• -Hartkapsel zu 0.1 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
• -Hartkapsel zu 0.25 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum flavum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
• -Hartkapsel zu 0.35 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum flavum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
• -Hartkapsel zu 0.5 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum rubrum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
• -Hartkapsel zu 1.0 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum flavum, ferrum oxydatum rubrum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
• +Hartkapsel zu 0.1 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
• +Hartkapsel zu 0.25 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum flavum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
• +Hartkapsel zu 0.35 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum flavum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
• +Hartkapsel zu 0.5 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum rubrum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
• +Hartkapsel zu 1.0 mg: Cellulosum microcristallinum silificatum (sMCC), hypromellosum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum flavum, ferrum oxydatum rubrum, lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidum, ferrum oxydatum nigrum, kalii hydroxidum.
• -Hartkapsel zu 0.1 mg: 1 Kapsel enthält 0.1 mg Talazoparib als Talazoparibtosylat. Weisse Kapsel aus Hypromellose (HPMC), mit schwarzem Aufdruck "Pfizer" und "TLZ 0.1" .
• -Hartkapsel zu 0.25 mg: 1 Kapsel enthält 0.25 mg Talazoparib als Talazoparibtosylat. Elfenbeinfarbene und weisse Kapsel aus Hypromellose (HPMC), mit schwarzem Aufdruck "Pfizer" und "TLZ 0.25" .
• -Hartkapsel zu 0.35 mg: 1 Kapsel enthält 0.35 mg Talazoparib als Talazoparibtosylat. Elfenbeinfarbene Kapsel aus Hypromellose (HPMC), mit schwarzem Aufdruck "Pfizer" und "TLZ 0.35" .
• -Hartkapsel zu 0.5 mg: 1 Kapsel enthält 0.5 mg Talazoparib als Talazoparibtosylat. Hellrosafarbene und weisse Kapsel aus Hypromellose (HPMC), mit schwarzem Aufdruck "Pfizer" und "TLZ 0.5" .
• -Hartkapsel zu 1.0 mg: 1 Kapsel enthält 1 mg Talazoparib als Talazoparibtosylat. Hellrote und weisse Kapsel aus Hypromellose (HPMC), mit schwarzem Aufdruck "Pfizer" und "TLZ 1" .
• +Hartkapsel zu 0.1 mg: 1 Kapsel enthält 0.1 mg Talazoparib als Talazoparibtosylat. Weisse Kapsel aus Hypromellose (HPMC), mit schwarzem Aufdruck "Pfizer" und "TLZ 0.1" .
• +Hartkapsel zu 0.25 mg: 1 Kapsel enthält 0.25 mg Talazoparib als Talazoparibtosylat. Elfenbeinfarbene und weisse Kapsel aus Hypromellose (HPMC), mit schwarzem Aufdruck "Pfizer" und "TLZ 0.25" .
• +Hartkapsel zu 0.35 mg: 1 Kapsel enthält 0.35 mg Talazoparib als Talazoparibtosylat. Elfenbeinfarbene Kapsel aus Hypromellose (HPMC), mit schwarzem Aufdruck "Pfizer" und "TLZ 0.35" .
• +Hartkapsel zu 0.5 mg: 1 Kapsel enthält 0.5 mg Talazoparib als Talazoparibtosylat. Hellrosafarbene und weisse Kapsel aus Hypromellose (HPMC), mit schwarzem Aufdruck "Pfizer" und "TLZ 0.5" .
• +Hartkapsel zu 1.0 mg: 1 Kapsel enthält 1 mg Talazoparib als Talazoparibtosylat. Hellrote und weisse Kapsel aus Hypromellose (HPMC), mit schwarzem Aufdruck "Pfizer" und "TLZ 1" .
• -Die empfohlene Dosis von Talzenna beträgt 1 mg einmal täglich. Die Patienten sind so lange zu behandeln, bis eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
• +Die empfohlene Dosis von Talzenna beträgt 1 mg einmal täglich. Die Patienten sind so lange zu behandeln, bis eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
• -Die empfohlene Dosis von Talzenna beträgt 0.5 mg einmal täglich in Kombination mit 160 mg Enzalutamid einmal täglich peroral. Die Patienten sollten bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität behandelt werden.
• +Die empfohlene Dosis von Talzenna beträgt 0.5 mg einmal täglich in Kombination mit 160 mg Enzalutamid einmal täglich peroral. Die Patienten sollten bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität behandelt werden.
• -Für eine Dosisreduzierung stehen die Hartkapseln zu 0.35 mg, 0.25 mg und 0.1 mg zur Verfügung.
• +Für eine Dosisreduzierung stehen die Hartkapseln zu 0.35 mg, 0.25 mg und 0.1 mg zur Verfügung.
• -Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit wird eine Dosisanpassung von Talzenna oder eine Unterbrechung der Behandlung empfohlen (siehe Tabelle 1). Die empfohlenen Dosisreduktionsstufen für die Monotherapie mit Talazoparib (Mammakarzinom) und für die Anwendung von Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid (Prostatakarzinom) sind in Tabellen 2 und 3 angegeben.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Talzenna und während der Behandlung monatlich, sowie wenn klinisch indiziert, sollte ein grosses Blutbild erstellt werden (siehe Tabelle 1 und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit wird eine Dosisanpassung von Talzenna oder eine Unterbrechung der Behandlung empfohlen (siehe Tabelle 1). Die empfohlenen Dosisreduktionsstufen für die Monotherapie mit Talazoparib (Mammakarzinom) und für die Anwendung von Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid (Prostatakarzinom) sind in Tabellen 2 und 3 angegeben.
• +Vor Beginn der Behandlung mit Talzenna und während der Behandlung monatlich, sowie wenn klinisch indiziert, sollte ein grosses Blutbild erstellt werden (siehe Tabelle 1 und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• - Unterbrechen der Wiederaufnahme der Talzenna-Gabe
• + Unterbrechen der Wiederaufnahme der Talzenna-Gabe
• - 
• -Tabelle 2. Dosisreduktionsstufen für die Talazoparib-Monotherapie (Mammakarzinom)
• - Talazoparib-Dosisstufe (Mammakarzinom)
• +Tabelle 2. Dosisreduktionsstufen für die Talazoparib-Monotherapie (Mammakarzinom)
• + Talazoparib-Dosisstufe (Mammakarzinom)
• - 
• -Tabelle 3. Dosisreduktionsstufen für Talazoparib bei Anwendung in Kombination mit Enzalutamid (Prostatakarzinom)
• - Talazoparib-Dosisstufe (Prostatakarzinom)
• +Tabelle 3. Dosisreduktionsstufen für Talazoparib bei Anwendung in Kombination mit Enzalutamid (Prostatakarzinom)
• + Talazoparib-Dosisstufe (Prostatakarzinom)
• - 
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤1x obere Normgrenze [upper limit of normal, ULN] und Aspartat-Aminotransferase [AST] >ULN oder Gesamtbilirubin >1.0 bis 1.5x ULN und beliebige AST), mässiger Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >1.5 bis 3.0x ULN und beliebige AST) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >3.0x ULN und beliebige AST) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤1x obere Normgrenze [upper limit of normal, ULN] und Aspartat-Aminotransferase [AST] >ULN oder Gesamtbilirubin >1.0 bis 1.5x ULN und beliebige AST), mässiger Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >1.5 bis 3.0x ULN und beliebige AST) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >3.0x ULN und beliebige AST) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (60 ml/min ≤Kreatinin-Clearance [CrCl] <90 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (30 ml/min ≤CrCl <60 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis von Talzenna 0.75 mg einmal täglich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (15 ml/min ≤CrCl <30 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis von Talzenna einmal täglich 0.5 mg. Talzenna wurde bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (60 ml/min ≤Kreatinin-Clearance [CrCl] <90 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (30 ml/min ≤CrCl <60 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis von Talzenna 0.75 mg einmal täglich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (15 ml/min ≤CrCl <30 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis von Talzenna einmal täglich 0.5 mg. Talzenna wurde bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (60 ml/min ≤Kreatinin-Clearance [CrCl] <90 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (30 ml/min ≤CrCl <60 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis von Talzenna 0.35 mg einmal täglich in Kombination mit Enzalutamid einmal täglich peroral. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (15 ml/min ≤CrCl <30 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis von Talzenna einmal täglich 0.25 mg in Kombination mit Enzalutamid einmal täglich. Talzenna wurde bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (60 ml/min ≤Kreatinin-Clearance [CrCl] <90 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (30 ml/min ≤CrCl <60 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis von Talzenna 0.35 mg einmal täglich in Kombination mit Enzalutamid einmal täglich peroral. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (15 ml/min ≤CrCl <30 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis von Talzenna einmal täglich 0.25 mg in Kombination mit Enzalutamid einmal täglich. Talzenna wurde bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Bei mit Talazoparib behandelten Patienten wurde über Myelosuppression mit Anämie, Leukopenie/Neutropenie und/oder Thrombozytopenie berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Behandlung mit Talazoparib darf erst begonnen werden, wenn sich die Patienten von einer durch eine vorherige Therapie verursachten hämatologischen Toxizität erholt haben (≤Grad 1).
• +Bei mit Talazoparib behandelten Patienten wurde über Myelosuppression mit Anämie, Leukopenie/Neutropenie und/oder Thrombozytopenie berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Behandlung mit Talazoparib darf erst begonnen werden, wenn sich die Patienten von einer durch eine vorherige Therapie verursachten hämatologischen Toxizität erholt haben (≤Grad 1).
• -In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren führte die gleichzeitige Gabe des Pgp-Inhibitors Itraconazol (mehrfacher 100 mg Dosen zweimal täglich), mit Talazoparib (0.5 mg Einzeldosis), zu einer Erhöhung der Gesamtexposition (AUCinf) und der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Talazoparib auf das 1.56-Fache bzw. 1.40-Fache, verglichen mit der alleinigen Gabe von 0.5 mg Talazoparib.
• +In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren führte die gleichzeitige Gabe des Pgp-Inhibitors Itraconazol (mehrfacher 100 mg Dosen zweimal täglich), mit Talazoparib (0.5 mg Einzeldosis), zu einer Erhöhung der Gesamtexposition (AUCinf) und der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Talazoparib auf das 1.56-Fache bzw. 1.40-Fache, verglichen mit der alleinigen Gabe von 0.5 mg Talazoparib.
• -In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren führte die gleichzeitige Gabe des Pgp-Induktors Rifampin (mehrfache 600 mg Dosen einmal täglich) mit Talazoparib (1 mg Einzeldosis) zu einer Erhöhung der Talazoparib Cmax auf das 1.37-Fache, während die AUCinf nicht beeinflusst wurde, verglichen mit der alleinigen Gabe von 1 mg Talazoparib. Eine Dosisanpassung bei Anwendung von Pgp-Induktoren ist nicht nötig.
• +In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren führte die gleichzeitige Gabe des Pgp-Induktors Rifampin (mehrfache 600 mg Dosen einmal täglich) mit Talazoparib (1 mg Einzeldosis) zu einer Erhöhung der Talazoparib Cmax auf das 1.37-Fache, während die AUCinf nicht beeinflusst wurde, verglichen mit der alleinigen Gabe von 1 mg Talazoparib. Eine Dosisanpassung bei Anwendung von Pgp-Induktoren ist nicht nötig.
• -Das allgemeine Sicherheitsprofil von Talazoparib basiert auf zusammengefassten Daten von 1201 Patienten, einschliesslich 690 Patienten, die in klinischen Studien Talazoparib als Monotherapie in einer Dosierung von 1 mg täglich zur Behandlung solider Tumore erhielten, und 511 Patienten mit mCRPC, die in der TALAPRO-2-Studie 0.5 mg Talazoparib in Kombination mit 160 mg Enzalutamid erhielten.
• -In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten (≥20%) unerwünschten Wirkungen Anämie (57.0%), Ermüdung (52.8%), Übelkeit (34.9%), Neutropenie (30.7%), Thrombozytopenie (25.8%) und Appetit vermindert (20.9%). Die häufigsten (≥10%) auf Talazoparib zurückzuführenden unerwünschten Wirkungen vom Grad ≥3 waren Anämie (39.4%), Neutropenie (16.5%) und Thrombozytopenie (11.0%).
• -Dosisanpassungen (Dosisreduzierungen oder -unterbrechungen) aufgrund einer beliebigen unerwünschten Wirkung waren bei 58.7% der mit 1 mg Talazoparib als Monotherapie behandelten Patienten notwendig. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu Dosisanpassungen führten, waren Anämie (33.5%), Neutropenie (11.7%) und Thrombozytopenie (9.9%).
• +Das allgemeine Sicherheitsprofil von Talazoparib basiert auf zusammengefassten Daten von 1201 Patienten, einschliesslich 690 Patienten, die in klinischen Studien Talazoparib als Monotherapie in einer Dosierung von 1 mg täglich zur Behandlung solider Tumore erhielten, und 511 Patienten mit mCRPC, die in der TALAPRO-2-Studie 0.5 mg Talazoparib in Kombination mit 160 mg Enzalutamid erhielten.
• +In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten (≥20%) unerwünschten Wirkungen Anämie (57.0%), Ermüdung (52.8%), Übelkeit (34.9%), Neutropenie (30.7%), Thrombozytopenie (25.8%) und Appetit vermindert (20.9%). Die häufigsten (≥10%) auf Talazoparib zurückzuführenden unerwünschten Wirkungen vom Grad ≥3 waren Anämie (39.4%), Neutropenie (16.5%) und Thrombozytopenie (11.0%).
• +Dosisanpassungen (Dosisreduzierungen oder -unterbrechungen) aufgrund einer beliebigen unerwünschten Wirkung waren bei 58.7% der mit 1 mg Talazoparib als Monotherapie behandelten Patienten notwendig. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu Dosisanpassungen führten, waren Anämie (33.5%), Neutropenie (11.7%) und Thrombozytopenie (9.9%).
• -Dosisunterbrechungen aufgrund von unerwünschten Wirkungen waren bei 61.1% der mCRPC-Patienten erforderlich, die Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid erhielten. Die diesbezüglich häufigste unerwünschte Wirkung war Anämie (43.6%). Dosisreduzierungen aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurden bei 52.8% der mit Talazoparib behandelten Patienten durchgeführt. Die diesbezüglich häufigste unerwünschte Wirkung war Anämie (43.4%). Ein dauerhaftes Absetzen von Talazoparib aufgrund von unerwünschten Wirkungen war bei 17.2% der Patienten erforderlich. Die diesbezüglich häufigste unerwünschte Wirkung war Anämie (7.4%). Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Talazoparib lag bei 86 Wochen (Bereich 0.29–186.14) für Kohorte 1 und bei 63.29 Wochen (Bereich 1.43-169.86) für Kohorte 2 der TALAPRO-2-Studie.
• -Die Auswahl der unerwünschten Wirkungen basiert auf zusammengefassten Daten aus 8 Studien (n=1201). Die unerwünschten Wirkungen sind geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: "Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (<1/10, ≥1/100), "gelegentlich" (<1/100, ≥1/1'000), "selten" (<1/1'000, ≥1/10'000), "sehr selten" (<1/10'000).
• +Dosisunterbrechungen aufgrund von unerwünschten Wirkungen waren bei 61.1% der mCRPC-Patienten erforderlich, die Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid erhielten. Die diesbezüglich häufigste unerwünschte Wirkung war Anämie (43.6%). Dosisreduzierungen aufgrund von unerwünschten Wirkungen wurden bei 52.8% der mit Talazoparib behandelten Patienten durchgeführt. Die diesbezüglich häufigste unerwünschte Wirkung war Anämie (43.4%). Ein dauerhaftes Absetzen von Talazoparib aufgrund von unerwünschten Wirkungen war bei 17.2% der Patienten erforderlich. Die diesbezüglich häufigste unerwünschte Wirkung war Anämie (7.4%). Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Talazoparib lag bei 86 Wochen (Bereich 0.29–186.14) für Kohorte 1 und bei 63.29 Wochen (Bereich 1.43-169.86) für Kohorte 2 der TALAPRO-2-Studie.
• +Die Auswahl der unerwünschten Wirkungen basiert auf zusammengefassten Daten aus 8 Studien (n=1201). Die unerwünschten Wirkungen sind geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: "Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (<1/10, ≥1/100), "gelegentlich" (<1/100, ≥1/1'000), "selten" (<1/1'000, ≥1/10'000), "sehr selten" (<1/10'000).
• -Gelegentlich: Myelodysplastisches Syndrom/Akute myeloische Leukämie (0.2% [Grad 3: <0.1%, Grad 4: <0.1%]).
• +Gelegentlich: Myelodysplastisches Syndrom/Akute myeloische Leukämie (0.2% [Grad 3: <0.1%, Grad 4: <0.1%]).
• -Sehr häufig: Thrombozytopenie (25.8% [Grad 3: 8.1%, Grad 4: 2.9%]; umfasst "Preferred Terms" [PTs] Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl vermindert), Anämie (57% [Grad 3: 38%, Grad 4: 1.4%]; umfasst PTs Anämie, Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt und Erythrozytenzahl erniedrigt), Neutropenie (30.7% [Grad 3: 15%, Grad 4: 1.5%]; umfasst PTs Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt), Leukopenie (18% [Grad 3: 4.7%, Grad 4: 0.2%]; umfasst PTs Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt).
• +Sehr häufig: Thrombozytopenie (25.8% [Grad 3: 8.1%, Grad 4: 2.9%]; umfasst "Preferred Terms" [PTs] Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl vermindert), Anämie (57% [Grad 3: 38%, Grad 4: 1.4%]; umfasst PTs Anämie, Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt und Erythrozytenzahl erniedrigt), Neutropenie (30.7% [Grad 3: 15%, Grad 4: 1.5%]; umfasst PTs Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt), Leukopenie (18% [Grad 3: 4.7%, Grad 4: 0.2%]; umfasst PTs Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt).
• -Sehr häufig: Appetit vermindert (20.9% [Grad 3: 0.9%]).
• +Sehr häufig: Appetit vermindert (20.9% [Grad 3: 0.9%]).
• -Sehr häufig: Schwindelgefühl (14.1% [Grad 3: 0.3%, Grad 4: <0.1%]), Kopfschmerz (18.0% [Grad 3: 0.7%.]).
• +Sehr häufig: Schwindelgefühl (14.1% [Grad 3: 0.3%, Grad 4: <0.1%]), Kopfschmerz (18.0% [Grad 3: 0.7%.]).
• -Häufig: Venöse Thromboembolie (3.3% [Grad 3: 2.0%, Grad 4: 0.2%, Grad 5: <0.1%], umfasst PTs Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Embolie und Thrombose).
• +Häufig: Venöse Thromboembolie (3.3% [Grad 3: 2.0%, Grad 4: 0.2%, Grad 5: <0.1%], umfasst PTs Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Embolie und Thrombose).
• -Sehr häufig: Erbrechen (14.8% [Grad 3: 0.7%]), Diarrhoe (18.3% [Grad 3: 0.3%]), Übelkeit (34.9% [Grad 3: 0.9%]) Abdominalschmerz (14.6% [Grad 3: 1%]; umfasst PTs Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, abdominale Beschwerden und Schmerzen Unterbauch).
• +Sehr häufig: Erbrechen (14.8% [Grad 3: 0.7%]), Diarrhoe (18.3% [Grad 3: 0.3%]), Übelkeit (34.9% [Grad 3: 0.9%]) Abdominalschmerz (14.6% [Grad 3: 1%]; umfasst PTs Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, abdominale Beschwerden und Schmerzen Unterbauch).
• -Sehr häufig: Ermüdung (52.8% [Grad 3: 5.3%]; umfasst PTs Ermüdung und Asthenie).
• +Sehr häufig: Ermüdung (52.8% [Grad 3: 5.3%]; umfasst PTs Ermüdung und Asthenie).
• -Die Auswirkungen von Talazoparib auf die Repolarisation des Herzens wurde mithilfe zeitlich abgeglichener Elektrokardiogramme (EKG) bewertet, wobei der Zusammenhang zwischen der Veränderung der herzfrequenzkorrigierten QT-Zeit (QTc) gegenüber Baseline und den entsprechenden Talazoparib-Plasmakonzentrationen bei 37 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht wurde. Talazoparib hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf eine Verlängerung der QTc bei der klinisch empfohlenen Höchstdosis von 1 mg einmal täglich.
• +Die Auswirkungen von Talazoparib auf die Repolarisation des Herzens wurde mithilfe zeitlich abgeglichener Elektrokardiogramme (EKG) bewertet, wobei der Zusammenhang zwischen der Veränderung der herzfrequenzkorrigierten QT-Zeit (QTc) gegenüber Baseline und den entsprechenden Talazoparib-Plasmakonzentrationen bei 37 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht wurde. Talazoparib hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf eine Verlängerung der QTc bei der klinisch empfohlenen Höchstdosis von 1 mg einmal täglich.
• -Die Anwendung von Talazoparib im Vergleich zu Chemotherapie (Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin, Vinorelbin) bei Patienten mit HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit BRCA-Keimbahnmutation, die zuvor höchstens 3 zytotoxische Chemotherapie-Behandlungsschemata gegen ihre lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten haben, wurde in einer offenen, randomisierten, parallel durchgeführten, 2-armigen, multizentrischen Studie (Studie 1009) untersucht.
• +Die Anwendung von Talazoparib im Vergleich zu Chemotherapie (Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin, Vinorelbin) bei Patienten mit HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit BRCA-Keimbahnmutation, die zuvor höchstens 3 zytotoxische Chemotherapie-Behandlungsschemata gegen ihre lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten haben, wurde in einer offenen, randomisierten, parallel durchgeführten, 2-armigen, multizentrischen Studie (Studie 1009) untersucht.
• -Insgesamt wurden 431 Patienten im Verhältnis 2:1 auf Talazoparib (n=287) oder Chemotherapie (n=144) randomisiert. Die Patienten wurden hinsichtlich der Anzahl vorausgegangener zytotoxischer Chemotherapien (0 vs. 1, 2 oder 3), des "Dreifach-Negativ-Status" (dreifach negativer Brustkrebs [TNBC] vs. Nicht-TNBC) und Metastasen des Zentralnervensystems (ja/nein) stratifiziert. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen im Allgemeinen vergleichbar. Das mediane Alter lag bei 45 Jahren (Bereich 27-84 Jahre, 63% <50 Jahre, 9% ≥65 Jahre) im Talazoparib-Arm und bei 50 Jahren (Bereich 24-88, 47% <50 Jahre, 7% ≥65 Jahre) im Chemotherapie-Arm. Die Mehrzahl der Patienten im Talazoparib- bzw. Chemotherapie-Arm waren weiss (66.9% bzw. 75.0%) und weiblich (99% bzw. 98%). Sieben Patienten (4 [1.7%] im Talazoparib-Arm, 3 [2.1%] im Chemotherapie-Arm) insgesamt waren männlichen Geschlechts Der ECOG Performance Status bei Einschluss in die Studie war bei 97.7% der Patienten 0 oder 1. Ca. 55.9% der Patienten wiesen eine Hormonrezeptor-positive (entweder Östrogenrezeptor[ER]-positive oder Progesteronrezeptor[PR]-positive) Erkrankung auf; 44.1% der Patienten wiesen eine TNBC auf. 38.3% der Patienten hatten keine Vorbehandlung gegen eine fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten, 37.4% hatten 1, 19.7% 2 und 4.6% >3 vorherige Behandlungsschemata. 76 der Patienten waren mit Platin vorbehandelt worden. Insgesamt hatten 88% der Patienten mit Hormonrezeptor-positiver Erkrankung eine vorherige endokrine Therapie; in der Gruppe mit einer fortgeschrittenen Erkrankung waren es 58.5% der Patienten, welche eine vorherige endokrine Therapie erhalten hatten.
• +Insgesamt wurden 431 Patienten im Verhältnis 2:1 auf Talazoparib (n=287) oder Chemotherapie (n=144) randomisiert. Die Patienten wurden hinsichtlich der Anzahl vorausgegangener zytotoxischer Chemotherapien (0 vs. 1, 2 oder 3), des "Dreifach-Negativ-Status" (dreifach negativer Brustkrebs [TNBC] vs. Nicht-TNBC) und Metastasen des Zentralnervensystems (ja/nein) stratifiziert. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen im Allgemeinen vergleichbar. Das mediane Alter lag bei 45 Jahren (Bereich 27-84 Jahre, 63% <50 Jahre, 9% ≥65 Jahre) im Talazoparib-Arm und bei 50 Jahren (Bereich 24-88, 47% <50 Jahre, 7% ≥65 Jahre) im Chemotherapie-Arm. Die Mehrzahl der Patienten im Talazoparib- bzw. Chemotherapie-Arm waren weiss (66.9% bzw. 75.0%) und weiblich (99% bzw. 98%). Sieben Patienten (4 [1.7%] im Talazoparib-Arm, 3 [2.1%] im Chemotherapie-Arm) insgesamt waren männlichen Geschlechts Der ECOG Performance Status bei Einschluss in die Studie war bei 97.7% der Patienten 0 oder 1. Ca. 55.9% der Patienten wiesen eine Hormonrezeptor-positive (entweder Östrogenrezeptor[ER]-positive oder Progesteronrezeptor[PR]-positive) Erkrankung auf; 44.1% der Patienten wiesen eine TNBC auf. 38.3% der Patienten hatten keine Vorbehandlung gegen eine fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten, 37.4% hatten 1, 19.7% 2 und 4.6% >3 vorherige Behandlungsschemata. 76 der Patienten waren mit Platin vorbehandelt worden. Insgesamt hatten 88% der Patienten mit Hormonrezeptor-positiver Erkrankung eine vorherige endokrine Therapie; in der Gruppe mit einer fortgeschrittenen Erkrankung waren es 58.5% der Patienten, welche eine vorherige endokrine Therapie erhalten hatten.
• -Studie TALAPRO-2
• -Bei der Studie TALAPRO-2 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der Patienten (n=1035) mit mCRPC (davon n=399 mit HRR-Gen-mutiertem [HRRm] mCRPC) im Verhältnis 1:1 auf eine Behandlung mit 0.5 mg Talazoparib einmal täglich in Kombination mit 160 mg Enzalutamid einmal täglich oder auf einen Vergleichsarm mit Placebo in Kombination mit Enzalutamid 160 mg einmal täglich randomisiert wurden. Alle Patienten erhielten ein GnRH-Analogon oder hatten sich zuvor einer beidseitigen Orchiektomie unterzogen und mussten eine Krankheitsprogression unter einer Androgendeprivationstherapie, definiert als PSA-Progression und/oder Progression der Weichteilerkrankung gemäss RECIST 1.1 und/oder Progression der Knochenerkrankung gemäss PCWG3-Kriterien, aufweisen. Eine vorherige Behandlung mit Abirateron oder eine Taxan-basierte Chemotherapie bei metastasiertem kastrationssensitivem Prostatakarzinom (mCSPC) war zulässig.
• -Die HRRm Patienten mussten eine Mutation in mindestens einem der 12 Gene aufweisen, die am HRR-Signalweg beteiligt sind (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2, or RAD51C). Dies wurde prospektiv mittels next generation sequencing des Tumorgewebes mit dem FoundationOne CDx Test oder mittels zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) mit dem FoundationOne Liquid CDx Test bestimmt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorheriger Behandlung mit Abirateron oder Taxan-basierter Chemotherapie im Vergleich zu keiner solcher vorausgegangener Behandlung.
• -Das mediane Alter in der HRRm Population betrug in beiden Gruppen 70 Jahre (Bereich 41-90 Jahre). 68% der Teilnehmer waren weiss, 21% asiatisch und 3% schwarz. Die meisten Teilnehmer (62%) in beiden Gruppen hatten einen ECOG-Performance-Status von 0. Bei den mit Talazoparib behandelten Patienten lag der Anteil der Patienten mit einer nach RECIST 1.1 messbaren Erkrankung bei der Baseline gemäss BICR bei 35%. 37% der Patienten hatten zuvor Abirateron oder eine Taxan-basierte Chemotherapie erhalten. Alle Patienten (100%) hatten Tumore mit HRR-Genmutationen.
• +Randomisierte Phase-III-Studie C3441021 (TALAPRO-2)
• +Bei der Studie TALAPRO-2 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der Patienten (n=1035) mit mCRPC (davon n=399 mit HRR-Gen-mutiertem [HRRm] mCRPC) im Verhältnis 1:1 auf eine Behandlung mit 0.5 mg Talazoparib einmal täglich in Kombination mit 160 mg Enzalutamid einmal täglich oder auf einen Vergleichsarm mit Placebo in Kombination mit Enzalutamid 160 mg einmal täglich randomisiert wurden. Alle Patienten erhielten ein GnRH-Analogon oder hatten sich zuvor einer beidseitigen Orchiektomie unterzogen und mussten eine Krankheitsprogression unter einer Androgendeprivationstherapie, definiert als PSA-Progression und/oder Progression der Weichteilerkrankung gemäss RECIST 1.1 und/oder Progression der Knochenerkrankung gemäss PCWG3-Kriterien, aufweisen. Eine vorherige Behandlung mit Abirateron oder eine Taxan-basierte Chemotherapie bei kastrationssensitivem Prostatakarzinom (CSPC) war zulässig.
• +Der Tumor-HRR-Genmutationsstatus wurde prospektiv mittels next generation sequencing des Tumorgewebes mit dem FoundationOne CDx Test oder mittels zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) mit dem FoundationOne Liquid CDx Test bestimmt. Die HRRm Patienten mussten eine Mutation in mindestens einem der 12 Gene aufweisen, die am HRR-Signalweg beteiligt sind (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2, or RAD51C). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorheriger Behandlung mit Abirateron oder Taxan-basierter Chemotherapie im Vergleich zu keiner solcher vorausgegangener Behandlung.
• +Das mediane Alter in der HRRm Population betrug in beiden Gruppen 70 Jahre (Bereich 41-90 Jahre). 68% der Teilnehmer waren weiss, 21% asiatisch und 3% schwarz. Die meisten Teilnehmer (62%) in beiden Gruppen hatten einen ECOG-Performance-Status von 0. Bei den mit Talazoparib behandelten Patienten lag der Anteil der Patienten mit einer nach RECIST 1.1 messbaren Erkrankung bei der Baseline gemäss BICR bei 36%. 37% der Patienten hatten zuvor Abirateron oder eine Taxan-basierte Chemotherapie erhalten. Alle Patienten (100%) hatten Tumore mit HRR-Genmutationen.
• -Es wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des gemäss BICR beurteilten rPFS für Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Enzalutamid nachgewiesen. Die OS-Daten waren zum Zeitpunkt der finalen rPFS-Analyse noch unreif.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse von TALAPRO-2 bei HRRm mCRPC sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• -Tabelle 4. Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse – TALAPRO-2 (HRRm mCRPC)*
• - Talazoparib + Placebo + Enzalutami
• +Es wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des gemäss BICR beurteilten rPFS und OS (zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse) für Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Enzalutamid nachgewiesen. Übereinstimmende Ergebnisse wurden unabhängig von einer vorherigen Abirateron- oder Taxan-basierten Chemotherapiebeobachtet. Die OS-Daten waren zum Zeitpunkt der finalen rPFS-Analyse noch unreif.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse von TALAPRO-2 bei HRRm mCRPC sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• +Tabelle 4. Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse – TALAPRO-2 (HRRm mCRPC)*
• + Talazoparib + Placebo + Enzalutami
• -rPFS gemäss BICR n=200 n=199
• +rPFS gemäss BICR* n=200 n=199
• -Interim-OS Analyse
• -Ereignisse, Anzahl (%) 43 (21.5) 53 (26.6)
• -Median Monate (95% CI) NR (36.4, NR) 33.7 (27.6, NR)
• -Hazard-Ratio (95% CI)a 0.687 (0.458, 1.031)
• -
• +OS Analyse*
• +Ereignisse, Anzahl (%) 93 (46.5) 126 (63.3)
• +Median Monate (95% CI) 45.1 (35.4, NR) 31.1 (27.3, 35.4)
• +Hazard-Ratio (95% CI)a 0.622 (0.475, 0.814)
• +p-Wertb 0.0005
• +
• -Konfidenzintervall (confidence interval); CRPC =
• -kastrationsresistentes Prostatakarzinom
• -(castration-resistant prostate cancer); HRR = homologe
• -Rekombinationsreparatur; ITT = Intent-to-Treat; n =
• -Anzahl Patienten; NHT = neuartige Hormontherapie; NR =
• -nicht erreicht (not reached); rPFS = radiologisches
• -progressionsfreies Überleben (radiographic
• -progression-free survival). * rPFS und interim OS
• -basieren auf dem Date Cutoff vom 03. Oktober 2022 und
• +Konfidenzintervall (confidence interval); mCRPC =
• +metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom
• +(metastatic castration-resistant prostate cancer); HRR
• += homologe Rekombinationsreparatur (homologous
• +recombination repair); ITT = Intent-to-Treat; n =
• +Anzahl Patienten; NR = nicht erreicht (not reached); OS
• += Gesamtüberleben (Overall Survival); rPFS =
• +radiologisches progressionsfreies Überleben
• +(radiographic progression-free survival). * rPFS
• +basiert auf dem Date Cutoff vom 03. Oktober 2022 und
• -(95%-KI: 16.5, 19.5) im Talazoparib-plus-Enzalutamid-Arm
• - und 16.8 Monaten (95%-KI: 13.9, 19.9) im
• -Placebo-plus-Enzalutamid-Arm und einem medianen
• -Follow-up des OS von 22.2 Monaten (95%-KI: 19.4, 23.0)
• -im Talazoparib-plus-Enzalutamid-Arm und 20.2 Monaten
• -(95%-KI: 17.3, 22.0) im Placebo-plus-Enzalutamid-Arm. a
• -Hazard Ratio basierend auf dem Cox-Proportional-Hazard-M
• -odell, stratifiziert nach vorheriger Behandlung mit NHT
• -(Abirateron) oder Taxan-basierter Chemotherapie für
• -CRPC (ja vs. nein), mit <1 zugunsten von Talazoparib.
• -b. p-Wert (1-seitig) aus dem Log-Rank-Test,
• -stratifiziert nach vorheriger Behandlung mit NHT
• -(Abirateron) oder Taxan-basierter Chemotherapie bei
• -CRPC.
• +(95%-CI: 16.5, 19.5) im Talazoparib-plus-Enzalutamid-Arm
• + und 16.8 Monaten (95%-CI: 13.9, 19.9) im
• +Placebo-plus-Enzalutamid-Arm. OS basiert auf einem Data
• +Cutoff vom 03. September 2024 (finale OS-Analyse) und
• +einem medianen Follow-up des OS von 44.2 Monaten
• +(95%-CI: 40.3, 45.4) im Talazoparib-plus-Enzalutamid-Arm
• + und 44.4 Monaten (95%-CI: 41.0, 46.9) im
• +Placebo-plus-Enzalutamid-Arm. a. Hazard Ratio basierend
• +auf dem Cox-Proportional-Hazard-Modell, stratifiziert
• +nach vorheriger Behandlung mit NHT (Abirateron) oder
• +Taxan-basierter Chemotherapie für CRPC (ja vs. nein),
• +mit <1 zugunsten von Talazoparib. b.p-Werte (2-seitig)
• +aus dem Log-Rank-Test, stratifiziert nach vorheriger
• +Behandlung mit NHT (Abirateron) oder Taxan-basierter
• +Chemotherapie bei CRPC.
• - 
• +Zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse betrug das mediane rPFS 30.7 Monate (95% CI: 24.3, 38.5) bei Patienten, die Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid erhielten, und 12.3 Monate (95% CI: 11.0, 16.5) bei Patienten, die Placebo in Kombination mit Enzalutamid erhielten (HR=0.468, 95% CI: 0.359, 0.612).
• -Von den 494 Patienten, die Talazoparib erhielten, waren 85 (17.2%) Patienten ≥65 Jahre alt. Im Allgemeinen wurden keine Unterschiede zwischen diesen und jüngeren Patienten im Hinblick auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Talazoparib beobachtet, jedoch kann eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen nicht ausgeschlossen werden.
• +Von den 494 Patienten, die Talazoparib erhielten, waren 85 (17.2%) Patienten ≥65 Jahre alt. Im Allgemeinen wurden keine Unterschiede zwischen diesen und jüngeren Patienten im Hinblick auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Talazoparib beobachtet, jedoch kann eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen nicht ausgeschlossen werden.
• -Die Talazoparib-Exposition stieg im Allgemeinen nach täglicher Gabe mehrerer Dosen über den gesamten Bereich von 0.025 mg bis 2 mg hinweg proportional zur Dosis an. Nach wiederholter täglicher Gabe von 1 mg Talazoparib als Monotherapie an Mammakarzinom-Patienten lagen das geometrische Mittel (% Variationskoeffizient [VK]) der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die höchste beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von Talazoparib im Steady State im Bereich von 126 (107) ng•h/ml bis 208 (37) ng•h/ml bzw. 11 (90) ng/ml bis 19 (27) ng/ml.
• -Nach peroraler Verabreichung von 0.5 mg Talazoparib einmal täglich in Kombination mit Enzalutamid bei mCRPC-Patienten lag der geometrische Mittelwert (VK%) des Ctrough im Steady-State über alle Besuchstermine hinweg zwischen 3.29 und 3.68 ng/ml (45 bis 48%).
• -Nach wiederholter täglicher Gabe erreichten die Talazoparib-Plasmakonzentrationen den Steady State innerhalb von 2 bis 3 Wochen bei der Monotherapie und innerhalb von 9 Wochen bei der Kombinationstherapie mit Enzalutamid. Das mediane Akkumulationsverhältnis von Talazoparib nach wiederholter oraler Gabe von 1 mg einmal täglich als Monotherapie lag im Bereich von 2.3 bis 5.2.
• +Die Talazoparib-Exposition stieg im Allgemeinen nach täglicher Gabe mehrerer Dosen über den gesamten Bereich von 0.025 mg bis 2 mg hinweg proportional zur Dosis an. Nach wiederholter täglicher Gabe von 1 mg Talazoparib als Monotherapie an Mammakarzinom-Patienten lagen das geometrische Mittel (% Variationskoeffizient [VK]) der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die höchste beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von Talazoparib im Steady State im Bereich von 126 (107) ng•h/ml bis 208 (37) ng•h/ml bzw. 11 (90) ng/ml bis 19 (27) ng/ml.
• +Nach peroraler Verabreichung von 0.5 mg Talazoparib einmal täglich in Kombination mit Enzalutamid bei mCRPC-Patienten lag der geometrische Mittelwert (VK%) des Ctrough im Steady-State über alle Besuchstermine hinweg zwischen 3.29 und 3.68 ng/ml (45 bis 48%).
• +Nach wiederholter täglicher Gabe erreichten die Talazoparib-Plasmakonzentrationen den Steady State innerhalb von 2 bis 3 Wochen bei der Monotherapie und innerhalb von 9 Wochen bei der Kombinationstherapie mit Enzalutamid. Das mediane Akkumulationsverhältnis von Talazoparib nach wiederholter oraler Gabe von 1 mg einmal täglich als Monotherapie lag im Bereich von 2.3 bis 5.2.
• -Auswirkungen von Nahrung: Die Einnahme mit Nahrung führte zu einer Reduktion der Geschwindigkeit, nicht aber des Umfangs der Resorption von Talazoparib. Nach einer einzelnen oralen Dosis von 0.5 mg Talazoparib in Kombination mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (ca. 827 Kalorien, 57% Fett) waren die mittlere Cmax von Talazoparib um ca. 46% reduziert und die mediane Tmax von 1 auf 4 Stunden verlängert, während die AUCinf nicht beeinflusst wurde.
• +Auswirkungen von Nahrung: Die Einnahme mit Nahrung führte zu einer Reduktion der Geschwindigkeit, nicht aber des Umfangs der Resorption von Talazoparib. Nach einer einzelnen oralen Dosis von 0.5 mg Talazoparib in Kombination mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (ca. 827 Kalorien, 57% Fett) waren die mittlere Cmax von Talazoparib um ca. 46% reduziert und die mediane Tmax von 1 auf 4 Stunden verlängert, während die AUCinf nicht beeinflusst wurde.
• -Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vss/F) von Talazoparib betrug 420 l. In vitro ist Talazoparib zu ca. 74% an Plasmaproteine gebunden, wobei dies über den Konzentrationsbereich von 0.01 µM bis 1 µM hinweg nicht konzentrationsabhängig ist. Eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung scheint die Talazoparib-Proteinbindung nicht zu beeinflussen, da es keinen offensichtlichen Trend bei der mittleren Talazoparib-Fraktion des ungebundenen Arzneimittels (fu) in menschlichem Plasma in vivo mit einer Verschlechterung der Nieren- oder Leberfunktion gab.
• +Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vss/F) von Talazoparib betrug 420 l. In vitro ist Talazoparib zu ca. 74% an Plasmaproteine gebunden, wobei dies über den Konzentrationsbereich von 0.01 µM bis 1 µM hinweg nicht konzentrationsabhängig ist. Eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung scheint die Talazoparib-Proteinbindung nicht zu beeinflussen, da es keinen offensichtlichen Trend bei der mittleren Talazoparib-Fraktion des ungebundenen Arzneimittels (fu) in menschlichem Plasma in vivo mit einer Verschlechterung der Nieren- oder Leberfunktion gab.
• -Talazoparib wird beim Menschen in minimalem Umfang über die Leber metabolisiert. Nach oraler Gabe einer einzelnen 1 mg Dosis [14C]Talazoparib an Menschen wurden im Plasma keine zirkulierenden Metaboliten nachgewiesen, und Talazoparib war die einzige nachgewiesene, vom Arzneimittel stammende Substanz. Im Urin oder Stuhl wurden keine Metaboliten wiedergefunden, die allein mehr als 10% der gegebenen Dosis ausmachten. Die identifizierten Stoffwechselwege von Talazoparib beim Menschen sind: 1) Monooxidation, 2) Dehydrierung, 3) Konjugation von Monodesfluoro-Talazoparib an Cystein und 4) Glucuronidkonjugation.
• +Talazoparib wird beim Menschen in minimalem Umfang über die Leber metabolisiert. Nach oraler Gabe einer einzelnen 1 mg Dosis [14C]Talazoparib an Menschen wurden im Plasma keine zirkulierenden Metaboliten nachgewiesen, und Talazoparib war die einzige nachgewiesene, vom Arzneimittel stammende Substanz. Im Urin oder Stuhl wurden keine Metaboliten wiedergefunden, die allein mehr als 10% der gegebenen Dosis ausmachten. Die identifizierten Stoffwechselwege von Talazoparib beim Menschen sind: 1) Monooxidation, 2) Dehydrierung, 3) Konjugation von Monodesfluoro-Talazoparib an Cystein und 4) Glucuronidkonjugation.
• -Die Ausscheidung von unverändertem Talazoparib im Urin war der wichtigste Eliminationsweg. 68.7% einer radioaktiven Dosis wurden im Urin wiedergefunden (54.6% als unverändertes Talazoparib). 19.7% der radioaktiven Dosis wurden im Stuhl wiedergefunden (13.6% als unverändertes Talazoparib). Die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit von Talazoparib betrug 89.8 h, und die populationsbezogene mittlere scheinbare orale Clearance (CL/F) betrug bei Krebspatienten 6.45 l/h.
• +Die Ausscheidung von unverändertem Talazoparib im Urin war der wichtigste Eliminationsweg. 68.7% einer radioaktiven Dosis wurden im Urin wiedergefunden (54.6% als unverändertes Talazoparib). 19.7% der radioaktiven Dosis wurden im Stuhl wiedergefunden (13.6% als unverändertes Talazoparib). Die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit von Talazoparib betrug 89.8 h, und die populationsbezogene mittlere scheinbare orale Clearance (CL/F) betrug bei Krebspatienten 6.45 l/h.
• -Die Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an 490 Patienten, die Talazoparib 1 mg einmal täglich als Monotherapie erhielten und von denen 118 Patienten eine leichte Beeinträchtigung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤1.0x ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin >1.0 bis 1.5x ULN und beliebige AST) hatten, wiesen auf keine Auswirkungen einer leichten Beeinträchtigung der Leberfunktion auf die PK von Talazoparib hin. Die PK von Talazoparib bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n=7), leichter Leberfunktionsstörung (n=9), mässiger Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >1.5 bis 3.0x ULN und beliebige AST) (n=5) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >3.0x ULN und beliebige AST) (n=16) wurde in einer dedizierten PK-Studie untersucht. Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte, unter Verwendung von Daten aus dieser PK-Studie, dass eine leichte, mässige oder schwere Leberfunktionsstörung keine signifikante Auswirkung auf die PK von Talazoparib hatte.
• +Die Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an 490 Patienten, die Talazoparib 1 mg einmal täglich als Monotherapie erhielten und von denen 118 Patienten eine leichte Beeinträchtigung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤1.0x ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin >1.0 bis 1.5x ULN und beliebige AST) hatten, wiesen auf keine Auswirkungen einer leichten Beeinträchtigung der Leberfunktion auf die PK von Talazoparib hin. Die PK von Talazoparib bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n=7), leichter Leberfunktionsstörung (n=9), mässiger Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >1.5 bis 3.0x ULN und beliebige AST) (n=5) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >3.0x ULN und beliebige AST) (n=16) wurde in einer dedizierten PK-Studie untersucht. Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte, unter Verwendung von Daten aus dieser PK-Studie, dass eine leichte, mässige oder schwere Leberfunktionsstörung keine signifikante Auswirkung auf die PK von Talazoparib hatte.
• -Daten aus einer PK-Studie bei fortgeschrittenen Krebspatienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion weisen darauf hin, dass die Talazoparib-Gesamtexposition (AUC0-24) bei Patienten mit leichter (eGFR 60-89 ml/min/1.73 m2), mässiger (eGFR 30–59 ml/min/1.73 m2) bzw. schwerer (eGFR 15-29 ml/min/1.73 m2) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1.73 m2) um 12%, 43% und 163% gestiegen ist. Die Cmax von Talazoparib stieg bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 11%, 32% und 89%. Ähnliche Anstiege der AUC wurden bei Gabe von Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet. Im Einklang mit diesem Befund zeigte eine pharmakokinetische Populationsanalyse an 490 Patienten, wovon 132 Patienten eine leichte Nierenfunktionsstörung (60 ml/min ≤CrCl <90 ml/min), 33 Patienten eine mässige Nierenfunktionsstörung (30 ml/min ≤CrCl <60 ml/min) und 1 Patient eine schwere Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) hatten, dass die CL/F von Talazoparib, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min), bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung um 14.4% bzw. 37.1% reduziert war (entsprechend einem Anstieg der AUC um 16.8% bzw. 59%). Die PK von Talazoparib wurde bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht.
• +Daten aus einer PK-Studie bei fortgeschrittenen Krebspatienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion weisen darauf hin, dass die Talazoparib-Gesamtexposition (AUC0-24) bei Patienten mit leichter (eGFR 60-89 ml/min/1.73 m2), mässiger (eGFR 30–59 ml/min/1.73 m2) bzw. schwerer (eGFR 15-29 ml/min/1.73 m2) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1.73 m2) um 12%, 43% und 163% gestiegen ist. Die Cmax von Talazoparib stieg bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 11%, 32% und 89%. Ähnliche Anstiege der AUC wurden bei Gabe von Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet. Im Einklang mit diesem Befund zeigte eine pharmakokinetische Populationsanalyse an 490 Patienten, wovon 132 Patienten eine leichte Nierenfunktionsstörung (60 ml/min ≤CrCl <90 ml/min), 33 Patienten eine mässige Nierenfunktionsstörung (30 ml/min ≤CrCl <60 ml/min) und 1 Patient eine schwere Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) hatten, dass die CL/F von Talazoparib, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min), bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung um 14.4% bzw. 37.1% reduziert war (entsprechend einem Anstieg der AUC um 16.8% bzw. 59%). Die PK von Talazoparib wurde bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht.
• -Es wurde eine pharmakokinetische Populationsanalyse mit Daten von 490 Krebspatienten durchgeführt, um die Auswirkungen von Alter (Bereich 18 bis 88 Jahre), Geschlecht (53 Männer und 437 Frauen), ethnischer Herkunft (361 Weisse, 41 Asiaten, 16 Schwarze, 9 Sonstige und 63 ohne Angabe) und Körpergewicht (Bereich 35.7 kg bis 162 kg) auf die PK von Talazoparib zu bewerten. Die Ergebnisse wiesen auf keine klinisch relevanten Auswirkungen, des Alters, Geschlechts, der ethnischen Herkunft und des Körpergewichts auf die PK von Talazoparib hin.
• +Es wurde eine pharmakokinetische Populationsanalyse mit Daten von 490 Krebspatienten durchgeführt, um die Auswirkungen von Alter (Bereich 18 bis 88 Jahre), Geschlecht (53 Männer und 437 Frauen), ethnischer Herkunft (361 Weisse, 41 Asiaten, 16 Schwarze, 9 Sonstige und 63 ohne Angabe) und Körpergewicht (Bereich 35.7 kg bis 162 kg) auf die PK von Talazoparib zu bewerten. Die Ergebnisse wiesen auf keine klinisch relevanten Auswirkungen, des Alters, Geschlechts, der ethnischen Herkunft und des Körpergewichts auf die PK von Talazoparib hin.
• -Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Talzenna Hartkapseln 0.1 mg: 30. [A]
• -Talzenna Hartkapseln 0.25 mg: 30. [A]
• -Talzenna Hartkapseln 0.35 mg: 30. [A]
• -Talzenna Hartkapseln 0.5 mg: 30. [A]
• -Talzenna Hartkapseln 1 mg: 30. [A]
• +Talzenna Hartkapseln 0.1 mg: 30. [A]
• +Talzenna Hartkapseln 0.25 mg: 30. [A]
• +Talzenna Hartkapseln 0.35 mg: 30. [A]
• +Talzenna Hartkapseln 0.5 mg: 30. [A]
• +Talzenna Hartkapseln 1 mg: 30. [A]
• -Juli 2025
• -LLD V016
• +Juni 2026
• +LLD V018