• -Mannitolum, isomaltum (E953) 2,97 mg/1 ml, acidum tartaricum, natrii benzoas (E211) 0,38 mg/1 ml, macrogolum 6000, sucralosum, acidum ascorbicum, dinatrii edetas, aromatica (Erdbeeraroma) cum maltodextrinum et amylum modificatum (E1450).
• -80-ml-zubereitete Lösung Evrysdi enthalten 7,2 mg Natrium.
• -1 ml gebrauchsfertige Lösung enthält 0,09 mg Natrium.
• +Mannitolum, isomaltum (E953) 2,97 mg/1 ml, acidum tartaricum, natrii benzoas (E211) 0,38 mg/1 ml, macrogolum 6000, sucralosum, acidum ascorbicum, dinatrii edetas, aromatica (Erdbeeraroma) cum maltodextrinum et amylum modificatum (E1450).
• +80-ml-zubereitete Lösung Evrysdi enthalten 7,2 mg Natrium.
• +1 ml gebrauchsfertige Lösung enthält 0,09 mg Natrium.
• -Acidum tartaricum, mannitolum, cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, natrii stearylis fumaras (entspricht 0.22 mg Natrium), aromatica (Erdbeeraroma) cum maltodextrinum et amylum modificatum (E1450) pro compresso obducto.
• +Acidum tartaricum, mannitolum, cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, natrii stearylis fumaras (entspricht 0,22 mg Natrium), aromatica (Erdbeeraroma) cum maltodextrinum et amylum modificatum (E1450) pro compresso obducto.
• -Evrysdi 0,75 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen ist gelblich bis grüngelblich und befindet sich in einer Braunglasflasche. Eine Flasche enthält 60 mg Risdiplam in 2 g Pulver.
• -Nach Zubereitung der Lösung zum Einnehmen mit gereinigtem Wasser oder Wasser für Injektionszwecke beträgt das Endvolumen 80 ml. 1 ml Lösung enthält 0,75 mg Risdiplam (siehe Rubrik "Sonstige Hinweise" , Hinweise für die Handhabung).
• +Evrysdi 0,75 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen ist gelblich bis grüngelblich und befindet sich in einer Braunglasflasche. Eine Flasche enthält 60 mg Risdiplam in 2 g Pulver.
• +Nach Zubereitung der Lösung zum Einnehmen mit gereinigtem Wasser oder Wasser für Injektionszwecke beträgt das Endvolumen 80 ml. 1 ml Lösung enthält 0,75 mg Risdiplam (siehe Rubrik "Sonstige Hinweise" , "Hinweise für die Handhabung" ).
• -Es muss sichergestellt werden, dass eine medizinische Fachperson mit dem Patienten bzw. einer Betreuungsperson bespricht, wie die verschriebene tägliche Dosis vorzubereiten und einzunehmen ist, bevor die erste Dosis verabreicht wird (siehe Rubrik "Sonstige Hinweise" , Hinweise für die Handhabung).
• -Evrysdi wird einmal täglich eingenommen bzw. verabreicht, jeden Tag ungefähr zu derselben Tageszeit, mit den in der Packung enthaltenen wiederverwendbaren Spritzen für die orale Verabreichung, mit oder ohne eine Mahlzeit.
• +Es muss sichergestellt werden, dass eine medizinische Fachperson mit dem Patienten bzw. einer Betreuungsperson bespricht, wie die verschriebene tägliche Dosis vorzubereiten und einzunehmen ist, bevor die erste Dosis verabreicht wird (siehe Rubrik "Sonstige Hinweise" , "Hinweise für die Handhabung" ).
• +Evrysdi-Lösung wird einmal täglich eingenommen bzw. verabreicht, jeden Tag ungefähr zu derselben Tageszeit, mit den in der Packung enthaltenen wiederverwendbaren Spritzen für die orale Verabreichung, mit oder ohne eine Mahlzeit.
• -Neben der Evrysdi-Lösung zum Einnehmen sind für Patienten, denen die 5-mg-Dosis verschrieben wurde, auch eine Tablettenformulierung von Evrysdi verfügbar.
• -Evrysdi wird einmal täglich eingenommen, jeden Tag ungefähr zu derselben Tageszeit mit oder ohne eine Mahlzeit.
• +Neben der Evrysdi-Lösung zum Einnehmen ist für Patienten, denen die 5-mg-Dosis verschrieben wurde, auch eine Tablettenformulierung von Evrysdi verfügbar.
• +Eine medizinische Fachperson sollte mit dem Patienten bzw. einer Betreuungsperson besprechen, wie die verschriebene tägliche Dosis vorzubereiten und einzunehmen ist, bevor die erste Dosis verabreicht wird (siehe Rubrik "Sonstige Hinweise" , "Hinweise für die Handhabung" ).
• +Evrysdi Filmtabletten werden einmal täglich eingenommen, jeden Tag ungefähr zu derselben Tageszeit mit oder ohne eine Mahlzeit.
• -Tabelle 1: Dosierungsschema nach Alter und Körpergewicht
• -Altera und Körpergewic Empfohlene Tagesdosi Darreichungsform
• +Tabelle 1: Dosierungsschema nach Alter und Körpergewicht
• + Altera und Körpergewic Empfohlene Tagesdosi Darreichungsform
• - 
• -a Basierend auf dem korrigierten Alter für Frühgeborene.
• -Dosisänderungen müssen unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson erfolgen. Die Behandlung mit einer höheren Tagesdosis als 5 mg wurde bisher nicht untersucht. Zu Säuglingen unter 16 Tagen liegen nur sehr begrenzte Sicherheitsdaten aus der Beobachtung nach dem Inverkehrbringen vor, die mit Evrysdi mit der empfohlenen Dosis behandelt wurden. (Siehe Rubrik "Pharmakokinetik" , Kinder und Jugendliche).
• +a Basierend auf dem korrigierten Alter für Frühgeborene.
• +Der Arzt bzw. die Ärztin sollte die geeignete Darreichungsform je nach der erforderlichen Dosis und den Patientenbedürfnissen verschreiben. Für Patienten, die Schwierigkeiten haben, eine ganze Tablette zu schlucken, kann die Tablette dispergiert oder das Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen verschrieben werden.
• +Dosisänderungen müssen unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson erfolgen. Die Behandlung mit einer höheren Tagesdosis als 5 mg wurde bisher nicht untersucht. Zu Säuglingen unter 16 Tagen liegen nur sehr begrenzte Sicherheitsdaten aus der Beobachtung nach dem Inverkehrbringen vor, die mit Evrysdi mit der empfohlenen Dosis behandelt wurden. (Siehe Rubrik "Pharmakokinetik" , Kinder und Jugendliche).
• -Die Pharmakokinetik (PK) und die Sicherheit von Evrysdi wurden bei Personen bis zu 69 Jahren ohne SMA untersucht. Evrysdi wurde nicht bei SMA-Patienten über 60 Jahren untersucht (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" , Ältere Patienten).
• +Die Pharmakokinetik (PK) und die Sicherheit von Evrysdi wurden bei Personen bis zu 69 Jahren ohne SMA untersucht. Evrysdi wurde nicht bei SMA-Patienten über 60 Jahren untersucht (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" , Ältere Patienten).
• -Evrysdi wird einmal täglich eingenommen, jeden Tag ungefähr zu derselben Tageszeit. Wenn die Einnahme vergessen wird, ist diese so schnell wie möglich nachzuholen, wenn der reguläre Einnahmezeitpunkt weniger als 6 Stunden zurückliegt. Andernfalls ist die vergessene Dosis auszulassen und zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt die normale Dosis einzunehmen.
• +Evrysdi wird einmal täglich eingenommen, jeden Tag ungefähr zu derselben Tageszeit. Wenn die Einnahme vergessen wird, ist diese so schnell wie möglich nachzuholen, wenn der reguläre Einnahmezeitpunkt weniger als 6 Stunden zurückliegt. Andernfalls ist die vergessene Dosis auszulassen und zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt die normale Dosis einzunehmen.
• -Tabelle 2: Auswahl der für die verordnete Tagesdosis Evrysdi passenden Spritze für die orale Verabreichung
• -Spritzengrösse Dosisvolumen Spritzen-Volumenschritte
• +Tabelle 2: Auswahl der für die verordnete Tagesdosis Evrysdi passenden Spritze für die orale Verabreichung
• + Spritzengrösse Dosisvolumen Spritzen-Volumenschritte
• - 
• -Bei der Berechnung des Dosisvolumens sind auch die Volumenschritte der Spritze für die orale Verabreichung zu bedenken. Das Dosisvolumen wird auf die nächstliegende Volumenmarkierung der ausgewählten Spritze für die orale Verabreichung auf- oder abgerundet (z.B. 6,30 ml auf 6,4 ml,
• -3,03 ml auf 3,0 ml und 1,05 ml auf 1,1 ml).
• +Bei der Berechnung des Dosisvolumens sind auch die Volumenschritte der Spritze für die orale Verabreichung zu bedenken. Das Dosisvolumen wird auf die nächstliegende Volumenmarkierung der ausgewählten Spritze für die orale Verabreichung auf- oder abgerundet (z.B. 6,30 ml auf 6,4 ml, 3,03 ml auf 3,0 ml und 1,05 ml auf 1,1 ml).
• -Evrysdi ist mit oder ohne Mahlzeit zu verabreichen. Der Patient sollte nach der Einnahme von Evrysdi etwas Wasser trinken, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel vollständig heruntergeschluckt wurde. Wenn der Patient nicht in der Lage ist zu schlucken und eine nasogastrale Sonde oder ein Gastrostomiekatheter vorhanden ist, ist Evrysdi über die Sonde bzw. den Schlauch zu verabreichen. Die Sonde/der Schlauch ist nach der Verabreichung von Evrysdi mit Wasser durchzuspülen (siehe Rubrik "Sonstige Hinweise" , Hinweise für die Handhabung).
• +Evrysdi ist mit oder ohne Mahlzeit zu verabreichen. Der Patient sollte nach der Einnahme von Evrysdi etwas Wasser trinken, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel vollständig heruntergeschluckt wurde. Wenn der Patient nicht in der Lage ist zu schlucken und eine nasogastrale Sonde oder ein Gastrostomiekatheter vorhanden ist, ist Evrysdi über die Sonde bzw. den Schlauch zu verabreichen. Die Sonde/der Schlauch ist nach der Verabreichung von Evrysdi mit Wasser durchzuspülen (siehe Rubrik "Sonstige Hinweise" , "Hinweise für die Handhabung" ).
• -Die Evrysdi Filmtablette soll unzerkaut mit Wasser geschluckt oder in einer kleinen Menge zimmerwarmem Trinkwasser aufgelöst werden (siehe Rubrik "Sonstige Hinweise" , Hinweise für die Handhabung). Die Tabletten dürfen nicht zerkaut, zerteilt oder zerdrückt werden.
• -Die in Trinkwasser dispergierte Evrysdi Filmtablette ist umgehend einzunehmen. Evrysdi Filmtabletten dürfen ausschliesslich in nicht-chloriertem Trinkwasser dispergiert werden. Die zubereitete Dispersion ist zu verwerfen, wenn sie nicht innerhalb von 10 Minuten nach der Zugabe von Wasser verwendet wird. Die zubereitete Dispersion darf nicht dem Sonnenlicht ausgesetzt werden.
• +Die Evrysdi Filmtablette soll unzerkaut mit Wasser geschluckt oder in einer kleinen Menge zimmerwarmem, nicht-chloriertem Trinkwasser (z.B. Trinkwasser aus der Flasche) dispergiert eingenommen werden (siehe Rubrik "Sonstige Hinweise, Inkompatibilitäten" und "Hinweise für die Handhabung" ). Die Tabletten dürfen nicht zerkaut, zerteilt oder zerdrückt werden.
• +Die in nicht-chloriertem Trinkwasser (z.B. Trinkwasser aus der Flasche) dispergierte Evrysdi Filmtablette ist umgehend einzunehmen.
• +Evrysdi Filmtabletten dürfen ausschliesslich in nicht-chloriertem Trinkwasser (z.B. Trinkwasser aus der Flasche) dispergiert werden.
• +Die zubereitete Dispersion ist zu verwerfen, wenn sie nicht innerhalb von 10 Minuten nach der Zugabe von Wasser verwendet wird. Die zubereitete Dispersion darf nicht dem Sonnenlicht ausgesetzt werden.
• +Weitere Hinweise
• +
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -In vitro bewirkten Risdiplam und sein zirkulierender Hauptmetabolit M1 keine Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 oder 3A4. In vitro bewirkten Risdiplam und M1 keine Inhibition (reversible oder zeitabhängige Inhibition) der untersuchten CYP-Isoenzyme (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6) mit Ausnahme von CYP3A. Risdiplam ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A. Bei gesunden, erwachsenen Probanden führte die Gabe von Risdiplam einmal täglich über 2 Wochen zu einem leichten Anstieg der Exposition gegenüber Midazolam, einem hochempfindlichen CYP3A-Substrat (11 % höhere AUC, 16 % höhere Cmax). Das Ausmass dieser Interaktion wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet, daher ist keine Dosisanpassung für CYP3A-Substrate erforderlich. Der physiologiebasierten Pharmakokinetik-(PBPK-) Modellierung nach zu urteilen, ist bei Kindern und Säuglingen ab 2 Monaten eine vergleichbare Grössenordnung dieses Effekts zu erwarten.
• +In vitro bewirkten Risdiplam und sein zirkulierender Hauptmetabolit M1 keine Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 oder 3A4. In vitro bewirkten Risdiplam und M1 keine Inhibition (reversible oder zeitabhängige Inhibition) der untersuchten CYP-Isoenzyme (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6) mit Ausnahme von CYP3A. Risdiplam ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A. Bei gesunden, erwachsenen Probanden führte die Gabe von Risdiplam einmal täglich über 2 Wochen zu einem leichten Anstieg der Exposition gegenüber Midazolam, einem hochempfindlichen CYP3A-Substrat (11 % höhere AUC, 16 % höhere Cmax). Das Ausmass dieser Interaktion wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet, daher ist keine Dosisanpassung für CYP3A-Substrate erforderlich. Der physiologiebasierten Pharmakokinetik-(PBPK-) Modellierung nach zu urteilen, ist bei Kindern und Säuglingen ab 2 Monaten eine vergleichbare Grössenordnung dieses Effekts zu erwarten.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von 200 mg Itraconazol zweimal täglich, einem starken CYP3A-Hemmer, und einer oralen Einzeldosis von 6 mg Risdiplam zeigte sich keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik (PK) von Risdiplam (11 % grössere AUC, 9 % niedrigere Cmax). Bei gleichzeitiger Anwendung von Evrysdi mit einem CYP3A-Inhibitor sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von 200 mg Itraconazol zweimal täglich, einem starken CYP3A-Hemmer, und einer oralen Einzeldosis von 6 mg Risdiplam zeigte sich keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik (PK) von Risdiplam (11 % grössere AUC, 9 % niedrigere Cmax). Bei gleichzeitiger Anwendung von Evrysdi mit einem CYP3A-Inhibitor sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• +Omeprazol, ein Protonenpumpenhemmer, hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Risdiplam, das als Tablette verabreicht wurde. Die Risdiplam-Tablette kann daher gleichzeitig mit Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida verabreicht werden.
• +
• -Zur Klassifikation der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen wurden die folgenden Definitionen verwendet: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100< 1/10); gelegentlich (≥1/1000< 1/100); selten (≥1/10'000< 1/1000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Zur Klassifikation der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen wurden die folgenden Definitionen verwendet: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100< 1/10); gelegentlich (≥1/1000< 1/100); selten (≥1/10'000< 1/1000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 3: Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit infantiler SMA und SMA mit späterem Krankheitsbeginn in den klinischen Studien mit Evrysdi
• -Systemorganklasse Infantile SMA2 (Typ SMA mit späterem Krankheitsbeginn3
• +Tabelle 3: Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit infantiler SMA und SMA mit späterem Krankheitsbeginn in den klinischen Studien mit Evrysdi
• + Systemorganklasse Infantile SMA2 (Typ SMA mit späterem Krankheitsbeginn3
• - 
• -1 Umfasst Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, Erythem, Follikulitis, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag.
• -2 Bei den Patienten mit infantiler SMA (FIREFISH Teil 1 und 2) sind unerwünschte Reaktionen definiert als Ereignisse, die bei ≥2 % der Patienten aufgetreten sind und bei denen ein Kausalzusammenhang mit Evrysdi möglich ist.
• -3 Bei den Patienten mit SMA mit späterem Krankheitsbeginn (SUNFISH Teil 2) sind unerwünschte Reaktionen definiert als Ereignisse, die im doppelblinden, placebokontrollierten Behandlungsabschnitt bei den mit Evrysdi behandelten Patienten um ≥2 % häufiger aufgetreten sind als bei den Patienten unter Placebo und bei denen ein Kausalzusammenhang mit Evrysdi möglich ist.
• +1 Umfasst Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, Erythem, Follikulitis, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag.
• +2 Bei den Patienten mit infantiler SMA (FIREFISH Teil 1 und 2) sind unerwünschte Reaktionen definiert als Ereignisse, die bei ≥2 % der Patienten aufgetreten sind und bei denen ein Kausalzusammenhang mit Evrysdi möglich ist.
• +3 Bei den Patienten mit SMA mit späterem Krankheitsbeginn (SUNFISH Teil 2) sind unerwünschte Reaktionen definiert als Ereignisse, die im doppelblinden, placebokontrollierten Behandlungsabschnitt bei den mit Evrysdi behandelten Patienten um ≥2 % häufiger aufgetreten sind als bei den Patienten unter Placebo und bei denen ein Kausalzusammenhang mit Evrysdi möglich ist.
• -Die Wirkung von Risdiplam auf das QTc-Intervall wurde in einer Studie an 47 gesunden erwachsenen Probanden untersucht. Bei der therapeutischen Exposition führte Risdiplam nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls.
• +Die Wirkung von Risdiplam auf das QTc-Intervall wurde in einer Studie an 47 gesunden erwachsenen Probanden untersucht. Bei der therapeutischen Exposition führte Risdiplam nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls.
• -Tabelle 4: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte nach 12 Monaten und nach 24 Monaten (FIREFISH Teil 1 und Teil 2)
• -Wirksamkeitsendpunkte Monat 12 Monat 24
• +Tabelle 4: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte nach 12 Monaten und nach 24 Monaten (FIREFISH Teil 1 und Teil 2)
• + Wirksamkeitsendpunkte Monat 12 Monat 24
• - 
• -a Für das Überleben und das beatmungsfreie Überleben wurden die Daten aller Patienten, die in Teil 1 und Teil 2 eine beliebige Dosis von Risdiplam erhalten hatten (n = 62), gepoolt. Für die Wirksamkeitsendpunkte motorische Funktion und Entwicklungsmeilensteine sowie Nahrungsaufnahme wurden die Daten aller Patienten, die die therapeutische Dosis von Risdiplam erhielten (alle Patienten in Teil 2 und diejenigen in der Hochdosis-Kohorte von Teil 1; n = 58) gepoolt.
• -b HINE-2-Responder-Definition: Ansprechen ist in dieser Analyse definiert als ≥2 Punkte Steigerung (oder höchstmögliche Punktzahl) beim Strampeln ODER ≥1 Punkt Steigerung bei den motorischen Meilensteinen Kopfkontrolle, Umdrehen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen UND mehr motorische Meilensteine mit Verbesserung als mit Verschlechterung.
• -c Ein Ereignis erreicht den Endpunkt der permanenten Beatmung definiert als Tracheostomie oder ≥16 Stunden nicht-invasiver Beatmung pro Tag oder Intubation für >21 aufeinanderfolgende Tage in Abwesenheit, oder folgend der Resolution, eines akuten reversiblen Ereignisses. Vier Patienten erreichten den Endpunkt der permanenten Beatmung vor Monat 24. Diese 4 Patienten erreichten eine Steigerung von mindestens 4 Punkten im CHOP-INTEND-Score im Vergleich zur Baseline.
• -d Umfasst Patienten, die ausschliesslich oral ernährt wurden (41 Patienten nach 12 und 24 Monaten), und solche mit kombinierter Ernährung (oral und Sonde) (8 Patienten nach 12 Monaten und 7 Patienten nach 24 Monaten).
• +a Für das Überleben und das beatmungsfreie Überleben wurden die Daten aller Patienten, die in Teil 1 und Teil 2 eine beliebige Dosis von Risdiplam erhalten hatten (n = 62), gepoolt. Für die Wirksamkeitsendpunkte motorische Funktion und Entwicklungsmeilensteine sowie Nahrungsaufnahme wurden die Daten aller Patienten, die die therapeutische Dosis von Risdiplam erhielten (alle Patienten in Teil 2 und diejenigen in der Hochdosis-Kohorte von Teil 1; n = 58) gepoolt.
• +b HINE-2-Responder-Definition: Ansprechen ist in dieser Analyse definiert als ≥2 Punkte Steigerung (oder höchstmögliche Punktzahl) beim Strampeln ODER ≥1 Punkt Steigerung bei den motorischen Meilensteinen Kopfkontrolle, Umdrehen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen UND mehr motorische Meilensteine mit Verbesserung als mit Verschlechterung.
• +c Ein Ereignis erreicht den Endpunkt der permanenten Beatmung definiert als Tracheostomie oder ≥16 Stunden nicht-invasiver Beatmung pro Tag oder Intubation für >21 aufeinanderfolgende Tage in Abwesenheit, oder folgend der Resolution, eines akuten reversiblen Ereignisses. Vier Patienten erreichten den Endpunkt der permanenten Beatmung vor Monat 24. Diese 4 Patienten erreichten eine Steigerung von mindestens 4 Punkten im CHOP-INTEND-Score im Vergleich zur Baseline.
• +d Umfasst Patienten, die ausschliesslich oral ernährt wurden (41 Patienten nach 12 und 24 Monaten), und solche mit kombinierter Ernährung (oral und Sonde) (8 Patienten nach 12 Monaten und 7 Patienten nach 24 Monaten).
• -SUNFISH Teil 2 ist der randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Teil der SUNFISH-Studie mit 180 nicht-gehfähigen Patienten mit Typ-2- (71 %) oder Typ-3-SMA (29 %). Die Patienten erhielten nach Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder Evrysdi in der therapeutischen Dosierung (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ) oder Placebo. Die Randomisierung war nach Altersgruppen stratifiziert (2 bis 5, 6 bis 11, 12 bis 17 und 18 bis 25 Jahre).
• -Das mediane Alter der Patienten bei Behandlungsbeginn betrug 9,0 Jahre (Bereich: 2 bis 25 Jahre); die mediane Zeitspanne vom Auftreten der ersten SMA-Symptome bis zum Behandlungsbeginn betrug 102,6 Monate (Bereich: 1 bis 275 Monate). Von den 180 in die Studie eingeschlossenen Patienten waren 51 % weiblich, 67 % waren kaukasischer und 19 % asiatischer Abstammung. Bei Baseline lag bei 67 % der Patienten eine Skoliose vor (bei 32 % eine schwere Skoliose). Der mittlere Baseline-MFM32-Score der Patienten betrug 46,1, der mittlere RULM-Score (Revised Upper Limb Module) 20,1. Die demographischen Baseline-Merkmale der Patienten waren insgesamt ausgewogen zwischen der Evrysdi- und der Placebogruppe mit Ausnahme einer Unausgewogenheit bei Patienten mit Skoliose (63,3 % der Patienten in der Evrysdi- und 73,3 % in der Placebogruppe).
• +SUNFISH Teil 2 ist der randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Teil der SUNFISH-Studie mit 180 nicht-gehfähigen Patienten mit Typ-2- (71 %) oder Typ-3-SMA (29 %). Die Patienten erhielten nach Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder Evrysdi in der therapeutischen Dosierung (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ) oder Placebo. Die Randomisierung war nach Altersgruppen stratifiziert (2 bis 5, 6 bis 11, 12 bis 17 und 18 bis 25 Jahre).
• +Das mediane Alter der Patienten bei Behandlungsbeginn betrug 9,0 Jahre (Bereich: 2 bis 25 Jahre); die mediane Zeitspanne vom Auftreten der ersten SMA-Symptome bis zum Behandlungsbeginn betrug 102,6 Monate (Bereich: 1 bis 275 Monate). Von den 180 in die Studie eingeschlossenen Patienten waren 51 % weiblich, 67 % waren kaukasischer und 19 % asiatischer Abstammung. Bei Baseline lag bei 67 % der Patienten eine Skoliose vor (bei 32 % eine schwere Skoliose). Der mittlere Baseline-MFM32-Score der Patienten betrug 46,1, der mittlere RULM-Score (Revised Upper Limb Module) 20,1. Die demographischen Baseline-Merkmale der Patienten waren insgesamt ausgewogen zwischen der Evrysdi- und der Placebogruppe mit Ausnahme einer Unausgewogenheit bei Patienten mit Skoliose (63,3 % der Patienten in der Evrysdi- und 73,3 % in der Placebogruppe).
• -Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit SMA mit späterem Krankheitsbeginn nach 12-monatiger Behandlung (SUNFISH Teil 2)
• -Endpunkt Evrysdi (n = 120) Placebo (n = 60)
• +Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit SMA mit späterem Krankheitsbeginn nach 12-monatiger Behandlung (SUNFISH Teil 2)
• + Endpunkt Evrysdi (n = 120) Placebo (n = 60)
• - 
• -LS = Least Squares.
• +LS = Least Squares
• -Abbildung 1: Mittlere Veränderung (LS) gegenüber Baseline beim MFM32-Gesamtscore über 12 Monate in SUNFISH Teil 2
• +Abbildung 1: Mittlere Veränderung (LS) gegenüber Baseline beim MFM32-Gesamtscore über 12 Monate in SUNFISH Teil 2
• -Die Wirksamkeit bei präsymptomatischen SMA-Patienten wurde in Monat 12 bei 26 Patienten [Intent-to-Treat-(ITT-)Population] untersucht, die mit Evrysdi behandelt wurden. Das mediane Alter dieser Patienten bei der ersten Dosis betrug 25 Tage (Bereich: 16 bis 41 Tage), 62 % waren weiblich und 85 % kaukasischer Abstammung. Acht Patienten, 13 Patienten bzw. 5 Patienten hatten 2, 3 bzw. ≥4 Kopien des SMN2-Gens. Bei Baseline betrug der mediane CHOP-INTEND-Score 51,5 (Bereich: 35,0 bis 62,0), der mediane HINE-2-Score 2,5 (Bereich: 0 bis 6,0) und die mediane Amplitude des muskulären Aktionspotenzials (Compound Muscle Action Potential, CMAP) des Nervus ulnaris 3,6 mV (Bereich: 0,5 mV bis 6,7 mV).
• -Die primäre Wirksamkeitspopulation (n = 5) umfasste Patienten mit 2 SMN2-Kopien und einer CMAP-Amplitude ≥1,5 mV bei Baseline. Bei diesen Patienten betrug der mediane CHOP-INTEND-Score 48,0 (Bereich: 36,0 bis 52,0), der mediane HINE-2-Score 2,0 (Bereich: 1,0 bis 3,0) und die mediane CMAP-Amplitude 2,6 mV (Bereich: 1,6 mV bis 3,8 mV) bei Baseline.
• -Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in der primären Wirksamkeitspopulation, die in Monat 12 mindestens 5 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen konnten (BSID-III Grobmotorik-Skala, Item 22); dieser Meilenstein wurde von einem statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Anteil der Patienten im Vergleich zum vorgegebenen Leistungskriterium von 5 % erreicht.
• +Die Wirksamkeit bei präsymptomatischen SMA-Patienten wurde in Monat 12 bei 26 Patienten [Intent-to-Treat-(ITT-)Population] untersucht, die mit Evrysdi behandelt wurden. Das mediane Alter dieser Patienten bei der ersten Dosis betrug 25 Tage (Bereich: 16 bis 41 Tage), 62 % waren weiblich und 85 % kaukasischer Abstammung. Acht Patienten, 13 Patienten bzw. 5 Patienten hatten 2, 3 bzw. ≥4 Kopien des SMN2-Gens. Bei Baseline betrug der mediane CHOP-INTEND-Score 51,5 (Bereich: 35,0 bis 62,0), der mediane HINE-2-Score 2,5 (Bereich: 0 bis 6,0) und die mediane Amplitude des muskulären Aktionspotenzials (Compound Muscle Action Potential, CMAP) des Nervus ulnaris 3,6 mV (Bereich: 0,5 mV bis 6,7 mV).
• +Die primäre Wirksamkeitspopulation (n = 5) umfasste Patienten mit 2 SMN2-Kopien und einer CMAP-Amplitude ≥ 1,5 mV bei Baseline. Bei diesen Patienten betrug der mediane CHOP-INTEND-Score 48,0 (Bereich: 36,0 bis 52,0), der mediane HINE-2-Score 2,0 (Bereich: 1,0 bis 3,0) und die mediane CMAP-Amplitude 2,6 mV (Bereich: 1,6 mV bis 3,8 mV) bei Baseline.
• +Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in der primären Wirksamkeitspopulation, die in Monat 12 mindestens 5 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen konnten (BSID-III Grobmotorik-Skala, Item 22); dieser Meilenstein wurde von einem statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Anteil der Patienten im Vergleich zum vorgegebenen Leistungskriterium von 5 % erreicht.
• -Tabelle 6: Sitzen gemäss BSID-III-Item 22 für präsymptomatische Patienten in Monat 12
• -Wirksamkeitsendpunkt Population
• +Tabelle 6: Sitzen gemäss BSID-III-Item 22 für präsymptomatische Patienten in Monat 12
• + Wirksamkeitsendpunkt Population
• - 
• -a Patienten mit 2 SMN2-Kopien hatten bei Baseline eine mediane CMAP-Amplitude von 2,0 (Bereich 0,5 – 3,8).
• -b Der p-Wert basiert auf einem einseitigen, exakten Binomialtest. Das Ergebnis wird mit einem Grenzwert von 5 % verglichen.
• -Zusätzlich erreichten 80 % (4/5) der primären Wirksamkeitspopulation, 87,5 % (7/8) der Patienten mit 2SMN2-Kopien und 80,8 % (21/26) der Patienten in der ITT-Population 30 Sekunden lang das Sitzen ohne Unterstützung (BSID-III, Item 26).
• -Die Patienten in der ITT-Population erreichten auch motorische Meilensteine, gemessen anhand der HINE-2 in Monat 12 (n = 25). In dieser Population konnten 96,0 % der Patienten sitzen [1 Patient (1/8 Patienten mit 2 SMN2-Kopien) erreichte eine stabile Sitzposition und 23 Patienten (6/8, 13/13, 4/4 Patienten mit 2, 3 bzw. ≥4 SMN2-Kopien) konnten sich drehen]. Darüber hinaus konnten 84 % der Patienten stehen; 32 % (n = 8) der Patienten konnten mit Unterstützung stehen (3/8, 3/13 bzw. 2/4 Patienten mit 2, 3 bzw. ≥4 SMN2-Kopien) und 52 % (n = 13) der Patienten konnten ohne Hilfe stehen (1/8, 10/13 bzw. 2/4 der Patienten mit 2, 3 bzw. ≥4 SMN2-Kopien). Darüber hinaus konnten 72 % der Patienten hüpfen, laufen oder gehen; 8 % (n = 2) der Patienten konnten hüpfen (2/8 Patienten mit 2 SMN2-Kopien), 16 % (n = 4) konnten laufen (3/13 bzw. 1/4 Patienten mit 3 bzw. ≥4 SMN2-Kopien) und 48 % (n = 12) konnten unabhängig gehen (1/8, 9/13 bzw. 2/4 Patienten mit 2, 3 bzw. ≥4 SMN2-Kopien). Sieben Patienten wurden in Monat 12 nicht auf Gehfähigkeit getestet.
• -Tabelle 7: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte für präsymptomatische Patienten in Monat 12
• -Wirksamkeitsendpunkte ITT-Population (n =
• +a Patienten mit 2 SMN2-Kopien hatten bei Baseline eine mediane CMAP-Amplitude von 2,0 (Bereich 0,5 – 3,8).
• +b Der p-Wert basiert auf einem einseitigen, exakten Binomialtest. Das Ergebnis wird mit einem Grenzwert von 5 % verglichen.
• +Zusätzlich erreichten 80 % (4/5) der primären Wirksamkeitspopulation, 87,5 % (7/8) der Patienten mit 2SMN2-Kopien und 80,8 % (21/26) der Patienten in der ITT-Population 30 Sekunden lang das Sitzen ohne Unterstützung (BSID-III, Item 26).
• +Die Patienten in der ITT-Population erreichten auch motorische Meilensteine, gemessen anhand der HINE-2 in Monat 12 (n = 25). In dieser Population konnten 96,0 % der Patienten sitzen [1 Patient (1/8 Patienten mit 2 SMN2-Kopien) erreichte eine stabile Sitzposition und 23 Patienten (6/8, 13/13, 4/4 Patienten mit 2, 3 bzw. ≥4 SMN2-Kopien) konnten sich drehen]. Darüber hinaus konnten 84 % der Patienten stehen; 32 % (n = 8) der Patienten konnten mit Unterstützung stehen (3/8, 3/13 bzw. 2/4 Patienten mit 2, 3 bzw. ≥4 SMN2-Kopien) und 52 % (n = 13) der Patienten konnten ohne Hilfe stehen (1/8, 10/13 bzw. 2/4 der Patienten mit 2, 3 bzw. ≥4 SMN2-Kopien). Darüber hinaus konnten 72 % der Patienten hüpfen, laufen oder gehen; 8 % (n = 2) der Patienten konnten hüpfen (2/8 Patienten mit 2 SMN2-Kopien), 16 % (n = 4) konnten laufen (3/13 bzw. 1/4 Patienten mit 3 bzw. ≥4 SMN2-Kopien) und 48 % (n = 12) konnten unabhängig gehen (1/8, 9/13 bzw. 2/4 Patienten mit 2, 3 bzw. ≥4 SMN2-Kopien). Sieben Patienten wurden in Monat 12 nicht auf Gehfähigkeit getestet.
• +Tabelle 7: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte für präsymptomatische Patienten in Monat 12
• + Wirksamkeitsendpunkte ITT-Population (n =
• - 
• -a Basierend auf n = 25.
• -b Ein Patient wurde nicht untersucht.
• -c Krankenhausaufenthalte umfassen alle Krankenhausaufenthalte, die mindestens zwei Tage dauerten und nicht auf die Studienanforderungen zurückzuführen waren.
• -d Ein Ereignis bezieht sich auf Tod oder dauerhafte Beatmung; dauerhafte Beatmung ist definiert als Tracheostomie oder ≥16 Stunden nicht-invasive Beatmung pro Tag oder Intubation für > 21 aufeinander folgende Tage bei Abwesenheit von oder nach dem Abklingen eines akuten reversiblen Ereignisses.
• -Abbildung 2: Mediane CHOP-INTEND-Gesamtpunktzahl nach Besuch und SMN2-Kopienzahl (ITT-Population)
• +a Basierend auf n = 25.
• +b Ein Patient wurde nicht untersucht.
• +c Krankenhausaufenthalte umfassen alle Krankenhausaufenthalte, die mindestens zwei Tage dauerten und nicht auf die Studienanforderungen zurückzuführen waren.
• +d Ein Ereignis bezieht sich auf Tod oder dauerhafte Beatmung; dauerhafte Beatmung ist definiert als Tracheostomie oder ≥16 Stunden nicht-invasive Beatmung pro Tag oder Intubation für > 21 aufeinander folgende Tage bei Abwesenheit von oder nach dem Abklingen eines akuten reversiblen Ereignisses.
• +Abbildung 2: Mediane CHOP-INTEND-Gesamtpunktzahl nach Besuch und SMN2-Kopienzahl (ITT-Population)
• -Die geschätzte Exposition (mittlere AUC0-24h) bei Patienten mit infantiler SMA (Alter bei der Aufnahme: 2-7 Monate) unter der therapeutischen Dosis von 0,2 mg/kg einmal täglich betrug 1930 ng·h/ml. Bei präsymptomatischen Säuglingen im Alter von 16 Tage bis <2 Monate betrug die mittlere geschätzte Exposition in der RAINBOWFISH-Studie nach 2 Wochen bei einmal täglicher Gabe von 0,15 mg/kg 2020 ng·h/ml.
• -Die geschätzte Exposition bei Patienten mit späterem SMA-Krankheitsbeginn (Alter bei der Aufnahme: 2-25 Jahre) in der SUNFISH-Studie (Teil 2) unter der therapeutischen Dosis (0,25 mg/kg einmal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht von <20 kg; 5 mg einmal täglich für Patienten mit einem Körpergewicht von ≥20 kg) betrug 2070 ng·h/ml. Die ermittelte Höchstkonzentration (mittlere Cmax) betrug 194 ng/ml bei 0,2 mg/kg in FIREFISH und 120 ng/ml in SUNFISH Teil 2, und die mittlere geschätzte Höchstkonzentration bei 0,15 mg/kg in RAINBOWFISH betrug 111 ng/ml.
• +Die geschätzte Exposition (mittlere AUC0-24h) bei Patienten mit infantiler SMA (Alter bei der Aufnahme: 2-7 Monate) unter der therapeutischen Dosis von 0,2 mg/kg einmal täglich betrug 1930 ng·h/ml. Bei präsymptomatischen Säuglingen im Alter von 16 Tage bis <2 Monate betrug die mittlere geschätzte Exposition in der RAINBOWFISH-Studie nach 2 Wochen bei einmal täglicher Gabe von 0,15 mg/kg 2020 ng·h/ml.
• +Die geschätzte Exposition bei Patienten mit späterem SMA-Krankheitsbeginn (Alter bei der Aufnahme: 2-25 Jahre) in der SUNFISH-Studie (Teil 2) unter der therapeutischen Dosis (0,25 mg/kg einmal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht von <20 kg; 5 mg einmal täglich für Patienten mit einem Körpergewicht von ≥20 kg) betrug 2070 ng·h/ml. Die ermittelte Höchstkonzentration (mittlere Cmax) betrug 194 ng/ml bei 0,2 mg/kg in FIREFISH und 120 ng/ml in SUNFISH Teil 2, und die mittlere geschätzte Höchstkonzentration bei 0,15 mg/kg in RAINBOWFISH betrug 111 ng/ml.
• -Risdiplam wurde im nüchternen Zustand schnell resorbiert, wobei die Plasma-tmax nach der Verabreichung der Lösung, der Tablette oder der dispergierten Tablette zwischen 1 und 5 Stunden lag. Auf der Basis von Daten von 47 gesunden Probanden hatte Nahrung (kalorienreiches Frühstück mit hohem Fettgehalt) keinen wesentlichen Einfluss auf die Exposition gegenüber Risdiplam.
• +Risdiplam wurde im nüchternen Zustand schnell resorbiert, wobei die Plasma-tmax nach der Verabreichung der Lösung, der Tablette oder der dispergierten Tablette zwischen 1 und 5 Stunden lag. Auf der Basis von Daten von 47 gesunden Probanden hatte Nahrung (kalorienreiches Frühstück mit hohem Fettgehalt) keinen wesentlichen Einfluss auf die Exposition gegenüber Risdiplam.
• -Die Schätzungen für die populationspharmakokinetischen Parameter betrugen 98 l für das scheinbare zentrale Verteilungsvolumen, 93 l für das periphere Volumen und 0,68 l/h für die interkompartimentale Clearance.
• -Risdiplam wird vorwiegend durch Serumalbumin gebunden, eine Bindung an Alpha-1-Säure-Glykoprotein findet nicht statt, und die freie Fraktion macht 11 % aus.
• +Die Schätzungen für die populationspharmakokinetischen Parameter betrugen 98 l für das scheinbare zentrale Verteilungsvolumen, 93 l für das periphere Volumen und 0,68 l/h für die interkompartimentale Clearance.
• +Risdiplam wird vorwiegend durch Serumalbumin gebunden, eine Bindung an Alpha-1-Säure-Glykoprotein findet nicht statt, und die freie Fraktion macht 11 % aus.
• -Die Verstoffwechselung von Risdiplam erfolgt primär durch die Flavin-haltigen Monooxygenasen 1 und 3 (FMO1 und FMO3) sowie durch die CYP-Isoenzyme 1A1, 2J2, 3A4 und 3A7. Die Muttersubstanz war die vorwiegend im Plasma gefundene Verbindung; sie machte 83 % der zirkulierenden wirkstoffassoziierten Substanzen aus. Das pharmakologisch inaktive Stoffwechselprodukt M1 wurde als Hauptmetabolit in der Zirkulation identifiziert.
• +Die Verstoffwechselung von Risdiplam erfolgt primär durch die Flavin-haltigen Monooxygenasen 1 und 3 (FMO1 und FMO3) sowie durch die CYP-Isoenzyme 1A1, 2J2, 3A4 und 3A7. Die Muttersubstanz war die vorwiegend im Plasma gefundene Verbindung; sie machte 83 % der zirkulierenden wirkstoffassoziierten Substanzen aus. Das pharmakologisch inaktive Stoffwechselprodukt M1 wurde als Hauptmetabolit in der Zirkulation identifiziert.
• -Populations-PK-Analysen ergaben eine geschätzte apparente Clearance (Cl/F) von 2,6 l/h für Risdiplam. Die effektive Halbwertszeit von Risdiplam betrug bei SMA-Patienten etwa 50 Stunden.
• -Etwa 53 % der Dosis (14 % in Form von unverändertem Risdiplam) wurden mit dem Stuhl ausgeschieden und 28 % (8 % als unverändertes Risdiplam) mit dem Urin.
• +Populations-PK-Analysen ergaben eine geschätzte apparente Clearance (Cl/F) von 2,6 l/h für Risdiplam. Die effektive Halbwertszeit von Risdiplam betrug bei SMA-Patienten etwa 50 Stunden.
• +Etwa 53 % der Dosis (14 % in Form von unverändertem Risdiplam) wurden mit dem Stuhl ausgeschieden und 28 % (8 % als unverändertes Risdiplam) mit dem Urin.
• -Eine gering- bis mittelgradige Leberfunktionsstörung hatte keine Auswirkungen auf die PK von Risdiplam. Nach Verabreichung von 5 mg Risdiplam betrug die mittlere Ratio der Cmax und der AUC 0,95 bzw. 0,80 bei geringgradiger (n = 8) sowie 1,20 bzw. 1,08 bei mittelgradiger Leberfunktionsstörung (n = 8), verglichen mit ähnlichen, gesunden Kontrollpersonen (n = 10). Die Sicherheit und PK bei Patienten mit hochgradiger Leberfunktionsstörung sind bisher nicht untersucht worden.
• +Eine gering- bis mittelgradige Leberfunktionsstörung hatte keine Auswirkungen auf die PK von Risdiplam. Nach Verabreichung von 5 mg Risdiplam betrug die mittlere Ratio der Cmax und der AUC 0,95 bzw. 0,80 bei geringgradiger (n = 8) sowie 1,20 bzw. 1,08 bei mittelgradiger Leberfunktionsstörung (n = 8), verglichen mit ähnlichen, gesunden Kontrollpersonen (n = 10). Die Sicherheit und PK bei Patienten mit hochgradiger Leberfunktionsstörung sind bisher nicht untersucht worden.
• -Zur PK von Risdiplam bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind keine Studien durchgeführt worden. Risdiplam wird zu einem geringen Teil (8 %) als unveränderte Substanz über die Nieren ausgeschieden.
• +Zur PK von Risdiplam bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind keine Studien durchgeführt worden. Risdiplam wird zu einem geringen Teil (8 %) als unveränderte Substanz über die Nieren ausgeschieden.
• -Körpergewicht und Alter wurden in der Populations-PK-Analyse als Kovariaten identifiziert. Daher wird die Dosis nach Alter (unter und über 2 Monaten und 2 Jahren) und Gewicht (unter 20 kg) angepasst, um bei Patienten jeden Alters und Körpergewichts eine vergleichbare Exposition zu erzielen. Zu Säuglingen unter 16 Tagen liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
• +Körpergewicht und Alter wurden in der Populations-PK-Analyse als Kovariaten identifiziert. Daher wird die Dosis nach Alter (unter und über 2 Monaten und 2 Jahren) und Gewicht (unter 20 kg) angepasst, um bei Patienten jeden Alters und Körpergewichts eine vergleichbare Exposition zu erzielen. Zu Säuglingen unter 16 Tagen liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
• -Eine 2-jährige Karzinogenitätsstudie an Ratten wurde mit täglichen oralen Dosen von 0,3, 1 und 3 mg/kg Risdiplam durchgeführt. Risdiplam induzierte bei der niedrigen und mittleren Dosis, bei denen die beobachteten Expositionen bei Ratten denen beim Menschen bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) von 5 mg entsprachen, keine Tumoren. Statistisch signifikante Anstiege von Tumoren der Präputialdrüse bei männlichen Ratten und von Tumoren der Klitoris bei weiblichen Ratten wurden bei der hohen Dosis beobachtet, die dem 4-Fachen der MRHD entsprach. Da es sich bei beiden um nagerspezifische Organe handelt, haben diese Ergebnisse keine Relevanz für den Menschen.
• +Eine 2-jährige Karzinogenitätsstudie an Ratten wurde mit täglichen oralen Dosen von 0,3, 1 und 3 mg/kg Risdiplam durchgeführt. Risdiplam induzierte bei der niedrigen und mittleren Dosis, bei denen die beobachteten Expositionen bei Ratten denen beim Menschen bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) von 5 mg entsprachen, keine Tumoren. Statistisch signifikante Anstiege von Tumoren der Präputialdrüse bei männlichen Ratten und von Tumoren der Klitoris bei weiblichen Ratten wurden bei der hohen Dosis beobachtet, die dem 4-Fachen der MRHD entsprach. Da es sich bei beiden um nagerspezifische Organe handelt, haben diese Ergebnisse keine Relevanz für den Menschen.
• -In Studien mit trächtigen Ratten, die mit Risdiplam behandelt wurden, zeigte sich embryofetale Toxizität mit verringertem fetalem Gewicht und verzögerter Entwicklung. Die NOAEL-Dosis für diesen Effekt betrug etwa das 2-Fache der Exposition, die bei Patienten unter der therapeutischen Dosis Risdiplam erreicht wird. In Studien mit trächtigen Kaninchen traten embryofetale Mortalität und dysmorphogene Effekte bei Expositionen auf, die auch mit mütterlicher Toxizität assoziiert sind. 4 Feten (4 %) aus 4 Würfen (22 %) entwickelten Hydrozephalie. Die NOAEL-Dosis hierfür betrug etwa das 4-Fache der Exposition, die bei Patienten unter der therapeutischen Dosis Risdiplam erreicht wird.
• +In Studien mit trächtigen Ratten, die mit Risdiplam behandelt wurden, zeigte sich embryofetale Toxizität mit verringertem fetalem Gewicht und verzögerter Entwicklung. Die NOAEL-Dosis für diesen Effekt betrug etwa das 2-Fache der Exposition, die bei Patienten unter der therapeutischen Dosis Risdiplam erreicht wird. In Studien mit trächtigen Kaninchen traten embryofetale Mortalität und dysmorphogene Effekte bei Expositionen auf, die auch mit mütterlicher Toxizität assoziiert sind. 4 Feten (4 %) aus 4 Würfen (22 %) entwickelten Hydrozephalie. Die NOAEL-Dosis hierfür betrug etwa das 4-Fache der Exposition, die bei Patienten unter der therapeutischen Dosis Risdiplam erreicht wird.
• -Im akuten Knochenmarks-Mikronukleus-Test bei Ratten wurde unter der hohen Dosisstufe, die zu einer 15-Fach höheren Exposition als die durchschnittliche Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung führte, eine Reduktion des Verhältnisses polychromer (junger) zu normochromer (adulter) Erythrozyten um mehr als 50 % festgestellt, was auf eine erhebliche Knochenmarkstoxizität hindeutet. Bei längerer Behandlung von Ratten über 26 Wochen waren die Expositionsspannen zum NOAEL etwa beim 4-Fachen der durchschnittlichen Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung.
• +Im akuten Knochenmarks-Mikronukleus-Test bei Ratten wurde unter der hohen Dosisstufe, die zu einer 15-Fach höheren Exposition als die durchschnittliche Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung führte, eine Reduktion des Verhältnisses polychromer (junger) zu normochromer (adulter) Erythrozyten um mehr als 50 % festgestellt, was auf eine erhebliche Knochenmarkstoxizität hindeutet. Bei längerer Behandlung von Ratten über 26 Wochen waren die Expositionsspannen zum NOAEL etwa beim 4-Fachen der durchschnittlichen Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung.
• -Die gebrauchsfertige Lösung ist 64 Tage bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) haltbar.
• +Die gebrauchsfertige Lösung ist 64 Tage bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) haltbar.
• -Nicht über 25 °C lagern.
• +Nicht über 25 °C lagern.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Falls erforderlich, kann die Patientin/der Patient oder ihr/sein Betreuer die orale Lösung bei Raumtemperatur (unter 40 °C) für eine Gesamtzeit von höchstens 5 Tagen aufbewahren. Die orale Lösung nicht über 40 °C lagern. Die Flasche fest verschlossen halten und immer aufrecht lagern.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Falls erforderlich, kann die Patientin/der Patient oder ihr/sein Betreuer die orale Lösung bei Raumtemperatur (unter 40 °C) für eine Gesamtzeit von höchstens 5 Tagen aufbewahren. Die orale Lösung nicht über 40 °C lagern. Die Flasche fest verschlossen halten und immer aufrecht lagern.
• +Inkompatibilitäten
• +Risdiplam ist bei Vorhandensein erhöhter Chlorkonzentrationen nicht stabil.
• +
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30 °C lagern.
• -Es wird empfohlen, dass medizinisches Fachpersonal vor der ersten Einnahme des Arzneimittels die Zubereitung der verordneten täglichen Dosis mit dem Patienten oder der Pflegeperson bespricht.
• -Die Anweisungen zum richtigen Dosierungsschema finden Sie in Rubrik "Dosierung und Anwendung."
• -Detaillierte Anweisungen zur Dispersion von Evrysdi Filmtabletten in Trinkwasser finden Sie in der Gebrauchsanweisung.
• -Die Evrysdi Filmtablette sollte unzerkaut mit Wasser geschluckt oder in einer kleinen Menge zimmerwarmem nicht-chloriertem Trinkwasser aufgelöst werden (siehe Rubrik "Entsorgung unverbrauchter/nicht mehr haltbarer Arzneimittel" ). Die Tabletten dürfen nicht zerkaut, zerteilt oder zerdrückt werden. Bei abgelaufenem Haltbarkeitsdatum oder Beschädigung nicht verwenden.
• -Die in Trinkwasser dispergierte Evrysdi Filmtablette ist umgehend einzunehmen. Evrysdi Filmtabletten sollten ausschliesslich in nicht-chloriertem Trinkwasser dispergiert werden. Die zubereitete Dispersion ist zu verwerfen, wenn sie nicht innerhalb von 10 Minuten nach der Zugabe von Wasser verwendet wird. Die zubereitete Dispersion darf nicht dem Sonnenlicht ausgesetzt werden.
• +Der Patient bzw. die Betreuungsperson muss vor der ersten Einnahme des Arzneimittels durch eine medizinische Fachperson instruiert werden, wie die verordnete tägliche Dosis vorzubereiten und einzunehmen ist.
• +Die Anweisungen zum richtigen Dosierungsschema finden Sie in Rubrik "Dosierung/Anwendung"
• +Die Evrysdi Filmtablette sollte unzerkaut mit Wasser geschluckt oder in einer kleinen Menge zimmerwarmem, nicht-chloriertem Trinkwasser (z.B. Trinkwasser aus der Flasche) dispergiert eingenommen werden.
• +Detaillierte Anweisungen zur Herstellung der Dispersion von Evrysdi Filmtabletten in nicht-chloriertem Trinkwasser finden Sie in der Gebrauchsanleitung in der Faltschachtel.
• +Die Tabletten dürfen nicht zerkaut, zerteilt oder zerdrückt werden.
• +Bei abgelaufenem Haltbarkeitsdatum oder Beschädigung nicht verwenden (siehe Rubrik "Entsorgung unverbrauchter/nicht mehr haltbarer Arzneimittel" ).
• +Die in nicht-chloriertem Trinkwasser dispergierte Evrysdi Filmtablette ist umgehend einzunehmen. Evrysdi Filmtabletten sollten ausschliesslich in nicht-chloriertem Trinkwasser dispergiert werden.
• +Die zubereitete Dispersion ist zu verwerfen, wenn sie nicht innerhalb von 10 Minuten nach der Zugabe von Wasser verwendet wird.
• +Die zubereitete Dispersion darf nicht dem Sonnenlicht ausgesetzt werden.
• -März 2025.
• +November 2025.
• -Eine Schachtel EVRYSDI enthält (s. Abbildung A): 1.1 Verschlusskappe 2.1 Abbildung A
• + Eine Schachtel EVRYSDI enthält (s. Abbildung A): 1.1 Verschlusskappe 2.1 Abbildung A
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• -Wichtige Hinweise zu Evrysdi -Die Zubereitung der Lösung muss
• + Wichtige Hinweise zu Evrysdi -Die Zubereitung der Lösung muss
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