• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Nasenspray zur Einmal-Anwendung mit 28 mg Esketamin (als Esketaminhydrochlorid) in 2 Sprühstössen.
• +Klare, farblose wässrige Lösung.
• -Wenn der Blutdruck zu Behandlungsbeginn erhöht ist (>140 mmHg systolisch, >90 mmHg diastolisch), sind die Risiken eines Blutdruckanstiegs und der Nutzen der Spravato-Behandlung abzuwägen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) und die Anwendung ist gegebenenfalls zu verschieben. Spravato darf nicht angewendet werden, wenn ein Anstieg des Blutdrucks oder des intrakraniellen Drucks ein schwerwiegendes Risiko darstellt (siehe Kontraindikationen).
• -Nach der Gabe von Spravato muss der Blutdruck nach ca. 40 Minuten und danach soweit klinisch erforderlich erneut gemessen werden. Ggf. ist die Überwachung des Patienten über den 2-stündigen Beobachtungszeitraum hinaus fortzusetzen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Wenn der Blutdruck zu Behandlungsbeginn erhöht ist (>140 mmHg systolisch, >90 mmHg diastolisch), sind die Risiken eines Blutdruckanstiegs und der Nutzen der Spravato-Behandlung abzuwägen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) und die Anwendung ist gegebenenfalls zu verschieben. Spravato darf nicht angewendet werden, wenn ein Anstieg des Blutdrucks oder des intrakraniellen Drucks ein schwerwiegendes Risiko darstellt (siehe Kontraindikationen).
• +Nach der Gabe von Spravato muss der Blutdruck nach ca. 40 Minuten und danach soweit klinisch erforderlich erneut gemessen werden. Ggf. ist die Überwachung des Patienten über den 2-stündigen Beobachtungszeitraum hinaus fortzusetzen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Nach Verabreichung von Spravato können Übelkeit und Erbrechen auftreten. Patienten sollen deshalb mindestens 2 Stunden vor der Verabreichung nichts essen und mindestens 30 Minuten vor der Verabreichung nichts trinken.
• +Nach Verabreichung von Spravato können Übelkeit und Erbrechen auftreten. Patienten sollen deshalb mindestens 2 Stunden vor der Verabreichung nichts essen und mindestens 30 Minuten vor der Verabreichung nichts trinken.
• -Patienten, die an einem Dosierungstag ein Kortikosteroid oder Dekongestivum zur Instillation in die Nase benötigen, sollten diese Medikamente nicht innerhalb von 1 Stunde vor der Verabreichung von Spravato gebrauchen. Anweisungen zur Vorbereitung des Patienten und zur Verwendung des Nasensprays sind der Gebrauchsanleitung zu entnehmen.
• +Patienten, die an einem Dosierungstag ein Kortikosteroid oder Dekongestivum zur Instillation in die Nase benötigen, sollten diese Medikamente nicht innerhalb von 1 Stunde vor der Verabreichung von Spravato gebrauchen. Anweisungen zur Vorbereitung des Patienten und zur Verwendung des Nasensprays sind der Gebrauchsanleitung zu entnehmen.
• -Die Dosierungsempfehlungen für Spravato bei TRD ergeben sich aus Tabelle 1. Anpassungen der Dosis sollen aufgrund der Wirksamkeit und Verträglichkeit der vorhergehenden Dosis erfolgen.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von Spravato bei TRD
• -Einleitungsphase Erhaltungsphase
• -Wochen 1-4: (zwei Behandlungssitzungen pro Woche): Beginn am Tag 1, Dosis *: 56 mg Nachfolgende Dosierungen: 56 mg oder 84 mg Der therapeutische Nutzen ist am Ende der Einleitungsphase zu beurteilen, um die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung zu ermitteln. Wochen 5-8: 56 mg oder 84 mg einmal wöchentlich Ab Woche 9: 56 mg oder 84 mg alle 2 Wochen oder einmal pro Woche ** Die Notwendigkeit einer weiteren Behandlung ist in regelmässigen Abständen zu prüfen.
• -*Für Patienten ≥65 Jahre beträgt die empfohlene Anfangsdosis am Tag 1 28 mg (siehe Spezielle Dosierungsanweisungen). ** Die Häufigkeit der Verabreichung ist individuell auf die geringste Häufigkeit anzupassen, um eine Remission/das therapeutische Ansprechen aufrechtzuerhalten.
• +Die Dosierungsempfehlungen für Spravato bei TRD ergeben sich aus Tabelle 1. Anpassungen der Dosis sollen aufgrund der Wirksamkeit und Verträglichkeit der vorhergehenden Dosis erfolgen.
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von Spravato bei TRD
• +Einleitungsphase Erhaltungsphase
• +Wochen 1-4:(zwei Behandlungssitzungen pro Woche):Beginn Wochen 5-8:56 mg oder 84 mg einmal
• +am Tag 1, Dosis *: 56 mgNachfolgende Dosierungen: 56 mg wöchentlichAb Woche 9:56 mg oder 84 mg
• +oder 84 mgDer therapeutische Nutzen ist am Ende der alle 2 Wochen oder einmal pro Woche
• +Einleitungsphase zu beurteilen, um die Notwendigkeit **Die Notwendigkeit einer weiteren
• +einer fortgesetzten Behandlung zu ermitteln. Behandlung ist in regelmässigen
• + Abständen zu prüfen.
• +* Für Patienten ≥65 Jahre beträgt die empfohlene
• +Anfangsdosis am Tag 1 28 mg (siehe Spezielle
• +Dosierungsanweisungen).** Die Häufigkeit der
• +Verabreichung ist individuell auf die geringste
• +Häufigkeit anzupassen, um eine Remission/das
• +therapeutische Ansprechen aufrechtzuerhalten.
• + 
• +
• -Die empfohlene Dosierung von Spravato beträgt 84 mg zweimal wöchentlich über 4 Wochen. Eine Dosisreduzierung auf 56 mg sollte je nach Verträglichkeit erfolgen. Der therapeutische Nutzen ist am Ende der 4-wöchigen Behandlung zu beurteilen, um die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung zu ermitteln.
• -Die Behandlung über 4 Wochen hinaus wurde in dieser Indikation nicht in kontrollierten Studien untersucht.
• -Patienten, bei denen auch eine TRD vorliegt, sollten dahingehend beurteilt werden, ob eine Weiterbehandlung mit Spravato über 4 Wochen hinaus erforderlich ist.
• +Die empfohlene Dosierung von Spravato beträgt 84 mg zweimal wöchentlich über 4 Wochen. Eine Dosisreduzierung auf 56 mg sollte je nach Verträglichkeit erfolgen. Der therapeutische Nutzen ist am Ende der 4-wöchigen Behandlung zu beurteilen, um die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung zu ermitteln.
• +Die Behandlung über 4 Wochen hinaus wurde in dieser Indikation nicht in kontrollierten Studien untersucht.
• +Patienten, bei denen auch eine TRD vorliegt, sollten dahingehend beurteilt werden, ob eine Weiterbehandlung mit Spravato über 4 Wochen hinaus erforderlich ist.
• -Spravato ist nur für die nasale Verabreichung bestimmt. Der Nasenspray ist zur Einmal-Anwendung vorgesehen und setzt insgesamt 28 mg Esketamin frei, in 2 Sprühstössen (ein Sprühstoss per Nasenloch). Um einen Wirkstoffverlust zu vermeiden, soll der Nasenspray nicht vor der Anwendung vorgepumpt werden. Er ist für die Anwendung durch den Patienten selbst unter der direkten Aufsicht eines Arztes bestimmt, wobei 1 Nasenspray (für eine Dosis von 28 mg), 2 Nasensprays (für eine Dosis von 56 mg) oder 3 Nasensprays (für eine Dosis von 84 mg) mit jeweils 5 Minuten Pause zwischen den einzelnen Anwendungen der Nasensprays angewendet werden.
• +Spravato ist nur für die nasale Verabreichung bestimmt. Der Nasenspray ist zur Einmal-Anwendung vorgesehen und setzt insgesamt 28 mg Esketamin frei, in 2 Sprühstössen (ein Sprühstoss per Nasenloch). Um einen Wirkstoffverlust zu vermeiden, soll der Nasenspray nicht vor der Anwendung vorgepumpt werden. Er ist für die Anwendung durch den Patienten selbst unter der direkten Aufsicht eines Arztes bestimmt, wobei 1 Nasenspray (für eine Dosis von 28 mg), 2 Nasensprays (für eine Dosis von 56 mg) oder 3 Nasensprays (für eine Dosis von 84 mg) mit jeweils 5 Minuten Pause zwischen den einzelnen Anwendungen der Nasensprays angewendet werden.
• -Der Blutdruck sollte etwa 40 Minuten nach Anwendung von Spravato sowie anschliessend nach klinischem Ermessen erneut kontrolliert werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Wegen des möglichen Auftretens von Sedierung, Dissoziation und erhöhtem Blutdruck müssen die Patienten mindestens 2 Stunden unter Aufsicht eines Arztes überwacht werden, bis der Patient nach klinischer Einschätzung stabil genug ist, um entlassen zu werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Der Blutdruck sollte etwa 40 Minuten nach Anwendung von Spravato sowie anschliessend nach klinischem Ermessen erneut kontrolliert werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Wegen des möglichen Auftretens von Sedierung, Dissoziation und erhöhtem Blutdruck müssen die Patienten mindestens 2 Stunden unter Aufsicht eines Arztes überwacht werden, bis der Patient nach klinischer Einschätzung stabil genug ist, um entlassen zu werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Wenn ein Patient während der ersten 4 Behandlungswochen eine oder mehrere Behandlungssitzungen auslässt, sollte der aktuelle Dosierungsplan des Patienten beibehalten werden.
• -Bei Patienten mit TRD, die während der Erhaltungsphase eine oder mehrere Behandlungssitzungen auslassen und bei denen sich die Depressionssymptome der klinischen Beurteilung nach verschlechtern, sollte in Betracht gezogen werden, zum vorgängigen Dosierungsplan zurückzukehren (siehe Tabelle 1).
• +Wenn ein Patient während der ersten 4 Behandlungswochen eine oder mehrere Behandlungssitzungen auslässt, sollte der aktuelle Dosierungsplan des Patienten beibehalten werden.
• +Bei Patienten mit TRD, die während der Erhaltungsphase eine oder mehrere Behandlungssitzungen auslassen und bei denen sich die Depressionssymptome der klinischen Beurteilung nach verschlechtern, sollte in Betracht gezogen werden, zum vorgängigen Dosierungsplan zurückzukehren (siehe Tabelle 1).
• -Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter beträgt die Anfangsdosis von Spravato 28 mg (Tag 1, Anfangsdosis, siehe Tabelle 1). Die nachfolgenden Dosierungen sollen in Schritten von 28 mg auf 56 mg oder 84 mg erhöht werden, in Abhängigkeit von der Wirksamkeit und Verträglichkeit.
• +Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter beträgt die Anfangsdosis von Spravato 28 mg (Tag 1, Anfangsdosis, siehe Tabelle 1). Die nachfolgenden Dosierungen sollen in Schritten von 28 mg auf 56 mg oder 84 mg erhöht werden, in Abhängigkeit von der Wirksamkeit und Verträglichkeit.
• -Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter liegen keine Daten für diese Indikation vor.
• +Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter liegen keine Daten für diese Indikation vor.
• -Spravato ist für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht indiziert. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Spravato sind bei Patienten bis zum Alter von 17 Jahren nicht nachgewiesen worden.
• +Spravato ist für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht indiziert. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Spravato sind bei Patienten bis zum Alter von 17 Jahren nicht nachgewiesen worden.
• -·bei denen ein Anstieg des Blutdrucks oder des intrakraniellen Drucks ein schwerwiegendes Risiko bedeutet (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Wirkung auf den Blutdruck):
• -·mit bekannter aneurysmatischer Gefässerkrankung (einschliesslich intrakranielle, thorakale oder abdominal aortale oder periphere arterielle Gefässe)
• -·mit bekannter Anamnese intrazerebraler Blutung
• -·mit kürzlich (innerhalb der letzten 6 Wochen) erfolgtem kardiovaskulärem Ereignis einschliesslich Myokardinfarkt (MI)
• -·mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Esketamin, Ketamin oder einem der Hilfsstoffe.
• +bei denen ein Anstieg des Blutdrucks oder des intrakraniellen Drucks ein schwerwiegendes Risiko bedeutet (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Wirkung auf den Blutdruck):
• +mit bekannter aneurysmatischer Gefässerkrankung (einschliesslich intrakranielle, thorakale oder abdominal aortale oder periphere arterielle Gefässe)
• +mit bekannter Anamnese intrazerebraler Blutung
• +mit kürzlich (innerhalb der letzten 6 Wochen) erfolgtem kardiovaskulärem Ereignis einschliesslich Myokardinfarkt (MI)
• +mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Esketamin, Ketamin oder einem der Hilfsstoffe.
• -Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit oralen Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.
• +Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit oralen Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.
• -Spravato kann einen vorübergehenden Anstieg des systolischen und/oder diastolischen Blutdrucks verursachen, der ungefähr 40 Minuten nach Verabreichung des Arzneimittels am grössten ist und etwa 1-2 Stunden anhalten kann (siehe Unerwünschte Wirkungen). Ein substanzieller Anstieg des Blutdrucks kann während jeder Behandlungssitzung auftreten. Spravato ist bei Patienten, für die ein Anstieg des Blutdrucks oder des intrakraniellen Drucks ein schwerwiegendes Risiko darstellt, kontraindiziert (siehe Kontraindikationen). Vor der Verschreibung von Spravato sollen Patienten mit anderen kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen sorgfältig untersucht werden, um zu entscheiden, ob der potentielle Nutzen von Spravato die Risiken überwiegt.
• -Bei Patienten, deren Blutdruck vor der Verabreichung von Spravato als erhöht beurteilt wird (allgemeine Richtlinie: >140/90 mmHg bei Patienten <65 Jahre und >150/90 mmHg bei Patienten ≥65 Jahre) ist es angebracht, vor Beginn der Behandlung mit Spravato eine Änderung des Lebensstils und/oder eine medikamentöse Behandlung zur Blutdrucksenkung zu erwägen. Die Entscheidung, ob die Therapie mit Spravato hinausgezögert wird oder nicht, soll die Nutzen-Risiko-Relation des individuellen Patienten berücksichtigen.
• +Spravato kann einen vorübergehenden Anstieg des systolischen und/oder diastolischen Blutdrucks verursachen, der ungefähr 40 Minuten nach Verabreichung des Arzneimittels am grössten ist und etwa 1-2 Stunden anhalten kann (siehe Unerwünschte Wirkungen). Ein substanzieller Anstieg des Blutdrucks kann während jeder Behandlungssitzung auftreten. Spravato ist bei Patienten, für die ein Anstieg des Blutdrucks oder des intrakraniellen Drucks ein schwerwiegendes Risiko darstellt, kontraindiziert (siehe Kontraindikationen). Vor der Verschreibung von Spravato sollen Patienten mit anderen kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen sorgfältig untersucht werden, um zu entscheiden, ob der potentielle Nutzen von Spravato die Risiken überwiegt.
• +Bei Patienten, deren Blutdruck vor der Verabreichung von Spravato als erhöht beurteilt wird (allgemeine Richtlinie: >140/90 mmHg bei Patienten <65 Jahre und >150/90 mmHg bei Patienten ≥65 Jahre) ist es angebracht, vor Beginn der Behandlung mit Spravato eine Änderung des Lebensstils und/oder eine medikamentöse Behandlung zur Blutdrucksenkung zu erwägen. Die Entscheidung, ob die Therapie mit Spravato hinausgezögert wird oder nicht, soll die Nutzen-Risiko-Relation des individuellen Patienten berücksichtigen.
• -In den klinischen Zulassungsstudien kam es bei 8% bis 17% der mit Spravato behandelten Patienten zu einem Anstieg des systolischen Blutdrucks von >40 mmHg und des diastolischen Blutdrucks von >25 mmHg im Vergleich zu 1% bis 3% unter Placebo.
• -Bei Patienten ≥65 Jahren zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von akutem Blutdruckanstieg (systolischer Blutdruck ≥180 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥110 mmHg) im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Patienten ≥65 Jahre). Für Patienten mit Symptomen einer hypertensiven Krise ist sofort eine Notfallbehandlung in die Wege zu leiten.
• +In den klinischen Zulassungsstudien kam es bei 8% bis 17% der mit Spravato behandelten Patienten zu einem Anstieg des systolischen Blutdrucks von >40 mmHg und des diastolischen Blutdrucks von >25 mmHg im Vergleich zu 1% bis 3% unter Placebo.
• +Bei Patienten ≥65 Jahren zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von akutem Blutdruckanstieg (systolischer Blutdruck ≥180 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥110 mmHg) im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Patienten ≥65 Jahre). Für Patienten mit Symptomen einer hypertensiven Krise ist sofort eine Notfallbehandlung in die Wege zu leiten.
• -·signifikante respiratorische Insuffizienz, einschliesslich COPD;
• -·Schlafapnoe mit krankhaftem Übergewicht (BMI ≥35);
• -·Patienten mit nicht kontrollierten Brady- oder Tachyarrhythmien, die zu hämodynamischer Instabilität führen;
• -·anamnestisch bekannter MI. Diese Patienten sollten vor der Anwendung klinisch stabil und frei von kardialen Symptomen sein;
• -·hämodynamisch signifikanter Herzklappenfehler oder Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III-IV).
• +signifikante respiratorische Insuffizienz, einschliesslich COPD;
• +-Schlafapnoe mit krankhaftem Übergewicht (BMI ≥35);
• +-Patienten mit nicht kontrollierten Brady- oder Tachyarrhythmien, die zu hämodynamischer Instabilität führen;
• +anamnestisch bekannter MI. Diese Patienten sollten vor der Anwendung klinisch stabil und frei von kardialen Symptomen sein;
• +hämodynamisch signifikanter Herzklappenfehler oder Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III-IV).
• -Patienten ≥65 Jahre
• +Patienten ≥65 Jahre
• -In den Zulassungsstudien wurden 194 (12%) Patienten ≥65 Jahren mit Spravato behandelt. In einer 4-wöchigen Doppelblindstudie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Spravato in Kombination mit einem oralen AD (n=72) mit intranasal appliziertem Placebo in Kombination mit einem oralen AD (n=66) verglichen. Während der Studie kam es bei 11,1% der mit Spravato behandelten Patienten zu einem akuten Blutdruckanstieg (systolisch ≥180 mmHg oder diastolisch ≥110 mmHg) im Vergleich zu 6,2% in der Kontrollgruppe. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied im primären Wirksamkeitsendpunkt (siehe Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Wirkung auf den Blutdruck).
• +In den Zulassungsstudien wurden 194 (12%) Patienten ≥65 Jahren mit Spravato behandelt. In einer 4-wöchigen Doppelblindstudie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Spravato in Kombination mit einem oralen AD (n=72) mit intranasal appliziertem Placebo in Kombination mit einem oralen AD (n=66) verglichen. Während der Studie kam es bei 11,1% der mit Spravato behandelten Patienten zu einem akuten Blutdruckanstieg (systolisch ≥180 mmHg oder diastolisch ≥110 mmHg) im Vergleich zu 6,2% in der Kontrollgruppe. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied im primären Wirksamkeitsendpunkt (siehe Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Wirkung auf den Blutdruck).
• -Es gibt Berichte, dass Ketamin, das racemische Gemisch von Arketamin und Esketamin, als Missbrauchsdroge verwendet wird. In einer Studie zum Missbrauchspotenzial bei Konsumenten multipler Freizeitdrogen (n=41) bewirkten Einzeldosen von Esketamin-Nasenspray (84 mg und 112 mg) und intravenösem Ketamin (Infusion von 0,5 mg/kg in 40 Minuten) als positive Kontrolle eine signifikant höhere Punktezahl (Score) als Placebo in der subjektiven Beurteilung von «Ich mag diese Substanz» und anderen Gradmessern subjektiver Arzneimittel- oder Drogenwirkungen.
• +Es gibt Berichte, dass Ketamin, das racemische Gemisch von Arketamin und Esketamin, als Missbrauchsdroge verwendet wird. In einer Studie zum Missbrauchspotenzial bei Konsumenten multipler Freizeitdrogen (n=41) bewirkten Einzeldosen von Esketamin-Nasenspray (84 mg und 112 mg) und intravenösem Ketamin (Infusion von 0,5 mg/kg in 40 Minuten) als positive Kontrolle eine signifikant höhere Punktezahl (Score) als Placebo in der subjektiven Beurteilung von "Ich mag diese Substanz" und anderen Gradmessern subjektiver Arzneimittel- oder Drogenwirkungen.
• -·Psychose (gegenwärtig oder in der Anamnese).
• -·Manie oder Bipolarstörung (gegenwärtig oder in der Anamnese).
• -·Ungenügend behandelte Hyperthyreose.
• -·Anamnese von Hirnläsion, hypertensiver Enzephalopathie, intrathekaler Therapie mit ventrikulärem Shunt oder sonstige mit erhöhtem intrakraniellem Druck einhergehende Befunde.
• +-Psychose (gegenwärtig oder in der Anamnese).
• +-Manie oder Bipolarstörung (gegenwärtig oder in der Anamnese).
• +-Ungenügend behandelte Hyperthyreose.
• +-Anamnese von Hirnläsion, hypertensiver Enzephalopathie, intrathekaler Therapie mit ventrikulärem Shunt oder sonstige mit erhöhtem intrakraniellem Druck einhergehende Befunde.
• -Es liegen keine Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Spravato bei folgenden Patientenpopulationen vor: Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese, Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen (z.B. Alzheimer-Krankheit, vaskuläre Demenz, Morbus Parkinson mit klinischen Zeichen kognitiver Einschränkungen, Patienten mit milder kognitiver Beeinträchtigung sowie Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (<65 Jahre: SBD/DBD >140/90 mmHg; ≥65 Jahre: SBD/DBD ≥150/90 mmHg).
• +Es liegen keine Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Spravato bei folgenden Patientenpopulationen vor: Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese, Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen (z.B. Alzheimer-Krankheit, vaskuläre Demenz, Morbus Parkinson mit klinischen Zeichen kognitiver Einschränkungen, Patienten mit milder kognitiver Beeinträchtigung sowie Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (<65 Jahre: SBD/DBD >140/90 mmHg; ≥65 Jahre: SBD/DBD ≥150/90 mmHg).
• -Die nasale Verabreichung von 84 mg Esketamin zweimal wöchentlich während 2 Wochen verminderte die mittlere Plasma-AUC∞ von oralem Midazolam (Einzeldosis 6 mg), einem Substrat des hepatischen CYP3A4, um ungefähr 16%.
• -Die nasale Verabreichung von 84 mg Esketamin zweimal wöchentlich während 2 Wochen hatte keinen Einfluss auf die mittlere Plasma-AUC∞ von oralem Bupropion (Einzeldosis 150 mg), einem Substrat des hepatischen CYP2B6.
• +Die nasale Verabreichung von 84 mg Esketamin zweimal wöchentlich während 2 Wochen verminderte die mittlere Plasma-AUC∞ von oralem Midazolam (Einzeldosis 6 mg), einem Substrat des hepatischen CYP3A4, um ungefähr 16%.
• +Die nasale Verabreichung von 84 mg Esketamin zweimal wöchentlich während 2 Wochen hatte keinen Einfluss auf die mittlere Plasma-AUC∞ von oralem Bupropion (Einzeldosis 150 mg), einem Substrat des hepatischen CYP2B6.
• -Die Vorbehandlung gesunder Probanden mit Ticlopidin per os (250 mg zweimal täglich während 9 Tagen vor dem und am Tag der Verabreichung von Esketamin), einem Inhibitor der hepatischen CYP2B6-Aktivität, hatte keine Wirkung auf den maximalen Plasmaspiegel (Cmax) von Esketamin bei Verabreichung als Nasenspray. Die Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeitkurve von Esketamin (AUC∞) war um ungefähr 29% erhöht. Die terminale Halbwertszeit von Esketamin wurde durch die Vorbehandlung mit Ticlopidin nicht beeinflusst.
• -Die Vorbehandlung mit oralem Clarithromycin (500 mg zweimal täglich während 3 Tagen vor dem und am Tag der Verabreichung von Esketamin), einem Inhibitor der hepatischen CYP3A4-Aktivität, führte zu einer Erhöhung der durchschnittlichen Cmax von nasal verabreichtem Esketamin um ungefähr 11% und der durchschnittlichen AUC∞ um ungefähr 4%. Die terminale Halbwertszeit von Esketamin wurde durch die Vorbehandlung mit Clarithromycin nicht beeinflusst.
• +Die Vorbehandlung gesunder Probanden mit Ticlopidin per os (250 mg zweimal täglich während 9 Tagen vor dem und am Tag der Verabreichung von Esketamin), einem Inhibitor der hepatischen CYP2B6-Aktivität, hatte keine Wirkung auf den maximalen Plasmaspiegel (Cmax) von Esketamin bei Verabreichung als Nasenspray. Die Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeitkurve von Esketamin (AUC∞) war um ungefähr 29% erhöht. Die terminale Halbwertszeit von Esketamin wurde durch die Vorbehandlung mit Ticlopidin nicht beeinflusst.
• +Die Vorbehandlung mit oralem Clarithromycin (500 mg zweimal täglich während 3 Tagen vor dem und am Tag der Verabreichung von Esketamin), einem Inhibitor der hepatischen CYP3A4-Aktivität, führte zu einer Erhöhung der durchschnittlichen Cmax von nasal verabreichtem Esketamin um ungefähr 11% und der durchschnittlichen AUC∞ um ungefähr 4%. Die terminale Halbwertszeit von Esketamin wurde durch die Vorbehandlung mit Clarithromycin nicht beeinflusst.
• -Die Vorbehandlung mit oralem Rifampicin (600 mg täglich während 5 Tagen vor Verabreichung von Esketamin), einem potenten Induktor der Aktivität verschiedener hepatischer CYP-Enzyme wie CYP3A4 und CYP2B6, verringerte die durchschnittliche Cmax bzw. AUC∞ von Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray um ungefähr 17% bzw. 28%.
• +Die Vorbehandlung mit oralem Rifampicin (600 mg täglich während 5 Tagen vor Verabreichung von Esketamin), einem potenten Induktor der Aktivität verschiedener hepatischer CYP-Enzyme wie CYP3A4 und CYP2B6, verringerte die durchschnittliche Cmax bzw. AUC∞ von Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray um ungefähr 17% bzw. 28%.
• -Die Verwendung von Spravato zusammen mit anderen nasal verabreichten Arzneimitteln wurde in den folgenden pharmakokinetischen Interaktionsstudien beurteilt. Die Vorbehandlung von Probanden mit einer Anamnese von allergischer Rhinitis und vorheriger Graspollen-Exposition mit Oxymetazolin verabreicht als Nasenspray (2 Sprühstösse einer 0,05%igen Lösung 1 Stunde vor der nasalen Verabreichung von Esketamin) hatte einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Esketamin.
• -Die Vorbehandlung gesunder Probanden mittels nasaler Verabreichung von Mometason-Furoat (200 mcg täglich während 2 Wochen, letzte Dosis von Mometason-Furoat 1 Stunde vor der nasalen Verabreichung von Esketamin) hatte einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Esketamin.
• +Die Verwendung von Spravato zusammen mit anderen nasal verabreichten Arzneimitteln wurde in den folgenden pharmakokinetischen Interaktionsstudien beurteilt. Die Vorbehandlung von Probanden mit einer Anamnese von allergischer Rhinitis und vorheriger Graspollen-Exposition mit Oxymetazolin verabreicht als Nasenspray (2 Sprühstösse einer 0,05%igen Lösung 1 Stunde vor der nasalen Verabreichung von Esketamin) hatte einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Esketamin.
• +Die Vorbehandlung gesunder Probanden mittels nasaler Verabreichung von Mometason-Furoat (200 mcg täglich während 2 Wochen, letzte Dosis von Mometason-Furoat 1 Stunde vor der nasalen Verabreichung von Esketamin) hatte einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Esketamin.
• -Um eine fetale Esketamin-Exposition zu vermeiden, sollen Frauen im gebärfähigen Alter vor und bis 6 Wochen nach der letzten Behandlung mit Spravato eine hochwirksame Kontrazeption praktizieren. Wenn eine Frau während der Behandlung mit Spravato schwanger wird, ist die Behandlung mit Esketamin abzubrechen und die Patientin so bald wie möglich zu beraten hinsichtlich des potenziellen Risikos für den Fetus und die klinischen/therapeutischen Optionen.
• +Um eine fetale Esketamin-Exposition zu vermeiden, sollen Frauen im gebärfähigen Alter vor und bis 6 Wochen nach der letzten Behandlung mit Spravato eine hochwirksame Kontrazeption praktizieren. Wenn eine Frau während der Behandlung mit Spravato schwanger wird, ist die Behandlung mit Esketamin abzubrechen und die Patientin so bald wie möglich zu beraten hinsichtlich des potenziellen Risikos für den Fetus und die klinischen/therapeutischen Optionen.
• -Die Sicherheit von Spravato wurde bei 1709 Patienten mit einer Diagnose von TRD beurteilt (Patienten mit Major Depressive Disorder (MDD) und Non-Responder gegenüber der Behandlung mit mindestens zwei oralen ADs bei adäquater Dosierung und Behandlungsdauer während der gegenwärtigen MDD-Episode), nämlich in fünf Phase-3-Studien (3 kurzdauernde und 2 Langzeit-Studien) und einer Dosisfindung-Studie der Phase 2. Von allen mit Esketamin behandelten Patienten in den abgeschlossenen Phase-3-Studien erhielten 479 (29,9%) eine Behandlung während mindestens 6 Monaten und 178 (11,1%) während mindestens 12 Monaten.
• -Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit MDD mit akuten Suizidgedanken oder suizidalem Verhalten (Indikation «Akute Kurzzeitbehandlung eines psychiatrischen Notfalls im Rahmen einer MDD»)
• -Spravato wurde bei 262 Patienten mit diagnostizierter MDD und Suizidgedanken mit Suizidabsicht aus zwei Phase-3-Studien und einer Phase-2-Studie hinsichtlich der Sicherheit beurteilt. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Spravato in diesem klinischen Programm generell ähnlich wie in Studien bei TRD.
• +Die Sicherheit von Spravato wurde bei 1709 Patienten mit einer Diagnose von TRD beurteilt (Patienten mit Major Depressive Disorder (MDD) und Non-Responder gegenüber der Behandlung mit mindestens zwei oralen ADs bei adäquater Dosierung und Behandlungsdauer während der gegenwärtigen MDD-Episode), nämlich in fünf Phase-3-Studien (3 kurzdauernde und 2 Langzeit-Studien) und einer Dosisfindung-Studie der Phase 2. Von allen mit Esketamin behandelten Patienten in den abgeschlossenen Phase-3-Studien erhielten 479 (29,9%) eine Behandlung während mindestens 6 Monaten und 178 (11,1%) während mindestens 12 Monaten.
• +Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit MDD mit akuten Suizidgedanken oder suizidalem Verhalten (Indikation "Akute Kurzzeitbehandlung eines psychiatrischen Notfalls im Rahmen einer MDD" )
• +Spravato wurde bei 262 Patienten mit diagnostizierter MDD und Suizidgedanken mit Suizidabsicht aus zwei Phase-3-Studien und einer Phase-2-Studie hinsichtlich der Sicherheit beurteilt. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Spravato in diesem klinischen Programm generell ähnlich wie in Studien bei TRD.
• -In kurzdauernden Studien sowohl mit erwachsenen Patienten <65 Jahren (zusammengefasste Daten aus TRD3001/TRD3002) als auch mit Patienten ≥65 Jahren mit TRD (TRD3005) betrug der Anteil der Patienten unter Behandlung mit Spravato plus orales AD, welche die Behandlung wegen eines unerwünschten Ereignisses abbrachen, 4,6% bei Erwachsenen <64 Jahren und 5,6% bei Patienten ≥65 Jahren, gegenüber 1,4% bei Erwachsenen im Alter von <64 Jahren und 3,1% bei Patienten ≥65 Jahren unter Behandlung mit oralem AD plus Placebo-Nasenspray. In einer Langzeit-Studie waren die Abbruchraten wegen unerwünschter Ereignisse ähnlich für Patienten unter Behandlung mit Spravato plus orales AD und oralem AD plus Placebo-Nasenspray, nämlich 2,6% bzw. 2,1%. In allen Phase-3-Studien waren die unerwünschten Ereignisse, die bei mehr als 2 Patienten (>0,1%) zum Abbruch der Behandlung mit Spravato führten (nach Häufigkeit geordnet): Angst (1,2%), Depression (0,9%), erhöhter Blutdruck (0,6%), Schwankschwindel (0,6%), suizidale Gedanken (0,5%), Dissoziation (0,4%), Übelkeit (0,4%), Erbrechen (0,4%), Kopfschmerz (0,3%), Muskelschwäche (0,3%), Drehschwindel (0,2%), Hypertonie (0,2%), Panikattacken (0,2%) und Sedierung (0,2%).
• -In den kombinierten Phase-3-Studien SUI3001/SUI3002 traten bei 6,2% (14/227) der Patienten mit diagnostizierter MDD und Suizidgedanken mit Suizidabsicht (Indikation «Akute Kurzzeitbehandlung eines psychiatrischen Notfalls im Rahmen einer Major Depression») in der Spravato + SOC-Gruppe und bei 3,6% (8/225) der Patienten in der Placebo + SOC-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Behandlung führten. Unerwünschte Ereignisse, die bei >1 Teilnehmer in der Spravato + SOC-Gruppe zum Absetzen der Behandlung führten, waren: Dissoziation, erhöhter Blutdruck, Depersonalisations-/Derealisationsstörung und Übelkeit.
• +In kurzdauernden Studien sowohl mit erwachsenen Patienten <65 Jahren (zusammengefasste Daten aus TRD3001/TRD3002) als auch mit Patienten ≥65 Jahren mit TRD (TRD3005) betrug der Anteil der Patienten unter Behandlung mit Spravato plus orales AD, welche die Behandlung wegen eines unerwünschten Ereignisses abbrachen, 4,6% bei Erwachsenen <64 Jahren und 5,6% bei Patienten ≥65 Jahren, gegenüber 1,4% bei Erwachsenen im Alter von <64 Jahren und 3,1% bei Patienten ≥65 Jahren unter Behandlung mit oralem AD plus Placebo-Nasenspray. In einer Langzeit-Studie waren die Abbruchraten wegen unerwünschter Ereignisse ähnlich für Patienten unter Behandlung mit Spravato plus orales AD und oralem AD plus Placebo-Nasenspray, nämlich 2,6% bzw. 2,1%. In allen Phase-3-Studien waren die unerwünschten Ereignisse, die bei mehr als 2 Patienten (>0,1%) zum Abbruch der Behandlung mit Spravato führten (nach Häufigkeit geordnet): Angst (1,2%), Depression (0,9%), erhöhter Blutdruck (0,6%), Schwankschwindel (0,6%), suizidale Gedanken (0,5%), Dissoziation (0,4%), Übelkeit (0,4%), Erbrechen (0,4%), Kopfschmerz (0,3%), Muskelschwäche (0,3%), Drehschwindel (0,2%), Hypertonie (0,2%), Panikattacken (0,2%) und Sedierung (0,2%).
• +In den kombinierten Phase-3-Studien SUI3001/SUI3002 traten bei 6,2% (14/227) der Patienten mit diagnostizierter MDD und Suizidgedanken mit Suizidabsicht (Indikation "Akute Kurzzeitbehandlung eines psychiatrischen Notfalls im Rahmen einer Major Depression" ) in der Spravato + SOC-Gruppe und bei 3,6% (8/225) der Patienten in der Placebo + SOC-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Behandlung führten. Unerwünschte Ereignisse, die bei >1 Teilnehmer in der Spravato + SOC-Gruppe zum Absetzen der Behandlung führten, waren: Dissoziation, erhöhter Blutdruck, Depersonalisations-/Derealisationsstörung und Übelkeit.
• -Selten: Krampfanfälle.
• +Selten: Krampfanfälle.
• -Gelegentlich: Bradykardie.
• +Gelegentlich: Bradykardie.
• -a Es gab keine unerwünschten Wirkungen, die die Häufigkeiten «sehr selten» oder «nicht bekannt» erfüllten.
• +a Es gab keine unerwünschten Wirkungen, die die Häufigkeiten "sehr selten" oder "nicht bekannt" erfüllten.
• -Dissoziation war eine der häufigsten psychologischen Auswirkungen von Esketamin einschliesslich Verzerrung von Zeit und Raum und Illusion, Derealisation und Depersonalisation. Diese unerwünschten Reaktionen wurden als vorübergehend und selbstlimitiert berichtet und traten am Tag der Verabreichung auf. Dissoziation wurde anhand von Berichten über unerwünschte Ereignisse und des CADSS-Fragebogens (Clinician-Administered Dissociative States Scale) bewertet. Ein CADSS-Gesamtscore von mehr als 4 weist auf dissoziative Symptome hin, und eine derartige Erhöhung auf einen Score von 4 oder mehr trat bei Patienten unter Behandlung mit Esketamin in den Kurzzeitstudien häufiger auf als in der Placebogruppe. Die Dissoziationsinzidenz (CADSS-Gesamtscore >4) lag bei Erwachsenen <65 Jahren, die mit Spravato behandelt wurden, zwischen 61% und 69% im Vergleich zu 8% in der Kontrollgruppe. Die Dissoziationsinzidenz (CADSS-Gesamtscore >4) lag bei Patienten ≥65 Jahren, die mit Spravato behandelt wurden, bei 75% im Vergleich zu 14% in der Kontrollgruppe. Die Dissoziationssymptome klangen innerhalb von 2 Stunden nach Anwendung der Dosis ab. Die Inzidenz schwerwiegender Dissoziationen betrug weniger als 4%.
• +Dissoziation war eine der häufigsten psychologischen Auswirkungen von Esketamin einschliesslich Verzerrung von Zeit und Raum und Illusion, Derealisation und Depersonalisation. Diese unerwünschten Reaktionen wurden als vorübergehend und selbstlimitiert berichtet und traten am Tag der Verabreichung auf. Dissoziation wurde anhand von Berichten über unerwünschte Ereignisse und des CADSS-Fragebogens (Clinician-Administered Dissociative States Scale) bewertet. Ein CADSS-Gesamtscore von mehr als 4 weist auf dissoziative Symptome hin, und eine derartige Erhöhung auf einen Score von 4 oder mehr trat bei Patienten unter Behandlung mit Esketamin in den Kurzzeitstudien häufiger auf als in der Placebogruppe. Die Dissoziationsinzidenz (CADSS-Gesamtscore >4) lag bei Erwachsenen <65 Jahren, die mit Spravato behandelt wurden, zwischen 61% und 69% im Vergleich zu 8% in der Kontrollgruppe. Die Dissoziationsinzidenz (CADSS-Gesamtscore >4) lag bei Patienten ≥65 Jahren, die mit Spravato behandelt wurden, bei 75% im Vergleich zu 14% in der Kontrollgruppe. Die Dissoziationssymptome klangen innerhalb von 2 Stunden nach Anwendung der Dosis ab. Die Inzidenz schwerwiegender Dissoziationen betrug weniger als 4%.
• -Die unerwünschten Reaktionen der Sedierung und Somnolenz hatten primär einen leichten oder mässigen Schweregrad, traten am Tag der Verabreichung auf und bildeten sich spontan am gleichen Tag zurück. Sedierung wurde anhand von Berichten über unerwünschte Ereignisse und unter Verwendung der MOAA/s-Skala (Modified Observer's Alertness/Sedation) bewertet. In der MOAA/s-Skala bedeuten 5 «reagiert ohne Weiteres auf Ansprechen mit dem Namen in normalem Ton» und 0 «keine Reaktion nach schmerzhaftem Druck auf den Trapezius». Jegliche Verringerung des Wertes auf der MOAA/s gegenüber dem Wert vor Dosisgabe galt als Anzeichen für das Vorliegen einer Sedierung, und eine solche Verringerung trat in Kurzzeitstudien unter Anwendung von Esketamin bei einer höheren Anzahl von Patienten auf als bei Placebogabe. Die Sedierungsinzidenz (MOAA/s-Gesamtscore <5) lag bei Erwachsenen <65 Jahren, die mit Spravato behandelt wurden, zwischen 50% und 61% und bei Patienten ≥65 Jahren, die mit Spravato behandelt wurden, bei 49%. Bei 0,3% der Patienten kam es zu einem Bewusstseinsverlust (MOAA/s-Gesamtscore = 0). Sedierende Effekte bildeten sich typischerweise innerhalb von 1,5 Stunden nach der Verabreichung zurück. Der Anteil Patienten mit Somnolenz blieb während der Langzeitbehandlung im zeitlichen Verlauf relativ stabil. In den Fällen von Sedierung beobachtete man keine Symptome der Atemnot und die hämodynamischen Parameter (Vitalzeichen und Sauerstoffsättigung) blieben im normalen Bereich.
• +Die unerwünschten Reaktionen der Sedierung und Somnolenz hatten primär einen leichten oder mässigen Schweregrad, traten am Tag der Verabreichung auf und bildeten sich spontan am gleichen Tag zurück. Sedierung wurde anhand von Berichten über unerwünschte Ereignisse und unter Verwendung der MOAA/s-Skala (Modified Observer's Alertness/Sedation) bewertet. In der MOAA/s-Skala bedeuten 5 "reagiert ohne Weiteres auf Ansprechen mit dem Namen in normalem Ton" und 0 "keine Reaktion nach schmerzhaftem Druck auf den Trapezius" . Jegliche Verringerung des Wertes auf der MOAA/s gegenüber dem Wert vor Dosisgabe galt als Anzeichen für das Vorliegen einer Sedierung, und eine solche Verringerung trat in Kurzzeitstudien unter Anwendung von Esketamin bei einer höheren Anzahl von Patienten auf als bei Placebogabe. Die Sedierungsinzidenz (MOAA/s-Gesamtscore <5) lag bei Erwachsenen <65 Jahren, die mit Spravato behandelt wurden, zwischen 50% und 61% und bei Patienten ≥65 Jahren, die mit Spravato behandelt wurden, bei 49%. Bei 0,3% der Patienten kam es zu einem Bewusstseinsverlust (MOAA/s-Gesamtscore = 0). Sedierende Effekte bildeten sich typischerweise innerhalb von 1,5 Stunden nach der Verabreichung zurück. Der Anteil Patienten mit Somnolenz blieb während der Langzeitbehandlung im zeitlichen Verlauf relativ stabil. In den Fällen von Sedierung beobachtete man keine Symptome der Atemnot und die hämodynamischen Parameter (Vitalzeichen und Sauerstoffsättigung) blieben im normalen Bereich.
• -In der Untergruppe älterer Patienten (≥65 Jahre) in der langfristigen offenen Sicherheitsstudie beobachtete man eine Verlangsamung der Reaktionszeit beginnend in der Woche 20 und bis zum Ende der Studie, jedoch blieb die Leistung in anderen kognitiven Tests stabil.
• +In der Untergruppe älterer Patienten (≥65 Jahre) in der langfristigen offenen Sicherheitsstudie beobachtete man eine Verlangsamung der Reaktionszeit beginnend in der Woche 20 und bis zum Ende der Studie, jedoch blieb die Leistung in anderen kognitiven Tests stabil.
• -Spravato führt zu einem Anstieg des systolischen und/oder diastolischen Blutdrucks in allen empfohlenen Dosierungen. Der Blutdruckanstieg ist ca. 40 Minuten nach Spravato Gabe am höchsten und dauert ca. 4 Stunden. Während den ersten vier Behandlungswochen kam es bei 8% bis 17% der mit Spravato behandelten Patienten und 1% bis 3% der mit Placebo behandelten Patienten zu einem Anstieg des systolischen Blutdrucks von mehr als 40 mmHg und/oder einem Anstieg des diastolischen Blutdrucks von 25 mmHg in den ersten 1,5 Stunden nach Verabreichung von Spravato. Ein signifikanter Blutdruckanstieg kann nach jeder Verabreichung auftreten, auch dann, wenn sich bei vorhergehenden Anwendungen von Spravato nur geringe Wirkungen auf den Blutdruck zeigten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Tabelle 2 zeigt die Häufigkeit markanter Blutdruckanstiege in klinischen Studien bei der Behandlung von TRD.
• -Tabelle 2: Blutdruckerhöhungen in doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Kurzzeitstudien mit Spravato + oralem AD im Vergleich zu Placebo-Nasenspray + oralem AD bei der Behandlung von TRD
• - Patienten <65 Jahre Patienten ≥65 Jahre
• - Spravato + orales AD N=346 Placebo + orales AD N=222 Spravato + orales AD N=72 Placebo + orales AD N=65
• -Systolischer Blutdruck
• -≥180 mmHg 9 (3%) --- 2 (3%) 1 (2%)
• -Erhöhung ≥40 mmHg 29 (8%) 1 (0,5%) 12 (17%) 1 (2%)
• -Diastolischer Blutdruck
• -≥110 mmHg 13 (4%) 1 (0,5%) --- ---
• -Erhöhung ≥25 mmHg 46 (13%) 6 (3%) 10 (14%) 2 (3%)
• +Spravato führt zu einem Anstieg des systolischen und/oder diastolischen Blutdrucks in allen empfohlenen Dosierungen. Der Blutdruckanstieg ist ca. 40 Minuten nach Spravato Gabe am höchsten und dauert ca. 4 Stunden. Während den ersten vier Behandlungswochen kam es bei 8% bis 17% der mit Spravato behandelten Patienten und 1% bis 3% der mit Placebo behandelten Patienten zu einem Anstieg des systolischen Blutdrucks von mehr als 40 mmHg und/oder einem Anstieg des diastolischen Blutdrucks von 25 mmHg in den ersten 1,5 Stunden nach Verabreichung von Spravato. Ein signifikanter Blutdruckanstieg kann nach jeder Verabreichung auftreten, auch dann, wenn sich bei vorhergehenden Anwendungen von Spravato nur geringe Wirkungen auf den Blutdruck zeigten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Tabelle 2 zeigt die Häufigkeit markanter Blutdruckanstiege in klinischen Studien bei der Behandlung von TRD.
• +Tabelle 2: Blutdruckerhöhungen in doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Kurzzeitstudien mit Spravato + oralem AD im Vergleich zu Placebo-Nasenspray + oralem AD bei der Behandlung von TRD
• + Patienten <65 Jahre Patienten ≥65 Jahre
• + Spravato+ orales Placebo+ orales Spravato+ orales Placebo+ orales
• + ADN=346 ADN=222 ADN=72 ADN=65
• +Systolischer Blutdru
• +ck
• +≥180 mmHg 9 (3%) --- 2 (3%) 1 (2%)
• +Erhöhung ≥40 mmHg 29 (8%) 1 (0,5%) 12 (17%) 1 (2%)
• +Diastolischer
• +Blutdruck
• +≥110 mmHg 13 (4%) 1 (0,5%) --- ---
• +Erhöhung ≥25 mmHg 46 (13%) 6 (3%) 10 (14%) 2 (3%)
• + 
• +
• -Es gibt begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien mit einer Dosierung des Esketamin-Nasensprays, die höher ist als die maximale empfohlene Dosis von 84 mg. Die an gesunden Freiwilligen getestete höchste Einzeldosis des Esketamin-Nasensprays war 112 mg und sie bewirkte keine Anzeichen von Toxizität und/oder unerwünschte klinische Folgen. Im Vergleich mit dem empfohlenen Dosierungsbereich kam es allerdings nach der Dosis von 112 mg des Esketamin-Nasensprays mit grösserer Häufigkeit zu unerwünschten Reaktionen einschliesslich Schwankschwindel, vermehrtem Schwitzen, Somnolenz, Hypästhesie, sich anomal fühlen, Übelkeit und Erbrechen.
• +Es gibt begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien mit einer Dosierung des Esketamin-Nasensprays, die höher ist als die maximale empfohlene Dosis von 84 mg. Die an gesunden Freiwilligen getestete höchste Einzeldosis des Esketamin-Nasensprays war 112 mg und sie bewirkte keine Anzeichen von Toxizität und/oder unerwünschte klinische Folgen. Im Vergleich mit dem empfohlenen Dosierungsbereich kam es allerdings nach der Dosis von 112 mg des Esketamin-Nasensprays mit grösserer Häufigkeit zu unerwünschten Reaktionen einschliesslich Schwankschwindel, vermehrtem Schwitzen, Somnolenz, Hypästhesie, sich anomal fühlen, Übelkeit und Erbrechen.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Spravato Nasenspray beurteilte man anfänglich in fünf klinischen Phase-3-Studien (TRD3001, TRD3002, TRD3003, TRD3004 und TRD3005) an erwachsenen Patienten (18-86 Jahre) mit TRD, welche die Kriterien einer MDD nach DSM-5 erfüllten und die in der gegenwärtigen depressiven Episode auf mindestens zwei orale Antidepressiva adäquater Dosierung und Dauer nicht angesprochen hatten (Non-Responder). 1833 erwachsene Patienten wurden in die Studien aufgenommen, davon erhielten 1601 Spravato. Darüber hinaus wurden 202 Patienten in die Phase-2-Studie TRD2005 in Japan randomisiert (von denen 122 Patienten Spravato erhielten), 252 Patienten wurden in die Phase-3-Studie TRD3006 hauptsächlich in China randomisiert (von denen 126 Patienten Spravato erhielten), und 676 Patienten wurden in die Phase-3-Studie TRD3013 randomisiert (von denen 334 Patienten Spravato erhielten).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Spravato Nasenspray beurteilte man anfänglich in fünf klinischen Phase-3-Studien (TRD3001, TRD3002, TRD3003, TRD3004 und TRD3005) an erwachsenen Patienten (18-86 Jahre) mit TRD, welche die Kriterien einer MDD nach DSM-5 erfüllten und die in der gegenwärtigen depressiven Episode auf mindestens zwei orale Antidepressiva adäquater Dosierung und Dauer nicht angesprochen hatten (Non-Responder). 1833 erwachsene Patienten wurden in die Studien aufgenommen, davon erhielten 1601 Spravato. Darüber hinaus wurden 202 Patienten in die Phase-2-Studie TRD2005 in Japan randomisiert (von denen 122 Patienten Spravato erhielten), 252 Patienten wurden in die Phase-3-Studie TRD3006 hauptsächlich in China randomisiert (von denen 126 Patienten Spravato erhielten), und 676 Patienten wurden in die Phase-3-Studie TRD3013 randomisiert (von denen 334 Patienten Spravato erhielten).
• -Spravato wurde in drei randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, kurzdauernden (4 Wochen) Phase-3-Studien mit aktiver Kontrolle bei Patienten mit TRD beurteilt. Die Studien TRANSFORM-1 (TRD3001) und TRANSFORM-2 (TRD3002) wurden bei Erwachsenen (18 bis <65 Jahre) und die Studie TRANSFORM-3 (TRD3005) bei Erwachsenen ≥65 Jahren durchgeführt. Die Patienten in den Studien TRD3001 und TRD3002 begannen an Tag 1 der Behandlung mit Spravato 56 mg in Kombination mit einem neu initiierten, täglich einzunehmendem oralen AD oder einem Placebo-Nasenspray in Kombination mit einem neu initiierten, täglich einzunehmendem oralen AD. Im Verlauf der 4-wöchigen doppelblinden Induktionsphase erhielten die Patienten zweimal wöchentlich entweder unverändert Spravato 56 mg oder die Dosis wurde auf 84 mg Spravato oder entsprechendes Placebo-Nasenspray hochtitriert. Spravato Dosen von 56 mg oder 84 mg wurden in Studie TRD30001 mit fixer Dosierung und in Studie TRD3002 mit flexibler Dosierung gegeben. In der Studie TRD3005 begannen Patienten ≥65 Jahre an Tag 1 der Behandlung mit Spravato 28 mg in Kombination mit einem neu initiierten, täglich einzunehmendem oralen AD oder Placebo-Nasenspray in Kombination mit einem neu initiierten, täglich einzunehmendem oralen AD. Im Verlauf der vierwöchigen doppelblinden Induktionsphase wurde die Dosis von Spravato oder Placebo-Nasenspray auf 56 mg oder 84 mg zweimal wöchentlich hochtitriert. In den Studien mit flexibler Dosierung (TRD3002 und TRD3005) wurde die Dosis Spravato basierend auf der klinischen Beurteilung hochtitriert, konnte basierend auf der Verträglichkeit jedoch auch heruntertitriert werden. In allen Studien wurde an Tag 1 eine unverblindete Therapie mit einem oralen AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) neu initiiert. Die Wahl der neu initiierten oralen AD-Therapie wurde vom Studienarzt in Abhängigkeit von der individuellen Behandlungshistorie des Patienten getroffen. In allen Kurzzeitstudien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die Veränderung des MADRS-Gesamtscores vom Beginn der Studie (Baseline) bis Tag 28.
• -Die demografischen und die krankheitsbezogenen Baseline-Merkmale für Patienten in TRD3002, TRD3001 und TRD3005 sind in Tabelle 3 aufgeführt.
• -Tabelle 3: Demografische Baseline-Merkmale für TRD3002, TRD3001 und TRD3005 (komplette Analyse-Sets)
• - Studie TRD3002 (n = 223) Studie TRD3001 (n = 342) Studie TRD3005 (n = 137)
• +Spravato wurde in drei randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, kurzdauernden (4 Wochen) Phase-3-Studien mit aktiver Kontrolle bei Patienten mit TRD beurteilt. Die Studien TRANSFORM-1 (TRD3001) und TRANSFORM-2 (TRD3002) wurden bei Erwachsenen (18 bis <65 Jahre) und die Studie TRANSFORM-3 (TRD3005) bei Erwachsenen ≥65 Jahren durchgeführt. Die Patienten in den Studien TRD3001 und TRD3002 begannen an Tag 1 der Behandlung mit Spravato 56 mg in Kombination mit einem neu initiierten, täglich einzunehmendem oralen AD oder einem Placebo-Nasenspray in Kombination mit einem neu initiierten, täglich einzunehmendem oralen AD. Im Verlauf der 4-wöchigen doppelblinden Induktionsphase erhielten die Patienten zweimal wöchentlich entweder unverändert Spravato 56 mg oder die Dosis wurde auf 84 mg Spravato oder entsprechendes Placebo-Nasenspray hochtitriert. Spravato Dosen von 56 mg oder 84 mg wurden in Studie TRD30001 mit fixer Dosierung und in Studie TRD3002 mit flexibler Dosierung gegeben. In der Studie TRD3005 begannen Patienten ≥65 Jahre an Tag 1 der Behandlung mit Spravato 28 mg in Kombination mit einem neu initiierten, täglich einzunehmendem oralen AD oder Placebo-Nasenspray in Kombination mit einem neu initiierten, täglich einzunehmendem oralen AD. Im Verlauf der vierwöchigen doppelblinden Induktionsphase wurde die Dosis von Spravato oder Placebo-Nasenspray auf 56 mg oder 84 mg zweimal wöchentlich hochtitriert. In den Studien mit flexibler Dosierung (TRD3002 und TRD3005) wurde die Dosis Spravato basierend auf der klinischen Beurteilung hochtitriert, konnte basierend auf der Verträglichkeit jedoch auch heruntertitriert werden. In allen Studien wurde an Tag 1 eine unverblindete Therapie mit einem oralen AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) neu initiiert. Die Wahl der neu initiierten oralen AD-Therapie wurde vom Studienarzt in Abhängigkeit von der individuellen Behandlungshistorie des Patienten getroffen. In allen Kurzzeitstudien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die Veränderung des MADRS-Gesamtscores vom Beginn der Studie (Baseline) bis Tag 28.
• +Die demografischen und die krankheitsbezogenen Baseline-Merkmale für Patienten in TRD3002, TRD3001 und TRD3005 sind in Tabelle 3 aufgeführt.
• +Tabelle 3: Demografische Baseline-Merkmale für TRD3002, TRD3001 und TRD3005 (komplette Analyse-Sets)
• + Studie TRD3002(n = Studie TRD3001(n = Studie TRD3005(n =
• + 223) 342) 137)
• -Median (Spannweite) 47,0 (19; 64) 47,0 (18; 64) 69,0 (65; 86)
• +Median (Spannweite) 47,0 (19; 64) 47,0 (18; 64) 69,0 (65; 86)
• -Männlich 85 (38,1%) 101 (29,5%) 52 (38,0%)
• -Weiblich 138 (61,9%) 241 (70,5%) 85 (62,0%)
• +Männlich 85 (38,1%) 101 (29,5%) 52 (38,0%)
• +Weiblich 138 (61,9%) 241 (70,5%) 85 (62,0%)
• -Weiss 208 (93,3%) 262 (76,6%) 130 (94,9%)
• -Schwarz oder afroamerikanisch 11 (4,9%) 19 (5,6%) --
• -Vorangegangene orale AD-Therapie ohne Therapieansprechen (d.h. Therapieversagen)
• -Anzahl vorangegangener AD-Therapien, n (%)
• -2 136 (61,0%) 167 (48,8%) 68 (49,6%)
• -3 oder mehr 82 (36,8%) 167 (48,8%) 58 (42,3%)
• -Am Tag der Randomisierung neu initiiertes orales AD, n (%)
• -SNRI 152 (68,2%) 196 (57,3%) 61 (44,5%)
• -SSRI 71 (31,8%) 146 (42,7%) 76 (55,5%)
• -Aus der Studie ausgeschieden (aus beliebigen Gründen), n/N (%) 30/227 (13,2%) 31/346 (9,0%) 16/138 (11,6%)
• -
• -In Studie TRD3002 mit flexibler Dosierung erhielten 67% der auf Spravato randomisierten Patienten an Tag 28 eine Dosis von 84 mg. In Studie TRD3002 zeigte Spravato in Kombination mit einem neu initiierten oralen AD eine statistische Überlegenheit gegenüber Placebo-Nasenspray in Kombination mit einem neu initiierten oralen AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) (Tabelle 4); weiterhin wurde bereits 24 Stunden nach der Anwendung eine Symptomreduktion beobachtet.
• -In Studie TRD3001 zeigte die therapeutische Wirkung (definiert als Veränderung des MADRS-Gesamtscores gegenüber Baseline am Ende der 4-wöchigen Induktionsphase) für Spravato 84 mg in Kombination mit einem neu initiierten oralen AD keine statistische Signifikanz versus Placebo-Nasenspray in Kombination mit dem oralen AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) beobachtet (Tabelle 4).
• -In Studie TRD3005 erhielten 64% der auf Spravato randomisierten Patienten an Tag 28 eine Dosis von 84 mg, 25% eine Dosis von 56 mg und 10% eine Dosis von 28 mg. In Studie TRD3005 zeigte der therapeutische Effekt (definiert als Veränderung des MADRS-Gesamtscores gegenüber Baseline am Ende der 4-wöchigen Induktionsphase) für Spravato in Kombination mit einem neu initiierten AD keine statistische Signifikanz versus Placebo-Nasenspray in Kombination mit dem oralen AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) (Tabelle 4). Subgruppenanalysen deuten auf eine verminderte Wirksamkeit in der Patientengruppe über 75 Jahre hin.
• -Tabelle 4: Ergebnisse nach Woche 4 der klinischen Studien bezogen auf den primären Wirksamkeitsendpunkt Veränderung des MADRS-Gesamtscores (ANCOVA LOCF)
• -Nr. der Studie Behandlungsgruppe§ Patientenzahl Mittlerer Baselinewert (SD) LSM Veränderung am Ende von Woche 4 versus Baseline (SE) LSM Differenz (95% KI)† 2-seitiger p-Wert
• -TRD3001 Spravato 56 mg + orales AD 115 37,4 (4,8) -18,7 (1,3) -4,1 (-7,5, -0,6)# N/Aδ
• -Spravato 84 mg + orales AD 114 37,8 (5,6) -17,3 (1,3) -2,0 (-5,5, 1,4)# 0,250
• -Placebo-Nasenspray + orales AD 113 37,5 (6,2) -14,8 (1,3)
• -TRD3002 Spravato (56 mg oder 84 mg) + orales AD 114 37,0 (5,7) -18,0 (1,3) -3,5 (-6,7, -0,3)‡ 0,034‡
• -Placebo-Nasenspray + orales AD 109 37,3 (5,7) -14,5 (1,3)
• -TRD3005 (≥65 Jahre) Spravato (28 mg, 56 mg oder 84 mg) + orales AD 72 35,5 (5,9) -10,9 (1,7) -3,6 (-7,2, -0,03)# 0,052
• -Placebo-Nasenspray + orales AD 65 34,8 (6,4) -6,9 (1,7)
• -SD = Standardabweichung (Standard Deviation), SE = Standardfehler (Standard Error), LSM = geschätzter Randmittelwert (Least Square Means), KI = Konfidenzintervall, AD = Antidepressivum § Nasal angewendetes Esketamin oder Placebo; orales AD = Standard (ein neu initiiertes AD) † Differenz (Spravato + orales AD minus Placebo-Nasenspray + orales AD) der LSM-Veränderung versus Baseline ‡ Behandlungsgruppe, die der Behandlung mit Placebo-Nasenspray + orales AD statistisch signifikant überlegen war # Medianer erwartungstreuer Schätzer (d. h. gewichtete Kombination der LSM-Differenz von Placebo-Nasenspray + orales AD) und flexibles 95 % Konfidenzintervall δ Da 84 mg statistisch nicht signifikant war, ist der p-Wert für den Vergleich von Spravato 56 mg + orales AD versus Placebo + orales AD aufgrund der Testhierarchie nicht dargestellt.
• +Weiss 208 (93,3%) 262 (76,6%) 130 (94,9%)
• +Schwarz oder afroamerikanisch 11 (4,9%) 19 (5,6%) --
• +Vorangegangene orale AD-Therapie
• +ohne Therapieansprechen (d.h.
• +Therapieversagen)
• +Anzahl vorangegangener
• +AD-Therapien, n (%)
• +2 136 (61,0%) 167 (48,8%) 68 (49,6%)
• +3 oder mehr 82 (36,8%) 167 (48,8%) 58 (42,3%)
• +Am Tag der Randomisierung neu
• +initiiertes orales AD, n (%)
• +SNRI 152 (68,2%) 196 (57,3%) 61 (44,5%)
• +SSRI 71 (31,8%) 146 (42,7%) 76 (55,5%)
• +Aus der Studie ausgeschieden (aus 30/227 (13,2%) 31/346 (9,0%) 16/138 (11,6%)
• +beliebigen Gründen), n/N (%)
• +
• + 
• +In Studie TRD3002 mit flexibler Dosierung erhielten 67% der auf Spravato randomisierten Patienten an Tag 28 eine Dosis von 84 mg. In Studie TRD3002 zeigte Spravato in Kombination mit einem neu initiierten oralen AD eine statistische Überlegenheit gegenüber Placebo-Nasenspray in Kombination mit einem neu initiierten oralen AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) (Tabelle 4); weiterhin wurde bereits 24 Stunden nach der Anwendung eine Symptomreduktion beobachtet.
• +In Studie TRD3001 zeigte die therapeutische Wirkung (definiert als Veränderung des MADRS-Gesamtscores gegenüber Baseline am Ende der 4-wöchigen Induktionsphase) für Spravato 84 mg in Kombination mit einem neu initiierten oralen AD keine statistische Signifikanz versus Placebo-Nasenspray in Kombination mit dem oralen AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) beobachtet (Tabelle 4).
• +In Studie TRD3005 erhielten 64% der auf Spravato randomisierten Patienten an Tag 28 eine Dosis von 84 mg, 25% eine Dosis von 56 mg und 10% eine Dosis von 28 mg. In Studie TRD3005 zeigte der therapeutische Effekt (definiert als Veränderung des MADRS-Gesamtscores gegenüber Baseline am Ende der 4-wöchigen Induktionsphase) für Spravato in Kombination mit einem neu initiierten AD keine statistische Signifikanz versus Placebo-Nasenspray in Kombination mit dem oralen AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) (Tabelle 4). Subgruppenanalysen deuten auf eine verminderte Wirksamkeit in der Patientengruppe über 75 Jahre hin.
• +Tabelle 4: Ergebnisse nach Woche 4 der klinischen Studien bezogen auf den primären Wirksamkeitsendpunkt Veränderung des MADRS-Gesamtscores (ANCOVA LOCF)
• +Nr. der Studie Behandlungsgruppe§ Patientenzahl Mittlerer Baselinewe LSM Veränderung am LSM Differenz (95% 2-seitiger p-Wert
• + rt (SD) Ende von Woche 4 KI)†
• + versus Baseline (SE)
• +TRD3001 Spravato 56 mg + 115 37,4 (4,8) -18,7 (1,3) -4,1(-7,5, -0,6)# N/Aδ
• + orales AD
• +Spravato 84 mg + 114 37,8 (5,6) -17,3 (1,3) -2,0(-5,5, 1,4)# 0,250
• +orales AD
• +Placebo-Nasenspray 113 37,5 (6,2) -14,8 (1,3)
• ++ orales AD
• +TRD3002 Spravato (56 mg 114 37,0 (5,7) -18,0 (1,3) -3,5(-6,7, -0,3)‡ 0,034‡
• + oder 84 mg) +
• + orales AD
• +Placebo-Nasenspray 109 37,3 (5,7) -14,5 (1,3)
• ++ orales AD
• +TRD3005 (≥65 Jahre) Spravato (28 mg, 56 72 35,5 (5,9) -10,9 (1,7) -3,6(-7,2, -0,03)# 0,052
• + mg oder 84 mg) +
• + orales AD
• +Placebo-Nasenspray 65 34,8 (6,4) -6,9 (1,7)
• ++ orales AD
• +SD = Standardabweich
• +ung (Standard
• +Deviation), SE =
• +Standardfehler
• +(Standard Error),
• +LSM = geschätzter
• +Randmittelwert
• +(Least Square
• +Means), KI = Konfide
• +nzintervall, AD =
• +Antidepressivum§
• +Nasal angewendetes
• +Esketamin oder
• +Placebo; orales AD
• += Standard (ein neu
• +initiiertes AD)†
• +Differenz (Spravato
• ++ orales AD minus
• +Placebo-Nasenspray
• ++ orales AD) der
• +LSM-Veränderung
• +versus Baseline‡
• +Behandlungsgruppe,
• +die der Behandlung
• +mit Placebo-Nasenspr
• +ay + orales AD
• +statistisch signifik
• +ant überlegen war#
• +Medianer erwartungst
• +reuer Schätzer (d.
• +h. gewichtete
• +Kombination der
• +LSM-Differenz von
• +Placebo-Nasenspray
• ++ orales AD) und
• +flexibles 95 %
• +Konfidenzintervallδ
• +Da 84 mg statistisch
• + nicht signifikant
• +war, ist der p-Wert
• +für den Vergleich
• +von Spravato 56 mg
• ++ orales AD versus
• +Placebo + orales AD
• +aufgrund der Testhie
• +rarchie nicht
• +dargestellt.
• + 
• +
• -In der Studie TRD3002 beobachtete man eine antidepressive Wirkung von Spravato mit Verringerung der depressiven Symptomatik bereits 24 Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis. Es kam zu einer zunehmenden Besserung in den nachfolgenden Wochen mit Erreichen der vollen antidepressiven Wirkung von Spravato am Tag 28. Die mittlere Änderung des MADRS-Gesamtscores für flexibel dosiertes Spravato (56 mg oder 84 mg) plus orales AD war zu allen Zeitpunkten (Wochen 1, 2, 3 und 4) konsistent grösser als für orales AD plus nasal verabreichtes Placebo. Am Tag 28 erhielten 67% der randomisierten Patienten, die mit Spravato behandelt wurden, 84 mg. Ein einheitlicher Behandlungseffekt wurde in den Studien TRD3001 und TRD3005 beobachtet.
• +In der Studie TRD3002 beobachtete man eine antidepressive Wirkung von Spravato mit Verringerung der depressiven Symptomatik bereits 24 Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis. Es kam zu einer zunehmenden Besserung in den nachfolgenden Wochen mit Erreichen der vollen antidepressiven Wirkung von Spravato am Tag 28. Die mittlere Änderung des MADRS-Gesamtscores für flexibel dosiertes Spravato (56 mg oder 84 mg) plus orales AD war zu allen Zeitpunkten (Wochen 1, 2, 3 und 4) konsistent grösser als für orales AD plus nasal verabreichtes Placebo. Am Tag 28 erhielten 67% der randomisierten Patienten, die mit Spravato behandelt wurden, 84 mg. Ein einheitlicher Behandlungseffekt wurde in den Studien TRD3001 und TRD3005 beobachtet.
• -Therapeutisches Ansprechen war definiert als Abnahme des MADRS-Gesamtscores um ≥50% gegenüber dem Ausgangswert (Basislinie) in der Induktionsphase. Auf der Grundlage der Abnahme des MADRS-Gesamtscores gegenüber der Basislinie war während der gesamten 4-wöchigen doppelblinden Induktionsphase der Anteil Patienten in den Studien TRD3001, TRD3002 und TRD3005, die auf die Behandlung mit Spravato plus orales AD ansprachen, grösser als mit oralem AD plus Placebo-Nasenspray (Tabelle 5).
• -Remission war definiert als MADRS-Gesamtscore ≤12. In allen drei Studien war am Ende der 4-wöchigen doppelblinden Induktionsphase ein grösserer Anteil der mit Spravato plus orales AD behandelten Patienten in Remission als mit oralem AD plus Placebo-Nasenspray (Tabelle 5).
• -Tabelle 5: Ansprech- und Remissionsraten in 4-wöchigen klinischen Studien aufgrund der LOCF-Daten
• -Studie Nr. Behandlungsgruppe§ Zahl der Patienten (%)
• -Ansprechrate† Remissions-rate‡
• -24 Stunden Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4 Woche 4
• -TRD3001 Spravato 56 mg + orales AD 20 (19,0%) 21 (18,3%) 30 (26,1%) 52 (45,2%) 61 (53,0%) 40 (34,8%)
• -Spravato 84 mg + orales AD 17 (16,3%)# 16 (14,3%) 26 (23,2%) 35 (31,0%) 54 (47,8%) 40 (35,4%)
• -Orales AD + Placebo-Nasenspray 8 (7,9%) 5 (4,4%) 15 (13,3%) 27 (23,9%) 42 (37,2%) 33 (29,2%)
• -TRD3002 Spravato 56 mg oder 84 mg + orales AD 18 (16,5%) 15 (13,4%) 29 (25,9%) 54 (48,2%) 71 (63,4%) 54 (48,2%)
• -Orales AD + Placebo-Nasenspray 11 (10,8%) 13 (11,9%) 23 (21,1%) 36 (33,0%) 54 (49,5%) 33 (30,3%)
• -TRD3005 (≥65 Jahre) Spravato 28 mg, 56 mg oder 84 mg + orales AD NA 4 (6,1%) 4 (5,6%) 9 (12,7%) 17 (23,9%) 11 (15,5%)
• -Orales AD + Placebo-Nasenspray NA 3 (4,8%) 8 (12,5%) 10 (15,6%) 8 (12,5%) 4 (6,3%)
• -AD = Antidepressivum; NA = keine Daten (not available) § Nasal verabreichtes Spravato oder Placebo; orales AD = Behandlungsstandard (neu initiiertes AD) † Ansprechen war definiert als Abnahme des MADRS-Gesamtscores um ≥50% ab Basislinie ‡ Remission war definiert als MADRS-Gesamtscore ≤12 # Die erste Dosis war Spravato 56 mg + orales AD
• +Therapeutisches Ansprechen war definiert als Abnahme des MADRS-Gesamtscores um ≥50% gegenüber dem Ausgangswert (Basislinie) in der Induktionsphase. Auf der Grundlage der Abnahme des MADRS-Gesamtscores gegenüber der Basislinie war während der gesamten 4-wöchigen doppelblinden Induktionsphase der Anteil Patienten in den Studien TRD3001, TRD3002 und TRD3005, die auf die Behandlung mit Spravato plus orales AD ansprachen, grösser als mit oralem AD plus Placebo-Nasenspray (Tabelle 5).
• +Remission war definiert als MADRS-Gesamtscore ≤12. In allen drei Studien war am Ende der 4-wöchigen doppelblinden Induktionsphase ein grösserer Anteil der mit Spravato plus orales AD behandelten Patienten in Remission als mit oralem AD plus Placebo-Nasenspray (Tabelle 5).
• +Tabelle 5: Ansprech- und Remissionsraten in 4-wöchigen klinischen Studien aufgrund der LOCF-Daten
• +Studie Nr. Behandlungsgruppe§ Zahl der Patienten
• + (%)
• +Ansprechrate† Remissions-rate‡
• +24Stunden Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4 Woche 4
• +TRD3001 Spravato 56 mg 20(19,0%) 21(18,3%) 30(26,1%) 52(45,2%) 61(53,0%) 40(34,8%)
• + +orales AD
• +Spravato 84 mg 17(16,3%)# 16(14,3%) 26(23,2%) 35(31,0%) 54(47,8%) 40(35,4%)
• ++orales AD
• +Orales AD + Placebo- 8(7,9%) 5(4,4%) 15(13,3%) 27(23,9%) 42(37,2%) 33(29,2%)
• +Nasenspray
• +TRD3002 Spravato 56 mg oder 18(16,5%) 15(13,4%) 29(25,9%) 54(48,2%) 71(63,4%) 54(48,2%)
• + 84 mg + orales AD
• +Orales AD + Placebo- 11(10,8%) 13(11,9%) 23(21,1%) 36(33,0%) 54(49,5%) 33(30,3%)
• +Nasenspray
• +TRD3005(≥65 Jahre) Spravato 28 mg, 56 NA 4(6,1%) 4(5,6%) 9(12,7%) 17(23,9%) 11(15,5%)
• + mg oder 84 mg +
• + orales AD
• +Orales AD + Placebo- NA 3(4,8%) 8(12,5%) 10(15,6%) 8(12,5%) 4(6,3%)
• +Nasenspray
• +AD = Antidepressivum
• +; NA = keine Daten
• +(not available)§
• +Nasal verabreichtes
• +Spravato oder
• +Placebo; orales AD
• += Behandlungsstandar
• +d (neu initiiertes
• +AD)† Ansprechen war
• +definiert als
• +Abnahme des MADRS-Ge
• +samtscores um ≥50%
• +ab Basislinie‡
• +Remission war
• +definiert als
• +MADRS-Gesamtscore
• +≤12# Die erste
• +Dosis war Spravato
• +56 mg + orales AD
• + 
• +
• -SUSTAIN-1 (TRD3003) war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Langzeitstudie zur Rezidivprophylaxe in parallelen Gruppen mit aktiver Kontrolle. Insgesamt wurden 705 Patienten in die Studie aufgenommen, wobei 437 Patienten direkt rekrutiert wurden und 150 Patienten aus der Studie TRD3001 und 118 Patienten aus der Studie TRD3002 aufgenommen wurden. Die direkt in die Studie aufgenommenen Patienten wurden mit Spravato (56 mg oder 84 mg zweimal wöchentlich) plus einem oralen AD in einer 4-wöchigen offenen (nicht verblindeten) Induktionsphase behandelt. Patienten, die auf die Behandlung ansprachen [Abnahme des MADRS-Gesamtscores um ≥50% gegenüber dem Ausgangswert (Basislinie)] setzten die Behandlung mit Spravato plus einem oralen AD in einer 12-wöchigen Optimierungsphase fort. Am Ende der offenen Induktionsphase waren 52% der Patienten in Remission (MADRS-Gesamtscore ≤12) und 66% der Patienten waren Responder (≥50% Verbesserung des MADRS-Gesamtscores). Insgesamt begannen 455 mit Esketamin behandelte Patienten die nachfolgende Optimierungsphase; Patienten in stabiler Remission oder mit stabilem Ansprechen wurden randomisiert eingeteilt, die Behandlung mit Spravato fortzusetzen oder Spravato abzusetzen und zu Placebo-Nasenspray zu wechseln. Nach den ersten 16 Behandlungswochen mit Spravato plus orales AD waren 176 Patienten (39%) in stabiler Remission und 121 Patienten (27%) in stabilem Ansprechen (aber nicht in stabiler Remission). Stabile Remission war definiert als MADRS-Gesamtscore ≤12 in mindestens 3 der letzten 4 Wochen der Optimierungsphase, und stabiles Ansprechen war definiert als Abnahme des MADRS-Gesamtscores um ≥50% seit der Basislinie in den letzten 2 Wochen der Optimierungsphase, aber nicht in stabiler Remission.
• +SUSTAIN-1 (TRD3003) war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Langzeitstudie zur Rezidivprophylaxe in parallelen Gruppen mit aktiver Kontrolle. Insgesamt wurden 705 Patienten in die Studie aufgenommen, wobei 437 Patienten direkt rekrutiert wurden und 150 Patienten aus der Studie TRD3001 und 118 Patienten aus der Studie TRD3002 aufgenommen wurden. Die direkt in die Studie aufgenommenen Patienten wurden mit Spravato (56 mg oder 84 mg zweimal wöchentlich) plus einem oralen AD in einer 4-wöchigen offenen (nicht verblindeten) Induktionsphase behandelt. Patienten, die auf die Behandlung ansprachen [Abnahme des MADRS-Gesamtscores um ≥50% gegenüber dem Ausgangswert (Basislinie)] setzten die Behandlung mit Spravato plus einem oralen AD in einer 12-wöchigen Optimierungsphase fort. Am Ende der offenen Induktionsphase waren 52% der Patienten in Remission (MADRS-Gesamtscore ≤12) und 66% der Patienten waren Responder (≥50% Verbesserung des MADRS-Gesamtscores). Insgesamt begannen 455 mit Esketamin behandelte Patienten die nachfolgende Optimierungsphase; Patienten in stabiler Remission oder mit stabilem Ansprechen wurden randomisiert eingeteilt, die Behandlung mit Spravato fortzusetzen oder Spravato abzusetzen und zu Placebo-Nasenspray zu wechseln. Nach den ersten 16 Behandlungswochen mit Spravato plus orales AD waren 176 Patienten (39%) in stabiler Remission und 121 Patienten (27%) in stabilem Ansprechen (aber nicht in stabiler Remission). Stabile Remission war definiert als MADRS-Gesamtscore ≤12 in mindestens 3 der letzten 4 Wochen der Optimierungsphase, und stabiles Ansprechen war definiert als Abnahme des MADRS-Gesamtscores um ≥50% seit der Basislinie in den letzten 2 Wochen der Optimierungsphase, aber nicht in stabiler Remission.
• -Bei den Patienten in stabiler Remission, welche die Behandlung mit Spravato plus orales AD fortsetzten, war die Zeit bis zum Rezidiv der depressiven Symptome statistisch signifikant länger als bei Patienten in der Kontrollgruppe (orales AD plus Placebo-Nasenspray). Rezidiv wurde definiert als ein MADRS-Gesamtscore ≥22 während zwei aufeinanderfolgenden Wochen oder Hospitalisierung wegen sich verschlechternder Depression oder ein sonstiges klinisch relevantes Ereignis als Hinweis auf ein Rezidiv. Die mediane Zeit bis zum Rezidiv betrug in der Kontrollgruppe (orales AD plus Placebo-Nasenspray) 273 Tage, wohingegen der Median für Spravato plus orales AD nicht schätzbar war, da diese Gruppe zu keinem Zeitpunkt während der Studie eine 50%ige Rezidivrate erreichte.
• +Bei den Patienten in stabiler Remission, welche die Behandlung mit Spravato plus orales AD fortsetzten, war die Zeit bis zum Rezidiv der depressiven Symptome statistisch signifikant länger als bei Patienten in der Kontrollgruppe (orales AD plus Placebo-Nasenspray). Rezidiv wurde definiert als ein MADRS-Gesamtscore ≥22 während zwei aufeinanderfolgenden Wochen oder Hospitalisierung wegen sich verschlechternder Depression oder ein sonstiges klinisch relevantes Ereignis als Hinweis auf ein Rezidiv. Die mediane Zeit bis zum Rezidiv betrug in der Kontrollgruppe (orales AD plus Placebo-Nasenspray) 273 Tage, wohingegen der Median für Spravato plus orales AD nicht schätzbar war, da diese Gruppe zu keinem Zeitpunkt während der Studie eine 50%ige Rezidivrate erreichte.
• -Abbildung 1: Dauer des Zeitraums bis zum Eintreten eines Rezidivs bei Patienten mit stabilem Ansprechen und in stabiler Remission in Studie TRD3003
• +Abbildung 1: Dauer des Zeitraums bis zum Eintreten eines Rezidivs bei Patienten mit stabilem Ansprechen und in stabiler Remission in Studie TRD3003
• -Von den Patienten in stabiler Remission oder mit stabilem Ansprechen erhielten 23% bzw. 55% während der Erhaltungsphase eine wöchentliche Dosierung und 69% bzw. 34% eine Dosierung alle zwei Wochen. Einige Patienten erhielten auch beides - eine wöchentliche Dosierung oder eine Dosierung alle zwei Wochen (8% bzw. 11%). Von den Patienten, die randomisiert Spravato erhielten, bekamen 60% die Dosis 84 mg und 40% die Dosis 56 mg.
• +Von den Patienten in stabiler Remission oder mit stabilem Ansprechen erhielten 23% bzw. 55% während der Erhaltungsphase eine wöchentliche Dosierung und 69% bzw. 34% eine Dosierung alle zwei Wochen. Einige Patienten erhielten auch beides - eine wöchentliche Dosierung oder eine Dosierung alle zwei Wochen (8% bzw. 11%). Von den Patienten, die randomisiert Spravato erhielten, bekamen 60% die Dosis 84 mg und 40% die Dosis 56 mg.
• -Spravato plus oralem AD zeigte eine klinisch bedeutsame und statistische Überlegenheit gegenüber Quetiapin XR plus oralem AD sowohl beim primären (Tabelle 6) als auch beim entscheidenden sekundären (Tabelle 7) Wirksamkeitsmass.
• -Tabelle 6: Primäre Wirksamkeitsergebnisse für die Studie TRD3013a
• -Behandlungsgruppe Spravato + Orales AD Quetiapin XR + Orales AD
• -Anzahl der Patienten in Remission in Woche 8 91/336 (27,1%) 60/340 (17,6%)
• -Abweichung in Prozent (95% KI) 9,44 (3,19; 15,68) –
• -Bereinigte Odds-Ratio (95% KI) 1,74 (1,20; 2,52) P = 0,003b –
• -KI = Konfidenzintervall; AD = Antidepressivum; XR = verlängerte Wirkstofffreisetzung. a Ein Patient, der die Studienintervention vor Woche 8 abbrach, wurde als negatives Ergebnis betrachtet (d.h. Nicht-Remission). Bei Patienten, für die in Woche 8 kein MADRS-Ergebnis vorlag, die aber die Studienintervention nicht abbrachen und nicht vor Woche 8 aus der Studie ausschieden, wurde LOCF der MADRS angewandt. b P-Wert für den CMH-Test (Cochran-Mantel-Haenszel), bereinigt um die Altersgruppen (18–64; ≥65) und die Gesamtzahl der Behandlungsabbrüche.
• -
• -Tabelle 7: Wichtige sekundäre Wirksamkeitsergebnisse der TRD3013-Studiea
• -Behandlungsgruppe Spravato + Orales AD Quetiapin XR + Orales AD
• -Anzahl der Patienten, die in Woche 8 in Remission und in Woche 32 Rezidiv-frei waren 73/336 (21,7%) 48/340 (14,1%)
• -Abweichung in Prozent (95% KI) 7,61 (1,85; 13,37) –
• -Bereinigte Odds-Ratio (95% KI) 1,72 (1,15; 2,57) P = 0,008b –
• -KI = Konfidenzintervall; AD = Antidepressivum; XR = verlängerte Wirkstofffreisetzung. a Ein Patient, der die Studienintervention abbrach, wurde als negatives Ergebnis betrachtet. Bei Patienten, für die zum Zeitpunkt der Woche 8 kein MADRS-Ergebnis vorlag, die aber die Studienintervention nicht abbrachen und nicht vor Woche 8 aus der Studie ausschieden, wurde LOCF der MADRS angewandt. b P-Wert für den CMH-Test, bereinigt um die Altersgruppen (18–64; ≥65) und die Gesamtzahl der Behandlungsabbrüche.
• +Spravato plus oralem AD zeigte eine klinisch bedeutsame und statistische Überlegenheit gegenüber Quetiapin XR plus oralem AD sowohl beim primären (Tabelle 6) als auch beim entscheidenden sekundären (Tabelle 7) Wirksamkeitsmass.
• +Tabelle 6: Primäre Wirksamkeitsergebnisse für die Studie TRD3013a
• +Behandlungsgruppe Spravato + Orales AD Quetiapin XR +
• + Orales AD
• +Anzahl der Patienten in Remission in Woche 8 91/336 (27,1%) 60/340 (17,6%)
• +Abweichung in Prozent (95% KI) 9,44 (3,19; 15,68) –
• +Bereinigte Odds-Ratio (95% KI) 1,74 (1,20; 2,52)P –
• + = 0,003b
• +KI = Konfidenzintervall; AD = Antidepressivum; XR =
• +verlängerte Wirkstofffreisetzung.a Ein Patient, der die
• +Studienintervention vor Woche 8 abbrach, wurde als
• +negatives Ergebnis betrachtet (d.h. Nicht-Remission).
• +Bei Patienten, für die in Woche 8 kein MADRS-Ergebnis
• +vorlag, die aber die Studienintervention nicht
• +abbrachen und nicht vor Woche 8 aus der Studie
• +ausschieden, wurde LOCF der MADRS angewandt.b P-Wert
• +für den CMH-Test (Cochran-Mantel-Haenszel), bereinigt
• +um die Altersgruppen (18–64; ≥65) und die Gesamtzahl
• +der Behandlungsabbrüche.
• +
• + 
• +Tabelle 7: Wichtige sekundäre Wirksamkeitsergebnisse der TRD3013-Studiea
• +Behandlungsgruppe Spravato + Orales AD Quetiapin XR +
• + Orales AD
• +Anzahl der Patienten, die in Woche 8 in Remission und 73/336 (21,7%) 48/340 (14,1%)
• +in Woche 32 Rezidiv-frei waren
• +Abweichung in Prozent (95% KI) 7,61 (1,85; 13,37) –
• +Bereinigte Odds-Ratio (95% KI) 1,72 (1,15; 2,57)P –
• + = 0,008b
• +KI = Konfidenzintervall; AD = Antidepressivum; XR =
• +verlängerte Wirkstofffreisetzung.a Ein Patient, der die
• +Studienintervention abbrach, wurde als negatives
• +Ergebnis betrachtet. Bei Patienten, für die zum
• +Zeitpunkt der Woche 8 kein MADRS-Ergebnis vorlag, die
• +aber die Studienintervention nicht abbrachen und nicht
• +vor Woche 8 aus der Studie ausschieden, wurde LOCF der
• +MADRS angewandt.b P-Wert für den CMH-Test, bereinigt um
• +die Altersgruppen (18–64; ≥65) und die Gesamtzahl der
• +Behandlungsabbrüche.
• + 
• +
• -Eine doppelt randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-2-Studie zur Ermittlung des Dosierungsbereichs rekrutierte 108 erwachsene Patienten mit TRD. Zusätzlich zur weiter geführten oralen antidepressiven Therapie erhielten die Patienten 14 mg, 28 mg, 56 mg oder 84 mg Esketamin oder Placebo nasal verabreicht zweimal wöchentlich während 2 Wochen. Die Behandlung mit den Dosierungen 28 mg, 56 mg und 84 mg Spravato verbesserte signifikant die depressiven Symptome bei Patienten mit TRD, was sich als Änderung des MADRS-Gesamtscores nach 1 Woche zeigte. Zwar waren die Spravato-Dosierungen 28 mg, 56 mg und 84 mg wirksam zur Behandlung der TRD, doch war die Wirkdauer der 28-mg-Dosis kürzer.
• +Eine doppelt randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-2-Studie zur Ermittlung des Dosierungsbereichs rekrutierte 108 erwachsene Patienten mit TRD. Zusätzlich zur weiter geführten oralen antidepressiven Therapie erhielten die Patienten 14 mg, 28 mg, 56 mg oder 84 mg Esketamin oder Placebo nasal verabreicht zweimal wöchentlich während 2 Wochen. Die Behandlung mit den Dosierungen 28 mg, 56 mg und 84 mg Spravato verbesserte signifikant die depressiven Symptome bei Patienten mit TRD, was sich als Änderung des MADRS-Gesamtscores nach 1 Woche zeigte. Zwar waren die Spravato-Dosierungen 28 mg, 56 mg und 84 mg wirksam zur Behandlung der TRD, doch war die Wirkdauer der 28-mg-Dosis kürzer.
• -Die Wirksamkeit von Spravato wurde ebenfalls in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Kurzzeitstudie (TRD2005) (über 4 Wochen) bei 202 erwachsenen japanischen Patienten mit TRD untersucht. Die Patienten erhielten unter Fortsetzung des aktuellen oralen ADs eine 4-wöchige Induktionstherapie mit Spravato Nasenspray in einer Fixdosierung von 28 mg, 56 mg, 84 mg oder Placebo. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des MADRS-Gesamtscores vom Beginn der Studie (Baseline) bis Tag 28. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale der Patienten zu Baseline waren in den Gruppen Spravato plus AD und Placebo-Nasenspray plus AD vergleichbar.
• -In der Studie TRD2005 wurde am Ende der 4-wöchigen Induktionsphase für keine der 3 untersuchten Dosierungen von Spravato (plus orale AD) ein statistisch signifikanter Unterschied im Vergleich zu Placebo (plus oralem AD) in Bezug auf die Veränderung des MADRS-Gesamtscores im Vergleich zur Baseline beobachtet.
• +Die Wirksamkeit von Spravato wurde ebenfalls in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Kurzzeitstudie (TRD2005) (über 4 Wochen) bei 202 erwachsenen japanischen Patienten mit TRD untersucht. Die Patienten erhielten unter Fortsetzung des aktuellen oralen ADs eine 4-wöchige Induktionstherapie mit Spravato Nasenspray in einer Fixdosierung von 28 mg, 56 mg, 84 mg oder Placebo. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des MADRS-Gesamtscores vom Beginn der Studie (Baseline) bis Tag 28. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale der Patienten zu Baseline waren in den Gruppen Spravato plus AD und Placebo-Nasenspray plus AD vergleichbar.
• +In der Studie TRD2005 wurde am Ende der 4-wöchigen Induktionsphase für keine der 3 untersuchten Dosierungen von Spravato (plus orale AD) ein statistisch signifikanter Unterschied im Vergleich zu Placebo (plus oralem AD) in Bezug auf die Veränderung des MADRS-Gesamtscores im Vergleich zur Baseline beobachtet.
• -Die Wirksamkeit von Spravato wurde zudem in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Kurzzeitstudie (TRD3006) (über 4 Wochen) bei 252 erwachsenen Patienten (224 chinesische Patienten, 28 nicht-chinesische Patienten) mit TRD untersucht. Die Patienten erhielten eine 4-wöchige Induktionstherapie mit flexibel dosiertem Spravato (56 mg oder 84 mg) oder Placebo, zusätzlich zu einem neu initiiertem oralen AD. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des MADRS-Gesamtscores vom Beginn der Studie (Baseline) bis Tag 28. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale der Patienten waren in den Gruppen Spravato plus AD und Placebo-Nasenspray plus AD vergleichbar.
• +Die Wirksamkeit von Spravato wurde zudem in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Kurzzeitstudie (TRD3006) (über 4 Wochen) bei 252 erwachsenen Patienten (224 chinesische Patienten, 28 nicht-chinesische Patienten) mit TRD untersucht. Die Patienten erhielten eine 4-wöchige Induktionstherapie mit flexibel dosiertem Spravato (56 mg oder 84 mg) oder Placebo, zusätzlich zu einem neu initiiertem oralen AD. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des MADRS-Gesamtscores vom Beginn der Studie (Baseline) bis Tag 28. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale der Patienten waren in den Gruppen Spravato plus AD und Placebo-Nasenspray plus AD vergleichbar.
• -Spravato wurde in zwei identischen randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-3-Kurzzeitstudien (4 Wochen), Aspire I (SUI3001; NCT03039192) und Aspire II (SUI3002; NCT03097133) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer MDD (MADRS-Gesamtscore >28) und aktiven Suizidgedanken mit Suizidabsicht untersucht. In diesen Studien erhielten die Patienten über 4 Wochen zweimal wöchentlich eine Behandlung mit 84 mg Spravato oder Placebo-Nasenspray. Alle Patienten erhielten eine umfassende Standardbehandlung (SOC), die einen anfänglichen stationären Krankenhausaufenthalt und eine neu eingeleitete oder optimierte Therapie mit einem oralen AD (AD-Monotherapie oder AD plus Augmentation) nach Festlegung durch den Prüfarzt einschloss. Nach der ersten Dosis war bei Patienten, welche die 84-mg-Dosis nicht vertrugen, eine einmalige Dosisreduktion auf 56 mg Spravato zulässig.
• -Die demografischen Merkmale und Krankheitsmerkmale der Patienten in SUI3001 und SUI3002 zur Baseline waren in der Behandlungsgruppe mit Spravato + SOC und in der Behandlungsgruppe mit dem Placebo-Nasenspray + SOC ähnlich. Das mediane Patientenalter betrug 40 Jahre (Bereich 18 bis 64 Jahre), 61% waren weiblich; 73% Kaukasier und 6% Schwarze, und 63% der Patienten hatten bereits mindestens einen Suizidversuch unternommen. Vor der Aufnahme in die Studie hatten 92% der Patienten eine Therapie mit einem AD erhalten. Während der Studie erhielten 40% der Patienten im Rahmen der Standardbehandlung eine AD-Monotherapie, 54% der Patienten erhielten ein AD plus Augmentation und 6% erhielten beides, sowohl eine AD-Monotherapie als auch ein AD plus Augmentation.
• -Der primäre Indikator für die Wirksamkeit war die Reduzierung der MDD-Symptome, gemessen anhand der Veränderung des MADRS-Gesamtscores 24 Stunden nach der ersten Dosis (Tag 2) gegenüber dem Ausgangswert.
• -In SUI3001 und SUI3002 erwies sich die Behandlung mit Spravato + SOC hinsichtlich des primären Indikators für die Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo-Nasenspray + SOC statistisch überlegen (siehe Tabelle 8).
• -Tabelle 8: Primäre Wirksamkeitsergebnisse bezüglich der Veränderung des MADRS-Gesamtscores 24 Stunden nach der ersten Dosis gegenüber dem Ausgangswert (in den Studien SUI3001 und SUI3002) (ANCOVA*)
• -Nr. der Studie Behandlungsgruppe§ Patientenzahl Mittlerer Baseline-Score (SD) LSM-Veränderung zwischen Baseline und 24 Std. nach der ersten Dosis (SE) LSM Differenz (95% KI)† p-Wert
• -SUI3001 84 mg Spravato + SOC 111 41,3 (5,87) -15,9 (1,04) -3,8 (-6,56; -1,09)‡ P=0,006
• -Placebo-Nasenspray + SOC 112 41,0 (6,29) -12,0 (1,02) -
• -SUI3002 84 mg Spravato + SOC 113 39,4 (5,21) -16,0 (1,02) -3,9 (-6,60; -1,11)‡ P=0,006
• -Placebo-Nasenspray + SOC 113 39,9 (5,76) -12,2 (1,05) -
• -Kombinierte Studien (SUI3001 und SUI3002) 84 mg Spravato + SOC 224 40,3 (5,61) -16,0 (0,72) -3,8 (-5,75; -1,89)‡
• -Placebo-Nasenspray + SOC 225 40,4 (6,04) -12,1 (0,72) -
• -SD = Standardabweichung (Standard Deviation), SE = Standardfehler (Standard Error), LSM = geschätzter Randmittelwert (Least Square Means), KI = Konfidenzintervall; SOC=Standardbehandlung. * ANCOVA LOCF: In der Studie SUI3001 lag für 1 Teilnehmer (in der Behandlungsgruppe Placebo + SOC) kein MADRS-Gesamtscore an Tag 2 (24 Stunden nach der ersten Dosis) vor, und der MADRS-Gesamtscore wurde durch den 4 Stunden nach der ersten Dosis erhaltenen Wert ersetzt («carried forward»). In der Studie SUI3002 konnte bei 5 der 6 Teilnehmer, für die kein MADRS-Gesamtscore an Tag 2 (24 Stunden nach der ersten Dosis) vorlag, der MADRS-Gesamtscore durch den 4 Stunden nach der ersten Dosis erhaltenen Wert ersetzt werden. § Nasal gegebenes Esketamin oder Placebo. † Differenz (Spravato + SOC minus Placebo-Nasenspray + SOC) bezüglich der Veränderung der geschätzten Randmittelwerte gegenüber Baseline. ‡ Behandlungsgruppen, die gegenüber Placebo-Nasenspray + SOC statistisch signifikant überlegen waren.
• +Spravato wurde in zwei identischen randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-3-Kurzzeitstudien (4 Wochen), Aspire I (SUI3001; NCT03039192) und Aspire II (SUI3002; NCT03097133) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer MDD (MADRS-Gesamtscore >28) und aktiven Suizidgedanken mit Suizidabsicht untersucht. In diesen Studien erhielten die Patienten über 4 Wochen zweimal wöchentlich eine Behandlung mit 84 mg Spravato oder Placebo-Nasenspray. Alle Patienten erhielten eine umfassende Standardbehandlung (SOC), die einen anfänglichen stationären Krankenhausaufenthalt und eine neu eingeleitete oder optimierte Therapie mit einem oralen AD (AD-Monotherapie oder AD plus Augmentation) nach Festlegung durch den Prüfarzt einschloss. Nach der ersten Dosis war bei Patienten, welche die 84-mg-Dosis nicht vertrugen, eine einmalige Dosisreduktion auf 56 mg Spravato zulässig.
• +Die demografischen Merkmale und Krankheitsmerkmale der Patienten in SUI3001 und SUI3002 zur Baseline waren in der Behandlungsgruppe mit Spravato + SOC und in der Behandlungsgruppe mit dem Placebo-Nasenspray + SOC ähnlich. Das mediane Patientenalter betrug 40 Jahre (Bereich 18 bis 64 Jahre), 61% waren weiblich; 73% Kaukasier und 6% Schwarze, und 63% der Patienten hatten bereits mindestens einen Suizidversuch unternommen. Vor der Aufnahme in die Studie hatten 92% der Patienten eine Therapie mit einem AD erhalten. Während der Studie erhielten 40% der Patienten im Rahmen der Standardbehandlung eine AD-Monotherapie, 54% der Patienten erhielten ein AD plus Augmentation und 6% erhielten beides, sowohl eine AD-Monotherapie als auch ein AD plus Augmentation.
• +Der primäre Indikator für die Wirksamkeit war die Reduzierung der MDD-Symptome, gemessen anhand der Veränderung des MADRS-Gesamtscores 24 Stunden nach der ersten Dosis (Tag 2) gegenüber dem Ausgangswert.
• +In SUI3001 und SUI3002 erwies sich die Behandlung mit Spravato + SOC hinsichtlich des primären Indikators für die Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo-Nasenspray + SOC statistisch überlegen (siehe Tabelle 8).
• +Tabelle 8: Primäre Wirksamkeitsergebnisse bezüglich der Veränderung des MADRS-Gesamtscores 24 Stunden nach der ersten Dosis gegenüber dem Ausgangswert (in den Studien SUI3001 und SUI3002) (ANCOVA*)
• +Nr. der Studie Behandlungsgruppe§ Patientenzahl Mittlerer Baseline-S LSM-Veränderung LSM Differenz(95%
• + core(SD) zwischen Baseline KI)†p-Wert
• + und 24 Std. nach
• + der ersten Dosis
• + (SE)
• +SUI3001 84 mg Spravato + SOC 111 41,3 (5,87) -15,9 (1,04) -3,8(-6,56; -1,09)‡P
• + =0,006
• +Placebo-Nasenspray 112 41,0 (6,29) -12,0 (1,02) -
• ++ SOC
• +SUI3002 84 mg Spravato + SOC 113 39,4 (5,21) -16,0 (1,02) -3,9(-6,60; -1,11)‡P
• + =0,006
• +Placebo-Nasenspray 113 39,9 (5,76) -12,2 (1,05) -
• ++ SOC
• +Kombinierte Studien 84 mg Spravato + SOC 224 40,3 (5,61) -16,0 (0,72) -3,8(-5,75; -1,89)‡
• +(SUI3001 und SUI3002
• +)
• +Placebo-Nasenspray 225 40,4 (6,04) -12,1 (0,72) -
• ++ SOC
• +SD = Standardabweich
• +ung (Standard
• +Deviation), SE =
• +Standardfehler
• +(Standard Error),
• +LSM = geschätzter
• +Randmittelwert
• +(Least Square
• +Means), KI = Konfide
• +nzintervall; SOC=Sta
• +ndardbehandlung.*
• +ANCOVA LOCF: In der
• +Studie SUI3001 lag
• +für 1 Teilnehmer
• +(in der Behandlungsg
• +ruppe Placebo +
• +SOC) kein MADRS-Gesa
• +mtscore an Tag 2
• +(24 Stunden nach
• +der ersten Dosis)
• +vor, und der MADRS-G
• +esamtscore wurde
• +durch den 4 Stunden
• +nach der ersten
• +Dosis erhaltenen
• +Wert ersetzt (
• +"carried forward"
• +). In der Studie
• +SUI3002 konnte bei
• +5 der 6 Teilnehmer,
• +für die kein MADRS-G
• +esamtscore an Tag 2
• +(24 Stunden nach
• +der ersten Dosis)
• +vorlag, der MADRS-Ge
• +samtscore durch den
• +4 Stunden nach der
• +ersten Dosis erhalte
• +nen Wert ersetzt
• +werden.§ Nasal
• +gegebenes Esketamin
• +oder Placebo.†
• +Differenz (Spravato
• ++ SOC minus Placebo-
• +Nasenspray + SOC)
• +bezüglich der
• +Veränderung der
• +geschätzten Randmitt
• +elwerte gegenüber
• +Baseline.‡ Behandlun
• +gsgruppen, die
• +gegenüber Placebo-Na
• +senspray + SOC
• +statistisch signifik
• +ant überlegen waren.
• -Die Unterschiede (95% KI) bezüglich der Veränderung des MADRS-Gesamtscores an Tag 2 (24 Stunden nach der ersten Dosis) gegenüber dem Ausgangswert zwischen der Behandlung mit Spravato + SOC und Placebo + SOC betrugen -4,81 (-7,26; -2,36) in der Teilgruppe mit vorgängigem Suizidversuch (N=282) und -2,32 (-5,54; 0,91) in der Teilgruppe ohne vorgängigen Suizidversuch (N=166).
• + 
• +Die Unterschiede (95% KI) bezüglich der Veränderung des MADRS-Gesamtscores an Tag 2 (24 Stunden nach der ersten Dosis) gegenüber dem Ausgangswert zwischen der Behandlung mit Spravato + SOC und Placebo + SOC betrugen -4,81 (-7,26; -2,36) in der Teilgruppe mit vorgängigem Suizidversuch (N=282) und -2,32 (-5,54; 0,91) in der Teilgruppe ohne vorgängigen Suizidversuch (N=166).
• -Sowohl in der SUI3001 als auch in der SUI3002 wurde ab dem Zeitpunkt nach 4 Stunden ein Unterschied zwischen der Behandlung mit Spravato und der Placebogabe beobachtet. Zwischen dem Zeitpunkt nach 4 Stunden und Tag 25 stellten sich sowohl in der Spravato- als auch in der Placebo-Gruppe weitere Besserungen ein. Der Unterschied zwischen den Gruppen blieb im Allgemeinen bestehen, schien sich jedoch bis Tag 25 im Lauf der Zeit nicht zu verstärken. Abb. 3 zeigt den zeitlichen Verlauf der Veränderung des MADRS-Gesamtscores als primärem Indikator für die Wirksamkeit unter Verwendung kombinierter Daten aus den Studien SUI3001 und SUI3002.
• -Abbildung 3: Veränderung der Kleinstquadrat-Mittelwerte gegenüber Baseline des MADRS-Gesamtscores im zeitlichen Verlauf in den Studien SUI3001 und SUI3002* (kombinierte analysierte Gesamtgruppe) - MMRM
• +Sowohl in der SUI3001 als auch in der SUI3002 wurde ab dem Zeitpunkt nach 4 Stunden ein Unterschied zwischen der Behandlung mit Spravato und der Placebogabe beobachtet. Zwischen dem Zeitpunkt nach 4 Stunden und Tag 25 stellten sich sowohl in der Spravato- als auch in der Placebo-Gruppe weitere Besserungen ein. Der Unterschied zwischen den Gruppen blieb im Allgemeinen bestehen, schien sich jedoch bis Tag 25 im Lauf der Zeit nicht zu verstärken. Abb. 3 zeigt den zeitlichen Verlauf der Veränderung des MADRS-Gesamtscores als primärem Indikator für die Wirksamkeit unter Verwendung kombinierter Daten aus den Studien SUI3001 und SUI3002.
• +Abbildung 3: Veränderung der Kleinstquadrat-Mittelwerte gegenüber Baseline des MADRS-Gesamtscores im zeitlichen Verlauf in den Studien SUI3001 und SUI3002* (kombinierte analysierte Gesamtgruppe) - MMRM
• -* Hinweis: In diesen Studien war bei Patienten, welche die 84-mg-Dosis nicht vertrugen, nach der ersten Dosis eine einmalige Dosisreduktion auf 56 mg Spravato zulässig. Bei etwa 16% der Patienten wurde die Dosierung von Spravato von 84 mg auf 56 mg zweimal wöchentlich reduziert.
• +* Hinweis: In diesen Studien war bei Patienten, welche die 84-mg-Dosis nicht vertrugen, nach der ersten Dosis eine einmalige Dosisreduktion auf 56 mg Spravato zulässig. Bei etwa 16% der Patienten wurde die Dosierung von Spravato von 84 mg auf 56 mg zweimal wöchentlich reduziert.
• -In den Phase-3-Studien war der Prozentanteil der Patienten, die eine Remission erreichten (MADRS-Gesamtscore ≤12 zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie), in der Behandlungsgruppe mit Spravato + SOC zu allen Zeitpunkten während der doppelblinden Behandlungsphase höher als in der Behandlungsgruppe mit Placebo + SOC (Tabelle 9).
• -Tabelle 9: Patienten, die eine Remission der MDD erreichten; doppelblinde Behandlungsphase; bzgl. der Wirksamkeit analysierte Gesamtgruppe
• - SUI3001 SUI3002 Kombinierte Studien (SUI3001 und SUI3002)
• - Placebo + SOC Spravato + SOC Placebo + SOC Spravato + SOC Placebo + SOC Spravato + SOC
• - 112 112 113 114 225 226
• -Tag 1, 4 Std. nach der ersten Dosis
• -Patienten mit Remission der MDD 9 (8,0%) 12 (10,7%) 4 (3,5%) 12 (10,5%) 13 (5,8%) 24 (10,6%)
• -Tag 2, 24 Std. nach der ersten Dosis
• -Patienten mit Remission der MDD 10 (8,9%) 21 (18,8%) 12 (10,6%) 25 (21,9%) 22 (9,8%) 46 (20,4%)
• +In den Phase-3-Studien war der Prozentanteil der Patienten, die eine Remission erreichten (MADRS-Gesamtscore ≤12 zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie), in der Behandlungsgruppe mit Spravato + SOC zu allen Zeitpunkten während der doppelblinden Behandlungsphase höher als in der Behandlungsgruppe mit Placebo + SOC (Tabelle 9).
• +Tabelle 9: Patienten, die eine Remission der MDD erreichten; doppelblinde Behandlungsphase; bzgl. der Wirksamkeit analysierte Gesamtgruppe
• + SUI3001 SUI3002 Kombinierte Studien(
• + SUI3001 und SUI3002)
• + Placebo +SOC Spravato +SOC Placebo +SOC Spravato +SOC Placebo +SOC Spravato +SOC
• + 112 112 113 114 225 226
• +Tag 1, 4 Std. nach
• +der ersten Dosis
• +Patienten mit 9 (8,0%) 12 (10,7%) 4 (3,5%) 12 (10,5%) 13 (5,8%) 24 (10,6%)
• +Remission der MDD
• +Tag 2, 24 Std. nach
• +der ersten Dosis
• +Patienten mit 10 (8,9%) 21 (18,8%) 12 (10,6%) 25 (21,9%) 22 (9,8%) 46 (20,4%)
• +Remission der MDD
• +
• -Patienten mit Remission der MDD 38 (33,9%) 46 (41,1%) 31 (27,4%) 49 (43,0%) 69 (30,7%) 95 (42,0%)
• -SOC=Standardbehandlung Hinweis: Remission beruht auf einem MADRS-Gesamtscore von ≤12. Teilnehmer, die dieses Kriterium nicht erfüllten oder bei denen die Behandlung aus irgendeinem Grund vor dem Zeitpunkt abgesetzt wurde, gelten nicht als in Remission.
• +Patienten mit 38 (33,9%) 46 (41,1%) 31 (27,4%) 49 (43,0%) 69 (30,7%) 95 (42,0%)
• +Remission der MDD
• +SOC=Standardbehandlu
• +ngHinweis: Remission
• + beruht auf einem
• +MADRS-Gesamtscore
• +von ≤12. Teilnehmer,
• + die dieses Kriteriu
• +m nicht erfüllten
• +oder bei denen die
• +Behandlung aus
• +irgendeinem Grund
• +vor dem Zeitpunkt
• +abgesetzt wurde,
• +gelten nicht als in
• +Remission.
• + 
• +
• -Die sekundäre Wirksamkeitsmessung war die Veränderung anhand der Skala «Clinical Global Impression of Suicidal Severity – revised» (CGI-SS-r) 24 Stunden nach der ersten Dosis (Tag 2). CGI-SS-r ist eine von einem Arzt bewertete Einzeleinschätzung, die dazu dient, den aktuellen Schweregrad der Suizidgedanken und des suizidalen Verhaltens eines Patienten zu bewerten. Die CGI-SS-r-Werte reichen von 0 bis 6, wobei höhere Werte schwerere Suizidgedanken und suizidales Verhalten anzeigen. In den Studien SUI3001 und SUI3002 zeigte Spravato plus Standardbehandlung keine Überlegenheit gegenüber Placebo-Nasenspray plus Standardbehandlung bei der Verbesserung des CGI-SS-r.
• +Die sekundäre Wirksamkeitsmessung war die Veränderung anhand der Skala "Clinical Global Impression of Suicidal Severity – revised" (CGI-SS-r) 24 Stunden nach der ersten Dosis (Tag 2). CGI-SS-r ist eine von einem Arzt bewertete Einzeleinschätzung, die dazu dient, den aktuellen Schweregrad der Suizidgedanken und des suizidalen Verhaltens eines Patienten zu bewerten. Die CGI-SS-r-Werte reichen von 0 bis 6, wobei höhere Werte schwerere Suizidgedanken und suizidales Verhalten anzeigen. In den Studien SUI3001 und SUI3002 zeigte Spravato plus Standardbehandlung keine Überlegenheit gegenüber Placebo-Nasenspray plus Standardbehandlung bei der Verbesserung des CGI-SS-r.
• -In einer einfach verblindeten Placebo-kontrollierten Studie an 25 erwachsenen Patienten mit MDD beurteilte man die Wirkungen einer Einzeldosis von 84 mg Esketamin-Nasenspray auf die Fahrweise am nächsten Tag sowie die Wirkung der wiederholten Gabe von 84 mg Spravato intranasal auf die Fahrweise am gleichen Tag. Als positive Kontrolle für die Einzeldosis-Behandlungsphase diente ein alkoholhaltiges Getränk. Die SDLP war 18 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis von 84 mg Esketamin-Nasenspray ähnlich wie nach Placebo-Gabe. In der Behandlungsphase mit Mehrfachdosierung war die SDLP nach mehrmaliger Anwendung von 84 mg Spravato intranasal 6 Stunden nach der letzten Dosisgabe an den Tagen 11, 18 und 25 ähnlich wie nach Placebo. Die obere Grenze des zweiseitigen 95%-Vertrauensintervalls der mittleren Differenz zwischen einer Einzeldosis Esketamin und Placebo war 0,58 cm, das ist weniger als die vordefinierte Nichtunterlegenheit-Grenze von 2,4 cm. Die untere Grenze des 95%-Vertrauensintervalls der mittleren Differenz zwischen Ethanol und Placebo war 1,03 cm (p <0,001), was die Sensitivität der Studie bestätigt.
• -In einer randomisierten, doppelblinden, cross-over (Überkreuzung-Design), Placebo-kontrollierten Studie an 23 gesunden Probanden wurden die Wirkungen einer Einzeldosis von 84 mg Esketamin-Nasenspray auf die Fahrweise beurteilt. Als positive Kontrolle diente Mirtazapin. 8 Stunden nach Verabreichung von Esketamin oder Mirtazapin beurteilte man das Fahrvermögen. Die SDLP war nach Verabreichung von Esketamin-Nasenspray ähnlich wie nach Placebo. Die obere Grenze des zweiseitigen 95%-Vertrauensintervalls der mittleren Differenz zwischen Esketamin und Placebo betrug 0,86 cm, das ist weniger als die vordefinierte Nichtunterlegenheit-Grenze von 2,4 cm. Die untere Grenze des 95%-Vertrauensintervalls der mittleren Differenz zwischen Mirtazapin und Placebo war 1,12 cm (p = 0,001), was die Sensitivität der Studie belegt. Von den 23 ausgewerteten Probanden schlossen 21 den Test mit Erfolg ab. Zwei Probanden brachen den Fahrtest nach Verabreichung von Esketamin ab, weil sie den Eindruck hatten, nicht fahrtüchtig zu sein.
• +In einer einfach verblindeten Placebo-kontrollierten Studie an 25 erwachsenen Patienten mit MDD beurteilte man die Wirkungen einer Einzeldosis von 84 mg Esketamin-Nasenspray auf die Fahrweise am nächsten Tag sowie die Wirkung der wiederholten Gabe von 84 mg Spravato intranasal auf die Fahrweise am gleichen Tag. Als positive Kontrolle für die Einzeldosis-Behandlungsphase diente ein alkoholhaltiges Getränk. Die SDLP war 18 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis von 84 mg Esketamin-Nasenspray ähnlich wie nach Placebo-Gabe. In der Behandlungsphase mit Mehrfachdosierung war die SDLP nach mehrmaliger Anwendung von 84 mg Spravato intranasal 6 Stunden nach der letzten Dosisgabe an den Tagen 11, 18 und 25 ähnlich wie nach Placebo. Die obere Grenze des zweiseitigen 95%-Vertrauensintervalls der mittleren Differenz zwischen einer Einzeldosis Esketamin und Placebo war 0,58 cm, das ist weniger als die vordefinierte Nichtunterlegenheit-Grenze von 2,4 cm. Die untere Grenze des 95%-Vertrauensintervalls der mittleren Differenz zwischen Ethanol und Placebo war 1,03 cm (p <0,001), was die Sensitivität der Studie bestätigt.
• +In einer randomisierten, doppelblinden, cross-over (Überkreuzung-Design), Placebo-kontrollierten Studie an 23 gesunden Probanden wurden die Wirkungen einer Einzeldosis von 84 mg Esketamin-Nasenspray auf die Fahrweise beurteilt. Als positive Kontrolle diente Mirtazapin. 8 Stunden nach Verabreichung von Esketamin oder Mirtazapin beurteilte man das Fahrvermögen. Die SDLP war nach Verabreichung von Esketamin-Nasenspray ähnlich wie nach Placebo. Die obere Grenze des zweiseitigen 95%-Vertrauensintervalls der mittleren Differenz zwischen Esketamin und Placebo betrug 0,86 cm, das ist weniger als die vordefinierte Nichtunterlegenheit-Grenze von 2,4 cm. Die untere Grenze des 95%-Vertrauensintervalls der mittleren Differenz zwischen Mirtazapin und Placebo war 1,12 cm (p = 0,001), was die Sensitivität der Studie belegt. Von den 23 ausgewerteten Probanden schlossen 21 den Test mit Erfolg ab. Zwei Probanden brachen den Fahrtest nach Verabreichung von Esketamin ab, weil sie den Eindruck hatten, nicht fahrtüchtig zu sein.
• -Die Behandlung mit Spravato verlängerte das QTc-Intervall nicht. In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie mit positiver Kontrolle (Moxifloxacin 400 mg) in 4 Phasen an 60 gesunden Probanden beurteilte man die Wirkung von Spravato (84 mg Nasenspray und 0,8 mg/kg Esketamin als intravenöse Infusion während 40 Minuten) auf das QTc-Intervall. Die maximalen Konzentrationen von Esketamin im Plasma waren nach der intravenösen Infusion ungefähr 3-mal so hoch wie diejenigen nach der intranasalen Dosis von 84 mg. Die obere Grenze des 90%-Vertrauensintervalls für das grösste Placebo-adjustierte und für den Ausgangswert (Basislinie) korrigierte QTc-Intervall, berechnet mit der Fridericia-Korrekturformel (QTcF) für beide Behandlungsgruppen, blieb an allen untersuchten Zeitpunkten unter 10 msec.
• +Die Behandlung mit Spravato verlängerte das QTc-Intervall nicht. In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie mit positiver Kontrolle (Moxifloxacin 400 mg) in 4 Phasen an 60 gesunden Probanden beurteilte man die Wirkung von Spravato (84 mg Nasenspray und 0,8 mg/kg Esketamin als intravenöse Infusion während 40 Minuten) auf das QTc-Intervall. Die maximalen Konzentrationen von Esketamin im Plasma waren nach der intravenösen Infusion ungefähr 3-mal so hoch wie diejenigen nach der intranasalen Dosis von 84 mg. Die obere Grenze des 90%-Vertrauensintervalls für das grösste Placebo-adjustierte und für den Ausgangswert (Basislinie) korrigierte QTc-Intervall, berechnet mit der Fridericia-Korrekturformel (QTcF) für beide Behandlungsgruppen, blieb an allen untersuchten Zeitpunkten unter 10 msec.
• -Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von 84 mg Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray beträgt ungefähr 48%.
• -Esketamin wird nach nasaler Verabreichung von der Nasenschleimhaut rasch resorbiert und kann nach einer 28-mg-Dosis innerhalb von 7 Minuten im Plasma gemessen werden. Die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels (tmax) beträgt typischerweise 20-40 Minuten nach dem letzten Nasenspray einer Behandlungssitzung (siehe Dosierung/Anwendung).
• -Die Esketamin Cmax und AUCinf zeigten nach intranasaler Administration zwischen 28 mg und 56 mg einen weniger als dosisproportionalen Anstieg. Zwischen 56 mg und 84 mg stiegen beide Parameter proportional zur verabreichten Dosis an.
• +Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von 84 mg Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray beträgt ungefähr 48%.
• +Esketamin wird nach nasaler Verabreichung von der Nasenschleimhaut rasch resorbiert und kann nach einer 28-mg-Dosis innerhalb von 7 Minuten im Plasma gemessen werden. Die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels (tmax) beträgt typischerweise 20-40 Minuten nach dem letzten Nasenspray einer Behandlungssitzung (siehe Dosierung/Anwendung).
• +Die Esketamin Cmax und AUCinf zeigten nach intranasaler Administration zwischen 28 mg und 56 mg einen weniger als dosisproportionalen Anstieg. Zwischen 56 mg und 84 mg stiegen beide Parameter proportional zur verabreichten Dosis an.
• -Die mittlere Clearance von intravenös appliziertem Esketamin betrug ungefähr 89 l/h. Nach nasaler Verabreichung und dem Erreichen von Cmax nahm die Plasmakonzentration von Esketamin in den ersten Stunden rasch und danach graduell ab. Die mittlere terminale Halbwertzeit nach Verabreichung als Nasenspray lag im Allgemeinen im Bereich von 7-12 Stunden.
• +Die mittlere Clearance von intravenös appliziertem Esketamin betrug ungefähr 89 l/h. Nach nasaler Verabreichung und dem Erreichen von Cmax nahm die Plasmakonzentration von Esketamin in den ersten Stunden rasch und danach graduell ab. Die mittlere terminale Halbwertzeit nach Verabreichung als Nasenspray lag im Allgemeinen im Bereich von 7-12 Stunden.
• -Die Cmax und AUC∞ von Esketamin nach einer 28-mg-Dosis waren bei Probanden mit wenig beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh Stadium A) und gesunden Probanden ähnlich. Bei Probanden mit mässig beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh Stadium B) war die Cmax von Esketamin 8% höher und die AUC∞ 103% höher als bei gesunden Probanden.
• -Man verfügt über keine klinische Erfahrung mit Esketamin-Nasenspray bei Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh Stadium C).
• +Die Cmax und AUC∞ von Esketamin nach einer 28-mg-Dosis waren bei Probanden mit wenig beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh Stadium A) und gesunden Probanden ähnlich. Bei Probanden mit mässig beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh Stadium B) war die Cmax von Esketamin 8% höher und die AUC∞ 103% höher als bei gesunden Probanden.
• +Man verfügt über keine klinische Erfahrung mit Esketamin-Nasenspray bei Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh Stadium C).
• -Nach Verabreichung einer 28-mg-Dosis von Esketamin-Nasenspray war die Cmax von Esketamin bei Probanden mit wenig, mässig oder stark beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [ClCR] 58-77 ml/min bzw. 30-47 ml/min bzw. 5-28 ml/min und nicht in Dialyse) durchschnittlich 20-26% höher als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (88-140 ml/min). Die AUC∞ war bei den Probanden mit wenig bis stark beeinträchtigter Nierenfunktion 13-36% höher.
• +Nach Verabreichung einer 28-mg-Dosis von Esketamin-Nasenspray war die Cmax von Esketamin bei Probanden mit wenig, mässig oder stark beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [ClCR] 58-77 ml/min bzw. 30-47 ml/min bzw. 5-28 ml/min und nicht in Dialyse) durchschnittlich 20-26% höher als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (88-140 ml/min). Die AUC∞ war bei den Probanden mit wenig bis stark beeinträchtigter Nierenfunktion 13-36% höher.
• -Bei Individuen mit normaler, reduzierter oder keiner CYP2B6-Enzymaktivität («extensive metabolizer» mit den Allelvarianten *1/*1, *5/*5, *1/*5, «intermediate metabolizer» mit den Allelvarianten *1/*6, *5/*6 bzw. «poor metabolizer» mit der Allelvariante *6/*6) hat der CYP2B6-Polymorphismus keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von intranasal angewendetem Esketamin, da sich die Wertebereiche für Cmax und AUClast von Esketamin im Plasma in erheblichem Umfang decken.
• +Bei Individuen mit normaler, reduzierter oder keiner CYP2B6-Enzymaktivität ( "extensive metabolizer" mit den Allelvarianten *1/*1, *5/*5, *1/*5, "intermediate metabolizer" mit den Allelvarianten *1/*6, *5/*6 bzw. "poor metabolizer" mit der Allelvariante *6/*6) hat der CYP2B6-Polymorphismus keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von intranasal angewendetem Esketamin, da sich die Wertebereiche für Cmax und AUClast von Esketamin im Plasma in erheblichem Umfang decken.
• -Die Pharmakokinetik von Esketamin-Nasenspray wurde zwischen gesunden asiatischen und kaukasischen Probanden verglichen. Nach einer einzelnen 56-mg-Dosis von Esketamin waren die mittleren plasmatischen Cmax- und AUC∞-Werte bei chinesischen Probanden im Vergleich zu Kaukasiern ungefähr 14% bzw. 33% höher. Beide Parameter waren bei japanischen im Vergleich zu kaukasischen Probanden ungefähr 40% höher. Bei koreanischen Probanden war im Vergleich zu kaukasischen Probanden durchschnittlich die Cmax von Esketamin um 10% kleiner und die AUC∞ um 17% grösser. Die mittlere terminale Halbwertszeit von Esketamin im Plasma betrug bei asiatischen Probanden 7,1-8,9 Stunden und bei kaukasischen Probanden 6,8 Stunden.
• +Die Pharmakokinetik von Esketamin-Nasenspray wurde zwischen gesunden asiatischen und kaukasischen Probanden verglichen. Nach einer einzelnen 56-mg-Dosis von Esketamin waren die mittleren plasmatischen Cmax- und AUC∞-Werte bei chinesischen Probanden im Vergleich zu Kaukasiern ungefähr 14% bzw. 33% höher. Beide Parameter waren bei japanischen im Vergleich zu kaukasischen Probanden ungefähr 40% höher. Bei koreanischen Probanden war im Vergleich zu kaukasischen Probanden durchschnittlich die Cmax von Esketamin um 10% kleiner und die AUC∞ um 17% grösser. Die mittlere terminale Halbwertszeit von Esketamin im Plasma betrug bei asiatischen Probanden 7,1-8,9 Stunden und bei kaukasischen Probanden 6,8 Stunden.
• -An einer populationspharmakokinetischen Analyse nahmen gesunde Probanden (138 Männer und 118 Frauen) und Patienten mit MDD (295 Männer und 496 Frauen) teil. Die Ergebnisse zeigten, dass die Pharmakokinetik von Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray nicht vom Geschlecht beeinflusst wird.
• +An einer populationspharmakokinetischen Analyse nahmen gesunde Probanden (138 Männer und 118 Frauen) und Patienten mit MDD (295 Männer und 496 Frauen) teil. Die Ergebnisse zeigten, dass die Pharmakokinetik von Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray nicht vom Geschlecht beeinflusst wird.
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse wurde mit 256 gesunden Probanden und 791 Patienten mit MDD durchgeführt. Das Körpergewicht der Studienteilnehmer lag zwischen 39 kg und 207 kg. Die Ergebnisse zeigten, dass die Pharmakokinetik von Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray nicht vom Körpergewicht beeinflusst wird.
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse wurde mit 256 gesunden Probanden und 791 Patienten mit MDD durchgeführt. Das Körpergewicht der Studienteilnehmer lag zwischen 39 kg und 207 kg. Die Ergebnisse zeigten, dass die Pharmakokinetik von Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray nicht vom Körpergewicht beeinflusst wird.
• -Bei Hunden wurden bei Esketamin-Expositionen, die mit der Exposition beim Menschen bei der maximalen für den Menschen empfohlenen Dosis (maximum recommended human dose, MRHD) von 84 mg vergleichbar sind, ein vorübergehender Anstieg der Herzfrequenz und des Blutdrucks festgestellt.
• +Bei Hunden wurden bei Esketamin-Expositionen, die mit der Exposition beim Menschen bei der maximalen für den Menschen empfohlenen Dosis (maximum recommended human dose, MRHD) von 84 mg vergleichbar sind, ein vorübergehender Anstieg der Herzfrequenz und des Blutdrucks festgestellt.
• -In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden bei Ratten im Verlauf von bis zu 6 Monaten und bei Hunden im Verlauf von bis zu 9 Monaten bei Esketamin-Expositionen, die unter der Exposition beim Menschen bei der MRHD von 84 mg lagen oder damit vergleichbar waren, keine unerwünschten Befunde festgestellt.
• +In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden bei Ratten im Verlauf von bis zu 6 Monaten und bei Hunden im Verlauf von bis zu 9 Monaten bei Esketamin-Expositionen, die unter der Exposition beim Menschen bei der MRHD von 84 mg lagen oder damit vergleichbar waren, keine unerwünschten Befunde festgestellt.
• -In einer 2 Jahre-Karzinogenitätsstudie an Ratten führte die nasale Verabreichung von Esketamin einmal täglich mit Dosierungen bis zu 9 mg pro Tag nicht zu einer erhöhten Tumorinzidenz. Bei dieser Dosierung war die Esketamin-Exposition unterhalb der Exposition beim Menschen bei der MRHD von 84 mg. Auch in einer 6-monatigen Studie an transgenen (Tg.rasH2) Mäusen war Esketamin nach subkutaner Verabreichung einmal täglich in Dosierungen bis zu 70/40 mg/kg/Tag nicht karzinogen. Bei dieser Dosierung war die Esketamin-Exposition basierend auf AUC etwa 4-mal so hoch wie nach der MRHD von 84 mg.
• +In einer 2 Jahre-Karzinogenitätsstudie an Ratten führte die nasale Verabreichung von Esketamin einmal täglich mit Dosierungen bis zu 9 mg pro Tag nicht zu einer erhöhten Tumorinzidenz. Bei dieser Dosierung war die Esketamin-Exposition unterhalb der Exposition beim Menschen bei der MRHD von 84 mg. Auch in einer 6-monatigen Studie an transgenen (Tg.rasH2) Mäusen war Esketamin nach subkutaner Verabreichung einmal täglich in Dosierungen bis zu 70/40 mg/kg/Tag nicht karzinogen. Bei dieser Dosierung war die Esketamin-Exposition basierend auf AUC etwa 4-mal so hoch wie nach der MRHD von 84 mg.
• -In einer embryofetalen entwicklungstoxikologischen Studie in Ratten mit nasal verabreichtem Ketamin, dem racemischen Gemisch von Arketamin und Esketamin, bis zu 150 mg/kg/Tag waren die Jungen trotz mütterlicher Toxizität nicht geschädigt. Die auf AUC basierende Sicherheitsmarge, geschätzt für Esketamin bei der Ketamin-Dosis 150 mg/kg/Tag, war etwa 12-mal so hoch wie nach der MRHD von 84 mg Esketamin. In einer embryofetalen entwicklungstoxikologischen Studie in Kaninchen mit nasal verabreichtem Ketamin wurden bei 30 und 100/50 mg/kg/Tag bei Vorliegen maternaler Toxizität Skelettdeformationen festgestellt. Ein Zusammenhang mit der Ketamingabe kann nicht ausgeschlossen werden. Die geschätzte Esketamin-Exposition beim NOAEL von 10 mg/kg/Tag lag unter der maximalen Esketamin-Exposition mit der 84-mg-Dosis beim Menschen.
• +In einer embryofetalen entwicklungstoxikologischen Studie in Ratten mit nasal verabreichtem Ketamin, dem racemischen Gemisch von Arketamin und Esketamin, bis zu 150 mg/kg/Tag waren die Jungen trotz mütterlicher Toxizität nicht geschädigt. Die auf AUC basierende Sicherheitsmarge, geschätzt für Esketamin bei der Ketamin-Dosis 150 mg/kg/Tag, war etwa 12-mal so hoch wie nach der MRHD von 84 mg Esketamin. In einer embryofetalen entwicklungstoxikologischen Studie in Kaninchen mit nasal verabreichtem Ketamin wurden bei 30 und 100/50 mg/kg/Tag bei Vorliegen maternaler Toxizität Skelettdeformationen festgestellt. Ein Zusammenhang mit der Ketamingabe kann nicht ausgeschlossen werden. Die geschätzte Esketamin-Exposition beim NOAEL von 10 mg/kg/Tag lag unter der maximalen Esketamin-Exposition mit der 84-mg-Dosis beim Menschen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Das Präparat ist in einem Primärbehälter aus Typ-I-Durchstechflasche mit Gummistopfen verpackt. Die gefüllte und mit Stopfen versehene Durchstechflasche ist in einen manuell zu aktivierenden Nasenspray zum Einmalgebrauch eingesetzt. Das Gerät gibt zwei Sprühstösse ab mit einem Gesamtvolumen von 0,2 ml des Präparats.
• +Das Präparat ist in einem Primärbehälter aus Typ-I-Durchstechflasche mit Gummistopfen verpackt. Die gefüllte und mit Stopfen versehene Durchstechflasche ist in einen manuell zu aktivierenden Nasenspray zum Einmalgebrauch eingesetzt. Das Gerät gibt zwei Sprühstösse ab mit einem Gesamtvolumen von 0,2 ml des Präparats.
• - (image) Weisen Sie den Patienten an, sich nur vor dem ersten Sprühstoss zu schnäuzen.
• - (image) Prüfen Sie die Zahl der benötigten Nasenspray-Geräte.
• + Weisen Sie den Patienten an, sich nur vor dem ersten Sprühstoss zu schnäuzen.
• + Prüfen Sie die Zahl der benötigten Nasenspray-Geräte.
• + 
• +
• -Verfallsdatum «EXP» prüfen.
• +Verfallsdatum "EXP" prüfen.