• -·In Kombination mit LHRH-Agonisten zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht-metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (nmHSPC) und biochemischem Rezidiv (BCR), die ein hohes Risiko der Metastasierung haben (PSA-DT ≤9 Monate) und nicht für eine Salvage-Bestrahlung in Frage kommen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +·In Kombination mit LHRH-Agonisten zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht-metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (nmHSPC) und biochemischem Rezidiv (BCR), die ein hohes Risiko der Metastasierung haben (PSA-DT ≤ 9 Monate) und nicht für eine Salvage-Bestrahlung in Frage kommen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -·In Kombination mit LHRH-Agonisten zur Behandlung von Männern mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate, siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +·In Kombination mit LHRH-Agonisten zur Behandlung von Männern mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤ 10 Monate, siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Falls bei Patienten toxische Wirkungen vom Schweregrad ≥3 oder eine intolerable Nebenwirkung auftreten, sollte die Behandlung für eine Woche unterbrochen bzw. erst dann fortgesetzt werden, wenn die toxischen Symptome auf einen Schweregrad ≤2 zurückgegangen sind. Danach soll mit der gleichen bzw. einer niedrigeren Dosis (120 mg oder 80 mg) weiterbehandelt werden.
• -Patienten mit nmHSPC mit einem Hochrisiko-BCR sollten mit XTANDI in Kombination mit einem LHRH-Agonisten behandelt werden. Bei Patienten die XTANDI erhalten in Kombination mit einem LHRH-Agonisten kann die Behandlung dann ausgesetzt werden, wenn nach 36 Wochen Behandlung kein PSA mehr nachweisbar ist (< 0,2 ng/ml). Die Behandlung mit XTANDI und einem LHRH-Agonisten sollte nach einem erneuten Nachweis von PSA (≥2,0 ng/ml für Patienten, die zuvor eine radikale Prostatektomie hatten, oder ≥5,0 ng/ml für Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie erhielten) wieder aufgenommen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). In der Studie EMBARK wurde bei 241 von 355 Patienten (67,9%), die mit XTANDI und LHRH-Agonisten behandelt wurden, die Behandlung unterbrochen und schliesslich wieder aufgenommen. 231 der 241 (95,9%) Patienten, welche die Behandlung mit XTANDI und einem LHRH-Agonisten wiederaufnahmen, zeigten einen erneuten PSA < 0,2 ng/ml im Verlauf nach der Behandlungswiederaufnahme.
• +Falls bei Patienten toxische Wirkungen vom Schweregrad ≥ 3 oder eine intolerable Nebenwirkung auftreten, sollte die Behandlung für eine Woche unterbrochen bzw. erst dann fortgesetzt werden, wenn die toxischen Symptome auf einen Schweregrad ≤ 2 zurückgegangen sind. Danach soll mit der gleichen bzw. einer niedrigeren Dosis (120 mg oder 80 mg) weiterbehandelt werden.
• +Patienten mit nmHSPC mit einem Hochrisiko-BCR sollten mit XTANDI in Kombination mit einem LHRH-Agonisten behandelt werden. Bei Patienten, die XTANDI erhalten in Kombination mit einem LHRH-Agonisten kann die Behandlung dann ausgesetzt werden, wenn nach 36 Wochen Behandlung kein PSA mehr nachweisbar ist (< 0,2 ng/ml). Die Behandlung mit XTANDI und einem LHRH-Agonisten sollte nach einem erneuten Nachweis von PSA (≥ 2,0 ng/ml für Patienten, die zuvor eine radikale Prostatektomie hatten, oder ≥ 5,0 ng/ml für Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie erhielten) wieder aufgenommen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). In der Studie EMBARK wurde bei 241 von 355 Patienten (67,9%), die mit XTANDI und LHRH-Agonisten behandelt wurden, die Behandlung unterbrochen und schliesslich wieder aufgenommen. 231 der 241 (95,9%) Patienten, welche die Behandlung mit XTANDI und einem LHRH-Agonisten wiederaufnahmen, zeigten einen erneuten PSA < 0,2 ng/ml im Verlauf nach der Behandlungswiederaufnahme.
• -Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom
• -Es liegen seltene Berichte über posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bei Patienten vor, die mit XTANDI behandelt werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). PRES ist eine seltene, reversible neurologische Störung, die mit schnell entstehenden Symptomen, einschliesslich Krampfanfall, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen, mit oder ohne assoziierter Hypertonie, auftreten kann. Die Diagnose eines PRES bedarf der Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT). Es wird empfohlen XTANDI bei Patienten, die PRES entwickeln, abzusetzen.
• +Posteriores reversibles Enzephalopathie-SyndromEs liegen seltene Berichte über posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bei Patienten vor, die mit XTANDI behandelt werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). PRES ist eine seltene, reversible neurologische Störung, die mit schnell entstehenden Symptomen, einschliesslich Krampfanfall, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen, mit oder ohne assoziierter Hypertonie, auftreten kann. Die Diagnose eines PRES bedarf der Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT). Es wird empfohlen XTANDI bei Patienten, die PRES entwickeln, abzusetzen.
• -In klinischen Studien wurden Fälle von sekundären Primärtumoren bei Patienten berichtet, die mit Enzalutamid behandelt wurden. In klinischen Phase-III-Studien waren die am häufigsten berichteten Ereignisse bei mit Enzalutamid behandelten Patienten, die auch häufiger als unter Placebo auftraten, Blasenkrebs (0,3 %), Adenokarzinom des Kolons (0,2 %), Übergangszellkarzinom (0,2 %) und malignes Melanom (0,2%).
• +In klinischen Studien wurden Fälle von sekundären Primärtumoren bei Patienten berichtet, die mit Enzalutamid behandelt wurden. In klinischen Phase-III-Studien waren die am häufigsten berichteten Ereignisse bei mit Enzalutamid behandelten Patienten, die auch häufiger als unter Placebo auftraten, Blasenkrebs (0,3 %), Adenokarzinom des Kolons (0,2 %), Übergangszellkarzinom (0,2 %) und malignes Melanom (0,2 %).
• -·Makrolidantibiotika (z.B. Clarithromycin)
• -·Benzodiazepine (z.B. Diazepam, Midazolam)
• -·Immunmodulatoren (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus)
• -·antivirale HIV-Medikamente (z.B. Indinavir, Ritonavir)
• -·Antiepileptika (z.B. Phenobarbiton, Phenytoin)
• -·Cumarine (z.B. Warfarin)
• -·gewisse Antineoplastika (z.B. Cabazitaxel, Irinotecan, Sunitinib)
• +-Makrolidantibiotika (z.B. Clarithromycin)
• +-Benzodiazepine (z.B. Diazepam, Midazolam)
• +-Immunmodulatoren (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus)
• +antivirale HIV-Medikamente (z.B. Indinavir, Ritonavir)
• +-Antiepileptika (z.B. Phenobarbiton, Phenytoin)
• +-Cumarine (z.B. Warfarin)
• +gewisse Antineoplastika (z.B. Cabazitaxel, Irinotecan, Sunitinib)
• -In einer Studie mit Patienten mit Prostatakarzinom, die eine einzelne orale Dosis des P-gp Probesubstrats Digoxin vor, sowie gleichzeitig mit Enzalutamid erhielten (die gleichzeitige Verabreichung erfolgte mindestens 55 Tage nach der einmal täglichen Gabe von 160 mg Enzalutamid), wurde eine leicht hemmende Wirkung von Enzalutamid im Steady State auf P-gp beobachtet. Die AUC und Cmax von Digoxin erhöhten sich um 33% bzw. 17%. Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von P-gp sind (z.B. Colchicin, Dabigatran-etexilat, Digoxin) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit XTANDI mit Vorsicht verwendet werden. Zum Erhalt optimaler Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein.
• +In einer Studie mit Patienten mit Prostatakarzinom, die eine einzelne orale Dosis des P-gp Probesubstrats Digoxin vor, sowie gleichzeitig mit Enzalutamid erhielten (die gleichzeitige Verabreichung erfolgte mindestens 55 Tage nach der einmal täglichen Gabe von 160 mg Enzalutamid), wurde eine leicht hemmende Wirkung von Enzalutamid im Steady State auf P-gp beobachtet. Die Plasmaspiegel von Digoxin wurden mittels eines validierten Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie-Tests gemessen. Die AUC und Cmax von Digoxin erhöhten sich um 33% bzw. 17%. Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von P-gp sind (z.B. Colchicin, Dabigatran-etexilat, Digoxin) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit XTANDI mit Vorsicht verwendet werden. Zum Erhalt optimaler Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein.
• +Labortest Interferenzen
• +Es wurde gezeigt, dass Enzalutamid den Chemilumineszenz-Mikropartikel-Immunoassay (CMIA) beeinflusst und dies zu falsch erhöhten Digoxin-Plasmaspiegeln führt. Daher sollten die Ergebnisse der CMIA-Methode bei Patienten, die XTANDI erhalten, mit Vorsicht interpretiert und durch andere Testmethoden bestätigt werden. Bei Patienten, die XTANDI und Digoxin einnehmen, sollte die Überwachung des Digoxinspiegels mit Tests erfolgen, die nicht die CMIA-Methode verwenden.
• +
• -Im Folgenden werden unerwünschte Wirkungen gemäss der MedDRA-Klassifikation aufgeführt, die in klinischen Studien beobachtet wurden. Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden nach Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (< 1/10, ≥1/100), gelegentlich (< 1/100, ≥1/1'000), selten (< 1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Im Folgenden werden unerwünschte Wirkungen gemäss der MedDRA-Klassifikation aufgeführt, die in klinischen Studien beobachtet wurden. Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden nach Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (< 1/10, ≥ 1/100), gelegentlich (< 1/100, ≥ 1/1’000), selten (< 1/1’000, ≥ 1/10‘000), sehr selten (< 1/10‘000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Leukopenie, Neutropenie
• +Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsGelegentlich: Leukopenie, Neutropenie
• -Häufig: Ischämische Herzkrankheit2
• -2 Gemäss Auswertung der engeren Standardized MedDRA Queries (SMQs) von Myokardinfarkt und anderen ischämischen Herzerkrankungen unter Einbezug folgender Preferred Terms, beobachtet in mindestens zwei Patienten: Angina pectoris, Herzgefässarterienerkrankungen, Myokardinfarkte, akute Myokardinfarkte, akute Herzgefässsyndrome, instabile Angina, Myokardischämie und Arteriosklerose der Herzkranzgefässarterien.
• +Häufig: Ischämische Herzkrankheit22 Gemäss Auswertung der engeren Standardized MedDRA Queries (SMQs) von Myokardinfarkt und anderen ischämischen Herzerkrankungen unter Einbezug folgender Preferred Terms, beobachtet in mindestens zwei Patienten: Angina pectoris, Herzgefässarterienerkrankungen, Myokardinfarkte, akute Myokardinfarkte, akute Herzgefässsyndrome, instabile Angina, Myokardischämie und Arteriosklerose der Herzkranzgefässarterien.
• -Nicht bekannt: Übelkeit, Erbrechen, Dysphagie4
• -3 Über alle Phase 3 Studien zeigte sich eine Häufigkeit von 14,2% bei Patienten, die mit XTANDI behandelt wurden, gegenüber 10,8% der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.
• +Nicht bekannt: Übelkeit, Erbrechen, Dysphagie43 Über alle Phase 3 Studien zeigte sich eine Häufigkeit von 14,2% bei Patienten, die mit XTANDI behandelt wurden, gegenüber 10,8% der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Gynäkomastie
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der BrustdrüseHäufig: Gynäkomastie
• -Krampfanfälle
• -In den kontrollierten klinischen Studien kam es bei 31 von 5110 Patienten (0,6%), die mit einer täglichen Dosis von 160 mg XTANDI behandelt wurden, zu einem Krampfanfall, wohingegen vier Patienten (0,1%), die Placebo erhielten und ein Patient (0,3%), der Bicalutamid erhielt, einen Krampfanfall erlitten.
• +KrampfanfälleIn den kontrollierten klinischen Studien kam es bei 31 von 5110 Patienten (0,6%), die mit einer täglichen Dosis von 160 mg XTANDI behandelt wurden, zu einem Krampfanfall, wohingegen vier Patienten (0,1%), die Placebo erhielten und ein Patient (0,3%), der Bicalutamid erhielt, einen Krampfanfall erlitten.
• -Die pharmakodynamische Wirkung wurde in den folgenden Studien beobachtet und die PSA-Ansprechrate (definiert als eine ≥50% Reduktion vom Ausgangswert) für Enzalutamid lag im Vergleich zur Kontrolle bei 54% gegenüber 1,5% in AFFIRM, bei 78% gegenüber 3,5% in PREVAIL, bei 82,1% gegenüber 20,9% in TERRAIN, bei 81,3% gegenüber 31,3% in STRIVE, und bei 76,3% gegenüber 2,4% in PROSPER (für Details des Studiendesigns siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die pharmakodynamische Wirkung wurde in den folgenden Studien beobachtet und die PSA-Ansprechrate (definiert als eine ≥ 50% Reduktion vom Ausgangswert) für Enzalutamid lag im Vergleich zur Kontrolle bei 54% gegenüber 1,5% in AFFIRM, bei 78% gegenüber 3,5% in PREVAIL, bei 82,1% gegenüber 20,9% in TERRAIN, bei 81,3% gegenüber 31,3% in STRIVE, und bei 76,3% gegenüber 2,4% in PROSPER (für Details des Studiendesigns siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -In die EMBARK-Studie wurden 1068 Patienten mit einem Hochrisiko-BCR aufgenommen. Alle Patienten erhielten zuvor mit kurativer Absicht eine definitive Therapie in Form einer radikalen Prostatektomie oder Strahlentherapie (einschliesslich Brachytherapie) oder beidem. Patienten waren keine Kandidaten für eine Salvage-Radiotherapie zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses. Die Nicht-Metastasierung des Karzinoms und das Hochrisiko-BCR (definiert durch eine PSA-Verdopplungszeit von ≤9 Monaten) mussten bei allen Patienten durch einen verblindeten unabhängigen zentralen Review (BICR) bestätigt worden sein. Patienten, die sich zuvor als primäre Behandlung für das Prostatakarzinom einer radikalen Prostatektomie (mit oder ohne Strahlentherapie) unterzogen hatten, mussten ausserdem PSA-Werte ≥1 ng/ml aufweisen. Patienten, die im Vorfeld nur eine Strahlentherapie erhalten hatten, mussten PSA-Werte ≥2 ng/ml über dem Nadir haben.
• -Die Patienten wurden entsprechend dem PSA-Wert beim Screening (≤10 ng/ml vs. > 10 ng/ml), der PSA-Verdoppelungszeit (≤3 Monate vs. > 3 Monate bis ≤9 Monate) und dem vorherigen Erhalt einer Hormontherapie (ja vs. nein) stratifiziert. Bei Patienten, deren PSA-Werte in Woche 36 nicht nachweisbar waren (< 0,2 ng/ml), wurde die Behandlung in Woche 37 ausgesetzt und dann wieder eingeleitet, wenn die PSA-Werte bei Patienten mit vorheriger Prostatektomie auf ≥2,0 ng/ml bzw. bei Patienten ohne vorherige Prostatektomie auf ≥5,0 ng/ml anstiegen. Bei Patienten mit nachweisbaren PSA-Werten in Woche 36 (≥0,2 ng/ml) wurde die Behandlung ohne Unterbrechung so lange fortgesetzt, bis die Kriterien für einen dauerhaften Behandlungsabbruch erfüllt waren. Die Behandlung wurde permanent abgesetzt, wenn radiographische Progression bestätigt wurde durch eine zentrale Auswertung, nach erfolgter lokaler Bewertung.
• -Die demografischen und Baseline-Merkmale waren zwischen den drei Behandlungsgruppen gut ausgewogen. Das mediane Alter bei Randomisierung betrug sowohl in der Behandlungsgruppe mit Enzalutamid plus ADT als auch in der Behandlungsgruppe mit einer Enzalutamid-Monotherapie 69 Jahre. Das mediane Alter bei Randomisierung lag in der Behandlungsgruppe Placebo plus ADT bei 70 Jahren. Die meisten Patienten in der Gesamtpopulation waren Weisse (Kaukasier; 83,2 %); 7,3 % waren Asiaten und 4,4 % waren Schwarze. Die mediane PSA-Doubling-Time (PSADT) betrug 4,9 Monate. Vor der Aufnahme in die Studie erhielten 74 % der Patienten eine definitive Therapie in Form einer radikalen Prostatektomie, 75 % der Patienten eine Strahlentherapie (einschliesslich Brachytherapie) und 49 % der Patienten beide Therapieformen. Zweiunddreissig Prozent (32 %) der Patienten hatten einen Gleason-Score von ≥8. Der ECOG-PS-Score betrug bei Eintritt in die Studie bei 92,2 % der Patienten 0 und bei 7,6 % der Patienten 1.
• +In die EMBARK-Studie wurden 1068 Patienten mit einem Hochrisiko-BCR aufgenommen. Alle Patienten erhielten zuvor mit kurativer Absicht eine definitive Therapie in Form einer radikalen Prostatektomie oder Strahlentherapie (einschliesslich Brachytherapie) oder beidem. Patienten waren keine Kandidaten für eine Salvage-Radiotherapie zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses. Die Nicht-Metastasierung des Karzinoms und das Hochrisiko-BCR (definiert durch eine PSA-Verdopplungszeit von ≤ 9 Monaten) mussten bei allen Patienten durch einen verblindeten unabhängigen zentralen Review (BICR) bestätigt worden sein. Patienten, die sich zuvor als primäre Behandlung für das Prostatakarzinom einer radikalen Prostatektomie (mit oder ohne Strahlentherapie) unterzogen hatten, mussten ausserdem PSA-Werte ≥ 1 ng/ml aufweisen. Patienten, die im Vorfeld nur eine Strahlentherapie erhalten hatten, mussten PSA-Werte ≥ 2 ng/ml über dem Nadir haben.
• +Die Patienten wurden entsprechend dem PSA-Wert beim Screening (≤ 10 ng/ml vs. > 10 ng/ml), der PSA-Verdoppelungszeit (≤ 3 Monate vs. > 3 Monate bis ≤ 9 Monate) und dem vorherigen Erhalt einer Hormontherapie (ja vs. nein) stratifiziert. Bei Patienten, deren PSA-Werte in Woche 36 nicht nachweisbar waren (< 0,2 ng/ml), wurde die Behandlung in Woche 37 ausgesetzt und dann wieder eingeleitet, wenn die PSA-Werte bei Patienten mit vorheriger Prostatektomie auf ≥ 2,0 ng/ml bzw. bei Patienten ohne vorherige Prostatektomie auf ≥ 5,0 ng/ml anstiegen. Bei Patienten mit nachweisbaren PSA-Werten in Woche 36 (≥ 0,2 ng/ml) wurde die Behandlung ohne Unterbrechung so lange fortgesetzt, bis die Kriterien für einen dauerhaften Behandlungsabbruch erfüllt waren. Die Behandlung wurde permanent abgesetzt, wenn radiographische Progression bestätigt wurde durch eine zentrale Auswertung, nach erfolgter lokaler Bewertung.
• +Die demografischen und Baseline-Merkmale waren zwischen den drei Behandlungsgruppen gut ausgewogen. Das mediane Alter bei Randomisierung betrug sowohl in der Behandlungsgruppe mit Enzalutamid plus ADT als auch in der Behandlungsgruppe mit einer Enzalutamid-Monotherapie 69 Jahre. Das mediane Alter bei Randomisierung lag in der Behandlungsgruppe Placebo plus ADT bei 70 Jahren. Die meisten Patienten in der Gesamtpopulation waren Weisse (Kaukasier; 83,2 %); 7,3 % waren Asiaten und 4,4 % waren Schwarze. Die mediane PSA-Doubling-Time (PSADT) betrug 4,9 Monate. Vor der Aufnahme in die Studie erhielten 74 % der Patienten eine definitive Therapie in Form einer radikalen Prostatektomie, 75 % der Patienten eine Strahlentherapie (einschliesslich Brachytherapie) und 49 % der Patienten beide Therapieformen. Zweiunddreissig Prozent (32 %) der Patienten hatten einen Gleason-Score von ≥ 8. Der ECOG-PS-Score betrug bei Eintritt in die Studie bei 92,2 % der Patienten 0 und bei 7,6 % der Patienten 1.
• -Bis zu 3 Monate Androgendeprivationstherapie (ADT) mit LHRH-Agonisten oder -Antagonisten oder Orchiektomie mit oder ohne begleitende Antiandrogene waren vor Tag 1 erlaubt, ohne dass radiologische Hinweise auf eine Krankheitsprogression oder steigende PSA-Werte vor Tag 1 vorlagen. Bis zu 6 Monate waren erlaubt, wenn die Patienten mit Docetaxel behandelt wurden. Eine gleichzeitige Behandlung mit Docetaxel war während der Studie nicht erlaubt. Patienten mit einer klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankung, mit bekannten oder vermuteten Hirnmetastasen, einer aktiven leptomeningealen Erkrankung, Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder einem Zustand, der zu Krampfanfällen beitragen könnte, waren ausgeschlossen. Antiresorptive Therapie war nur zur Behandlung der Osteoporose zulässig.
• +Bis zu 3 Monate Androgendeprivationstherapie (ADT) mit LHRH-Agonisten oder -Antagonisten oder Orchiektomie mit oder ohne begleitende Antiandrogene waren vor Tag 1 erlaubt, ohne dass radiologische Hinweise auf eine Krankheitsprogression oder steigende PSA-Werte vor Tag 1 vorlagen. Bis zu 6 Monate waren erlaubt, wenn die Patienten mit Docetaxel behandelt wurden. Eine gleichzeitige Behandlung mit Docetaxel war während der Studie nicht erlaubt. Patienten mit einer klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankung, mit bekannten oder vermuteten Hirnmetastasen, einer aktiven leptomeningealen Erkrankung, Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder einem Zustand, der zu Krampfanfällen beitragen könnte, waren ausgeschlossen. Antiresorptive Therapie war nur zur Behandlung der Osteoporose zulässig.
• -Die PROSPER-Studie schloss 1401 Patienten mit asymptomatischem, nicht metastasiertem Hochrisiko-CRPC ein, die ihre Androgenentzugstherapie (LHRH-Agonist oder vorangegangene bilaterale Orchiektomie) fortsetzten. Die Patienten mussten eine Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens (Prostate Specific Antigen Doubling Time, PSADT) von ≤10 Monaten, einen PSA-Wert von ≥2 ng/ml und die Bestätigung einer nicht metastasierten Erkrankung mittels einer verblindeten, unabhängigen, zentralen Bewertung aufweisen. Patienten mit leichter bis mässiger Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte und Patienten, die Arzneimittel einnahmen, die zu einer Senkung der Krampfschwelle führen können, waren erlaubt.
• +Die PROSPER-Studie schloss 1401 Patienten mit asymptomatischem, nicht metastasiertem Hochrisiko-CRPC ein, die ihre Androgenentzugstherapie (LHRH-Agonist oder vorangegangene bilaterale Orchiektomie) fortsetzten. Die Patienten mussten eine Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens (Prostate Specific Antigen Doubling Time, PSADT) von ≤ 10 Monaten, einen PSA-Wert von ≥ 2 ng/ml und die Bestätigung einer nicht metastasierten Erkrankung mittels einer verblindeten, unabhängigen, zentralen Bewertung aufweisen. Patienten mit leichter bis mässiger Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte und Patienten, die Arzneimittel einnahmen, die zu einer Senkung der Krampfschwelle führen können, waren erlaubt.
• -AFFIRM: Beim Gesamtüberleben zeigte sich ein klinisch signifikanter Vorteil von 18,4 vs. 13,6 Monaten, HR = 0,63 (95%-KI: 0,53; 0,75), p < 0,0001.
• -PREVAIL: Es resultierte ein klinisch signifikanter Vorteil für das mediane Gesamtüberleben von 35,3 vs. 31,3 Monaten, HR = 0,71 (95%-KI: 0,67; 0,88), p = 0,0002, wobei 52% der mit Enzalutamid behandelten Patienten gegenüber 81% der mit Placebo behandelten Patienten zusätzlich eine nachfolgende Therapie mit einem belegten Überlebensvorteil erhielten.
• +AFFIRM: Beim Gesamtüberleben zeigte sich ein klinisch signifikanter Vorteil von 18,4 vs. 13,6 Monaten, HR = 0,63 (95%-KI: 0,53; 0,75), p < 0,0001. PREVAIL: Es resultierte ein klinisch signifikanter Vorteil für das mediane Gesamtüberleben von 35,3 vs. 31,3 Monaten, HR = 0,71 (95%-KI: 0,67; 0,88), p = 0,0002, wobei 52% der mit Enzalutamid behandelten Patienten gegenüber 81% der mit Placebo behandelten Patienten zusätzlich eine nachfolgende Therapie mit einem belegten Überlebensvorteil erhielten.
• -Es wurden keine formalen Studien zu eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Patienten mit Serum-Kreatininspiegeln von > 177 μmol/l (2 mg/dl) wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. In Anlehnung an eine populationsbasierte pharmakokinetische Analyse ist bei Patienten mit einer errechneten Kreatininclearance (CrCL) von ≥30 ml/min (geschätzt mittels der Formel von Cockcroft und Gault) keine Dosisanpassung nötig. XTANDI wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCL < 30 ml/min) oder mit terminalem Nierenversagen nicht untersucht. Es ist unwahrscheinlich, dass Enzalutamid durch eine intermittierende Hämodialyse oder eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse in wesentlichem Ausmass filtriert wird.
• +Es wurden keine formalen Studien zu eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Patienten mit Serum-Kreatininspiegeln von > 177 μmol/l (2 mg/dl) wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. In Anlehnung an eine populationsbasierte pharmakokinetische Analyse ist bei Patienten mit einer errechneten Kreatininclearance (CrCL) von ≥ 30 ml/min (geschätzt mittels der Formel von Cockcroft und Gault) keine Dosisanpassung nötig. XTANDI wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCL < 30 ml/min) oder mit terminalem Nierenversagen nicht untersucht. Es ist unwahrscheinlich, dass Enzalutamid durch eine intermittierende Hämodialyse oder eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse in wesentlichem Ausmass filtriert wird.
• -In einer 6-monatigen Studie in transgenen rasH2-Mäusen zeigte Enzalutamid kein karzinogenes Potential bei Dosierungen bis 20 mg/kg pro Tag; die Plasmaexposition der Tiere bei dieser Dosis entsprach in etwa der klinischen Exposition (basierend auf AUC). In einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie in Ratten führte die Behandlung mit 10-100 mg/kg pro Tag bei den männlichen Tieren zu einer erhöhten Inzidenz von Leydigzelltumoren und gutartigen Thymomen; bei 100 mg/kg pro Tag traten in männlichen Tieren ausserdem erhöhte Inzidenzen von Adenomen der Hypophyse (pars distalis) und Fibroadenomen der Brustzelldrüsen sowie Urothelpapillome und –karzinome auf. In weiblichen Ratten führte die Behandlung mit Enzalutamid zu erhöhten Inzidenzen von Adenomen in der Hypophyse (≥30 mg/kg pro Tag) und gutartigen Granulosazelltumoren der Ovarien (100 mg/kg pro Tag). Die Plasmaexposition, die in dieser Studie für Enzalutamid und dessen aktiven Metaboliten M2 erreicht wurden, war geringer oder ähnlich wie die klinische Exposition (basierend auf AUC). Aufgrund von anatomischen und physiologischen Unterschiede wird die klinische Relevanz der Blasentumoren in der Ratte als gering erachtet. Für die anderen (pharmakologisch bedingten) Tumoren kann eine Relevanz für den Menschen nicht ausgeschlossen werden.
• +In einer 6-monatigen Studie in transgenen rasH2-Mäusen zeigte Enzalutamid kein karzinogenes Potential bei Dosierungen bis 20 mg/kg pro Tag; die Plasmaexposition der Tiere bei dieser Dosis entsprach in etwa der klinischen Exposition (basierend auf AUC). In einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie in Ratten führte die Behandlung mit 10-100 mg/kg pro Tag bei den männlichen Tieren zu einer erhöhten Inzidenz von Leydigzelltumoren und gutartigen Thymomen; bei 100 mg/kg pro Tag traten in männlichen Tieren ausserdem erhöhte Inzidenzen von Adenomen der Hypophyse (pars distalis) und Fibroadenomen der Brustzelldrüsen sowie Urothelpapillome und –karzinome auf. In weiblichen Ratten führte die Behandlung mit Enzalutamid zu erhöhten Inzidenzen von Adenomen in der Hypophyse (≥ 30 mg/kg pro Tag) und gutartigen Granulosazelltumoren der Ovarien (100 mg/kg pro Tag). Die Plasmaexposition, die in dieser Studie für Enzalutamid und dessen aktiven Metaboliten M2 erreicht wurden, war geringer oder ähnlich wie die klinische Exposition (basierend auf AUC). Aufgrund von anatomischen und physiologischen Unterschiede wird die klinische Relevanz der Blasentumoren in der Ratte als gering erachtet. Für die anderen (pharmakologisch bedingten) Tumoren kann eine Relevanz für den Menschen nicht ausgeschlossen werden.
• -Dezember 2024
• +September 2025