• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +1 Filmtablette enthält 140 mg Ibrutinib (gelbgrüne bis grüne, runde Filmtablette gekennzeichnet mit "ibr" auf einer Seite und "140 mg" auf der anderen Seite).
• +1 Filmtablette enthält 280 mg Ibrutinib (purpurfarbene, längliche Filmtablette gekennzeichnet mit "ibr" auf einer Seite und "280 mg" auf der anderen Seite).
• +1 Filmtablette enthält 420 mg Ibrutinib (gelbgrüne bis grüne, längliche Filmtablette gekennzeichnet mit "ibr" auf einer Seite und "420 mg" auf der anderen Seite).
• +1 Filmtablette enthält 560 mg Ibrutinib (gelbe bis orangefarbene, längliche Filmtablette gekennzeichnet mit "ibr" auf einer Seite und "560 mg" auf der anderen Seite).
• -·die nicht vorbehandelt sind und für die eine Fludarabin-basierte Immunchemotherapie in voller Dosis nicht in Frage kommt oder
• -·die eine 17p-Deletion oder eine TP53-Mutation aufweisen oder
• -·die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben
• +die nicht vorbehandelt sind und für die eine Fludarabin-basierte Immunchemotherapie in voller Dosis nicht in Frage kommt oder
• +die eine 17p-Deletion oder eine TP53-Mutation aufweisen oder
• +die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben
• -·mit Rituximab zur Behandlung nicht vorbehandelter erwachsener CLL Patienten ≤70 Jahre ohne 17p-Deletion und ohne TP53-Mutation (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
• +mit Rituximab zur Behandlung nicht vorbehandelter erwachsener CLL Patienten ≤70 Jahre ohne 17p-Deletion und ohne TP53-Mutation (siehe Rubrik "Klinische Wirksamkeit" ).
• -·die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder
• -·zur Erstlinien-Therapie bei Patienten, welche für eine Chemo-Immuntherapie nicht in Frage kommen.
• +die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder
• +zur Erstlinien-Therapie bei Patienten, welche für eine Chemo-Immuntherapie nicht in Frage kommen.
• -·mit Rituximab ab der ersten Linie zur Behandlung erwachsener Patienten mit symptomatischem MW (Rituximab Dosierung siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +mit Rituximab ab der ersten Linie zur Behandlung erwachsener Patienten mit symptomatischem MW (Rituximab Dosierung siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -In klinischen Studien mit IMBRUVICA wurden die Patienten bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität behandelt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit»).
• +In klinischen Studien mit IMBRUVICA wurden die Patienten bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität behandelt (siehe "Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit" ).
• -Die empfohlene Dosierung von IMBRUVICA beträgt einmal täglich 560 mg.
• +Die empfohlene Dosierung von IMBRUVICA beträgt einmal täglich 560 mg.
• -Die empfohlene Dosierung von IMBRUVICA bei CLL und MW beträgt einmal täglich 420 mg.
• +Die empfohlene Dosierung von IMBRUVICA bei CLL und MW beträgt einmal täglich 420 mg.
• -Die empfohlene Dosierung von Rituximab in Kombination mit IMBRUVICA zur Behandlung von CLL beträgt 50 mg/m2 an Tag 1 des ersten Zyklus der Kombinationstherapie, 325 mg/m2 an Tag 2 des ersten Zyklus und 500 mg/m2 an Tag 1 der 5 anschliessenden Zyklen (insgesamt 6 Zyklen, zu je 28 Tagen).
• -Die empfohlene Dosierung von Rituximab in Kombination mit IMBRUVICA zur Behandlung von MW beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse Infusion über 4 aufeinanderfolgende Wochen (Wochen 1–4), gefolgt von einem 12-wöchigen Rituximab-freien Therapieintervall und einem anschliessenden zweiten dosisgleichen Zyklus mit einmal wöchentlicher Rituximab-Gabe über 4 aufeinanderfolgende Wochen (Wochen 17–20), d.h. insgesamt 8 Infusionen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die empfohlene Dosierung von Rituximab in Kombination mit IMBRUVICA zur Behandlung von CLL beträgt 50 mg/m2 an Tag 1 des ersten Zyklus der Kombinationstherapie, 325 mg/m2 an Tag 2 des ersten Zyklus und 500 mg/m2 an Tag 1 der 5 anschliessenden Zyklen (insgesamt 6 Zyklen, zu je 28 Tagen).
• +Die empfohlene Dosierung von Rituximab in Kombination mit IMBRUVICA zur Behandlung von MW beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse Infusion über 4 aufeinanderfolgende Wochen (Wochen 1–4), gefolgt von einem 12-wöchigen Rituximab-freien Therapieintervall und einem anschliessenden zweiten dosisgleichen Zyklus mit einmal wöchentlicher Rituximab-Gabe über 4 aufeinanderfolgende Wochen (Wochen 17–20), d.h. insgesamt 8 Infusionen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mässiger und starker CYP3A-Inhibitoren sind Dosierungsanpassungen erforderlich, da solche Substanzen die Exposition gegenüber Ibrutinib erhöhen können (siehe «Interaktionen»).
• -Bei Neuauftreten oder Verschlimmerung von Herzinsuffizienz vom Grad 2, Herzrhythmusstörungen vom Grad 3, nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad ≥3, von Neutropenie vom Grad ≥3, die mit einer Infektion oder Fieber einhergeht, oder von hämatologischen Toxizitäten vom Grad 4 sollte die Therapie mit IMBRUVICA ausgesetzt werden. Nach Rückgang der Symptome auf Grad 1 oder Rückkehr zur Baseline (Abklingen) kann die Therapie mit IMBRUVICA gemäss den in den nachfolgenden Tabellen empfohlenen Dosierungen wiederaufgenommen werden.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mässiger und starker CYP3A-Inhibitoren sind Dosierungsanpassungen erforderlich, da solche Substanzen die Exposition gegenüber Ibrutinib erhöhen können (siehe "Interaktionen" ).
• +Bei Neuauftreten oder Verschlimmerung von Herzinsuffizienz vom Grad 2, Herzrhythmusstörungen vom Grad 3, nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad ≥3, von Neutropenie vom Grad ≥3, die mit einer Infektion oder Fieber einhergeht, oder von hämatologischen Toxizitäten vom Grad 4 sollte die Therapie mit IMBRUVICA ausgesetzt werden. Nach Rückgang der Symptome auf Grad 1 oder Rückkehr zur Baseline (Abklingen) kann die Therapie mit IMBRUVICA gemäss den in den nachfolgenden Tabellen empfohlenen Dosierungen wiederaufgenommen werden.
• -Ereignis† Auftreten der Toxizität Dosierungsanpassung bei MCL nach Abklingen der Toxizität Dosierungsanpassung bei CLL/MW nach Abklingen der Toxizität
• -nicht-hämatologische Toxizitäten vom Grad 3 oder 4a Neutropenie mit Infektion oder Fieber vom Grad 3 oder 4 Hämatologische Toxizitäten vom Grad 4 Erstmaligb Wiederaufnahme mit 560 mg täglich Wiederaufnahme mit 420 mg täglich
• -zweitmalig Wiederaufnahme mit 420 mg täglich Wiederaufnahme mit 280 mg täglich
• -drittmalig Wiederaufnahme mit 280 mg täglich Wiederaufnahme der Behandlung mit 140 mg
• -viertmalig Abbruch der Behandlung mit IMBRUVICA
• -†Die Bestimmung des Schweregrads erfolgte anhand der NCI-CTCAE(National Cancer Institue-Common Terminology Criteria for Adverse Events)-Kriterien bzw. den Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) für hämatologische Toxizitäten bei CLL/SLL. a Bei Grad 4 nicht-hämatologischen Toxizitäten Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vor Wiederaufnahme der Behandlung. b Bei Wiederaufnahme der Behandlung ist die gleiche oder eine niedrigere Dosis auf Basis einer Nutzen-Risiko-Bewertung zu verwenden. Bei erneutem Auftreten der Toxizität, ist die Dosis um 140 mg pro Tag zu reduzieren.
• +Ereignis† Auftreten der Dosierungsanpassung Dosierungsanpassung
• + Toxizität bei MCL nach Abkling bei CLL/MW nach
• + en der Toxizität Abklingen der
• + Toxizität
• +nicht-hämatologischeToxizitäten Erstmaligb Wiederaufnahme mit Wiederaufnahme mit
• +vom Grad 3 oder 4aNeutropenie mit 560 mg täglich 420 mg täglich
• +Infektion oder Fieber vom Grad 3
• +oder 4Hämatologische Toxizitäten
• +vom Grad 4
• +zweitmalig Wiederaufnahme mit Wiederaufnahme mit
• + 420 mg täglich 280 mg täglich
• +drittmalig Wiederaufnahme mit Wiederaufnahme der
• + 280 mg täglich Behandlung mit 140
• + mg
• +viertmalig Abbruch der Behandlu
• + ng mit IMBRUVICA
• +† Die Bestimmung des Schweregrads
• +erfolgte anhand der NCI-CTCAE(Nati
• +onal Cancer Institue-Common
• +Terminology Criteria for Adverse
• +Events)-Kriterien bzw. den
• +Kriterien des International
• +Workshop on Chronic Lymphocytic
• +Leukemia (iwCLL) für hämatologisch
• +e Toxizitäten bei CLL/SLL.a Bei
• +Grad 4 nicht-hämatologischen
• +Toxizitäten Bewertung des
• +Nutzen-Risiko-Verhältnisses vor
• +Wiederaufnahme der Behandlung.b
• +Bei Wiederaufnahme der Behandlung
• +ist die gleiche oder eine
• +niedrigere Dosis auf Basis einer
• +Nutzen-Risiko-Bewertung zu
• +verwenden. Bei erneutem Auftreten
• +der Toxizität, ist die Dosis um
• +140 mg pro Tag zu reduzieren.
• + 
• +
• -Ereignis Auftreten der Toxizität Dosierungsanpassung bei MCL nach Abklingen der Toxizität Dosierungsanpassung bei CLL/MW nach Abklingen der Toxizität
• -Herzinsuffizienz vom Grad 2 Erstmalig Wiederaufnahme mit 420 mg täglich* Wiederaufnahme mit 280 mg täglich*
• -Zweitmalig Wiederaufnahme mit 280 mg täglich* Wiederaufnahme mit 140 mg täglich*
• -Drittmalig Abbruch der Behandlung mit IMBRUVICA
• -Herzrhythmusstörungen vom Grad 3 Erstmalig Wiederaufnahme mit 420 mg täglich* Wiederaufnahme mit 280 mg täglich*
• -Zweitmalig Abbruch der Behandlung mit IMBRUVICA
• -Herzinsuffizienz vom Grad 3 oder 4 Herzrhythmusstörungen vom Grad 4 Erstmalig Abbruch der Behandlung mit IMBRUVICA
• -* Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vor Wiederaufnahme der Behandlung.
• +Ereignis Auftreten der Dosierungsanpassung Dosierungsanpassung bei
• + Toxizität bei MCL nach Abklingen CLL/MW nach Abklingen
• + der Toxizität der Toxizität
• +Herzinsuffizienz vom Grad 2 Erstmalig Wiederaufnahme mit Wiederaufnahme mit 280
• + 420 mg täglich* mg täglich*
• +Zweitmalig Wiederaufnahme mit Wiederaufnahme mit
• + 280 mg täglich* 140 mg täglich*
• +Drittmalig Abbruch der Behandlu
• + ng mit IMBRUVICA
• +Herzrhythmusstörungen vom Erstmalig Wiederaufnahme mit Wiederaufnahme mit 280
• +Grad 3 420 mg täglich* mg täglich*
• +Zweitmalig Abbruch der Behandlu
• + ng mit IMBRUVICA
• +Herzinsuffizienz vom Grad 3 Erstmalig Abbruch der Behandlung
• +oder 4Herzrhythmusstörungen mit IMBRUVICA
• +vom Grad 4
• +* Bewertung des Nutzen-Risik
• +o-Verhältnisses vor
• +Wiederaufnahme der
• +Behandlung.
• + 
• +
• -Ibrutinib wird in der Leber metabolisiert. Daten einer Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung zeigten eine Erhöhung der Ibrutinib Exposition (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A) ist die empfohlene Dosis 280 mg täglich. Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) ist die empfohlene Dosis 140 mg täglich. Die Patienten sollen auf Anzeichen einer IMBRUVICA-Toxizität überwacht werden, und den Empfehlungen für Dosisanpassungen soll je nach Bedarf Folge geleistet werden. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) wird die Anwendung von IMBRUVICA nicht empfohlen.
• +Ibrutinib wird in der Leber metabolisiert. Daten einer Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung zeigten eine Erhöhung der Ibrutinib Exposition (siehe "Pharmakokinetik" ). Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A) ist die empfohlene Dosis 280 mg täglich. Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) ist die empfohlene Dosis 140 mg täglich. Die Patienten sollen auf Anzeichen einer IMBRUVICA-Toxizität überwacht werden, und den Empfehlungen für Dosisanpassungen soll je nach Bedarf Folge geleistet werden. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) wird die Anwendung von IMBRUVICA nicht empfohlen.
• -Ibrutinib wird minimal renal eliminiert. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt. In den klinischen Studien mit IMBRUVICA wurden Patienten mit leichter und mittelschwerer Niereninsuffizienz behandelt. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es soll auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden und die Serumkreatininspiegel sollen regelmässig überprüft werden. Von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Patienten unter Dialyse sind keine Daten verfügbar (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Ibrutinib wird minimal renal eliminiert. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt. In den klinischen Studien mit IMBRUVICA wurden Patienten mit leichter und mittelschwerer Niereninsuffizienz behandelt. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es soll auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden und die Serumkreatininspiegel sollen regelmässig überprüft werden. Von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Patienten unter Dialyse sind keine Daten verfügbar (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -IMBRUVICA ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden. Die derzeit vorliegenden Daten bei Patienten mit reifem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom sind in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit» und «Pharmakokinetik» beschrieben.
• +IMBRUVICA ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden. Die derzeit vorliegenden Daten bei Patienten mit reifem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom sind in den Rubriken "Unerwünschte Wirkungen" , "Klinische Wirksamkeit" und "Pharmakokinetik" beschrieben.
• -IMBRUVICA sollte einmal täglich, oral mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Die Einnahme sollte jeden Tag etwa zur gleichen Zeit erfolgen, jedoch nicht auf vollkommen nüchternen Magen. Die Filmtabletten sollten als Ganzes mit Wasser geschluckt werden. Filmtabletten nicht zerbrechen oder kauen. IMBRUVICA darf nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe «Interaktionen»).
• +IMBRUVICA sollte einmal täglich, oral mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Die Einnahme sollte jeden Tag etwa zur gleichen Zeit erfolgen, jedoch nicht auf vollkommen nüchternen Magen. Die Filmtabletten sollten als Ganzes mit Wasser geschluckt werden. Filmtabletten nicht zerbrechen oder kauen. IMBRUVICA darf nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe "Interaktionen" ).
• -Fälle von zerebrovaskulären Vorfällen, transienten ischämischen Attacken und ischämischen Schlaganfällen einschliesslich Todesfällen wurden unter Anwendung von Ibrutinib mit und ohne gleichzeitiges Vorhofflimmern und/oder Bluthochdruck gemeldet. Die Latenz nach der Einleitung der Behandlung mit Ibrutinib bis zum Beginn zentraler ischämischer Gefässerkrankungen belief sich in den meisten Fällen auf mehrere Monate (über 1 Monat in 78% und über 6 Monate in 44% der Fälle), was die Notwendigkeit einer regelmässigen Überwachung der Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Herzrhythmusstörungen und - Arterielle Hypertonie» und «Unerwünschte Wirkungen») betont.
• +Fälle von zerebrovaskulären Vorfällen, transienten ischämischen Attacken und ischämischen Schlaganfällen einschliesslich Todesfällen wurden unter Anwendung von Ibrutinib mit und ohne gleichzeitiges Vorhofflimmern und/oder Bluthochdruck gemeldet. Die Latenz nach der Einleitung der Behandlung mit Ibrutinib bis zum Beginn zentraler ischämischer Gefässerkrankungen belief sich in den meisten Fällen auf mehrere Monate (über 1 Monat in 78% und über 6 Monate in 44% der Fälle), was die Notwendigkeit einer regelmässigen Überwachung der Patienten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Herzrhythmusstörungen und - Arterielle Hypertonie" und "Unerwünschte Wirkungen" ) betont.
• -Frauen im gebärfähigen Alter respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sollen eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Frauen im gebärfähigen Alter respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sollen eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib ein schwacher reversibler Inhibitor von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 ist, aber keine zeitabhängige Hemmung von CYP450 entfaltet. Basierend auf einer Simulationsstudie werden keine klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen erwartet. Der Dihydrodiol-Metabolit von Ibrutinib ist ein schwacher Inhibitor von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2D6. Sowohl Ibrutinib als auch der Dihydrodiol-Metabolit sind in vitro schwache Induktoren von CYP1A2, CYP2B6 und/oder CYP3A4. In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei Patienten mit B-Zell-Malignomen hatte eine Einzeldosis von 560 mg Ibrutinib aber keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Exposition gegenüber dem CYP3A4-Substrat Midazolam. In derselben Studie hatte eine 2-wöchige Behandlung mit 560 mg Ibrutinib pro Tag keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), das CYP3A4-Substrat Midazolam und das CYP2B6-Substrat Bupropion.
• +In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib ein schwacher reversibler Inhibitor von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 ist, aber keine zeitabhängige Hemmung von CYP450 entfaltet. Basierend auf einer Simulationsstudie werden keine klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen erwartet. Der Dihydrodiol-Metabolit von Ibrutinib ist ein schwacher Inhibitor von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2D6. Sowohl Ibrutinib als auch der Dihydrodiol-Metabolit sind in vitro schwache Induktoren von CYP1A2, CYP2B6 und/oder CYP3A4. In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei Patienten mit B-Zell-Malignomen hatte eine Einzeldosis von 560 mg Ibrutinib aber keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Exposition gegenüber dem CYP3A4-Substrat Midazolam. In derselben Studie hatte eine 2-wöchige Behandlung mit 560 mg Ibrutinib pro Tag keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), das CYP3A4-Substrat Midazolam und das CYP2B6-Substrat Bupropion.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken CYP 3A-Inhibitor, an 18 gesunde Probanden erhöhte die Exposition (Cmax und AUC0-last) gegenüber Ibrutinib um das 29- bzw. 24-Fache. In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei Patienten mit B-Zell-Malignomen erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol die Cmax um das 6,7-Fache und die AUC um das 5,7-Fache. Voriconazol und Posaconazol (gemäss Ergebnissen von Simulationen) können unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung gemäss den Dosierungsempfehlungen in der nachstehenden Tabelle gleichzeitig mit IMBRUVICA angewendet werden. Alle anderen starken Inhibitoren von CYP3A (z.B. Ketoconazol, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Nefazodon und Cobicistat) sollten vermieden werden. Wenn der Nutzen die Risiken überwiegt und ein starker CYP3A-Inhibitor eingesetzt werden muss, sollte die Behandlung mit IMBRUVICA vorübergehend unterbrochen werden (für 7 Tage oder weniger) oder die Dosis von IMBRUVICA während der Inhibitorgabe auf einmal täglich 140 mg reduziert werden (siehe Dosisempfehlungen in der nachstehenden Tabelle).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken CYP 3A-Inhibitor, an 18 gesunde Probanden erhöhte die Exposition (Cmax und AUC0-last) gegenüber Ibrutinib um das 29- bzw. 24-Fache. In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei Patienten mit B-Zell-Malignomen erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol die Cmax um das 6,7-Fache und die AUC um das 5,7-Fache. Voriconazol und Posaconazol (gemäss Ergebnissen von Simulationen) können unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung gemäss den Dosierungsempfehlungen in der nachstehenden Tabelle gleichzeitig mit IMBRUVICA angewendet werden. Alle anderen starken Inhibitoren von CYP3A (z.B. Ketoconazol, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Nefazodon und Cobicistat) sollten vermieden werden. Wenn der Nutzen die Risiken überwiegt und ein starker CYP3A-Inhibitor eingesetzt werden muss, sollte die Behandlung mit IMBRUVICA vorübergehend unterbrochen werden (für 7 Tage oder weniger) oder die Dosis von IMBRUVICA während der Inhibitorgabe auf einmal täglich 140 mg reduziert werden (siehe Dosisempfehlungen in der nachstehenden Tabelle).
• -Während einer Behandlung mit IMBRUVICA sind Grapefruitsaft und Bitterorangen zu meiden, da sie mässige CYP3A-Inhibitoren enthalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Während einer Behandlung mit IMBRUVICA sind Grapefruitsaft und Bitterorangen zu meiden, da sie mässige CYP3A-Inhibitoren enthalten (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Patientengruppe Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Empfohlene IMBRUVICA-Dosis während der Anwendungsdauer des Inhibitorsa
• -B-Zell-Malignome ·Schwache CYP3A-Inhibitoren 420 mg oder 560 mg einmal täglich entsprechend der Indikation. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• - ·Mässige CYP3A-Inhibitoren 280 mg einmal täglich
• - ·Voriconazol ·Posaconazol in Dosierungen von bis zu 200 mg zweimal täglich (Suspension) 140 mg einmal täglich
• - ·Andere starke CYP3A-Inhibitoren ·Posaconazol in höheren Dosierungenb Gleichzeitige Anwendung vermeiden und Alternativen mit einem niedrigeren inhibitorischen Potenzial gegenüber CYP3A in Erwägung ziehen. Bei kurzzeitiger Anwendung dieser Inhibitoren (z.B. Antiinfektiva für bis zu sieben Tage) die Gabe von IMBRUVICA unterbrechen. Wenn der Nutzen die Risiken überwiegt und die Langzeitgabe (länger als sieben Tage) eines CYP3A-Inhibitors erforderlich ist, sollte die IMBRUVICA-Dosis während der Anwendungsdauer des Inhibitors auf 140 mg einmal täglich verringert werden.
• -aPatienten auf unerwünschte Wirkungen überwachen und die Gabe von IMBRUVICA unterbrechen oder die Dosis anpassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). b Posaconazol in höheren Dosierungen (Posaconazol-Suspension 200 mg dreimal täglich oder 400 mg zweimal täglich. Posaconazol i. v. Injektion 300 mg einmal täglich, Posaconazol Tabletten mit verzögerter Freisetzung 300 mg einmal täglich).
• +Patientengruppe Gleichzeitig verabre Empfohlene IMBRUVICA-Dosis während der
• + ichtes Arzneimittel Anwendungsdauer des Inhibitorsa
• +B-Zell-Malignome -Schwache CYP3A-Inhi 420 mg oder 560 mg einmal täglich
• + bitoren entsprechend der Indikation. Eine
• + Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• + -Mässige CYP3A-Inhib 280 mg einmal täglich
• + itoren
• + -Voriconazol-Posacon 140 mg einmal täglich
• + azol in Dosierungen
• + von bis zu 200 mg
• + zweimal täglich
• + (Suspension)
• + -Andere starke Gleichzeitige Anwendung vermeiden und
• + CYP3A-Inhibitoren-Po Alternativen mit einem niedrigeren
• + saconazol in höheren inhibitorischen Potenzial gegenüber
• + Dosierungenb CYP3A in Erwägung ziehen.Bei
• + kurzzeitiger Anwendung dieser
• + Inhibitoren (z.B. Antiinfektiva für
• + bis zu sieben Tage) die Gabe von
• + IMBRUVICA unterbrechen.Wenn der Nutzen
• + die Risiken überwiegt und die
• + Langzeitgabe (länger als sieben Tage)
• + eines CYP3A-Inhibitors erforderlich
• + ist, sollte die IMBRUVICA-Dosis
• + während der Anwendungsdauer des
• + Inhibitors auf 140 mg einmal täglich
• + verringert werden.
• +a Patienten auf unerwünschte
• +Wirkungen überwachen und die Gabe
• +von IMBRUVICA unterbrechen oder die
• +Dosis anpassen (siehe "Dosierung/Anwe
• +ndung" ).b Posaconazol in höheren
• +Dosierungen (Posaconazol-Suspension
• +200 mg dreimal täglich oder 400 mg
• +zweimal täglich. Posaconazol i. v.
• +Injektion 300 mg einmal täglich,
• +Posaconazol Tabletten mit
• +verzögerter Freisetzung 300 mg
• +einmal täglich).
• -Nach Absetzen einer Behandlung mit CYP3A-Inhibitor fahren Sie mit der vorherigen IMBRUVICA-Dosis fort (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• + 
• +Nach Absetzen einer Behandlung mit CYP3A-Inhibitor fahren Sie mit der vorherigen IMBRUVICA-Dosis fort (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Löslichkeit von Ibrutinib ist pH-abhängig und bei einem höheren pH-Wert geringer. Bei nüchternen gesunden Probanden, die über 5 Tage 40 mg Omeprazol einmal täglich eingenommen haben, betrugen die geometrischen Mittelwerte (90% CI) von AUC0-24, AUClast und Cmax nach Anwendung einer Einzeldosis von 560 mg Ibrutinib 83% (68–102%), 92% (78–110%) bzw. 38% (26–53%) im Vergleich zu Patienten, die nur Ibrutinib erhalten haben. Diese Veränderungen der Ibrutinib Exposition sind nicht klinisch relevant.
• +Die Löslichkeit von Ibrutinib ist pH-abhängig und bei einem höheren pH-Wert geringer. Bei nüchternen gesunden Probanden, die über 5 Tage 40 mg Omeprazol einmal täglich eingenommen haben, betrugen die geometrischen Mittelwerte (90% CI) von AUC0-24, AUClast und Cmax nach Anwendung einer Einzeldosis von 560 mg Ibrutinib 83% (68–102%), 92% (78–110%) bzw. 38% (26–53%) im Vergleich zu Patienten, die nur Ibrutinib erhalten haben. Diese Veränderungen der Ibrutinib Exposition sind nicht klinisch relevant.
• -Es gibt keine angemessenen und hinreichend kontrollierten klinischen Studien mit IMBRUVICA bei Schwangeren. Beobachtungen aus tierexperimentellen Studien lassen darauf schliessen, dass IMBRUVICA bei Verabreichung an schwangere Frauen den Föten schädigen kann (siehe «Präklinische Daten»).
• -IMBRUVICA sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden. Während der Einnahme von IMBRUVICA müssen Frauen im gebärfähigen Alter respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Während und bis 1 Monat nach der Behandlung mit IMBRUVICA sollte eine Schwangerschaft vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Zeitspanne nach Ende der Behandlung mit IMBRUVICA, nach deren Ablauf eine Schwangerschaft wieder sicher ist, ist nicht bekannt.
• +Es gibt keine angemessenen und hinreichend kontrollierten klinischen Studien mit IMBRUVICA bei Schwangeren. Beobachtungen aus tierexperimentellen Studien lassen darauf schliessen, dass IMBRUVICA bei Verabreichung an schwangere Frauen den Föten schädigen kann (siehe "Präklinische Daten" ).
• +IMBRUVICA sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden. Während der Einnahme von IMBRUVICA müssen Frauen im gebärfähigen Alter respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Während und bis 1 Monat nach der Behandlung mit IMBRUVICA sollte eine Schwangerschaft vermieden werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Zeitspanne nach Ende der Behandlung mit IMBRUVICA, nach deren Ablauf eine Schwangerschaft wieder sicher ist, ist nicht bekannt.
• -Es liegen keine klinischen Daten zu Auswirkungen von Ibrutinib auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien zeigten sich nach der Gabe von Ibrutinib keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine klinischen Daten zu Auswirkungen von Ibrutinib auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien zeigten sich nach der Gabe von Ibrutinib keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 1'552 Patienten, die mit IMBRUVICA in drei klinischen Phase-2-Studien und sieben randomisierten Phase-3-Studien im Rahmen einer Monotherapie oder Kombinationstherapie behandelt wurden, sowie aus Erfahrungen nach Markteinführung. Patienten mit einem MCL erhielten 560 mg IMBRUVICA einmal täglich und Patienten mit einer CLL oder einem MW erhielten 420 mg IMBRUVICA einmal täglich. Alle Patienten erhielten IMBRUVICA bis zur Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit.
• +Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 1'552 Patienten, die mit IMBRUVICA in drei klinischen Phase-2-Studien und sieben randomisierten Phase-3-Studien im Rahmen einer Monotherapie oder Kombinationstherapie behandelt wurden, sowie aus Erfahrungen nach Markteinführung. Patienten mit einem MCL erhielten 560 mg IMBRUVICA einmal täglich und Patienten mit einer CLL oder einem MW erhielten 420 mg IMBRUVICA einmal täglich. Alle Patienten erhielten IMBRUVICA bis zur Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit.
• -Häufig: Akute Nierenschädigung†.
• +Häufig: Akute Nierenschädigung†.
• -Pneumonien vom Grad 3 oder höher traten häufiger bei älteren Patienten auf, die mit IMBRUVICA behandelt wurden (12% der Patienten ≥65 Jahre gegenüber 5% der Patienten <65 Jahre) und ebenso Thrombozytopenie (12% der Patienten ≥65 Jahre gegenüber 6% der Patienten <65 Jahre).
• +Pneumonien vom Grad 3 oder höher traten häufiger bei älteren Patienten auf, die mit IMBRUVICA behandelt wurden (12% der Patienten ≥65 Jahre gegenüber 5% der Patienten <65 Jahre) und ebenso Thrombozytopenie (12% der Patienten ≥65 Jahre gegenüber 6% der Patienten <65 Jahre).
• -Die Sicherheitsbewertung basiert auf den Daten einer Phase-III-Studie zur Anwendung von IMBRUVICA bei pädiatrischen Patienten und Patienten im jungen Erwachsenenalter (Alter 3 bis 19 Jahre) mit rezidiviertem oder refraktärem reifem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»). In dieser Studie wurden keine neuen Nebenwirkungen beobachtet.
• +Die Sicherheitsbewertung basiert auf den Daten einer Phase-III-Studie zur Anwendung von IMBRUVICA bei pädiatrischen Patienten und Patienten im jungen Erwachsenenalter (Alter 3 bis 19 Jahre) mit rezidiviertem oder refraktärem reifem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom (siehe Rubrik "Klinische Wirksamkeit" ). In dieser Studie wurden keine neuen Nebenwirkungen beobachtet.
• -In einer gesonderten Studie traten bei einem gesunden Probanden, der eine Dosis von 1'680 mg erhielt, reversible Anstiege von Leberenzymen [Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT)] vom Grad 4 auf.
• +In einer gesonderten Studie traten bei einem gesunden Probanden, der eine Dosis von 1'680 mg erhielt, reversible Anstiege von Leberenzymen [Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT)] vom Grad 4 auf.
• -Lymphozytose ist ein pharmakodynamischer Effekt von IMBRUVICA (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Lymphozytose ist ein pharmakodynamischer Effekt von IMBRUVICA (siehe auch "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die Auswirkung von Ibrutinib auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten doppelblinden detaillierten QT-Studie bei 20 gesunden männlichen und weiblichen Probanden im Vergleich zu einem Placebo und Positivkontrollen beurteilt. In einer supratherapeutischen Dosis von 1680 mg bewirkte Ibrutinib keine klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls. Die höchste Obergrenze des 2-seitigen 90%-KI für die nach Ausgangswert zum Studienbeginn angepassten mittleren Unterschiede zwischen Ibrutinib und Placebo lag unter 10 ms. In derselben Studie war eine konzentrationsabhängige Verkürzung des QTc-Intervalls zu beobachten (-5,3 ms [90%-KI: -9,4, -1,1] bei einer Cmax von 719 ng/ml nach der supratherapeutischen Dosis von 1680 mg). Die klinische Relevanz dieser Verkürzung des QTc-Intervalls ist nicht bekannt.
• +Die Auswirkung von Ibrutinib auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten doppelblinden detaillierten QT-Studie bei 20 gesunden männlichen und weiblichen Probanden im Vergleich zu einem Placebo und Positivkontrollen beurteilt. In einer supratherapeutischen Dosis von 1680 mg bewirkte Ibrutinib keine klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls. Die höchste Obergrenze des 2-seitigen 90%-KI für die nach Ausgangswert zum Studienbeginn angepassten mittleren Unterschiede zwischen Ibrutinib und Placebo lag unter 10 ms. In derselben Studie war eine konzentrationsabhängige Verkürzung des QTc-Intervalls zu beobachten (-5,3 ms [90%-KI: -9,4, -1,1] bei einer Cmax von 719 ng/ml nach der supratherapeutischen Dosis von 1680 mg). Die klinische Relevanz dieser Verkürzung des QTc-Intervalls ist nicht bekannt.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei rezidivierendem oder refraktärem MCL wurde in einer einzelnen offenen, multizentrischen Phase-2-Studie (PCYC-1104-CA) bei 111 behandelten Patienten beurteilt, die entweder noch nie Bortezomib erhalten hatten (n = 63) oder mit Bortezomib vorbehandelt waren (n = 48, vorausgegangene Behandlung mit mindestens zwei Zyklen Bortezomib). Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich 40 bis 84 Jahre), die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 42 Monate, und die mediane Anzahl der vorgängigen Behandlungen betrug 3 (Bereich 1 bis 5 Behandlungen), darunter 35% mit vorgängiger Hochdosis-Chemotherapie, 43% mit vorgängiger Behandlung mit Bortezomib, 24% mit vorgängiger Behandlung mit Lenalidomid und 11% mit vorgängiger Stammzelltransplantation. Zum Zeitpunkt des Screenings hatten 39% der Patienten Tumoren ≥5 cm (Bulky Disease), 49% einen Hochrisiko-Score gemäss dem vereinfachten internationalen prognostischen Index bei MCL (MIPI = MCL International Prognostic Index) und 72% eine fortgeschrittene Erkrankung (extranodale und/oder Knochenmarksbeteiligung).
• -IMBRUVICA wurde in einer Dosierung von 560 mg einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität verabreicht. Das Tumoransprechen wurde gemäss den revidierten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) beurteilt. Primärer Endpunkt dieser Studie war die Gesamtansprechrate (ORR = overall response rate). Die Beurteilung durch die unabhängige Prüfkommission (IRC) ergab eine ORR von 69% (mit einer CR-Rate von 21% und einer PR-Rate von 48%). Die durch die IRC geschätzte mediane DOR betrug 19,6 Monate. Das Ansprechen auf IMBRUVICA ist in der nächsten Tabelle dargestellt.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei rezidivierendem oder refraktärem MCL wurde in einer einzelnen offenen, multizentrischen Phase-2-Studie (PCYC-1104-CA) bei 111 behandelten Patienten beurteilt, die entweder noch nie Bortezomib erhalten hatten (n = 63) oder mit Bortezomib vorbehandelt waren (n = 48, vorausgegangene Behandlung mit mindestens zwei Zyklen Bortezomib). Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich 40 bis 84 Jahre), die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 42 Monate, und die mediane Anzahl der vorgängigen Behandlungen betrug 3 (Bereich 1 bis 5 Behandlungen), darunter 35% mit vorgängiger Hochdosis-Chemotherapie, 43% mit vorgängiger Behandlung mit Bortezomib, 24% mit vorgängiger Behandlung mit Lenalidomid und 11% mit vorgängiger Stammzelltransplantation. Zum Zeitpunkt des Screenings hatten 39% der Patienten Tumoren ≥5 cm (Bulky Disease), 49% einen Hochrisiko-Score gemäss dem vereinfachten internationalen prognostischen Index bei MCL (MIPI = MCL International Prognostic Index) und 72% eine fortgeschrittene Erkrankung (extranodale und/oder Knochenmarksbeteiligung).
• +IMBRUVICA wurde in einer Dosierung von 560 mg einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität verabreicht. Das Tumoransprechen wurde gemäss den revidierten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) beurteilt. Primärer Endpunkt dieser Studie war die Gesamtansprechrate (ORR = overall response rate). Die Beurteilung durch die unabhängige Prüfkommission (IRC) ergab eine ORR von 69% (mit einer CR-Rate von 21% und einer PR-Rate von 48%). Die durch die IRC geschätzte mediane DOR betrug 19,6 Monate. Das Ansprechen auf IMBRUVICA ist in der nächsten Tabelle dargestellt.
• -Es wurde einmal täglich 560 mg IMBRUVICA bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität verabreicht. Das Tumoransprechen wurde gemäss den überarbeiteten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) beurteilt. Der primäre Endpunkt in dieser Studie war die Gesamtansprechrate (ORR). Die Beurteilung durch die unabhängige Prüfkommission (IRC) ergab eine ORR von 63% (mit einer CR-Rate von 21% und einer PR-Rate von 42%). Die durch die IRC geschätzte mediane DOR betrug 14,9 Monate.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei MCL wurde in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie bei 280 Patienten gezeigt, die mindestens eine vorgängige Behandlung erhalten hatten (Studie MCL3001). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit 560 mg IMBRUVICA einmal täglich oral im 21-tägigen Zyklus oder Temsirolimus intravenös zugewiesen. Die Behandlung wurde in beiden Armen bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität durchgeführt. Das mediane Alter der Patienten betrug 68 Jahre (Bereich 34 bis 88 Jahre), 74% waren männlich und 87% Kaukasier. Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 43 Monate, und die mediane Anzahl der vorgängigen Behandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 9 Behandlungen), darunter 51% mit vorgängiger Hochdosis-Chemotherapie, 18% mit vorgängiger Behandlung mit Bortezomib, 5% mit vorgängiger Behandlung mit Lenalidomid und 24% mit vorgängiger Stammzelltransplantation. Zum Zeitpunkt des Screenings wiesen 53% der Patienten Tumore ≥5 cm (Bulky Disease), 21% einen Hochrisiko-Score gemäss dem vereinfachten MIPI, 60% eine extranodale Erkrankung und 54% eine Beteiligung des Knochenmarks auf.
• +Es wurde einmal täglich 560 mg IMBRUVICA bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität verabreicht. Das Tumoransprechen wurde gemäss den überarbeiteten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) beurteilt. Der primäre Endpunkt in dieser Studie war die Gesamtansprechrate (ORR). Die Beurteilung durch die unabhängige Prüfkommission (IRC) ergab eine ORR von 63% (mit einer CR-Rate von 21% und einer PR-Rate von 42%). Die durch die IRC geschätzte mediane DOR betrug 14,9 Monate.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei MCL wurde in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie bei 280 Patienten gezeigt, die mindestens eine vorgängige Behandlung erhalten hatten (Studie MCL3001). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit 560 mg IMBRUVICA einmal täglich oral im 21-tägigen Zyklus oder Temsirolimus intravenös zugewiesen. Die Behandlung wurde in beiden Armen bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität durchgeführt. Das mediane Alter der Patienten betrug 68 Jahre (Bereich 34 bis 88 Jahre), 74% waren männlich und 87% Kaukasier. Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 43 Monate, und die mediane Anzahl der vorgängigen Behandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 9 Behandlungen), darunter 51% mit vorgängiger Hochdosis-Chemotherapie, 18% mit vorgängiger Behandlung mit Bortezomib, 5% mit vorgängiger Behandlung mit Lenalidomid und 24% mit vorgängiger Stammzelltransplantation. Zum Zeitpunkt des Screenings wiesen 53% der Patienten Tumore ≥5 cm (Bulky Disease), 21% einen Hochrisiko-Score gemäss dem vereinfachten MIPI, 60% eine extranodale Erkrankung und 54% eine Beteiligung des Knochenmarks auf.
• - Studie MCL3001 Studie MCL2001 Studie PCYC-1104-CA
• - Ibrutinib Ibrutinib Ibrutinib
• -Progressionsfreies Überleben gemäss IRCa
• -Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer 139 120 111
• -- Ereignisse 73 (52,5%) 68 (56,7%) 57 (51,4%)
• -- Median (95%-KI), Monate 14,59 (10,41, n.a.) 10,48 (4,37, 14,98) 13,90 (7,00, n.a.)
• + Studie MCL3001 Studie MCL2001 Studie PCYC-1104-CA
• + Ibrutinib Ibrutinib Ibrutinib
• +Progressionsfreies Überleben
• +gemäss IRCa
• +Analysegruppe: ITT/Alle 139 120 111
• +behandelten Studienteilnehmer
• +- Ereignisse 73 (52,5%) 68 (56,7%) 57 (51,4%)
• +- Median (95%-KI), Monate 14,59 (10,41, n.a.) 10,48 (4,37, 14,98) 13,90 (7,00, n.a.)
• -Analysegruppe: ITT/Alle behandelten und bzgl. des Ansprechens auswertbare Studienteilnehmer 139 110 111
• -- ORR gemäss IRC (CR, PR) 100 (71,9%) 69 (62,7%) 76 (68,5%)
• +Analysegruppe: ITT/Alle 139 110 111
• +behandelten und bzgl. des
• +Ansprechens auswertbare
• +Studienteilnehmer
• +- ORR gemäss IRC (CR, PR) 100 (71,9%) 69 (62,7%) 76 (68,5%)
• -Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer 139 120 111
• -- Todesfälle 59 (42,4%) 44 (36,7%) 41 (36,9%)
• -- Median (95%-KI), Monate n.a. (18,63, n.a.) n.a. (18,53, n.a.) n.a. (13,24, n.a.)
• -KI = Konfidenzintervall, CR = Complete Response (komplettes Ansprechen), IRC = Independent Review Committee (unabhängige Prüfkommission), ITT = Intent-to-Treat, n.a.=nicht abschätzbar, PR=Partial Response (partielles Ansprechen). a Das Ergebnis von Studie 1104 beruht auf Prüfarztbeurteilungen
• +Analysegruppe: ITT/Alle 139 120 111
• +behandelten Studienteilnehmer
• +- Todesfälle 59 (42,4%) 44 (36,7%) 41 (36,9%)
• +- Median (95%-KI), Monate n.a. (18,63, n.a.) n.a. (18,53, n.a.) n.a. (13,24, n.a.)
• +KI = Konfidenzintervall,CR =
• +Complete Response (komplettes
• +Ansprechen),IRC = Independent
• +Review Committee (unabhängige
• +Prüfkommission),ITT =
• +Intent-to-Treat, n.a.=nicht
• +abschätzbar, PR=Partial Response
• +(partielles Ansprechen).a Das
• +Ergebnis von Studie 1104 beruht
• +auf Prüfarztbeurteilungen
• + 
• +
• -Eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-3-Studie (PCYC-1115-CA) mit IMBRUVICA im Vergleich zu Chlorambucil wurde bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter mit nicht vorbehandelter CLL/SLL durchgeführt. Die Patienten (n = 269) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder einer Behandlung mit 420 mg/Tag IMBRUVICA bis zur Progression der Erkrankung oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität zugewiesen oder einer Behandlung mit Chlorambucil bei einer Startdosis von 0,5 mg/kg an den Tagen 1 und 15 jedes 28tägigen Zyklus während höchstens zwölf Zyklen mit der Möglichkeit von individuellen Dosiserhöhungen auf bis zu 0,8 mg/kg in Abhängigkeit von der Verträglichkeit. Nach bestätigter Progression der Erkrankung konnten die mit Chlorambucil behandelten Patienten zu Ibrutinib wechseln.
• -Das mediane Alter betrug 73 Jahre (Bereich: 65 bis 90 Jahre), 63% waren männlich, 91% Kaukasier. 91% der Patienten wiesen bei Studienbeginn einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance-Status von 0 oder 1 auf, und 9% hatten einen ECOG-Performance-Status von 2. In die Studie wurden 269 Patienten mit CLL (n=249) oder SLL (n=20) aufgenommen. Zu Beginn der Studie befanden sich 45% in einem fortgeschrittenen klinischen Stadium (Rai-Stadium III oder IV), 35% der Patienten wiesen mindestens einen Tumor ≥5 cm auf, 39% eine Baseline-Anämie, 23% eine Baseline-Thrombozytopenie, 65% hatten einen erhöhten β2-Mikroglobulin-Spiegel >3500 µg/l, 47% hatten eine CrCl <60 ml/min, bei 20% der Patienten lag eine 11q-Deletion vor, bei 6% der Patienten lag eine 17p-Deletion/Tumorprotein 53 (TP53)-Mutation vor und bei 44% der Patienten lag eine unmutierte IGHV-Region (Immunoglobulin Heavy Chain Variable) vor.
• +Eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-3-Studie (PCYC-1115-CA) mit IMBRUVICA im Vergleich zu Chlorambucil wurde bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter mit nicht vorbehandelter CLL/SLL durchgeführt. Die Patienten (n = 269) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder einer Behandlung mit 420 mg/Tag IMBRUVICA bis zur Progression der Erkrankung oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität zugewiesen oder einer Behandlung mit Chlorambucil bei einer Startdosis von 0,5 mg/kg an den Tagen 1 und 15 jedes 28tägigen Zyklus während höchstens zwölf Zyklen mit der Möglichkeit von individuellen Dosiserhöhungen auf bis zu 0,8 mg/kg in Abhängigkeit von der Verträglichkeit. Nach bestätigter Progression der Erkrankung konnten die mit Chlorambucil behandelten Patienten zu Ibrutinib wechseln.
• +Das mediane Alter betrug 73 Jahre (Bereich: 65 bis 90 Jahre), 63% waren männlich, 91% Kaukasier. 91% der Patienten wiesen bei Studienbeginn einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance-Status von 0 oder 1 auf, und 9% hatten einen ECOG-Performance-Status von 2. In die Studie wurden 269 Patienten mit CLL (n=249) oder SLL (n=20) aufgenommen. Zu Beginn der Studie befanden sich 45% in einem fortgeschrittenen klinischen Stadium (Rai-Stadium III oder IV), 35% der Patienten wiesen mindestens einen Tumor ≥5 cm auf, 39% eine Baseline-Anämie, 23% eine Baseline-Thrombozytopenie, 65% hatten einen erhöhten β2-Mikroglobulin-Spiegel >3500 µg/l, 47% hatten eine CrCl <60 ml/min, bei 20% der Patienten lag eine 11q-Deletion vor, bei 6% der Patienten lag eine 17p-Deletion/Tumorprotein 53 (TP53)-Mutation vor und bei 44% der Patienten lag eine unmutierte IGHV-Region (Immunoglobulin Heavy Chain Variable) vor.
• -Endpunkt IMBRUVICA N=136 Chlorambucil N=133
• +Endpunkt IMBRUVICAN=136 ChlorambucilN=133
• -- Anzahl der Ereignisse (%) 15 (11,0) 64 (48,1)
• -- Median (95%-KI), Monate Nicht erreicht 18,9 (14,1; 22,0)
• -- HRb (95%-KI) 0,161 (0,091; 0,283)
• -Gesamtansprechratea (CR +PR) 82,4% 35,3%
• -- p-Wert <0,0001
• +- Anzahl der Ereignisse (%) 15 (11,0) 64 (48,1)
• +- Median (95%-KI), Monate Nicht erreicht 18,9 (14,1; 22,0)
• +- HRb (95%-KI) 0,161 (0,091; 0,283)
• +Gesamtansprechratea (CR +PR) 82,4% 35,3%
• +- p-Wert <0,0001
• -- Anzahl der Todesfälle (%) 3 (2,2) 17 (12,8)
• -- HR (95%-KI) 0,163 (0,048; 0,558)
• -- p-Wert <0,005
• -adurch ein IRC beurteilt; b HR = Hazard-Ratio; c Das mediane OS wurde in beiden Armen nicht erreicht.
• +- Anzahl der Todesfälle (%) 3 (2,2) 17 (12,8)
• +- HR (95%-KI) 0,163 (0,048; 0,558)
• +- p-Wert <0,005
• +a durch ein IRC beurteilt;b HR = Hazard-Ratio;c Das
• +mediane OS wurde in beiden Armen nicht erreicht.
• + 
• +
• -Bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL/SLL im Alter von 70 Jahren und jünger wurde eine randomisierte, multizentrische, unverblindete Phase-3-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA in Kombination mit Rituximab [IR] im Vergleich zur Standard-Chemoimmuntherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab [FCR] durchgeführt. Alle Patienten hatten eine Kreatinin-Clearance > 40 ml/min zu Studienbeginn. Patienten mit einer 17p-Deletion wurden ausgeschlossen. Die Patienten (n=529) wurden 2:1 randomisiert, um entweder IR oder FCR zu erhalten. IMBRUVICA wurde in einer Dosis von 420 mg pro Tag bis zur Progression der Krankheit oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität gegeben. Die Gabe von Fludarabin erfolgte in einer Dosis von 25 mg/m2 und von Cyclophosphamid in einer Dosis von 250 mg/m2, jeweils an den Tagen 1, 2 und 3 der Zyklen 1 – 6. Mit der Gabe von Rituximab wurde im IR-Arm in Zyklus 2 begonnen, im FCR-Arm in Zyklus 1. Die Dosierung war 50 mg/m2 an Tag 1 des ersten Zyklus, 325 mg/m2 an Tag 2 des ersten Zyklus und 500 mg/m2 an Tag 1 der 5 anschliessenden Zyklen, d.h. es gab insgesamt 6 Zyklen. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage.
• -Das mediane Alter war 58 Jahre (28 bis 70 Jahre), 67% waren männlich und 90% waren Kaukasier. Alle Patienten hatten zur Baseline einen ECOG-Performance-Status von 0 – 1 (98%) oder 2 (2%). Zur Baseline befanden sich 43% der Patienten im Rai-Stadium III oder IV, und 59% der Patienten hatten eine CLL/SLL mit Hochrisikofaktoren (TP53-Mutation [6%], 11q-Deletion [22%] oder nicht mutiertes IGHV [53%]).
• +Bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL/SLL im Alter von 70 Jahren und jünger wurde eine randomisierte, multizentrische, unverblindete Phase-3-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA in Kombination mit Rituximab [IR] im Vergleich zur Standard-Chemoimmuntherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab [FCR] durchgeführt. Alle Patienten hatten eine Kreatinin-Clearance > 40 ml/min zu Studienbeginn. Patienten mit einer 17p-Deletion wurden ausgeschlossen. Die Patienten (n=529) wurden 2:1 randomisiert, um entweder IR oder FCR zu erhalten. IMBRUVICA wurde in einer Dosis von 420 mg pro Tag bis zur Progression der Krankheit oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität gegeben. Die Gabe von Fludarabin erfolgte in einer Dosis von 25 mg/m2 und von Cyclophosphamid in einer Dosis von 250 mg/m2, jeweils an den Tagen 1, 2 und 3 der Zyklen 1 – 6. Mit der Gabe von Rituximab wurde im IR-Arm in Zyklus 2 begonnen, im FCR-Arm in Zyklus 1. Die Dosierung war 50 mg/m2 an Tag 1 des ersten Zyklus, 325 mg/m2 an Tag 2 des ersten Zyklus und 500 mg/m2 an Tag 1 der 5 anschliessenden Zyklen, d.h. es gab insgesamt 6 Zyklen. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage.
• +Das mediane Alter war 58 Jahre (28 bis 70 Jahre), 67% waren männlich und 90% waren Kaukasier. Alle Patienten hatten zur Baseline einen ECOG-Performance-Status von 0 – 1 (98%) oder 2 (2%). Zur Baseline befanden sich 43% der Patienten im Rai-Stadium III oder IV, und 59% der Patienten hatten eine CLL/SLL mit Hochrisikofaktoren (TP53-Mutation [6%], 11q-Deletion [22%] oder nicht mutiertes IGHV [53%]).
• -Endpunkt Ibrutinib+ Rituximab (IR) N=354 Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) N=175
• +Endpunkt Ibrutinib+ Rituximab Fludarabin, Cyclopho
• + (IR)N=354 sphamidund Rituximab
• + (FCR)N=175
• -Anzahl der Ereignisse (%) 41 (12) 44 (25)
• -Krankheitsprogression 39 38
• -Todesfälle 2 6
• -Median (95%-KI), Monate NE (49,4, NE) NE (47,1, NE)
• -HR (95%-KI) 0,34 (0,22, 0,52)
• -P-Werta < 0,0001
• -aDer P-Wert wurde in einem nicht stratifizierten Log-Rang-Test berechnet. b Nach Beurteilung durch den Prüfarzt. HR = Hazard Ratio; NE = nicht evaluierbar
• +Anzahl der Ereignisse (%) 41 (12) 44 (25)
• +Krankheitsprogression 39 38
• +Todesfälle 2 6
• +Median (95%-KI), Monate NE (49,4, NE) NE (47,1, NE)
• +HR (95%-KI) 0,34 (0,22, 0,52)
• +P-Werta < 0,0001
• +a Der P-Wert wurde in einem nicht stratifizierten
• +Log-Rang-Test berechnet.b Nach Beurteilung durch den
• +Prüfarzt.HR = Hazard Ratio; NE = nicht evaluierbar
• + 
• +
• -Es wurde eine randomisierte, multizentrische offene Phase-3-Studie mit IMBRUVICA im Vergleich zu Ofatumumab bei Patienten mit CLL/SLL durchgeführt. Die Patienten (n = 391) wurden 1:1 randomisiert, um entweder 420 mg IMBRUVICA pro Tag bis zur Krankheitsprogression oder nicht akzeptablen Toxizität oder Ofatumumab in bis zu 12 Dosen (300/2000 mg) zu erhalten. Das mittlere Alter betrug 67 Jahre (Bereich 30 bis 88 Jahre), 68% waren männlich und 90% Kaukasier. Bei allen Patienten war der basale ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnose war 91 Monate, und die mittlere Anzahl von Vorbehandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 13 Behandlungen). Zu Behandlungsbeginn hatten 58% der Patienten mindestens einen Tumor von ≥5 cm. 32% der Patienten hatten eine 17p-Deletion (wobei 50% der Patienten eine 17p-Deletion/TP53-Mutation hatten), 24% eine 11q-Deletion und 47% der Patienten hatten unmutiertes IGHV.
• +Es wurde eine randomisierte, multizentrische offene Phase-3-Studie mit IMBRUVICA im Vergleich zu Ofatumumab bei Patienten mit CLL/SLL durchgeführt. Die Patienten (n = 391) wurden 1:1 randomisiert, um entweder 420 mg IMBRUVICA pro Tag bis zur Krankheitsprogression oder nicht akzeptablen Toxizität oder Ofatumumab in bis zu 12 Dosen (300/2000 mg) zu erhalten. Das mittlere Alter betrug 67 Jahre (Bereich 30 bis 88 Jahre), 68% waren männlich und 90% Kaukasier. Bei allen Patienten war der basale ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnose war 91 Monate, und die mittlere Anzahl von Vorbehandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 13 Behandlungen). Zu Behandlungsbeginn hatten 58% der Patienten mindestens einen Tumor von ≥5 cm. 32% der Patienten hatten eine 17p-Deletion (wobei 50% der Patienten eine 17p-Deletion/TP53-Mutation hatten), 24% eine 11q-Deletion und 47% der Patienten hatten unmutiertes IGHV.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei CLL/SLL vorbehandelten Patienten wurde ausserdem in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden Phase-3-Studie mit IMBRUVICA in Kombination mit BR im Vergleich zu Placebo + BR beurteilt (Studie CLL3001). Die Patienten (n=578) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit 420 mg IMBRUVICA täglich oder Placebo in Kombination mit BR bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität zugewiesen. Alle Patienten erhielten BR während maximal sechs 28-tägigen Zyklen. Bendamustin wurde in einer Dosierung von 70 mg/m2 als intravenöse Infusion während 30 Minuten an den Tagen 2 und 3 des ersten Zyklus und an den Tagen 1 und 2 der Zyklen 2–6 während bis zu sechs Zyklen verabreicht. Rituximab wurde in einer Dosierung von 375 mg/m2 am Tag 1 des ersten Zyklus und in einer Dosierung von 500 mg/m2 am Tag 1 der Zyklen 2 bis 6 verabreicht. Neunzig der dem Arm mit Placebo und BR zugewiesenen Patienten wechselten nach IRC-bestätigter Krankheitsprogression zur Behandlung mit IMBRUVICA. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich 31 bis 86 Jahre), 66% waren männlich und 91% Kaukasier. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 5,9 Jahre, und die mediane Anzahl der vorgängigen Behandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 11 Behandlungen). Bei Studienbeginn wiesen 56% der Patienten mindestens einen Tumor >5 cm und 26% eine 11q-Deletion auf.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei CLL/SLL vorbehandelten Patienten wurde ausserdem in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden Phase-3-Studie mit IMBRUVICA in Kombination mit BR im Vergleich zu Placebo + BR beurteilt (Studie CLL3001). Die Patienten (n=578) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit 420 mg IMBRUVICA täglich oder Placebo in Kombination mit BR bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität zugewiesen. Alle Patienten erhielten BR während maximal sechs 28-tägigen Zyklen. Bendamustin wurde in einer Dosierung von 70 mg/m2 als intravenöse Infusion während 30 Minuten an den Tagen 2 und 3 des ersten Zyklus und an den Tagen 1 und 2 der Zyklen 2–6 während bis zu sechs Zyklen verabreicht. Rituximab wurde in einer Dosierung von 375 mg/m2 am Tag 1 des ersten Zyklus und in einer Dosierung von 500 mg/m2 am Tag 1 der Zyklen 2 bis 6 verabreicht. Neunzig der dem Arm mit Placebo und BR zugewiesenen Patienten wechselten nach IRC-bestätigter Krankheitsprogression zur Behandlung mit IMBRUVICA. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich 31 bis 86 Jahre), 66% waren männlich und 91% Kaukasier. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 5,9 Jahre, und die mediane Anzahl der vorgängigen Behandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 11 Behandlungen). Bei Studienbeginn wiesen 56% der Patienten mindestens einen Tumor >5 cm und 26% eine 11q-Deletion auf.
• - Studie CLL3001 Studie PCYC-1112-CA
• - Ibrutinib + BR Placebo + BR Ibrutinib Ofatumumab
• -Analysegruppe: ITT 289 289 195 196
• -Progressionsfreies Überleben per IRC
• -- Ereignisse 56 (19,4%) 183 (63,3%) 35 (17,9%) 111 (56,6%)
• -- Median (95%-KI), Monate n.a. (24,90, n.a.) 13,34 (11,30, 13,90) n.a. (n.a., n.a.) 8,08 (7,23, 8,28)
• -- p-Wert <0,0001 <0,0001
• -- Hazard-Ratio (95%-KI) 0,203 (0,150, 0,276) 0,215 (0,146, 0,317)
• -Gesamtansprechrate per IRC
• -Gesamtansprechrate (CR, CRi, nPR, PR) 239 (82,7%) 196 (67,8%) 83 (42,6%) 8 (4,1%)
• -- Relatives Risiko (KI) 1,22 (1,11, 1,34) 10,44 (5,19, 20,98)
• -- p-Wert <0,0001 <0,0001
• + Studie CLL3001 Studie PCYC-1112-CA
• + Ibrutinib + BR Placebo + BR Ibrutinib Ofatumumab
• +Analysegruppe: ITT 289 289 195 196
• +Progressionsfreies
• +Überleben per IRC
• +- Ereignisse 56 (19,4%) 183 (63,3%) 35 (17,9%) 111 (56,6%)
• +- Median (95%-KI), n.a. (24,90, n.a.) 13,34 (11,30, 13,90) n.a. (n.a., n.a.) 8,08 (7,23, 8,28)
• +Monate
• +- p-Wert <0,0001 <0,0001
• +- Hazard-Ratio 0,203 (0,150, 0,276) 0,215 (0,146, 0,317)
• +(95%-KI)
• +Gesamtansprechrate
• +per IRC
• +Gesamtansprechrate 239 (82,7%) 196 (67,8%) 83 (42,6%) 8 (4,1%)
• +(CR, CRi, nPR, PR)
• +- Relatives Risiko 1,22 (1,11, 1,34) 10,44 (5,19, 20,98)
• +(KI)
• +- p-Wert <0,0001 <0,0001
• -- Todesfälle 27 (9,3%) 40 (13,8%) 16 (8,2%) 33 (16,8%)
• -- Median (95%-KI), Monate n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.)
• -- p-Wert 0,0598 0,0049
• -- Hazard-Ratio (95%-KI) 0,628 (0,385, 1,024) 0,434 (0,238, 0,789)
• -BR = Bendamustin+Rituximab, CR = Complete Response (komplettes Ansprechen), CRi = komplettes Ansprechen mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbilds, nPR = noduläres partielles Ansprechen, PR = Partial Response (partielles Ansprechen). Mediane Studiennachbeobachtungszeit = 9 Monate
• +- Todesfälle 27 (9,3%) 40 (13,8%) 16 (8,2%) 33 (16,8%)
• +- Median (95%-KI), n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.)
• +Monate
• +- p-Wert 0,0598 0,0049
• +- Hazard-Ratio 0,628 (0,385, 1,024) 0,434 (0,238, 0,789)
• +(95%-KI)
• +BR = Bendamustin+Rit
• +uximab,CR = Complete
• + Response (komplette
• +s Ansprechen),CRi =
• +komplettes Anspreche
• +n mit unvollständige
• +r Wiederherstellung
• +des Blutbilds,nPR =
• +noduläres partielles
• + Ansprechen,PR =
• +Partial Response
• +(partielles Ansprech
• +en).Mediane Studienn
• +achbeobachtungszeit
• += 9 Monate
• + 
• +
• - Studie PCYC-1112-CA Studie PCYC-1117-CA
• - Ibrutinib Ofatumumab Ibrutinib
• -Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer 63 64 144
• -Progressionsfreies Überleben gemäss IRC
• -- Ereignisse 16 (25,4%) 38 (59,4%) 52 (36,1%)
• -Median (95%-KI), Monate n.a. (10,84, n.a.) 5,85 (5,26, 7,85) 14,98 (13,77, n.a.)
• -- p-Wert <0,0001
• -- Hazard-Ratio (95%-KI) 0,241 (0,132, 0,440)
• + Studie PCYC-1112-CA Studie PCYC-1117-CA
• + Ibrutinib Ofatumumab Ibrutinib
• +Analysegruppe: ITT/Alle 63 64 144
• +behandelten Studienteilnehmer
• +Progressionsfreies Überleben
• +gemäss IRC
• +- Ereignisse 16 (25,4%) 38 (59,4%) 52 (36,1%)
• +Median (95%-KI), Monate n.a. (10,84, n.a.) 5,85 (5,26, 7,85) 14,98 (13,77, n.a.)
• +- p-Wert <0,0001
• +- Hazard-Ratio (95%-KI) 0,241 (0,132, 0,440)
• -Gesamtansprechrate (CR, CRi, nPR, PR) 30 (47,6%) 3 (4,7%) 92 (63,9%)
• -- Relatives Risiko (KI) 10,16 (3,27, 31,61)
• -- p-Wert <0,0001
• +Gesamtansprechrate (CR, CRi, nPR, 30 (47,6%) 3 (4,7%) 92 (63,9%)
• +PR)
• +- Relatives Risiko (KI) 10,16 (3,27, 31,61)
• +- p-Wert <0,0001
• -- Todesfälle 8 (12,7%) 16 (25,0%) 23 (16,0%)
• -- Median (95%-KI), Monate n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.)
• -- p-Wert 0,0584
• -- Hazard-Ratio (95%-KI) 0,449 (0,191, 1,052)
• -KI = Konfidenzintervall, CR = Complete Response (komplettes Ansprechen), CRi = komplettes Ansprechen mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbilds, nPR = noduläres partielles Ansprechen, PR = Partial Response (partielles Ansprechen).
• +- Todesfälle 8 (12,7%) 16 (25,0%) 23 (16,0%)
• +- Median (95%-KI), Monate n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.)
• +- p-Wert 0,0584
• +- Hazard-Ratio (95%-KI) 0,449 (0,191, 1,052)
• +KI = Konfidenzintervall,CR =
• +Complete Response (komplettes
• +Ansprechen),CRi = komplettes
• +Ansprechen mit unvollständiger
• +Wiederherstellung des
• +Blutbilds,nPR = noduläres
• +partielles Ansprechen,PR =
• +Partial Response (partielles
• +Ansprechen).
• + 
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit MW (IgM sezernierendem lymphoplasmozytischem Lymphom) wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie bei 63 vorbehandelten Patienten untersucht. Das mediane Alter der Patienten betrug 63 Jahre (Bereich: 44 bis 86 Jahre), 76% waren Männer und 95% Kaukasier. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnosestellung betrug 74 Monate und die mediane Anzahl der Vorbehandlungen belief sich auf 2 (Bereich 1 bis 11 Behandlungen). Bei Studienbeginn betrug der mediane IgM-Wert im Serum 3,5 g/dl und 60% der Patienten waren anämisch (Hämoglobin ≤11 g/dl).
• -IMBRUVICA wurde in der Dosierung 420 mg einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität verabreicht. Der primäre Endpunkt dieser Studie war die vom Prüfarzt beurteilte ORR. ORR und DOR wurden anhand von Kriterien des 3. Internationalen Workshops zu Morbus Waldenström beurteilt. Das Ansprechen auf IMBRUVICA ist in der nachfolgenden Tabelle gemäss IRC dargestellt.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit MW (IgM sezernierendem lymphoplasmozytischem Lymphom) wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie bei 63 vorbehandelten Patienten untersucht. Das mediane Alter der Patienten betrug 63 Jahre (Bereich: 44 bis 86 Jahre), 76% waren Männer und 95% Kaukasier. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnosestellung betrug 74 Monate und die mediane Anzahl der Vorbehandlungen belief sich auf 2 (Bereich 1 bis 11 Behandlungen). Bei Studienbeginn betrug der mediane IgM-Wert im Serum 3,5 g/dl und 60% der Patienten waren anämisch (Hämoglobin ≤11 g/dl).
• +IMBRUVICA wurde in der Dosierung 420 mg einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität verabreicht. Der primäre Endpunkt dieser Studie war die vom Prüfarzt beurteilte ORR. ORR und DOR wurden anhand von Kriterien des 3. Internationalen Workshops zu Morbus Waldenström beurteilt. Das Ansprechen auf IMBRUVICA ist in der nachfolgenden Tabelle gemäss IRC dargestellt.
• - Gesamt (N = 63)
• -ORR (%) 82,5
• -95%-KI (%) (70,9; 90,9)
• -VGPR (%) 11,1
• -PR (%) 50,8
• -MR (%) 20,6
• -Mediane DOR, Monate (Bereich) NR (2,43+, 18,8+)
• + Gesamt (N = 63)
• +ORR (%) 82,5
• +95%-KI (%) (70,9; 90,9)
• +VGPR (%) 11,1
• +PR (%) 50,8
• +MR (%) 20,6
• +Mediane DOR, Monate (Bereich) NR (2,43+, 18,8+)
• + 
• +
• -In einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden Phase-3-Studie mit Patienten mit nicht vorbehandeltem oder vorgängig behandeltem, symptomatischem und therapiebedürftigem MW wurde IMBRUVICA in Kombination mit Rituximab im Vergleich zu einem Placebo in Kombination mit Rituximab untersucht (PCYC-1127-CA). Die Patienten (n=150) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 420 mg IMBRUVICA pro Tag oder ein Placebo in Kombination mit Rituximab bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Rituximab wurde wöchentlich in einer Dosierung von 375 mg/m2 über 4 aufeinanderfolgende Wochen (Wochen 1–4) verabreicht, gefolgt von einem zweiten Zyklus mit wöchentlicher Rituximab-Gabe über 4 aufeinanderfolgende Wochen (Wochen 17–20).
• +In einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden Phase-3-Studie mit Patienten mit nicht vorbehandeltem oder vorgängig behandeltem, symptomatischem und therapiebedürftigem MW wurde IMBRUVICA in Kombination mit Rituximab im Vergleich zu einem Placebo in Kombination mit Rituximab untersucht (PCYC-1127-CA). Die Patienten (n=150) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 420 mg IMBRUVICA pro Tag oder ein Placebo in Kombination mit Rituximab bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Rituximab wurde wöchentlich in einer Dosierung von 375 mg/m2 über 4 aufeinanderfolgende Wochen (Wochen 1–4) verabreicht, gefolgt von einem zweiten Zyklus mit wöchentlicher Rituximab-Gabe über 4 aufeinanderfolgende Wochen (Wochen 17–20).
• -Das mediane Alter betrug 69 Jahre (Bereich: 36 bis 89 Jahre), 66% waren männlich, 79% Kaukasier. 93% der Patienten wiesen zu Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 und 7% von 2 auf. 45% der Patienten waren nicht vorbehandelt, 55% waren vorgängig behandelt worden. Seit der Diagnose waren median 52,6 Monate vergangen (nicht vorbehandelte Patienten: 6,5 Monate; vorbehandelte Patienten: 94,3 Monate). Die vorbehandelten Patienten hatten median 2 vorgängige Behandlungen erhalten (Bereich: 1 bis 6 Behandlungen). Bei Studienbeginn betrug der mediane IgM-Wert im Serum 3,2 g/dl (Bereich: 0,6 bis 8,3 g/dl), und 63% der Patienten waren anämisch (Hämoglobin ≤11 g/dl). MYD88-L265P-Mutationen lagen bei 77% der Patienten vor, bei 13% lagen keine MYD88-L265P-Mutationen vor, bei 9% konnte der Mutationsstatus nicht bestimmt werden.
• +Das mediane Alter betrug 69 Jahre (Bereich: 36 bis 89 Jahre), 66% waren männlich, 79% Kaukasier. 93% der Patienten wiesen zu Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 und 7% von 2 auf. 45% der Patienten waren nicht vorbehandelt, 55% waren vorgängig behandelt worden. Seit der Diagnose waren median 52,6 Monate vergangen (nicht vorbehandelte Patienten: 6,5 Monate; vorbehandelte Patienten: 94,3 Monate). Die vorbehandelten Patienten hatten median 2 vorgängige Behandlungen erhalten (Bereich: 1 bis 6 Behandlungen). Bei Studienbeginn betrug der mediane IgM-Wert im Serum 3,2 g/dl (Bereich: 0,6 bis 8,3 g/dl), und 63% der Patienten waren anämisch (Hämoglobin ≤11 g/dl). MYD88-L265P-Mutationen lagen bei 77% der Patienten vor, bei 13% lagen keine MYD88-L265P-Mutationen vor, bei 9% konnte der Mutationsstatus nicht bestimmt werden.
• -Endpunkt IMBRUVICA + Rituximab N=75 Placebo + Rituximab N=75
• +Endpunkt IMBRUVICA + Rituxima Placebo + RituximabN
• + bN=75 =75
• -Anzahl der Ereignisse (%) 22 (29) 50 (67)
• -Median (95%-KI), Monate Nicht erreicht 20,3 (13,0; 27,6)
• -HR (95%-KI) 0,25 (0,15; 0,42)
• -Ansprechrate (CR, VGPR, PR)b (%) 57 (76,0) 23 (30,7)
• -Mediane Ansprechdauer, Monate (Bereich) Nicht erreicht (1,9+; 58,9+) Nicht erreicht (4,6; 49,7+)
• +Anzahl der Ereignisse (%) 22 (29) 50 (67)
• +Median (95%-KI), Monate Nicht erreicht 20,3 (13,0; 27,6)
• +HR (95%-KI) 0,25 (0,15; 0,42)
• +Ansprechrate (CR, VGPR, PR)b (%) 57 (76,0) 23 (30,7)
• +Mediane Ansprechdauer, Monate (Bereich) Nicht erreicht Nicht erreicht
• + (1,9+; 58,9+) (4,6; 49,7+)
• -Anzahl der Ereignisse (%) 9 (12,0) 10 (13,3)
• -Median (95%-KI) Min, Max NE (57,66; NE) (4,6+; 62,9+) NE (NE; NE) (0,5; 59,8+)
• -HR (95%-KI) 0,81 (0,33; 1,99)
• -KI = Konfidenzintervall; CR = Complete Response (komplettes Ansprechen); HR = Hazard Ratio; NE = not estimable (nicht bestimmbar); PR = Partial Response (partielles Ansprechen); VGPR = Very Good Partial Response (sehr gutes partielles Ansprechen) a Beurteilt durch die IRC. b Der Unterschied war statistisch signifikant.
• +Anzahl der Ereignisse (%) 9 (12,0) 10 (13,3)
• +Median (95%-KI)Min, Max NE (57,66; NE)(4,6+; NE (NE; NE)(0,5;
• + 62,9+) 59,8+)
• +HR (95%-KI) 0,81 (0,33; 1,99)
• +KI = Konfidenzintervall; CR = Complete Response
• +(komplettes Ansprechen); HR = Hazard Ratio; NE = not
• +estimable (nicht bestimmbar); PR = Partial Response
• +(partielles Ansprechen); VGPR = Very Good Partial
• +Response (sehr gutes partielles Ansprechen)a Beurteilt
• +durch die IRC.b Der Unterschied war statistisch
• +signifikant.
• + 
• +
• -In Teil 1 der Studie (21 Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren) wurde die Dosis ermittelt, die in Teil 2 (51 Patienten im Alter von 3 bis 19 Jahren) angewendet werden sollte (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -In Teil 2 wurden die Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder IMBRUVICA in einer Dosierung von 440 mg/m2 täglich (unter 12 Jahren) oder von 329 mg/m2 täglich (ab 12 Jahren) zusammen mit der Basistherapie oder die Basistherapie allein. Die Behandlung erfolgte bis zum Abschluss von 3 Therapiezyklen, bis zur Transplantation, bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Der primäre Endpunkt der Studie war eine Überlegenheit im ereignisfreien Überleben (EFS) und wurde nicht erreicht, was darauf hindeutet, dass die Zugabe von Ibrutinib zu RICE oder RVICI keinen zusätzlichen Nutzen bringt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +In Teil 1 der Studie (21 Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren) wurde die Dosis ermittelt, die in Teil 2 (51 Patienten im Alter von 3 bis 19 Jahren) angewendet werden sollte (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• +In Teil 2 wurden die Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder IMBRUVICA in einer Dosierung von 440 mg/m2 täglich (unter 12 Jahren) oder von 329 mg/m2 täglich (ab 12 Jahren) zusammen mit der Basistherapie oder die Basistherapie allein. Die Behandlung erfolgte bis zum Abschluss von 3 Therapiezyklen, bis zur Transplantation, bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Der primäre Endpunkt der Studie war eine Überlegenheit im ereignisfreien Überleben (EFS) und wurde nicht erreicht, was darauf hindeutet, dass die Zugabe von Ibrutinib zu RICE oder RVICI keinen zusätzlichen Nutzen bringt (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -Ibrutinib wird nach oraler Gabe rasch absorbiert, wobei die mediane Tmax 1 bis 2 Stunden beträgt. Die absolute Bioverfügbarkeit nach Nahrungskarenz (n = 8) betrug 2,9% (90% KI = 2,1–3,9) und verdoppelte sich bei Kombination mit einer Mahlzeit. Die Pharmakokinetik von Ibrutinib unterscheidet sich bei Patienten mit unterschiedlichen B-Zell-Malignomen nicht signifikant voneinander. Die Exposition gegenüber Ibrutinib nimmt dosisproportional bis zu oraler Gabe von 840 mg zu. Die bei Patienten unter 560 mg beobachtete AUC im Steady State (Mittel ± Standardabweichung) beträgt 953 ± 705 ng·h/ml und bei Patienten unter 420 mg 680 ± 517 ng∙h/ml.
• +Ibrutinib wird nach oraler Gabe rasch absorbiert, wobei die mediane Tmax 1 bis 2 Stunden beträgt. Die absolute Bioverfügbarkeit nach Nahrungskarenz (n = 8) betrug 2,9% (90% KI = 2,1–3,9) und verdoppelte sich bei Kombination mit einer Mahlzeit. Die Pharmakokinetik von Ibrutinib unterscheidet sich bei Patienten mit unterschiedlichen B-Zell-Malignomen nicht signifikant voneinander. Die Exposition gegenüber Ibrutinib nimmt dosisproportional bis zu oraler Gabe von 840 mg zu. Die bei Patienten unter 560 mg beobachtete AUC im Steady State (Mittel ± Standardabweichung) beträgt 953 ± 705 ng·h/ml und bei Patienten unter 420 mg 680 ± 517 ng-h/ml.
• -Die reversible Bindung von Ibrutinib an humane Plasmaproteine in vitro betrug 97,3%. Die Bindung war im Bereich zwischen 50 und 1'000 ng/ml konzentrationsunabhängig. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vd,ss) beträgt 683 l und das apparente Verteilungsvolumen im Steady State (Vd,ss/F) beträgt etwa 10'000 l.
• +Die reversible Bindung von Ibrutinib an humane Plasmaproteine in vitro betrug 97,3%. Die Bindung war im Bereich zwischen 50 und 1'000 ng/ml konzentrationsunabhängig. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vd,ss) beträgt 683 l und das apparente Verteilungsvolumen im Steady State (Vd,ss/F) beträgt etwa 10'000 l.
• -Die intravenöse Clearance beträgt nach Nahrungskarenz 62 l/h und bei Einnahme mit einer Mahlzeit 76 l/h. In Korrelation mit dem starken First-Pass-Effekt beträgt die apparente orale Clearance nach Nahrungskarenz 2000 l/h und bei Einnahme mit einer Mahlzeit 1000 l/h. Die Halbwertszeit von Ibrutinib beträgt 4 bis 6 Stunden.
• -Nach einer oralen Einzelgabe von radioaktiv markiertem [14C]-Ibrutinib an gesunde Probanden wurde etwa 90% der Radioaktivität innerhalb von 168 Stunden ausgeschieden, wobei der grösste Teil (80%) über die Fäzes und weniger als 10% über den Urin ausgeschieden wurde. Unverändertes Ibrutinib bildete etwa 1% des radioaktiv markierten Ausscheidungsproduktes in den Fäzes und wurde nicht über den Urin ausgeschieden; der übrige Teil des Ausscheidungsproduktes der Dosis bestand aus Metaboliten.
• +Die intravenöse Clearance beträgt nach Nahrungskarenz 62 l/h und bei Einnahme mit einer Mahlzeit 76 l/h. In Korrelation mit dem starken First-Pass-Effekt beträgt die apparente orale Clearance nach Nahrungskarenz 2000 l/h und bei Einnahme mit einer Mahlzeit 1000 l/h. Die Halbwertszeit von Ibrutinib beträgt 4 bis 6 Stunden.
• +Nach einer oralen Einzelgabe von radioaktiv markiertem [14C]-Ibrutinib an gesunde Probanden wurde etwa 90% der Radioaktivität innerhalb von 168 Stunden ausgeschieden, wobei der grösste Teil (80%) über die Fäzes und weniger als 10% über den Urin ausgeschieden wurde. Unverändertes Ibrutinib bildete etwa 1% des radioaktiv markierten Ausscheidungsproduktes in den Fäzes und wurde nicht über den Urin ausgeschieden; der übrige Teil des Ausscheidungsproduktes der Dosis bestand aus Metaboliten.
• -Ibrutinib wird in der Leber metabolisiert. Es wurde eine Studie bei Nicht-Krebs-Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt, die eine Einzeldosis von 140 mg IMBRUVICA nach Nahrungskarenz erhielten. Der AUClast-Wert von Ibrutinib erhöhte sich um das 2,7-Fache, 8,2-Fache und 9,8-Fache bei Patienten mit leichter (n = 6; Child Pugh-Klasse A), mässiger (n = 10; Child Pugh-Klasse B) bzw. schwerer Leberfunktionsstörung (n = 8; Child Pugh-Klasse C). Die freie Ibrutinib-Fraktion stieg auch mit dem Grad der Funktionseinschränkung an und betrug 3,0%, 3,8% und 4,8% bei Patienten mit leichter, mässiger bzw. schwerer Leberfunktionsstörung. Im Vergleich dazu ergab sich in dieser Studie bei passend ausgewählten gesunden Probanden diesbezüglich ein Plasmawert von 3,3%. Der beobachtete Anstieg der Exposition gegenüber ungebundenem Ibrutinib (AUClast,unbound) wird auf das 4,1-, 9,8- und 13-Fache bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu den entsprechenden gesunden Kontrollpersonen geschätzt.
• +Ibrutinib wird in der Leber metabolisiert. Es wurde eine Studie bei Nicht-Krebs-Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt, die eine Einzeldosis von 140 mg IMBRUVICA nach Nahrungskarenz erhielten. Der AUClast-Wert von Ibrutinib erhöhte sich um das 2,7-Fache, 8,2-Fache und 9,8-Fache bei Patienten mit leichter (n = 6; Child Pugh-Klasse A), mässiger (n = 10; Child Pugh-Klasse B) bzw. schwerer Leberfunktionsstörung (n = 8; Child Pugh-Klasse C). Die freie Ibrutinib-Fraktion stieg auch mit dem Grad der Funktionseinschränkung an und betrug 3,0%, 3,8% und 4,8% bei Patienten mit leichter, mässiger bzw. schwerer Leberfunktionsstörung. Im Vergleich dazu ergab sich in dieser Studie bei passend ausgewählten gesunden Probanden diesbezüglich ein Plasmawert von 3,3%. Der beobachtete Anstieg der Exposition gegenüber ungebundenem Ibrutinib (AUClast,unbound) wird auf das 4,1-, 9,8- und 13-Fache bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu den entsprechenden gesunden Kontrollpersonen geschätzt.
• -Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden in Studien mit einer Dauer von bis zu 13 Wochen bei Ratten und Hunden beobachtet. Ibrutinib verursachte bei Ratten unter humanen Äquivalenzdosen (HED) ≥16 mg/kg/Tag und bei Hunden unter HED ≥32 mg/kg/Tag gastrointestinale Wirkungen (weiche Fäzes/Diarrhöe und/oder Entzündung). Ausserdem wurden bei Ratten unter HED ≥28 mg/kg/Tag und bei Hunden unter HED ≥32 mg/kg/Tag Wirkungen auf das lymphoide Gewebe (lymphoide Depletion) hervorgerufen. Bei Ratten wurde unter HED ≥6 mg/kg/Tag eine Atrophie der Azinuszellen des Pankreas beobachtet. Weiterhin wurde bei Ratten, die 13 Wochen lang HED ≥16 mg/kg/Tag erhalten hatten, eine geringfügige Abnahme der trabekulären und kortikalen Knochenmasse beobachtet. Die humane Relevanz der in zwei Studien bei Hochdosishunden beobachteten Korneaschäden (Dystrophie mit einem Sicherheitsabstand ≥12 bezogen auf die systemische Exposition AUC bei 560 mg/Tag) ist unbekannt. Alle nennenswerten Befunde bei Ratten und Hunden klangen nach Erholungsphasen von 6 bis 13 Wochen vollständig oder teilweise ab.
• -Die Auswirkungen auf das Immunsystem, die in den Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe beobachtet wurden, sind vermutlich pharmakologisch bedingt. Eine dosisabhängige Verringerung der Immunglobulinreaktion (Antikörperantwort auf Immunstimulation) wurde festgestellt (low-observed-effect level, LOEL, 10 mg/kg/Tag = HED 1,6 mg/kg/Tag). Bei systemisch toxischen Dosen >100 mg/kg/Tag (HED >16 mg/kg/Tag), die bei der Ratte mit einer Verringerung des Körpergewichts und klinischen Anzeichen einer Stressantwort einhergingen, wurde eine lymphoide Depletion beobachtet. Die für den LOEL gemessene systemische Exposition (AUC) entspricht der bei mit 560 mg Ibrutinib pro Tag behandelten Patienten gemessenen Exposition.
• +Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden in Studien mit einer Dauer von bis zu 13 Wochen bei Ratten und Hunden beobachtet. Ibrutinib verursachte bei Ratten unter humanen Äquivalenzdosen (HED) ≥16 mg/kg/Tag und bei Hunden unter HED ≥32 mg/kg/Tag gastrointestinale Wirkungen (weiche Fäzes/Diarrhöe und/oder Entzündung). Ausserdem wurden bei Ratten unter HED ≥28 mg/kg/Tag und bei Hunden unter HED ≥32 mg/kg/Tag Wirkungen auf das lymphoide Gewebe (lymphoide Depletion) hervorgerufen. Bei Ratten wurde unter HED ≥6 mg/kg/Tag eine Atrophie der Azinuszellen des Pankreas beobachtet. Weiterhin wurde bei Ratten, die 13 Wochen lang HED ≥16 mg/kg/Tag erhalten hatten, eine geringfügige Abnahme der trabekulären und kortikalen Knochenmasse beobachtet. Die humane Relevanz der in zwei Studien bei Hochdosishunden beobachteten Korneaschäden (Dystrophie mit einem Sicherheitsabstand ≥12 bezogen auf die systemische Exposition AUC bei 560 mg/Tag) ist unbekannt. Alle nennenswerten Befunde bei Ratten und Hunden klangen nach Erholungsphasen von 6 bis 13 Wochen vollständig oder teilweise ab.
• +Die Auswirkungen auf das Immunsystem, die in den Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe beobachtet wurden, sind vermutlich pharmakologisch bedingt. Eine dosisabhängige Verringerung der Immunglobulinreaktion (Antikörperantwort auf Immunstimulation) wurde festgestellt (low-observed-effect level, LOEL, 10 mg/kg/Tag = HED 1,6 mg/kg/Tag). Bei systemisch toxischen Dosen >100 mg/kg/Tag (HED >16 mg/kg/Tag), die bei der Ratte mit einer Verringerung des Körpergewichts und klinischen Anzeichen einer Stressantwort einhergingen, wurde eine lymphoide Depletion beobachtet. Die für den LOEL gemessene systemische Exposition (AUC) entspricht der bei mit 560 mg Ibrutinib pro Tag behandelten Patienten gemessenen Exposition.
• -In einer 6-monatigen Studie mit transgenen Mäusen (Tg.rasH2) war Ibrutinib bei oralen Dosen von bis zu 2'000 mg/kg/Tag (entspricht einer ungefähr 23-mal (männliche Tiere) bis 37-mal (weibliche Tiere) höheren Exposition als bei Gabe einer Dosis von 560 mg pro Tag beim Menschen) nicht karzinogen.
• +In einer 6-monatigen Studie mit transgenen Mäusen (Tg.rasH2) war Ibrutinib bei oralen Dosen von bis zu 2'000 mg/kg/Tag (entspricht einer ungefähr 23-mal (männliche Tiere) bis 37-mal (weibliche Tiere) höheren Exposition als bei Gabe einer Dosis von 560 mg pro Tag beim Menschen) nicht karzinogen.
• -Die Wirkung von Ibrutinib auf die embryofötale Entwicklung wurde durch Gabe oraler Dosen von 10, 40 und 80 mg/kg/Tag an trächtigen Ratten untersucht. Ibrutinib ging bei einer Dosierung von 80 mg/kg/Tag (etwa die 14-fache AUC von Ibrutinib bzw. die 9,5-fache AUC des Dihydrodiol-Metaboliten verglichen mit Patienten unter 560 mg täglich) mit erhöhten Postimplantationsverlusten und vermehrten viszeralen Fehlbildungen (des Herzens und der grossen Gefässe) einher. Ibrutinib ging bei einer Dosierung von ≥40 mg/kg/Tag (≥ etwa der 5,6-fachen AUC von Ibrutinib bzw. der 4,0-fachen AUC des Dihydrodiol-Metaboliten verglichen mit Patienten unter 560 mg täglich) mit reduziertem Fötalgewicht einher.
• -Ibrutinib wurde ausserdem in Dosen von 5, 15 und 45 mg/kg/Tag oral an trächtige Kaninchen während der Phase der Organogenese verabreicht. In Dosen von 15 mg/kg/Tag oder höher ging Ibrutinib mit Fehlbildungen des Skeletts (Verschmelzung der Sternebrae) einher; in der Dosis 45 mg/kg/Tag war Ibrutinib mit erhöhten Postimplantationsverlusten verbunden. Ibrutinib verursachte bei Kaninchen Fehlbildungen in einer Dosis von 15 mg/kg/Tag (entsprechend ungefähr dem 2-fachen der Exposition (AUC) bei Patienten mit MCL unter 560 mg/Tag Ibrutinib bzw. dem 2,8-fachen der Exposition bei Patienten mit CLL oder MW unter 420 mg/Tag Ibrutinib).
• -Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden bis zur höchsten getesteten Dosis, 100 mg/kg/Tag [Humane Äquivalenz-dosis (HED): 16 mg/kg/Tag], keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Reproduktionsleistung beobachtet. Bei männlichen bzw. weiblichen Ratten entsprach der auf den AUC-Wert bezogene MOE (Margin of Exposure) bei dieser Dosisstufe dem 6- bzw. 22-fachen der mittleren im Steady State erzielten Exposition bei MCL-Patienten und dem 8- bzw. 30-fachen der mittleren im Steady State erzielten Expositionen bei CLL- oder MW-Patienten (MOE-Werte extrapoliert aus einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie bei Ratten).
• +Die Wirkung von Ibrutinib auf die embryofötale Entwicklung wurde durch Gabe oraler Dosen von 10, 40 und 80 mg/kg/Tag an trächtigen Ratten untersucht. Ibrutinib ging bei einer Dosierung von 80 mg/kg/Tag (etwa die 14-fache AUC von Ibrutinib bzw. die 9,5-fache AUC des Dihydrodiol-Metaboliten verglichen mit Patienten unter 560 mg täglich) mit erhöhten Postimplantationsverlusten und vermehrten viszeralen Fehlbildungen (des Herzens und der grossen Gefässe) einher. Ibrutinib ging bei einer Dosierung von ≥40 mg/kg/Tag (≥ etwa der 5,6-fachen AUC von Ibrutinib bzw. der 4,0-fachen AUC des Dihydrodiol-Metaboliten verglichen mit Patienten unter 560 mg täglich) mit reduziertem Fötalgewicht einher.
• +Ibrutinib wurde ausserdem in Dosen von 5, 15 und 45 mg/kg/Tag oral an trächtige Kaninchen während der Phase der Organogenese verabreicht. In Dosen von 15 mg/kg/Tag oder höher ging Ibrutinib mit Fehlbildungen des Skeletts (Verschmelzung der Sternebrae) einher; in der Dosis 45 mg/kg/Tag war Ibrutinib mit erhöhten Postimplantationsverlusten verbunden. Ibrutinib verursachte bei Kaninchen Fehlbildungen in einer Dosis von 15 mg/kg/Tag (entsprechend ungefähr dem 2-fachen der Exposition (AUC) bei Patienten mit MCL unter 560 mg/Tag Ibrutinib bzw. dem 2,8-fachen der Exposition bei Patienten mit CLL oder MW unter 420 mg/Tag Ibrutinib).
• +Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden bis zur höchsten getesteten Dosis, 100 mg/kg/Tag [Humane Äquivalenz-dosis (HED): 16 mg/kg/Tag], keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Reproduktionsleistung beobachtet. Bei männlichen bzw. weiblichen Ratten entsprach der auf den AUC-Wert bezogene MOE (Margin of Exposure) bei dieser Dosisstufe dem 6- bzw. 22-fachen der mittleren im Steady State erzielten Exposition bei MCL-Patienten und dem 8- bzw. 30-fachen der mittleren im Steady State erzielten Expositionen bei CLL- oder MW-Patienten (MOE-Werte extrapoliert aus einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie bei Ratten).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -IMBRUVICA 140 mg Filmtabletten: 28. [A]
• -IMBRUVICA 280 mg Filmtabletten: 28. [A]
• -IMBRUVICA 420 mg Filmtabletten: 28. [A]
• -IMBRUVICA 560 mg Filmtabletten: 28. [A]
• +IMBRUVICA 140 mg Filmtabletten: 28. [A]
• +IMBRUVICA 280 mg Filmtabletten: 28. [A]
• +IMBRUVICA 420 mg Filmtabletten: 28. [A]
• +IMBRUVICA 560 mg Filmtabletten: 28. [A]