensäurehaltigem Wasser aufgelöst und dann mit einem der folgenden nicht-kohlensäurehaltigen Getränke oder weichen Nahrungsmittel vermischt werden: Orangensaft, Grüntee, Apfelmus, Trinkjoghurt oder zusätzliches Wasser:
• -2.Für eine 240 mg Filmtablette: Etwa 2 Teelöffel (10 ml) nicht-kohlensäurehaltiges Wasser hinzugeben und sicherstellen, dass die Filmtablette vollständig von Wasser bedeckt ist.Für 60 mg Filmtabletten: Etwa 4 Teelöffel (20 ml) nicht-kohlensäurehaltiges Wasser hinzugeben und sicherstellen, dass die Filmtabletten vollständig von Wasser bedeckt ist.
• -3.2 Minuten warten, bis die Filmtablette(n) zerfallen ist/sind und sich verteilt hat/haben, und dann die Mischung umrühren.
• -4.6 Teelöffel oder 2 Esslöffel (30 ml) von einem der folgenden nicht-kohlensäurehaltigen Getränke oder weichen Nahrungsmittel hinzugeben: Orangensaft, Grüntee, Apfelmus, Trinkjoghurt oder zusätzliches Wasser. Die Mischung umrühren.
• +2.Für eine 240 mg Filmtablette: Etwa 2 Teelöffel (10 ml) nicht-kohlensäurehaltiges Wasser hinzugeben und sicherstellen, dass die Filmtablette vollständig von Wasser bedeckt ist.
• +Für 60 mg Filmtabletten: Etwa 4 Teelöffel (20 ml) nicht-kohlensäurehaltiges Wasser hinzugeben und sicherstellen, dass die Filmtabletten vollständig von Wasser bedeckt sind.
• +3.2 Minuten warten, bis die Filmtablette(n) zerfallen ist/sind und sich verteilt hat/haben, und dann die Mischung umrühren.
• +4.6 Teelöffel oder 2 Esslöffel (30 ml) von einem der folgenden nicht-kohlensäurehaltigen Getränke oder weichen Nahrungsmittel hinzugeben: Orangensaft, Grüntee, Apfelmus, Trinkjoghurt oder zusätzliches Wasser. Die Mischung umrühren.
• -ERLEADA Filmtabletten (eine 240 mg Filmtablette oder vier 60 mg Filmtabletten) können wie folgt über eine nasogastrale Ernährungssonde (die Kompatibilität mit Ernährungssonden aus Polyurethan (PUR), Silikon und Polyvinylchlorid (PVC) wurde untersucht) mit einer Mindestgrösse von 8 French verabreicht werden:
• -1.Für eine 240 mg Filmtablette: Filmtablette in den Spritzenkörper geben (mindestens eine 20 ml Spritze verwenden) und 10 ml nicht-kohlensäurehaltiges Wasser in die Spritze aufziehen.Für 60 mg Filmtabletten: Die gesamte verschriebene Dosis ERLEADA-Filmtabletten in den Spritzenkörper geben (mindestens eine 50 ml Spritze verwenden) und 20 ml nicht-kohlensäurehaltiges Wasser in die Spritze aufziehen.
• -2.10 Minuten warten und dann kräftig schütteln, um den Inhalt vollständig zu verteilen.
• -3.Sofort über die nasogastrale Ernährungssonde verabreichen.
• +ERLEADA Filmtabletten (eine 240 mg Filmtablette oder vier 60 mg Filmtabletten) können wie folgt über eine nasogastrale Ernährungssonde (NG-Sonde) (die Kompatibilität mit Ernährungssonden aus Polyurethan (PUR), Silikon und Polyvinylchlorid (PVC) wurde untersucht) mit einer Mindestgrösse von 8 French verabreicht werden:
• +1.Für eine 240 mg Filmtablette: Filmtablette in den Spritzenkörper geben (mindestens eine 20 ml Spritze verwenden) und 10 ml nicht-kohlensäurehaltiges Wasser in die Spritze aufziehen.
• +Für 60 mg Filmtabletten: Die gesamte verschriebene Dosis ERLEADA-Filmtabletten in den Spritzenkörper geben (mindestens eine 50 ml Spritze verwenden) und 20 ml nicht-kohlensäurehaltiges Wasser in die Spritze aufziehen.
• +2.10 Minuten warten und dann kräftig schütteln, um den Inhalt vollständig zu verteilen.
• +3.Sofort über die NG-Sonde verabreichen.
• -ERLEADA ist nicht für Anwendung bei Frauen ohne indizierte Erkrankung bestimmt und ist kontraindiziert bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• +ERLEADA ist nicht für Anwendung bei Frauen ohne indizierte Erkrankung bestimmt und ist kontraindiziert bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -In einer randomisierten Studie (SPARTAN), an welcher Patienten mit nmCRPC teilnahmen, trat eine ischämische Herzerkrankung bei 4% der mit ERLEADA behandelten Patienten und bei 3% der Patienten, die ein Placebo erhielten, auf. In einer randomisierten Studie (TITAN) mit Patienten mit mHSPC wurde ischämische Herzerkrankung bei 4% der mit ERLEADA sowie bei 2% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In den beiden Studien SPARTAN und TITAN starben insgesamt 6 der mit ERLEADA behandelten Patienten (0,5%) und 2 Patienten, die ein Placebo erhielten (0,2%), an einer ischämischen Herzerkrankung.
• -In der SPARTAN-Studie bei einer medianen Exposition von 32,9 Monaten gegenüber ERLEADA und von 11,5 Monaten gegenüber Placebo wurden ischämische zerebrovaskuläre Störungen bei 4% der mit ERLEADA behandelten Patienten und bei 1% der Patienten in der Placebogruppe beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). In der TITAN-Studie traten ischämische zerebrovaskuläre Störungen bei einem ähnlichen Anteil der Patienten (jeweils 1,5%) in der ERLEADA-Gruppe und in der Placebogruppe auf. In der SPARTAN- und in der TITAN-Studie starben 2 mit ERLEADA behandelte Patienten (0,2%) und keiner der Patienten in der Placebogruppe an einer ischämischen zerebrovaskulären Störung.
• +In einer randomisierten Studie (SPARTAN), an welcher Patienten mit nmCRPC teilnahmen, trat eine ischämische Herzerkrankung bei 4% der mit ERLEADA behandelten Patienten und bei 3% der Patienten, die ein Placebo erhielten, auf. In einer randomisierten Studie (TITAN) mit Patienten mit mHSPC wurde ischämische Herzerkrankung bei 4% der mit ERLEADA sowie bei 2% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In den beiden Studien SPARTAN und TITAN starben insgesamt 6 der mit ERLEADA behandelten Patienten (0,5%) und 2 Patienten, die ein Placebo erhielten (0,2%), an einer ischämischen Herzerkrankung.
• +In der SPARTAN-Studie bei einer medianen Exposition von 32,9 Monaten gegenüber ERLEADA und von 11,5 Monaten gegenüber Placebo wurden ischämische zerebrovaskuläre Störungen bei 4% der mit ERLEADA behandelten Patienten und bei 1% der Patienten in der Placebogruppe beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). In der TITAN-Studie traten ischämische zerebrovaskuläre Störungen bei einem ähnlichen Anteil der Patienten (jeweils 1,5%) in der ERLEADA-Gruppe und in der Placebogruppe auf. In der SPARTAN- und in der TITAN-Studie starben 2 mit ERLEADA behandelte Patienten (0,2%) und keiner der Patienten in der Placebogruppe an einer ischämischen zerebrovaskulären Störung.
• -Patienten mit klinisch signifikanten kardiovaskulären/zerebrovaskulären ischämischen Erkrankungen in den letzten 6 Monaten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Dazu gehörten schwere/instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, manifeste Herzinsuffizienz, Schlaganfall, arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult einschliesslich transienten ischämischen Attacken) oder klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien. Deshalb ist die Sicherheit von Apalutamid bei diesen Patienten nicht nachgewiesen. Dies ist bei der Verschreibung von ERLEADA bei solchen Patienten zu berücksichtigen und entsprechende Überwachung der Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie und andere kardio-metabolische Zustände bei diesen Patienten aufzunehmen.
• +Patienten mit klinisch signifikanten kardiovaskulären/zerebrovaskulären ischämischen Erkrankungen in den letzten 6 Monaten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Dazu gehörten schwere/instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, manifeste Herzinsuffizienz, Schlaganfall, arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult einschliesslich transienten ischämischen Attacken) oder klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien. Deshalb ist die Sicherheit von Apalutamid bei diesen Patienten nicht nachgewiesen. Dies ist bei der Verschreibung von ERLEADA bei solchen Patienten zu berücksichtigen, zudem sollte eine entsprechende Überwachung der Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie und anderen kardio-metabolischen Erkrankungen bei diesen Patienten erfolgen.
• -Bei Patienten, die während der Behandlung einen Krampfanfall entwickeln, ist ERLEADA dauerhaft abzusetzen.
• -In zwei randomisierten Studien, (SPARTAN und TITAN), trat bei fünf (0,4%) Studienteilnehmern unter Behandlung mit ERLEADA und bei zwei (0,2%) Studienteilnehmern unter Placebobehandlung ein Krampfanfall auf. Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder einer Prädisposition für Krampfanfälle waren von diesen Studien ausgeschlossen. In den anderen zwei Studien mit 145 Studienteilnehmern traten keine Krampfanfälle auf. Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der erneuten Gabe von ERLEADA bei Patienten nach einem Krampfanfall vor.
• +Bei Patienten, bei denen während der Behandlung ein Krampfanfall auftritt, ist ERLEADA dauerhaft abzusetzen.
• +In zwei randomisierten Studien, SPARTAN und TITAN, trat bei fünf (0,4%) Studienteilnehmern unter Behandlung mit ERLEADA und bei zwei (0,2%) Studienteilnehmern unter Placebobehandlung ein Krampfanfall auf. Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder einer Prädisposition für Krampfanfälle waren von diesen Studien ausgeschlossen. In den anderen zwei Studien mit 145 Studienteilnehmern traten keine Krampfanfälle auf. Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der erneuten Gabe von ERLEADA bei Patienten nach einem Krampfanfall vor.
• -Patienten mit Risiko von Frakturen sind nach den geltenden Behandlungsleitlinien zu überwachen und zu behandeln und es ist die Anwendung von osteoprotektiven Wirkstoffen zu erwägen.
• -In der randomisierten Studie SPARTAN mit nmCRPC Patienten wurde bei 11,7% der Patienten unter Behandlung mit ERLEADA und bei 6,5% der Patienten in der Placebogruppe über Frakturen berichtet. Bei der Hälfte der Betroffenen in beiden Behandlungsgruppen war der Fraktur in den 7 Tagen zuvor ein Sturz vorausgegangen. Stürze wurden bei 15,6% der Patienten unter Behandlung mit ERLEADA im Vergleich zu 9,0% der Patienten in der Placebogruppe berichtet.
• +Patienten mit einem Risiko für Frakturen sind nach den geltenden Behandlungsleitlinien zu überwachen und zu behandeln und es ist die Anwendung von osteoprotektiven Wirkstoffen zu erwägen.
• +In der randomisierten Studie SPARTAN mit nmCRPC-Patienten wurde bei 11,7% der Patienten unter Behandlung mit ERLEADA und bei 6,5% der Patienten in der Placebogruppe über Frakturen berichtet. Bei der Hälfte der Betroffenen in beiden Behandlungsgruppen war der Fraktur in den 7 Tagen zuvor ein Sturz vorausgegangen. Stürze wurden bei 15,6% der Patienten unter Behandlung mit ERLEADA im Vergleich zu 9,0% der Patienten in der Placebogruppe berichtet.
• -In der Studie TITAN, einer randomisierten Studie mit mHSPC-Patienten, wurde nichtpathologische Frakturen bei 6% der mit ERLEADA und bei 5% der mit Placebo behandelten Patientenberichtet.
• +In der Studie TITAN, einer randomisierten Studie mit mHSPC-Patienten, wurde nichtpathologische Frakturen bei 6% der mit ERLEADA und bei 5% der mit Placebo behandelten Patientenberichtet.
• -Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, z.B. Vorgeschichte mit QT-Verlängerung, Torsade de pointes, und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern könnten (siehe "Interaktionen" ), sollten von ärztlicher Seite das Nutzen-Risiko-Verhältnis, einschliesslich des Potenzials für Torsade de pointes, vor der Einleitung von ERLEADA beurteilt und medizinische Standardmassnahmen zur Minimierung des Risikos für eine QT-Verlängerung ergriffen werden, einschliesslich einer Minimierung der Anwendung von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern können, und einer Korrektur von Elektrolytstörungen. Darüber hinaus sollte eine EKG-Überwachung in Betracht gezogen werden, sofern dies dem individuellen Risiko des Patienten entsprechend als angemessen erachtet wird.
• +Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, z.B. einer Vorgeschichte mit QT-Verlängerung, Torsade de Pointes, und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern könnten (siehe "Interaktionen" ), sollten von ärztlicher Seite das Nutzen-Risiko-Verhältnis, einschliesslich des Potenzials für Torsade de pointes, vor der Einleitung von ERLEADA beurteilt und medizinische Standardmassnahmen zur Minimierung des Risikos für eine QT-Verlängerung ergriffen werden, einschliesslich einer Minimierung der Anwendung von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern können, und einer Korrektur von Elektrolytstörungen. Darüber hinaus sollte eine EKG-Überwachung in Betracht gezogen werden, sofern dies dem individuellen Risiko des Patienten entsprechend als angemessen erachtet wird.
• -Da eine Androgendeprivations-Therapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte die Anwendung von Apalutamid gleichzeitig mit Arzneimitteln, welche das QT-Intervall verlängern oder Torsades de Pointes auslösen können, sorgfältig beurteilt werden. Beispiel hierfür sind Klasse-IA-Antiarrhythmika (wie z.B. Quinidin, Disopyramid) oder Klasse-III-Antiarrhythmika (wie z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, antipsychotische Medikamente und so weiter.
• +Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte die Anwendung von Apalutamid gleichzeitig mit Arzneimitteln, welche das QT-Intervall verlängern oder Torsades de Pointes auslösen können, sorgfältig beurteilt werden. Beispiel hierfür sind Klasse-IA-Antiarrhythmika (wie z.B. Quinidin, Disopyramid) oder Klasse-III-Antiarrhythmika (wie z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, antipsychotische Medikamente und so weiter.
• -In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurden nach Gabe von ERLEADA in einer Einzeldosis von 240 mg zusammen mit Gemfibrozil (starker CYP2C8-Inhibitor) eine Reduktion der Cmax von Apalutamid um 21% und eine Erhöhung des AUC-Werts um 68% festgestellt. Simulationen lassen den Schluss zu, dass Gemfibrozil die Cmax und den AUC-Wert von Apalutamid im Steady-State um 32% bzw. 44% erhöhen kann. Was die aktiven Einheiten anbelangt (Summe aus nicht gebundenem Apalutamid plus dem Wirkungsäquivalenten, nicht gebundenen aktiven Metaboliten), können sich die Cmax und der AUC-Wert im Steady-State um 19% bzw. 23% erhöhen.
• +In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurden nach Gabe von ERLEADA in einer Einzeldosis von 240 mg zusammen mit Gemfibrozil (starker CYP2C8-Inhibitor) eine Reduktion der Cmax von Apalutamid um 21% und eine Erhöhung des AUC-Werts um 68% festgestellt. Simulationen lassen den Schluss zu, dass Gemfibrozil die Cmax und den AUC-Wert von Apalutamid im Steady-State um 32% bzw. 44% erhöhen kann. Was die aktiven Einheiten anbelangt (Summe aus nicht gebundenem Apalutamid plus dem Wirkungsäquivalenten, nicht gebundenen aktiven Metaboliten), können sich die Cmax und der AUC-Wert im Steady-State um 19% bzw. 23% erhöhen.
• -In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurde nach Gabe von ERLEADA in einer Einzeldosis von 240 mg zusammen mit Itraconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) eine Reduzierung der Cmax von Apalutamid um 22% festgestellt, während der AUC-Wert vergleichbar war. Simulationen lassen den Schluss zu, dass Ketoconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) die Cmax und den AUC-Wert von Apalutamid im Steady-State um 38% bzw. 51% erhöhen kann. Was die aktiven Einheiten anbelangt, könnten sich die Cmax und der AUC-Wert im Steady-State um 23% bzw. 28% erhöhen. Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich, jedoch ist eine Reduzierung der Dosis von ERLEADA je nach Verträglichkeit zu erwägen (siehe "Dosierung/Anwendung" - "Dosierungsanpassungen" ). Es wird nicht erwartet, dass leichte oder mittelstarke Inhibitoren von CYP3A4 die Apalutamidexposition beeinflussen.
• +In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurde nach Gabe von ERLEADA in einer Einzeldosis von 240 mg zusammen mit Itraconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) eine Reduzierung der Cmax von Apalutamid um 22% festgestellt, während der AUC-Wert vergleichbar war. Simulationen lassen den Schluss zu, dass Ketoconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) die Cmax und den AUC-Wert von Apalutamid im Steady-State um 38% bzw. 51% erhöhen kann. Was die aktiven Einheiten anbelangt, könnten sich die Cmax und der AUC-Wert im Steady-State um 23% bzw. 28% erhöhen. Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich, jedoch ist eine Reduzierung der Dosis von ERLEADA je nach Verträglichkeit zu erwägen (siehe "Dosierung/Anwendung" - "Dosierungsanpassungen" ). Es wird nicht erwartet, dass leichte oder mittelstarke Inhibitoren von CYP3A4 die Apalutamidexposition beeinflussen.
• -Apalutamid ist unter relevanter physiologischer pH Bedingung nicht ionisierbar, daher wird nicht erwartet, dass säuresenkende Mittel (z.B. ein Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptorantagonist, Antazidum) Einfluss auf die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit von Apalutamid haben.
• +Apalutamid ist unter den relevanten physiologischen pH-Bedingungen nicht ionisierbar, daher wird nicht erwartet, dass säuresenkende Mittel (z.B. ein Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptorantagonist, Antazidum) Einfluss auf die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit von Apalutamid haben.
• -Beim Menschen ist ERLEADA ein starker Induktor von CYP3A4 und CYP2C19 und ein schwacher Induktor von CYP2C9. In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit einem Cocktail Ansatz führte die Gabe von ERLEADA zusammen mit einzelnen oralen Dosen sensitiver CYP-Substrate zu einer Verringerung des AUC-Werts von Midazolam (CYP3A4-Subtrat) um 92%, zu einer Verringerung des AUC-Werts von Omeprazol (CYP2C19-Substrat) um 85% und zu einer Verringerung des AUC-Werts von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) um 46%. ERLEADA verursachte keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Exposition gegenüber dem CYP2C8-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von ERLEADA zusammen mit Arzneimitteln, die hauptsächlich von CYP3A4 (wie z.B. Darunavir, Felodipin, Midazolam, Simvastatin, Clarithromycin), CYP2C19 (wie z.B. Diazepam, Omeprazole) oder CYP2C9 (wie z.B. Warfarin, Phenytoin) metabolisiert werden, kann zu einer verringerten Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln führen.
• -Es wird empfohlen, solche Arzneimittel wenn möglich zu ersetzen oder bei Fortsetzung der Behandlung zu prüfen, ob ein Wirksamkeitsverlust vorliegt. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Warfarin ist die International Normalized Ratio (INR) während der Behandlung mit ERLEADA zu überwachen.
• +Beim Menschen ist ERLEADA ein starker Induktor von CYP3A4 und CYP2C19 sowie ein schwacher Induktor von CYP2C9. In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit einem Cocktail-Ansatz führte die Gabe von ERLEADA zusammen mit einzelnen oralen Dosen sensitiver CYP-Substrate zu einer Verringerung des AUC-Werts von Midazolam (CYP3A4-Subtrat) um 92%, zu einer Verringerung des AUC-Werts von Omeprazol (CYP2C19-Substrat) um 85% und zu einer Verringerung des AUC-Werts von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) um 46%. ERLEADA verursachte keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Exposition gegenüber dem CYP2C8-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von ERLEADA zusammen mit Arzneimitteln, die hauptsächlich von CYP3A4 (wie z.B. Darunavir, Felodipin, Midazolam, Simvastatin, Clarithromycin), CYP2C19 (wie z.B. Diazepam, Omeprazol) oder CYP2C9 (wie z.B. Warfarin, Phenytoin) metabolisiert werden, kann zu einer verringerten Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln führen.
• +Es wird empfohlen, solche Arzneimittel, wenn möglich zu ersetzen oder bei Fortsetzung der Behandlung zu prüfen, ob ein Wirksamkeitsverlust vorliegt. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Warfarin ist die International Normalized Ratio (INR) während der Behandlung mit ERLEADA zu überwachen.
• -Es wurde gezeigt, dass Apalutamid klinisch ein schwacher Induktor des P-Glykoproteins (P-gp), des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) und des organischen Anionen-transportierenden Polypeptids 1B1 (OATP1B1) ist. In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit einem Cocktail Ansatz führte die Gabe von ERLEADA zusammen mit einzelnen oralen Dosen sensitiver Transporter-Substrate zu einer Verringerung des AUC-Werts von Fexofenadin (P-gp-Substrat) um 30% und zu einer Verringerung des AUC-Werts von Rosuvastatin (BCRP/OATP1B1-Substrat) um 41%, hatte aber keine Auswirkungen auf die Cmax.
• +Es wurde gezeigt, dass Apalutamid klinisch ein schwacher Induktor des P-Glykoproteins (P-gp), des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) und des organischen Anionen-transportierenden Polypeptids 1B1 (OATP1B1) ist. In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit einem Cocktail-Ansatz führte die Gabe von ERLEADA zusammen mit einzelnen oralen Dosen sensitiver Transporter-Substrate zu einer Verringerung des AUC-Werts von Fexofenadin (P-gp-Substrat) um 30% und zu einer Verringerung des AUC-Werts von Rosuvastatin (BCRP/OATP1B1-Substrat) um 41%, hatte aber keine Auswirkungen auf die Cmax.
• -Die nachstehende Tabelle 1 gibt das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Geometric Mean Ratio) pharmakokinetischer Parameter bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation sowie das 90%-Konfidenzintervall (KI) an. Die Veränderung der mittleren Exposition (Cmax, AUC oder CTal) gegenüber jeder Wirksubstanz ist durch die Richtung des Pfeils angezeigt (↑ = Anstieg um mehr als das 1,25-Fache, ↓ = Verringerung um weniger als das 0,8-Fache, ↔ = keine Veränderung).
• +Die nachstehende Tabelle 1 gibt das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte ( "geometric mean ratio" [GMR]) der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit90%-Konfidenzintervall (KI) an. Die Veränderung der mittleren Exposition (Cmax, AUC oder CTal) gegenüber jeder Wirksubstanz ist durch die Richtung des Pfeils angezeigt (↑ = Anstieg um mehr als das 1,25-Fache, ↓ = Verringerung um weniger als das 0,8-Fache, ↔ = keine Veränderung).
• -Gängige Bezeichnung Evidenzquelle Auswirkung Klinische Anmerkung
• + Gängige Bezeichnung Evidenzquelle Auswirkung Klinische Anmerkung
• - 
• +Interferenz mit Labortests
• +Bei mit Apalutamid behandelten Patienten wurden unabhängig von einer Behandlung mit Digoxin falsch erhöhte Digoxin-Plasmaspiegel im Chemilumineszenz-Mikropartikel-Immunoassay (CMIA) festgestellt. Daher sollten die mit CMIA ermittelten Digoxin-Plasmaspiegel mit Vorsicht interpretiert und durch eine andere Untersuchungsmethode bestätigt werden. Bei Patienten, die Apalutamid und Digoxin einnehmen, sollte die Überwachung des Digoxinspiegels mit Tests erfolgen, die nicht die CMIA-Methode verwenden.
• -ERLEADA ist bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können, kontraindiziert. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann ERLEADA bei Anwendung während der Schwangerschaft zu fötalen Schädigungen führen. Es liegen keine Daten zur Anwendung von ERLEADA während einer Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ).
• +ERLEADA ist bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können, kontraindiziert. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann ERLEADA bei Anwendung während der Schwangerschaft zu Schädigungen des Fötus führen. Es liegen keine Daten zur Anwendung von ERLEADA während einer Schwangerschaft vor.
• +Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Tierexperimentellen Studien zufolge kann ERLEADA die Fertilität bei männlichen Individuen mit reproduktivem Potential beeinträchtigen (siehe "Präklinische Daten" ).
• +Tierexperimentellen Studien zufolge kann ERLEADA die Fertilität bei zeugungsfähigen Männern beeinträchtigen (siehe "Präklinische Daten" ).
• -In Studien von Patienten mit mHSPC (TITAN) oder nmCRPC (SPARTAN), die ein GnRH-Analogon anwendeten oder zuvor mit einer Orchiektomie behandelt worden waren, wurde ERLEADA in einer Dosis von 240 mg pro Tag verabreicht. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Fatigue (26%), Hautausschlag (alle Grade bei 26% und Grad 3 oder 4 bei 6%), Hypertonie (22%), Hitzewallungen (18%), Arthralgie (17%), Diarrhö (16%), Sturz (13%) und Gewichtsabnahme (13%). Andere wichtige unerwünschte Wirkungen waren Frakturen (11%) und Hypothyreose (8%).
• -Nachfolgend sind unerwünschte Wirkungen aufgelistet, die in klinischen Studien bei Patienten, die im ERLEADA-Arm mit einer absoluten Erhöhung der Häufigkeit von ≥2% gegenüber dem Placebo-Arm auftraten oder bei denen es sich um Ereignisse von besonderem Interesse handelte. Die Liste enthält auch unerwünschte Wirkungen, die nach der Marktzulassung berichtet wurden. Die Angabe der Häufigkeitskategorien beruht auf der Inzidenz in klinischen oder epidemiologischen Studien (sofern bekannt).
• +In Studien von Patienten mit mHSPC (TITAN) oder nmCRPC (SPARTAN), die ein GnRH-Analogon anwendeten oder zuvor mit einer Orchiektomie behandelt worden waren, wurde ERLEADA in einer Dosis von 240 mg pro Tag verabreicht. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Fatigue (26%), Hautausschlag (alle Grade bei 26% und Grad 3 oder 4 bei 6%), Hypertonie (22%), Hitzewallungen (18%), Arthralgie (17%), Diarrhö (16%), Sturz (13%) und Gewichtsabnahme (13%). Andere wichtige unerwünschte Wirkungen waren Frakturen (11%) und Hypothyreose (8%).
• +Nachfolgend sind unerwünschte Wirkungen aufgelistet, die in klinischen Studien bei Patienten, die im ERLEADA-Arm mit einer absoluten Erhöhung der Häufigkeit von ≥2% gegenüber dem Placebo-Arm auftraten oder bei denen es sich um Ereignisse von besonderem Interesse handelte. Die Liste enthält auch unerwünschte Wirkungen, die nach der Marktzulassung berichtet wurden. Die Angabe der Häufigkeitskategorien beruht auf der Inzidenz in klinischen oder epidemiologischen Studien (sofern bekannt).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig: Neutropenie*.
• +Nicht bekannt: Agranulozytose*,**.
• +
• -Häufig: Ischämische Herzkrankheit4 (Grad 3-4: 1,7%5).
• +Häufig: Ischämische Herzkrankheit4 (Grad 3-4: 1,7%)5.
• -Verletzungen, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -1 Einschliesslich Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Nesselsucht, pruritischer Ausschlag, makulöser Ausschlag, Konjunktivitis, Erythema multiforme, papulöser Ausschlag, Exfoliation der Haut, Ausschlag im Genitalbereich, erythematöser Ausschlag, Stomatitis, Arzneimittelexanthem, Mundulzeration, pustulöser Ausschlag, Bläschen, Papel, Pemphigoid, Hauterosion, Dermatitis und vesikulärer Ausschlag.
• +1 Einschliesslich Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Nesselsucht, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, Konjunktivitis, Erythema multiforme, papulöser Ausschlag, Exfoliation der Haut, Ausschlag im Genitalbereich, erythematöser Ausschlag, Stomatitis, Arzneimittelexanthem, Mundulzeration, pustulöser Ausschlag, Bläschen, Papel, Pemphigoid, Hauterosion, Dermatitis und vesikulärer Ausschlag.
• -Die Hautausschläge traten im Median 83 Tage nach Beginn der Behandlung mit ERLEADA auf und heilten im Median innerhalb von 78 Tagen nach Auftreten des Ausschlags bei 78% der Betroffenen ab. Hautausschlag wurde häufig mit oralen Antihistaminika und topischen Kortikosteroiden behandelt; 19% der Studienteilnehmer erhielten systemische Kortikosteroide. Bei Studienteilnehmern, die einen Hautausschlag entwickelten, erfolgte bei 28% eine Unterbrechung der Behandlung und bei 14% eine Reduktion der Dosis (siehe "Dosierung/Anwendung" - "Dosierungsanpassungen" ). Von Patienten mit Unterbrechung der Behandlung trat bei 59% erneut ein Hautausschlag auf, nachdem die Behandlung mit ERLEADA wiederaufgenommen wurde. Hautausschlag führte zum Abbruch der ERLEADA Behandlung bei 7% der Studienteilnehmer, die Hautauschlag entwickelten.
• +Die Hautausschläge traten im Median 83 Tage nach Beginn der Behandlung mit ERLEADA auf und heilten im Median innerhalb von 78 Tagen nach Auftreten des Ausschlags bei 78% der Betroffenen ab. Hautausschlag wurde häufig mit oralen Antihistaminika und topischen Kortikosteroiden behandelt. 19% der Studienteilnehmer erhielten systemische Kortikosteroide. Bei Studienteilnehmern, die einen Hautausschlag entwickelten, erfolgte bei 28% eine Unterbrechung der Behandlung und bei 14% eine Reduktion der Dosis (siehe "Dosierung/Anwendung" - "Dosierungsanpassungen" ). Von Patienten mit Unterbrechung der Behandlung trat bei 59% erneut ein Hautausschlag auf, nachdem die Behandlung mit ERLEADA wiederaufgenommen wurde. Hautausschlag führte zum Abbruch der ERLEADA Behandlung bei 7% der Studienteilnehmer, die Hautauschlag entwickelten.
• -In den kombinierten Daten aus zwei randomisierten, placebokontrollierten Studien wurde bei 8,1% der mit ERLEADA und bei 2,0% der mit Placebo behandelten Studienteilnehmer über eine Hypothyreose berichtet, basierend auf der Bewertung der Messungen des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) alle 4 Monate. Es gab keine unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 oder 4. Hypothyreose trat im ERLEADA-Arm bei 30% und im Placebo-Arm bei 3% der Studienteilnehmer auf, die bereits eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhielten. Bei Studienteilnehmer, die keine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhielten, trat eine Hypothyreose bei 7% der mit ERLEADA und bei 2% der mit Placebo behandelten Patienten auf. Schilddrüsenhormonersatztherapie, wenn klinisch indiziert, sollte eingeleitet oder die Dosierung angepasst werden (siehe "Interaktionen" - "Auswirkung von ERLEADA auf Arzneimittel metabolisierende Enzyme" ).
• +In den kombinierten Daten aus zwei randomisierten, placebokontrollierten Studien wurde bei 8,1% der mit ERLEADA und bei 2,0% der mit Placebo behandelten Studienteilnehmer über eine Hypothyreose berichtet, basierend auf der Bewertung der Messungen des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) alle 4 Monate. Es gab keine unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 oder 4. Hypothyreose trat im ERLEADA-Arm bei 30% und im Placebo-Arm bei 3% der Studienteilnehmer auf, die bereits eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhielten. Bei Studienteilnehmern, die keine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhielten, trat eine Hypothyreose bei 7% der mit ERLEADA und bei 2% der mit Placebo behandelten Patienten auf. Eine Schilddrüsenhormonersatztherapie, sofern klinisch indiziert, sollte eingeleitet oder die Dosierung angepasst werden (siehe "Interaktionen" - "Auswirkung von ERLEADA auf Arzneimittel metabolisierende Enzyme" ).
• -Im Falle einer Überdosierung ERLEADA nicht weiter einnehmen und allgemeine unterstützende Massnahmen durchführen, bis die klinische Toxizität zurückgegangen oder abgeklungen ist.
• +Im Falle einer Überdosierung ist ERLEADA abzusetzen und es sind allgemeine unterstützende Massnahmen durchzuführen, bis die klinische Toxizität zurückgegangen oder abgeklungen ist.
• -Apalutamid 240 mg täglich zusätzlich zur ADT bei Patienten mit mHSPC (TITAN) senkte den PSA-Wert bei 68 % der Patienten auf nicht nachweisbare Werte (< 0,2 ng/ml), verglichen mit 32 % der Patienten, die ausschliesslich mit der ADT behandelt wurden.
• -Apalutamid 240 mg täglich zusätzlich zur ADT bei Patienten mit nmCRPC (SPARTAN) senkte den PSA-Wert bei 38 % der Patienten auf nicht nachweisbare Werte (< 0,2 ng/ml), verglichen mit keinem der Patienten (0 %), die ausschliesslich mit der ADT behandelt wurden.
• +Apalutamid 240 mg täglich zusätzlich zur ADT bei Patienten mit mHSPC (TITAN) senkte den PSA-Wert bei 68 % der Patienten auf nicht nachweisbare Werte (< 0,2 ng/ml), verglichen mit 32 % der Patienten, die ausschliesslich mit der ADT behandelt wurden.
• +Apalutamid 240 mg täglich zusätzlich zur ADT bei Patienten mit nmCRPC (SPARTAN) senkte den PSA-Wert bei 38 % der Patienten auf nicht nachweisbare Werte (< 0,2 ng/ml), verglichen mit keinem der Patienten (0 %), die ausschliesslich mit der ADT behandelt wurden.
• -TITAN war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multinationale, multizentrische klinische Studie, in der 1052 Studienteilnehmer mit mHSPC randomisiert (1:1) wurden, um entweder einmal täglich ERLEADA oral in einer Dosis von 240 mg (N = 525) oder einmal täglich ein Placebo (N = 527) zu erhalten. Alle Studienteilnehmer in der TITAN-Studie erhielten begleitend ein GnRH-Analogon oder hatten zuvor eine bilaterale Orchiektomie. Die Studienteilnehmer wurden nach dem Gleason-Score bei Diagnosestellung, vorgängiger Anwendung von Docetaxel und der Region der Welt stratifiziert. Die Teilnahme an der Studie war für Patienten mit High-Volume-mHSPC und solche mit Low-Volume-mHSPC (hohe bzw. niedrige Metastasen-Last) zulässig.
• -Die folgenden demografischen Patientendaten und Krankheitsmerkmale zum Studienbeginn waren in den beiden Behandlungsarmen gleich verteilt. Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich 43–94) und 23% der Studienteilnehmer waren 75 Jahre alt oder älter. Die Verteilung der ethnischen Zugehörigkeit betrug 68% Kaukasier, 22% Asiaten und 2% Schwarze. 63% der Studienteilnehmer wiesen eine hohe Metastasen-Last (High-Volume-Disease) auf, 37% hatten eine niedrige Metastasen-Last (Low-Volume-Disease). 16% der Studienteilnehmer hatten vorgängig eine Operation, eine Strahlentherapie der Prostata oder beides erhalten. Eine Mehrheit der Studienteilnehmer (92%) hatte einen Gleason-Score von 7 oder höher. 68% der Probanden hatten vorgängig eine Behandlung mit einem Antiandrogen der ersten Generation bei nicht-metastasierter Krankheit erhalten. Alle Studienteilnehmer mit Ausnahme eines Patienten in der Placebogruppe hatten bei Studieneintritt einen ECOG-PS-Wert (Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status) von 0 oder 1. Bei den Studienteilnehmern, welche die Studienbehandlung abbrachen (N = 271 in der Placebogruppe und N = 170 in der ERLEADA-gruppe), war der häufigste Grund für den Abbruch in beiden Armen das Fortschreiten der Erkrankung. Von den Patienten in der Placebogruppe erhielt ein grösserer Anteil (73%) als in der mit ERLEADA behandelten Gruppe (54%) eine nachfolgende Krebstherapie.
• -Die vorgängige Behandlung mit GnRH sowie die chirurgische Kastration mussten ≥14 Tage vor der Randomisierung begonnen worden sein, die Gesamtdauer musste ≤6 Monate betragen. Eine Docetaxel-Behandlung aufgrund des metastasierten Prostatakarzinoms war zulässig, sofern ≤6 Zyklen verabreicht wurden. Ca. 11% der Patienten hatten eine vorgängige Docetaxel-Behandlung erhalten.
• +TITAN war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multinationale, multizentrische klinische Studie, in der 1052 Studienteilnehmer mit mHSPC randomisiert (1:1) wurden, um entweder einmal täglich ERLEADA oral in einer Dosis von 240 mg (N = 525) oder einmal täglich ein Placebo (N = 527) zu erhalten. Alle Studienteilnehmer in der TITAN-Studie erhielten begleitend ein GnRH-Analogon oder hatten zuvor eine bilaterale Orchiektomie. Die Studienteilnehmer wurden nach dem Gleason-Score bei Diagnosestellung, vorgängiger Anwendung von Docetaxel und der Region der Welt stratifiziert. Für die Teilnahme an der Studie waren Patienten mit mHSPC mit hohem als auch mit niedrigem Tumorvolumen (hohe bzw. niedrige Metastasen-Last) geeignet.
• +Die folgenden demografischen Patientendaten und Krankheitsmerkmale zum Studienbeginn waren in den beiden Behandlungsarmen gleich verteilt. Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich 43–94) und 23% der Studienteilnehmer waren 75 Jahre alt oder älter. Die Verteilung der ethnischen Zugehörigkeit betrug 68% Weisse, 22% Asiaten und 2% Schwarze. 63% der Studienteilnehmer wiesen eine hohe Metastasen-Last (High-Volume-Disease) auf, 37% hatten eine niedrige Metastasen-Last (Low-Volume-Disease). 16% der Studienteilnehmer hatten vorgängig eine Operation, eine Strahlentherapie der Prostata oder beides erhalten. Die Mehrheit der Studienteilnehmer (92%) hatte einen Gleason-Score von 7 oder höher. 68% der Studienteilnehmer hatten vorgängig eine Behandlung mit einem Antiandrogen der ersten Generation bei nicht-metastasierter Krankheit erhalten. Alle Studienteilnehmer mit Ausnahme eines Patienten in der Placebogruppe hatten bei Studieneintritt einen ECOG-PS-Wert (Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status) von 0 oder 1. Bei den Studienteilnehmern, welche die Studienbehandlung abbrachen (N = 271 in der Placebogruppe und N = 170 in der ERLEADA-gruppe), war der häufigste Grund für den Abbruch in beiden Armen das Fortschreiten der Erkrankung. Von den Patienten in der Placebogruppe erhielt ein grösserer Anteil (73%) als in der mit ERLEADA behandelten Gruppe (54%) eine nachfolgende Krebstherapie.
• +Die vorgängige Behandlung mit GnRH sowie die chirurgische Kastration mussten ≥14 Tage vor der Randomisierung begonnen worden sein, die Gesamtdauer musste ≤6 Monate betragen. Eine Docetaxel-Behandlung aufgrund des metastasierten Prostatakarzinoms war zulässig, sofern ≤6 Zyklen verabreicht wurden. Ca. 11% der Patienten hatten eine vorgängige Docetaxel-Behandlung erhalten.
• -In einer Interimsanalyse wurde ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt von Apalutamid auf das OS mit einer HR von 0,67 (95%-KI: 0,51, 0,89; p = 0,0053) beobachtet. Das mediane OS wurde in beiden Armen nicht erreicht. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 16% der Patienten (83/525) unter Erleada und 22% der Patienten (117/527) unter Placebo verstorben.
• -Zum Zeitpunkt der finalen Studienanalyse, nachdem 405 Todesfälle verzeichnet worden waren, erfolgte eine aktualisierte OS-Analyse. Zum klinischen Stichtag dieser aktualisierten Analyse (7. September 2020) waren im Apalutamid-Arm 170 Probanden (32%) und im Placebo-Arm 235 Probanden (45%) gestorben, wobei die mediane Nachbeobachtungsdauer im Hinblick auf das Überleben 44 Monate betrug. Das mediane Überleben betrug im Placebo-Arm 52 Monate und wurde im Apalutamid-Arm nicht erreicht. Die HR für das OS betrug 0,65 (95%-KI: 0,53, 0,79; p-Wert < 0,0001).
• -Es wurde ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt auf das rPFS zugunsten von Apalutamid beobachtet (HR = 0,48; 95%-KI: 0,39, 0,60; p < 0,0001).
• +In einer Interimsanalyse wurde ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt von Apalutamid auf das OS mit einer HR von 0,67 (95%-KI: 0,51, 0,89; p = 0,0053) beobachtet. Das mediane OS wurde in beiden Armen nicht erreicht. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 16% der Patienten (83/525) unter ERLEADA und 22% der Patienten (117/527) unter Placebo verstorben.
• +Zum Zeitpunkt der finalen Studienanalyse, nachdem 405 Todesfälle verzeichnet worden waren, erfolgte eine aktualisierte OS-Analyse. Zum klinischen Stichtag dieser aktualisierten Analyse (7. September 2020) waren im Apalutamid-Arm 170 Studienteilnehmer (32%) und im Placebo-Arm 235 Studienteilnehmer (45%) gestorben, wobei die mediane Nachbeobachtungsdauer im Hinblick auf das Überleben 44 Monate betrug. Das mediane Überleben betrug im Placebo-Arm 52 Monate und wurde im Apalutamid-Arm nicht erreicht. Die HR für das OS betrug 0,65 (95%-KI: 0,53, 0,79; p< 0,0001).
• +Es wurde ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt auf das rPFS zugunsten von Apalutamid beobachtet (HR = 0,48; 95%-KI: 0,39, 0,60; p < 0,0001).
• -Die in die Studienarme randomisierten Patienten erhielten die Behandlung bis zum Eintreten einer durch blinded central imaging review (BICR) festgestellten Krankheitsprogression, der Einleitung einer neuen Behandlung, dem Eintreten inakzeptabler Toxizität oder dem Austritt aus der Studie. Bei einer bestätigten Entwicklung von Fernmetastasen wurde den Studienteilnehmern ZYTIGA als erste Folgetherapie nach Abbrechen der Studienbehandlung angeboten.
• -Die folgenden demografischen Daten und Krankheitscharakteristika zum Studienbeginn waren in den Behandlungsarmen gleich verteilt. Das mediane Alter betrug 74 Jahre (Bereich: 48-97), und 26% der Patienten waren mindestens 80 Jahre alt. 66% waren Kaukasier, 5,6% waren Schwarze, 12% Asiaten und 0,2% waren von anderer ethnischer Zugehörigkeit. Von den Studienteilnehmern in beiden Behandlungsarmen hatten 77% eine Prostatektomie oder Radiotherapie der Prostata in der Vorgeschichte. Die meisten Studienteilnehmer hatten einen Gleason-Score von 7 oder höher (81%). Bei 15% der Studienteilnehmer waren die Grösse der Beckenlymphknoten < 2 cm bei Studieneintritt. Bei allen aufgenommenen Studienteilnehmern wurde bei Studieneintritt durch BICR bestätigt, dass keine Metastasen vorlagen, und alle hatten bei Studieneintritt einen Funktionsniveau Status, gemessen mit Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status (ECOG PS) von 0 oder 1.
• +Die in die Studienarme randomisierten Patienten erhielten die Behandlung bis zum Eintreten einer durch blinded central imaging review (BICR) festgestellten Krankheitsprogression, der Einleitung einer neuen Behandlung, dem Eintreten inakzeptabler Toxizität oder dem Austritt aus der Studie. Nach einem bestätigten Auftreten von Fernmetastasen wurde den Studienteilnehmern ZYTIGA als erste Folgetherapie nach Abbrechen der Studienbehandlung angeboten.
• +Die folgenden demografischen Daten und Krankheitscharakteristika zum Studienbeginn waren in den Behandlungsarmen gleich verteilt. Das mediane Alter betrug 74 Jahre (Bereich: 48-97), und 26% der Patienten waren mindestens 80 Jahre alt. 66% waren Weisse, 5,6% waren Schwarze, 12% Asiaten und 0,2% waren von anderer ethnischer Zugehörigkeit. Von den Studienteilnehmern in beiden Behandlungsarmen hatten 77% eine Prostatektomie oder Radiotherapie der Prostata in der Vorgeschichte. Die meisten Studienteilnehmer hatten einen Gleason-Score von 7 oder höher (81%). 15% der Studienteilnehmer wiesen bei Studieneintritt Beckenlymphknoten mit einer Grösse von < 2 cm auf. Bei allen aufgenommenen Studienteilnehmern wurde bei Studieneintritt durch eine BICR bestätigt, dass keine Metastasen vorlagen, und alle wiesen bei Studieneintritt einen Performance-Status von 0 oder 1 gemäss der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) auf.
• -Unter Einbeziehung aller Daten ergaben sich bei den Studienteilnehmern unter Behandlung mit ERLEADA und ADT gegenüber solchen, die nur ADT erhielten, signifikante Verbesserungen hinsichtlich der Endpunkte progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival, PFS) (HR = 0,29; 95%-KI: 0,24, 0,36; p < 0,0001, Medianwert 41 Monate bei Anwendung von ERLEADA gegenüber 15 Monaten bei Anwendung des Placebos), dem Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) (HR = 0,78; 95%-KI: 0,64, 0,96; p = 0,0161) und der Zeit bis zur Einleitung der zytotoxischen Chemotherapie (HR = 0,63; 95%-KI: 0,49, 0,81; p = 0,0002).
• +Unter Einbeziehung aller Daten ergaben sich bei den Studienteilnehmern unter Behandlung mit ERLEADA und ADT gegenüber solchen, die nur ADT erhielten, signifikante Verbesserungen hinsichtlich der Endpunkte progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival, PFS) (HR = 0,29; 95%-KI: 0,24, 0,36; p < 0,0001) mit einem Medianwert 41 Monaten bei Anwendung von ERLEADA gegenüber 15 Monaten bei Anwendung von Placebo, dem Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) (HR = 0,78; 95%-KI: 0,64, 0,96; p = 0,0161) und der Zeit bis zur Einleitung der zytotoxischen Chemotherapie (HR = 0,63; 95%-KI: 0,49, 0,81; p = 0,0002).
• -Die Abschlussanalyse ergab, dass die Behandlung mit Erleada das Risiko der Einleitung einer zytotoxischen Chemotherapie im Vergleich zur Placebogruppe um 37% signifikant verringerte (HR = 0,629; 95%-KI: 0,489, 0,808; p = 0,0002), d.h. mit Erleada wurde gegenüber dem Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung erreicht. Die mediane Dauer bis zur Einleitung einer zytotoxischen Chemotherapie wurde in keinem der Behandlungsarme erreicht.
• -Wenn dies in Frage kam und keine Anzeichen für eine Krankheitsprogression vorlagen, hatten die Teilnehmer in der Placebogruppe die Möglichkeit, zum Zeitpunkt der Entblindung auf ERLEADA umzusteigen. Nach dem Entblinden wurden 19% des randomisierten Placebokollektivs auf ERLEADA umgestellt. Von allen randomisierten Teilnehmern erhielt ein grösserer Anteil der Patienten im Placeboarm eine Anschlusstherapie (285/401, 71%) im Vergleich zu den Patienten im ERLEADA-Arm (386/806, 48%).
• +Die Abschlussanalyse ergab, dass die Behandlung mit ERLEADA das Risiko der Einleitung einer zytotoxischen Chemotherapie im Vergleich zur Placebogruppe um 37% signifikant verringerte (HR = 0,629; 95%-KI: 0,489, 0,808; p = 0,0002), d.h. mit ERLEADA wurde gegenüber dem Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung erreicht. Die mediane Dauer bis zur Einleitung einer zytotoxischen Chemotherapie wurde in keinem der Behandlungsarme erreicht.
• +Wenn dies in Frage kam und keine Anzeichen für eine Krankheitsprogression vorlagen, hatten die Teilnehmer in der Placebogruppe die Möglichkeit, zum Zeitpunkt der Entblindung zu ERLEADA zu wechseln. Nach dem Entblinden wurden 19% des randomisierten Placebokollektivs auf ERLEADA umgestellt. Von allen randomisierten Teilnehmern erhielt ein grösserer Anteil der Patienten im Placeboarm eine Anschlusstherapie (285/401, 71%) im Vergleich zu den Patienten im ERLEADA-Arm (386/806, 48%).
• -Die Gabe von Apalutamid an gesunde Probanden im Nüchternzustand oder zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit ergab keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax und des AUC-Werts. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der tmax war bei Einnahme mit Nahrung ungefähr 2 Stunden verlängert. Nach der oralen Einnahme von 4 × 60 mg Apalutamid-Tabletten dispergiert in Apfelmus waren die Cmax und die AUC um 28% bzw. 5% höher als bei der Einnahme von 4 intakten 60 mg Tabletten im nüchternen Zustand (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Die Gabe von Apalutamid an gesunde Probanden im nüchternen Zustand oder zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit ergab keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax und des AUC-Werts. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der tmax war bei Einnahme mit Nahrung ungefähr 2 Stunden verlängert. Nach der oralen Einnahme von 4 × 60 mg Apalutamid-Tabletten dispergiert in Apfelmus waren die Cmax und die AUC um 28% bzw. 5% höher als bei der Einnahme von 4 intakten 60 mg Tabletten im nüchternen Zustand (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Eine zweckbestimmte Studie mit ERLEADA bei Niereninsuffizienz ist nicht durchgeführt worden. Auf der Grundlage einer pharmakokinetischen Populationsanalyse unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien mit CRPC und Gesunden beobachtete man keinen signifikanten Unterschied der systemischen Exposition zwischen Patienten mit vorbestehender milder bis mässiger Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 30-89 mL/min/1,73m2) und Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 mL/min/1,73m2) bei Aufnahme in die Studie (Basislinie). Für Patienten mit leichter bis mässig schwerer Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Dosis erforderlich. Für Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz oder terminalem Nierenversagen (eGFR ≤29 mL/min/1,73m2) liegen keine Daten vor.
• +Eine spezielle Studie zur Untersuchung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung ist mit ERLEADA nicht durchgeführt worden. Auf der Grundlage einer pharmakokinetischen Populationsanalyse unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien mit CRPC und gesunden Probanden beobachtete man keinen signifikanten Unterschied der systemischen Exposition zwischen Patienten mit vorbestehender milder bis mässiger Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 30-89 mL/min/1,73m2) und Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 mL/min/1,73m2) bei Aufnahme in die Studie (Baseline). Für Patienten mit leichter bis mässig schwerer Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Dosis erforderlich. Für Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz oder terminalem Nierenversagen (eGFR ≤29 mL/min/1,73m2) liegen keine Daten vor.
• -Von den 803 Patienten, die in der SPARTAN-Studie mit ERLEADA behandelt wurden, waren 77% im Alter von 65 Jahren und darüber und 26% im Alter von 80 Jahren und darüber. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten keinen klinisch relevanten Unterschied der systemischen Exposition gegenüber Apalutamid und N-desmethyl-Apalutamid zwischen Patienten ≥65 Jahre und Patienten < 65 Jahre.
• +Von den 803 Patienten, die in der SPARTAN-Studie mit ERLEADA behandelt wurden, waren 77% im Alter von 65 Jahren und darüber und 26% im Alter von 80 Jahren und darüber. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten keinen klinisch relevanten Unterschied der systemischen Exposition gegenüber Apalutamid und N-desmethyl-Apalutamid zwischen Patienten im Alter von ≥65 Jahren und Patienten < 65 Jahren.
• -Die meisten der in klinischen Studien mit Apalutamid behandelten Patienten waren weiss (kaukasisch oder hispanisch oder Latino). Gemäss der pharmakokinetischen Populationsanalyse gab es keine klinisch relevanten Unterschiede der Exposition zwischen weissen (kaukasisch oder hispanisch oder Latino), schwarzen (afrikanischstämmig oder Afroamerikaner), asiatischen (nicht japanisch) und japanischen Patienten.
• +Die meisten der in klinischen Studien mit Apalutamid behandelten Patienten waren weisser Hautfarbe (einschliesslich Patienten kaukasischer, hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft). Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition zwischen Patienten weisser Hautfarbe (einschliesslich Patienten kaukasischer, hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft), schwarzer Hautfarbe (afrikanischer Herkunft oder Afroamerikaner), asiatischen (nicht japanischen) und japanischen Patienten.
• -Die meisten Beobachtungen in Toxizitätsstudien beim Tier bezogen sich auf die pharmakologische Aktivität von Apalutamid und betrafen die Fortpflanzungsorgane sowie die Milchdrüsen, Hypophyse, Nebennieren, Thymus, hämatologische Parameter und das Serumcholesterin. Diese präklinischen Daten liefern keinen Hinweis auf spezielle Risiken für den Menschen.
• +Die meisten Beobachtungen in Toxizitätsstudien mit Tieren standen in Zusammenhang mit der pharmakologischen Aktivität von Apalutamid und betrafen die Fortpflanzungsorgane sowie die Milchdrüsen, Hypophyse, Nebennieren, den Thymus, hämatologische Parameter und das Serumcholesterin. Diese präklinischen Daten liefern keinen Hinweis auf spezielle Risiken für den Menschen.
• -Das Zentralnervensystem wurde als Zielorgan der Toxizität identifiziert. Apalutamid löste Krampfanfällen bei höhen Dosis bei Tieren (Hunden und Mäusen) aus (bei 5-fach höher als humane Exposure basierend auf AUC). Der Befund konnte nicht direkt mit der pharmakologischen Aktivität erklärt werden. Diese Krämpfe können sowohl Apalutamid als auch seinem aktiven Hauptmetabolit M3 (N-Desmethyl-Apalutamid) zugeschrieben werden, da beide die Bluthirnschranke überqueren können und eine Bindung an und eine mögliche hemmende Wirkung auf den GABA-gesteuerten Chlorid Kanal zeigten.
• -Nach einer chronischen Behandlung wurde in der Leber von Ratten eine hepatozelluläre Hypertrophie und in der Leber von männlichen Hunden eine Gallengangs-/Ovalzellhyperplasie, die mit einem erhöhten alkalischen Phosphatase- und Cholesterinspiegel assoziierte, beobachtet. 8 Wochen nach der letzten Gabe von Apalutamid waren diese Serum-Befunde reversibel. Genesung von Gallengangs-/Ovalzellveränderungen wurden nicht untersucht.
• +Das Zentralnervensystem wurde als Zielorgan der Toxizität identifiziert. Apalutamid löste bei Tieren (Hunden und Mäusen) bei hohen Dosen Krampfanfälle aus (bei einer 5-fach höheren Exposition im Vergleich zur Exposition beim Menschen basierend auf der AUC). Der Befund konnte nicht direkt mit der pharmakologischen Aktivität erklärt werden. Diese Krampfanfälle sind sowohl Apalutamid als auch seinem aktiven Hauptmetaboliten M3 (N-Desmethyl-Apalutamid) zuzuschreiben, da beide die Blut-Hirn-Schranke passieren können und eine mögliche hemmende Wirkung auf den GABA-gesteuerten Chloridkanal zeigten.
• +Nach einer langfristigen Behandlung wurde in der Leber von Ratten eine hepatozelluläre Hypertrophie und in der Leber von männlichen Hunden eine Gallengangs-/Ovalzellhyperplasie beobachtet, die mit einem erhöhten Spiegel der alkalischen Phosphatase und des Cholesterins einherging. 8 Wochen nach der letzten Gabe von Apalutamid waren diese Serumveränderungen reversibel. Eine Rückbildung der Veränderungen der Gallengänge/Ovalzellen wurden nicht untersucht.
• -Apalutamid war in einer 6-monatigen Studie an der männlichen transgenen (Tg.rasH2) Maus nicht kanzerogen, was für Apalutamid bzw. N-Desmethylapalutamid dem 1,2- bzw. 0,5-Fachen der klinischen Exposition (AUC) bei der empfohlenen klinischen Dosierung von 240 mg/Tag entspricht. In einer 24-monatigen Studie zur Kanzerogenität bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten wurde Apalutamid oral über eine Schlundsonde in Dosen von 5, 15 und 50 mg/kg/Tag (dies entspricht dem 0,2-, 0,7- bzw. 2,5-Fachen der AUC bei Patienten [Exposition des Menschen bei der empfohlenen Dosis von 240 mg]) über einen Zeitraum von 100 Wochen verabreicht. Die neoplastischen Befunde, die mit Apalutamid in Verbindung gebracht wurden, umfassten eine erhöhte Inzidenz des Leydig-Zell-Adenoms und -Karzinoms des Hodens bei Dosierungen ab 5 mg/kg/Tag, des Adenokarzinoms und des Fibroadenoms der Mamma bei Dosierungen von 15 mg/kg/Tag bzw. 50 mg/kg/Tag sowie des Follikelzelladenoms der Schilddrüse bei einer Dosierung von 50 mg/kg/Tag. Diese Befunde wurden jedoch als spezifisch für die Ratte eingestuft und ihre Relevanz für den Menschen wurde daher als gering angesehen.
• +Apalutamid war in einer 6-monatigen Studie mit männlichen transgenen (Tg.rasH2) Mäusen nicht kanzerogen, was für Apalutamid bzw. N-Desmethylapalutamid dem 1,2- bzw. 0,5-Fachen der klinischen Exposition (AUC) bei der empfohlenen klinischen Dosierung von 240 mg/Tag entspricht. In einer 24-monatigen Studie zur Kanzerogenität bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten wurde Apalutamid oral über eine Schlundsonde in Dosen von 5, 15 und 50 mg/kg/Tag (dies entspricht dem 0,2-, 0,7- bzw. 2,5-Fachen der AUC bei Patienten [Exposition des Menschen bei der empfohlenen Dosis von 240 mg]) über einen Zeitraum von 100 Wochen verabreicht. Die neoplastischen Befunde, die mit Apalutamid in Verbindung gebracht wurden, umfassten eine erhöhte Inzidenz des Leydig-Zell-Adenoms und -Karzinoms des Hodens bei Dosierungen ab 5 mg/kg/Tag, des Adenokarzinoms und des Fibroadenoms der Mamma bei Dosierungen von 15 mg/kg/Tag bzw. 50 mg/kg/Tag sowie des Follikelzelladenoms der Schilddrüse bei einer Dosierung von 50 mg/kg/Tag. Diese Befunde wurden jedoch als spezifisch für die Ratte eingestuft und ihre Relevanz für den Menschen wurde daher als gering angesehen.
• -Ausgehend von den Ergebnissen aus Studien zur Toxikologie mit Mehrfachgabe, die mit der pharmakologischen Aktivität von Apalutamid korrelierten, ergibt sich durch eine Behandlung mit Apalutamid vermutlich eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität.
• +Ausgehend von den Ergebnissen aus Studien zur Toxikologie mit mehrfacher Gabe, die mit der pharmakologischen Aktivität von Apalutamid korrelierten, ergibt sich durch eine Behandlung mit Apalutamid vermutlich eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität.
• -In einer Studie zur Entwicklungstoxizität an Ratten wurde bei Dosen von 50 und 100 mg/kg/Tag ein früher Embryonalverlust beobachtet. Darüber hinaus wurde bei Dosen von ≥25 mg/kg/Tag (dem 2,3-Fachen der Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC) eine Störung der normalen embryofetalen Entwicklung festgestellt. Sie zeigte sich in einer Verkürzung des mittleren anogenitalen Abstands, einer fehlgebildeten (abgerundeten) Hypophyse und einigen Veränderungen am Skelett.
• +In einer Studie zur Entwicklungstoxizität an Ratten wurde bei Dosen von 50 und 100 mg/kg/Tag ein früher Embryonalverlust beobachtet. Darüber hinaus wurde bei Dosen von ≥25 mg/kg/Tag (dem 2,3-Fachen der Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC) eine Störung der normalen embryofetalen Entwicklung festgestellt. Sie zeigte sich in einer Verkürzung des mittleren anogenitalen Abstands, einer fehlgebildeten (abgerundeten) Hypophyse und einigen Veränderungen am Skelett.
• -Die Blisterpackung der 240 mg Dosisstärke enthält 28 Filmtabletten (2x 14 Filmtabletten). [B]
• +Die Blisterpackung der 240 mg Dosisstärke enthält 28 Filmtabletten (2x 14 Filmtabletten). [B]
• -Januar 2025
• +Mai 2026