• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Injektionslösung zur s.c. Injektion.
• +1 Fertigpen Rekovelle Pen 12 µg zu 0.36 ml enthält 12 µg Follitropin delta (33.3 µg/ml).
• +1 Fertigpen Rekovelle Pen 36 µg zu 1.08 ml enthält 36 µg Follitropin delta (33.3 µg/ml).
• +1 Fertigpen Rekovelle Pen 72 µg zu 2.16 ml enthält 72 µg Follitropin delta (33.3 µg/ml).
• -Rekovelle wurde sowohl im Rahmen eines Antagonisten-Protokolls auch als im Rahmen eines Agonisten-Protokolls untersucht. Patientinnen mit einem AMH-Wert >35pmol/l (sogenannte «potenzielle High Responder») waren jedoch von der Studie mit Agonisten-Protokoll ausgeschlossen. Für solche Fälle liegen daher keine Daten mit einem Agonisten-Protokoll vor.
• +Rekovelle wurde sowohl im Rahmen eines Antagonisten-Protokolls auch als im Rahmen eines Agonisten-Protokolls untersucht. Patientinnen mit einem AMH-Wert >35pmol/l (sogenannte "potenzielle High Responder" ) waren jedoch von der Studie mit Agonisten-Protokoll ausgeschlossen. Für solche Fälle liegen daher keine Daten mit einem Agonisten-Protokoll vor.
• -Rekovelle wird in Mikrogramm (μg) und nicht in internationalen Einheiten (IE) biologischer Aktivität dosiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Das Dosierungsschema gilt speziell für Rekovelle. Die Dosis in Mikrogramm kann nicht auf andere Gonadotropine übertragen werden.
• +Rekovelle wird in Mikrogramm (μg) und nicht in internationalen Einheiten (IE) biologischer Aktivität dosiert (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Das Dosierungsschema gilt speziell für Rekovelle. Die Dosis in Mikrogramm kann nicht auf andere Gonadotropine übertragen werden.
• -Rekovelle wurde ausschliesslich bei therapienaiven Patientinnen untersucht. Die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen gelten daher für Patientinnen, bei welchen erstmals eine Kinderwunsch-Behandlung durchgeführt wird. In Fällen, in welchen bereits früher eine kontrollierte ovarielle Stimulation mit anderen Gonadotropin-Präparaten erfolgte, sollten sie hingegen nur als Richtlinie erachtet werden. In diesem Fall sollte neben aktuellem AMH und Körpergewicht auch das individuelle Ansprechen bei der früheren Behandlung berücksichtigt werden (d.h. beispielsweise bei einer Patientin mit ovarieller Hyperstimulation (OHSS) in der Anamnese die Dosis niedriger gewählt als in der Tabelle angegeben; siehe hierzu auch unten: «Dosierung in wiederholten Behandlungszyklen»).
• +Rekovelle wurde ausschliesslich bei therapienaiven Patientinnen untersucht. Die nachfolgenden Dosierungsempfehlungen gelten daher für Patientinnen, bei welchen erstmals eine Kinderwunsch-Behandlung durchgeführt wird. In Fällen, in welchen bereits früher eine kontrollierte ovarielle Stimulation mit anderen Gonadotropin-Präparaten erfolgte, sollten sie hingegen nur als Richtlinie erachtet werden. In diesem Fall sollte neben aktuellem AMH und Körpergewicht auch das individuelle Ansprechen bei der früheren Behandlung berücksichtigt werden (d.h. beispielsweise bei einer Patientin mit ovarieller Hyperstimulation (OHSS) in der Anamnese die Dosis niedriger gewählt als in der Tabelle angegeben; siehe hierzu auch unten: "Dosierung in wiederholten Behandlungszyklen" ).
• -Patientinnen mit einem AMH-Spiegel <15 pmol/l:
• +Patientinnen mit einem AMH-Spiegel <15 pmol/l:
• -AMH Konzentration (pmol/L) Feste tägliche Dosis für die gesamte Stimulationsperiode
• -<15 12 μg
• -15-16 0,19 μg/kg
• -17 0,18 μg/kg
• -18 0,17 μg/kg
• -19-20 0,16 μg/kg
• -21-22 0,15 μg/kg
• -23-24 0,14 μg/kg
• -25-27 0,13 μg/kg
• -28-32 0,12 μg/kg
• -33-39 0,11 μg/kg
• -≥40 0,10 μg/kg
• +AMH Konzentration (pmol/L) Feste tägliche Dosis für die gesamte Stimulationsperiode
• +<15 12 μg
• +15-16 0,19 μg/kg
• +17 0,18 μg/kg
• +18 0,17 μg/kg
• +19-20 0,16 μg/kg
• +21-22 0,15 μg/kg
• +23-24 0,14 μg/kg
• +25-27 0,13 μg/kg
• +28-32 0,12 μg/kg
• +33-39 0,11 μg/kg
• +≥40 0,10 μg/kg
• + 
• +
• -·Bei einem Protokoll mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Antagonisten sollte die Behandlung mit Rekovelle am 2. oder 3. Tag nach Einsetzen der Menstruationsblutung begonnen werden.
• -·Bei einem Protokoll, das eine Down-Regulierung mittels eines GnRH-Agonisten vorsieht, sollte mit der Anwendung von Rekovelle etwa 2 Wochen nach Beginn der Agonistenbehandlung begonnen werden.
• +-Bei einem Protokoll mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Antagonisten sollte die Behandlung mit Rekovelle am 2. oder 3. Tag nach Einsetzen der Menstruationsblutung begonnen werden.
• +-Bei einem Protokoll, das eine Down-Regulierung mittels eines GnRH-Agonisten vorsieht, sollte mit der Anwendung von Rekovelle etwa 2 Wochen nach Beginn der Agonistenbehandlung begonnen werden.
• -Die Gabe von Rekovelle sollte so lange fortgesetzt werden, bis eine adäquate Follikelentwicklung erreicht wurde, die sonographisch, ggf. in Kombination mit der Bestimmung des Estradiolspiegels im Serum, beurteilt wird. Eine adäquate Follikelentwicklung wurde in den klinischen Studien durchschnittlich bei Verwendung eines Antagonisten-Protokolls bis zum neunten, im Falle eines Agonisten-Protokolls bis zum zehnten Behandlungstag (Range: 5 bis 20 Tage) erreicht. Sobald ≥3 Follikel mit einem Durchmesser von ≥17 mm vorliegen, wird einmalig hCG bzw. rhCG in einer Dosis von 5.000 IE bzw. 250 μg appliziert, um die endgültige Follikelreifung einzuleiten.
• +Die Gabe von Rekovelle sollte so lange fortgesetzt werden, bis eine adäquate Follikelentwicklung erreicht wurde, die sonographisch, ggf. in Kombination mit der Bestimmung des Estradiolspiegels im Serum, beurteilt wird. Eine adäquate Follikelentwicklung wurde in den klinischen Studien durchschnittlich bei Verwendung eines Antagonisten-Protokolls bis zum neunten, im Falle eines Agonisten-Protokolls bis zum zehnten Behandlungstag (Range: 5 bis 20 Tage) erreicht. Sobald ≥3 Follikel mit einem Durchmesser von ≥17 mm vorliegen, wird einmalig hCG bzw. rhCG in einer Dosis von 5.000 IE bzw. 250 μg appliziert, um die endgültige Follikelreifung einzuleiten.
• -·Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse;
• -·Vergrösserung der Ovarien oder Ovarialzysten, die nicht auf ein polyzystisches Ovarialsyndrom zurückzuführen sind;
• -·Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom;
• -·gynäkologische Blutungen unbekannter Ätiologie;
• -·primäre Ovarialinsuffizienz;
• -·Fehlbildungen der Sexualorgane, die eine Schwangerschaft ausschliessen;
• -·Myome des Uterus, die eine Schwangerschaft unmöglich machen;
• -·Schwangerschaft und Stillzeit;
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +-Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse;
• +-Vergrösserung der Ovarien oder Ovarialzysten, die nicht auf ein polyzystisches Ovarialsyndrom zurückzuführen sind;
• +-Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom;
• +gynäkologische Blutungen unbekannter Ätiologie;
• +primäre Ovarialinsuffizienz;
• +-Fehlbildungen der Sexualorgane, die eine Schwangerschaft ausschliessen;
• +-Myome des Uterus, die eine Schwangerschaft unmöglich machen;
• +-Schwangerschaft und Stillzeit;
• +-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Rekovelle beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000<1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Rekovelle beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: "Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1000<1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1000).
• -Häufig: Unterleibsschmerzen (einschliesslich Schmerzen im Adnexbereich) und andere Unterleibsbeschwerden, OHSS (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), vaginale Blutungen.
• +Häufig: Unterleibsschmerzen (einschliesslich Schmerzen im Adnexbereich) und andere Unterleibsbeschwerden, OHSS (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), vaginale Blutungen.
• -Die Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt, es kann jedoch eine ovarielle Hyperstimulation auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt, es kann jedoch eine ovarielle Hyperstimulation auftreten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Rekovelle wurden in einer randomisierten, Untersucher-verblindeten, kontrollierten Studie (ESTHER-1) an n=1326 IVF/ICSI-Patientinnen im Vergleich zu Follitropin alfa untersucht. Es wurden ausschliesslich Patientinnen in ihrem jeweils ersten Stimulationszyklus in die Studie aufgenommen. Eingeschlossen waren Patientinnen im Alter von 18-40 Jahren mit regelmässigen ovulatorischen Zyklen. Im Rekovelle-Arm erfolgte die Dosierung individuell anhand des unter «Dosierung/Anwendung» beschriebenen Dosierungsschemas, d.h. unter Anpassung der Dosis an AMH-Spiegel und Körpergewicht. Dabei wurde die einmal festgelegte Dosis während des gesamten Stimulationszyklus unverändert beibehalten. Tagesdosen >12µg wurden im ersten Stimulationszyklus nicht untersucht. Zu einer möglichen weiteren Differenzierung der Dosis auch bei Patientinnen mit einem AMH-Wert <15pmol/l liegen daher keine Daten aus klinischen Studien vor.
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Rekovelle wurden in einer randomisierten, Untersucher-verblindeten, kontrollierten Studie (ESTHER-1) an n=1326 IVF/ICSI-Patientinnen im Vergleich zu Follitropin alfa untersucht. Es wurden ausschliesslich Patientinnen in ihrem jeweils ersten Stimulationszyklus in die Studie aufgenommen. Eingeschlossen waren Patientinnen im Alter von 18-40 Jahren mit regelmässigen ovulatorischen Zyklen. Im Rekovelle-Arm erfolgte die Dosierung individuell anhand des unter "Dosierung/Anwendung" beschriebenen Dosierungsschemas, d.h. unter Anpassung der Dosis an AMH-Spiegel und Körpergewicht. Dabei wurde die einmal festgelegte Dosis während des gesamten Stimulationszyklus unverändert beibehalten. Tagesdosen >12µg wurden im ersten Stimulationszyklus nicht untersucht. Zu einer möglichen weiteren Differenzierung der Dosis auch bei Patientinnen mit einem AMH-Wert <15pmol/l liegen daher keine Daten aus klinischen Studien vor.
• -Mit Ausnahme von Patientinnen im Alter von 38-40 Jahren, bei denen ein zweifacher Blastozystentransfer vorgenommen wurde, wenn keine qualitativ hochwertigen Blastozysten verfügbar waren, erfolgte nur ein einzelner Blastozystentransfer. Die beiden ko-primären Endpunkte waren die Rate der «ongoing pregnancies» und die aktuelle Implantationsrate (definiert als Anzahl der überlebensfähigen intrauterinen Feten dividiert durch die Anzahl der transferierten Blastozysten) jeweils 10-11 Wochen nach dem Embryotransfer. Für beide Ko-Primärendpunkte konnte für Rekovelle non-inferiority gegenüber Follitropin alfa gezeigt werden. So lag die Schwangerschaftsrate in Woche 10-11 unter Rekovelle bei 30,7%, unter Follitropin alfa bei 31,6%. Für die Implantationsrate waren die entsprechenden Werte 35,2% versus 35,8%.
• +Mit Ausnahme von Patientinnen im Alter von 38-40 Jahren, bei denen ein zweifacher Blastozystentransfer vorgenommen wurde, wenn keine qualitativ hochwertigen Blastozysten verfügbar waren, erfolgte nur ein einzelner Blastozystentransfer. Die beiden ko-primären Endpunkte waren die Rate der "ongoing pregnancies" und die aktuelle Implantationsrate (definiert als Anzahl der überlebensfähigen intrauterinen Feten dividiert durch die Anzahl der transferierten Blastozysten) jeweils 10-11 Wochen nach dem Embryotransfer. Für beide Ko-Primärendpunkte konnte für Rekovelle non-inferiority gegenüber Follitropin alfa gezeigt werden. So lag die Schwangerschaftsrate in Woche 10-11 unter Rekovelle bei 30,7%, unter Follitropin alfa bei 31,6%. Für die Implantationsrate waren die entsprechenden Werte 35,2% versus 35,8%.
• -Patientinnen, bei welchen im Rahmen der pivotalen Studie keine Schwangerschaft eintrat, konnten in einer Verlängerung (ESTHER-2) über bis zu zwei weitere Stimulationszyklen weiterbehandelt werden. 252 Patientinnen erhielten Rekovelle über 2 Stimulationszyklen, 95 über drei Zyklen. Die Dosisanpassung erfolgte hier wie in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» (Abschnitt «Dosierung in wiederholten Behandlungszyklen») angegeben.
• -Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit auch nach (ein- oder mehrmaligem) Transfer kryokonservierter Embryonen aus den ursprünglichen Stimulationszyklen untersucht. Die Rate der «ongoing pregnancies» pro kryokonserviertem Zyklus war dabei ebenfalls zwischen Rekovelle und Follitropin alfa vergleichbar.
• +Patientinnen, bei welchen im Rahmen der pivotalen Studie keine Schwangerschaft eintrat, konnten in einer Verlängerung (ESTHER-2) über bis zu zwei weitere Stimulationszyklen weiterbehandelt werden. 252 Patientinnen erhielten Rekovelle über 2 Stimulationszyklen, 95 über drei Zyklen. Die Dosisanpassung erfolgte hier wie in der Rubrik "Dosierung/Anwendung" (Abschnitt "Dosierung in wiederholten Behandlungszyklen" ) angegeben.
• +Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit auch nach (ein- oder mehrmaligem) Transfer kryokonservierter Embryonen aus den ursprünglichen Stimulationszyklen untersucht. Die Rate der "ongoing pregnancies" pro kryokonserviertem Zyklus war dabei ebenfalls zwischen Rekovelle und Follitropin alfa vergleichbar.
• -In einer weiteren randomisierten, offenen Phase III-Studie (BEYOND) an n=435 Patientinnen wurde das Ansprechen der Ovarien auf eine Stimulation mit Rekovelle bei Anwendung im Rahmen eines Agonisten-Protokolls (n=202) mit jener in einem Antagonisten-Protokoll (n=204) verglichen. Die eingeschlossene Population entsprach dabei weitgehend jener in Studie ESTHER-1, wobei aber nur Patientinnen mit einem AMH-Wert ≤35 pmol/l eingeschlossen wurden.
• -Die durchschnittliche Stimulationsdauer betrug im Agonisten-Protokoll 10,4 ± 1,9 Tage im Vergleich zu 8,8 ± 1,8 Tagen im Antagonisten-Protokoll.
• -Primärendpunkt war die durchschnittliche Anzahl der gewonnenen Oozyten. Diese lag bei Verwendung des Agonisten-Protokolls bei 11,1 ± 5,9, bei Verwendung des Antagonisten-Protokolls bei 9,6 ± 5,5. Der Anteil der Patientinnen, bei welchen eine mittlere Oozytenzahl (d.h. 8-14 Oozyten) gewonnen werden konnte, lag in beiden Behandlungsgruppen bei gut 40%.
• +In einer weiteren randomisierten, offenen Phase III-Studie (BEYOND) an n=435 Patientinnen wurde das Ansprechen der Ovarien auf eine Stimulation mit Rekovelle bei Anwendung im Rahmen eines Agonisten-Protokolls (n=202) mit jener in einem Antagonisten-Protokoll (n=204) verglichen. Die eingeschlossene Population entsprach dabei weitgehend jener in Studie ESTHER-1, wobei aber nur Patientinnen mit einem AMH-Wert ≤35 pmol/l eingeschlossen wurden.
• +Die durchschnittliche Stimulationsdauer betrug im Agonisten-Protokoll 10,4 ± 1,9 Tage im Vergleich zu 8,8 ± 1,8 Tagen im Antagonisten-Protokoll.
• +Primärendpunkt war die durchschnittliche Anzahl der gewonnenen Oozyten. Diese lag bei Verwendung des Agonisten-Protokolls bei 11,1 ± 5,9, bei Verwendung des Antagonisten-Protokolls bei 9,6 ± 5,5. Der Anteil der Patientinnen, bei welchen eine mittlere Oozytenzahl (d.h. 8-14 Oozyten) gewonnen werden konnte, lag in beiden Behandlungsgruppen bei gut 40%.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.