• -Acidum citricum (E330), Maltodextrinum, Triethylis citras (E1505), Aromatica (Fragum) cum Alcohol benzylicus (maximal 0,065 mg/ml), Propylenglycolum (E1520), Hydroxypropylbetadexum 174,6 mg/ml, Natrii benzoas (E211) 2,0 mg/ml, Natrii citras dihydricus (E331), Sucralosum (E955), Aqua purificata.
• +Acidum citricum (E330), Maltodextrinum, Triethylis citras (E1505), Aromatica (Fragum) cum Alcohol benzylicus (maximal 0.065 mg/ml), Propylenglycolum (E1520), Hydroxypropylbetadexum 174.6 mg/ml, Natrii benzoas (E211) 2.0 mg/ml, Natrii citras dihydricus (E331), Sucralosum (E955), Aqua purificata.
• -Vitrakvi ist zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren indiziert:
• +VITRAKVI ist zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren indiziert:
• -Vitrakvi ist nicht indiziert zur Behandlung von Lymphomen (siehe Rubrik «Eigenschaften / Wirkungen»).
• +VITRAKVI ist nicht indiziert zur Behandlung von Lymphomen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Behandlung mit Vitrakvi sollte nur von Ärzten initiiert werden, die Erfahrung in der Verabreichung von Krebstherapien haben.
• -Das Vorliegen eines Tumors mit einer NTRK-Genfusion ist vor Einleitung der Therapie mit Vitrakvi durch einen validierten Test zu bestätigen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Behandlung mit VITRAKVI sollte nur von Ärzten initiiert werden, die Erfahrung in der Verabreichung von Krebstherapien haben.
• +Das Vorliegen eines Tumors mit einer NTRK-Genfusion ist vor Einleitung der Therapie mit VITRAKVI durch einen validierten Test zu bestätigen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Erwachsene Patienten: Die empfohlene Dosis Vitrakvi beträgt 100 mg oral zweimal täglich, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
• -Pädiatrische Patienten: Die Dosierung bei pädiatrischen Patienten basiert auf der Körperoberfläche. Die empfohlene Dosis Vitrakvi bei pädiatrischen Patienten mit einer Körperoberfläche von mindestens 1 m2 beträgt 100 mg oral zweimal täglich, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis inakzeptable Toxizität auftritt. Die empfohlene Dosis Vitrakvi bei pädiatrischen Patienten mit einer Körperoberfläche von weniger als 1 m2 beträgt 100 mg/m2 oral zweimal täglich, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis inakzeptable Toxizität auftritt. Bei der Behandlung von Kindern im Alter unter 3 Monaten ist besondere Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Erwachsene Patienten: Die empfohlene Dosis VITRAKVI beträgt 100 mg oral zweimal täglich, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
• +Pädiatrische Patienten: Die Dosierung bei pädiatrischen Patienten basiert auf der Körperoberfläche. Die empfohlene Dosis VITRAKVI bei pädiatrischen Patienten mit einer Körperoberfläche von mindestens 1 m2 beträgt 100 mg oral zweimal täglich, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis inakzeptable Toxizität auftritt. Die empfohlene Dosis VITRAKVI bei pädiatrischen Patienten mit einer Körperoberfläche von weniger als 1 m2 beträgt 100 mg/m2 oral zweimal täglich, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis inakzeptable Toxizität auftritt. Bei der Behandlung von Kindern im Alter unter 3 Monaten ist besondere Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Es darf nicht die doppelte Menge zur selben Zeit eingenommen werden, wenn die vorherige Einnahme einer Dosis vergessen wurde. Patienten sollen die nächste Dosis zum nächsten geplanten Zeitpunkt einnehmen. Wenn es nach Einnahme einer Dosis Vitrakvi zu Erbrechen kommt, darf keine zusätzliche Dosis eingenommen werden.
• +Es darf nicht die doppelte Menge zur selben Zeit eingenommen werden, wenn die vorherige Einnahme einer Dosis vergessen wurde. Patienten sollen die nächste Dosis zum nächsten geplanten Zeitpunkt einnehmen. Wenn es nach Einnahme einer Dosis VITRAKVI zu Erbrechen kommt, darf keine zusätzliche Dosis eingenommen werden.
• -Bei Patienten mit einem Grad 2 Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST) sind bis zum Abklingen der Toxizität alle ein bis zwei Wochen serielle Laboruntersuchungen durchzuführen, um feststellen zu können, ob eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung notwendig ist.
• -Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen:
• -·Vitrakvi ist auszusetzen, bis die Nebenwirkung abgeklungen oder auf Grad 1 zurückgegangen ist. Wenn die Nebenwirkung innerhalb von 4 Wochen abgeklungen ist, erfolgt die Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosis gemäss Tabelle 1.
• -·Vitrakvi ist dauerhaft abzusetzen, wenn eine Nebenwirkung nicht innerhalb von 4 Wochen abgeklungen ist.
• -Empfohlene Dosisanpassungen für Vitrakvi sind in Tabelle 1 angegeben.
• +Alle Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen, die sich nicht auf Anomalien der Leberwerte beziehen:
• +·VITRAKVI ist auszusetzen, bis die Nebenwirkung abgeklungen oder auf Grad 1 zurückgegangen ist. Wenn die Nebenwirkung innerhalb von 4 Wochen abgeklungen ist, erfolgt die Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosis gemäss Tabelle 1.
• +·VITRAKVI ist dauerhaft abzusetzen, wenn eine Nebenwirkung nicht innerhalb von 4 Wochen abgeklungen ist.
• +Empfohlene Dosisanpassungen für VITRAKVI sind in Tabelle 1 angegeben.
• -a Pädiatrische Patienten die mit einer Dosis von 25 mg/m² zweimal täglich behandelt werden, sollten mit dieser Dosis weiterbehandelt werden, selbst wenn die Körperoberfläche sich während der Behandlung auf mehr als 1,0 m² vergrössert. Die maximale Dosis sollte bei der dritten Dosisanpassung 25 mg/m² zweimal täglich betragen.
• -Vitrakvi ist dauerhaft abzusetzen bei Patienten, die Vitrakvi nach drei Dosisanpassungen nicht vertragen.
• +a Pädiatrische Patienten die mit einer Dosis von 25 mg/m² zweimal täglich behandelt werden, sollten mit dieser Dosis weiterbehandelt werden, selbst wenn die Körperoberfläche sich während der Behandlung auf mehr als 1.0 m² vergrössert. Die maximale Dosis sollte bei der dritten Dosisanpassung 25 mg/m² zweimal täglich betragen.
• +VITRAKVI ist dauerhaft abzusetzen bei Patienten, die VITRAKVI nach drei Dosisanpassungen nicht vertragen.
• +Für Dosisanpassungen im Falle von Anomalien der Leberwerte während der Therapie mit VITRAKVI ist die nachstehende Tabelle 2 zu beachten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen und Management von VITRAKVI bei Anomalien der Leberwerte
• +Laborparameter Empfohlene Massnahmen
• +Grad 2 ALT und/oder AST (> 3 x ULN und ≤5 x ULN) ·Nach Auftreten einer Toxizität vom Grad 2 sind häufig serielle Laboruntersuchungen durchzuführen, bis die Toxizität abgeklungen ist, um festzustellen, ob eine Dosisunterbrechung oder -reduktion erforderlich ist.
• +Grad 3 ALT und/oder AST (> 5 x ULN und ≤20 x ULN) oder Grad 4 ALT und/oder AST (> 20 x ULN), mit Bilirubin ≤2 x ULN ·VITRAKVI ist auszusetzen, bis die Nebenwirkung abgeklungen ist oder sich auf den Ausgangswert verbessert hat. Die Leberfunktion ist häufig zu kontrollieren, bis die Nebenwirkung abgeklungen oder der Ausgangszustand wieder erreicht ist (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn eine Nebenwirkung innert 4 Wochen nicht abklingt, sollte VITRAKVI dauerhaft abgesetzt werden. ·Wenn die Nebenwirkung abgeklungen ist, ist die Behandlung mit der nächsttieferen Dosis gemäss Tabelle 1 wiederaufzunehmen. Die Therapie sollte nur wiederaufgenommen werden, wenn der Nutzen für den Patienten gegenüber dem Risiko überwiegt. ·VITRAKVI ist dauerhaft abzusetzen, wenn erhöhte AST- und/oder ALT-Werte vom Grad 4 nach der Wiederaufnahme der Therapie auftreten.
• +ALT und/oder AST > 3 x ULN mit Bilirubin > 2 x ULN (in Abwesenheit von alternativen Ursachen) ·VITRAKVI ist dauerhaft abzusetzen.
• +
• +ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartataminotransferase; ULN = Upper Limit of Normal (oberer Grenzwert des Normbereichs)
• +
• -Bei Patienten mit mässig (Child Pugh B) bis stark (Child Pugh C) eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anfangsdosis von Vitrakvi um 50 % reduziert werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit mässig (Child Pugh B) bis stark (Child Pugh C) eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anfangsdosis von VITRAKVI um 50 % reduziert werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Klinische Daten aus einer pharmakokinetischen Studie haben gezeigt, dass die Larotrectinib-Exposition bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz um das 1,46 fache erhöht war (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Klinische Daten aus einer pharmakokinetischen Studie haben gezeigt, dass die Larotrectinib-Exposition bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz um das 1.46-fache erhöht war (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Klinische Daten haben gezeigt, dass die systemische Exposition einer Körperoberflächen-adjustierten Dosis von 100 mg/m2 zweimal täglich bei pädiatrischen Patienten mit der Exposition von Erwachsenen bei einer Dosis von 100 mg zweimal täglich vergleichbar war (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vitrakvi bei Neugeborenen unter 28 Tagen wurde nicht belegt.
• +Klinische Daten haben gezeigt, dass die systemische Exposition einer Körperoberflächen-adjustierten Dosis von 100 mg/m2 zweimal täglich bei pädiatrischen Patienten mit der Exposition von Erwachsenen bei einer Dosis von 100 mg zweimal täglich vergleichbar war (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von VITRAKVI bei Neugeborenen unter 28 Tagen wurde nicht belegt.
• -Wenn die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor nicht vermieden werden kann, ist die Vitrakvi Dosis um 50 % zu reduzieren. Nach dem Absetzen des Inhibitors für 3 bis 5 Eliminationshalbwertszeiten kann zu der vor der Behandlung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor eingenommenen Dosis zurückgekehrt werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Die Konsumation von Grapefruits und Grapefruitsaft ist zu vermeiden, da sich dadurch ebenfalls die Plasmakonzentration von Larotrectinib erhöhen kann.
• +Wenn die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor nicht vermieden werden kann, ist die VITRAKVI Dosis um 50 % zu reduzieren. Nach dem Absetzen des Inhibitors für 3 bis 5 Eliminationshalbwertszeiten kann zu der vor der Behandlung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor eingenommenen Dosis zurückgekehrt werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Die Konsumation von Grapefruits und Grapefruitsaft ist zu vermeiden, da sich dadurch ebenfalls die Plasmakonzentration von Larotrectinib erhöhen kann.
• -Wenn die gleichzeitige Anwendung mit starken oder moderaten CYP3A4- und starken P-gp-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin oder Johanniskraut) nicht vermieden werden kann, ist die Vitrakvi Dosis zu verdoppeln. Nach dem Absetzen des CYP3A4-Induktors für 3 – 5 Eliminations-Halbwertszeiten kann zu der vor der Behandlung mit dem CYP3A4-Induktor eingenommenen Dosis zurückgekehrt werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Wenn die gleichzeitige Anwendung mit starken oder moderaten CYP3A4- und starken P-gp-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin oder Johanniskraut) nicht vermieden werden kann, ist die VITRAKVI Dosis zu verdoppeln. Nach dem Absetzen des CYP3A4-Induktors für 3 – 5 Eliminations-Halbwertszeiten kann zu der vor der Behandlung mit dem CYP3A4-Induktor eingenommenen Dosis zurückgekehrt werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Vitrakvi ist als Kapsel oder Lösung zum Einnehmen mit äquivalenter oraler Bioverfügbarkeit erhältlich. Die Formulierungen sind untereinander austauschbar.
• -Vitrakvi kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Kapseln: Die Vitrakvi Kapseln sind ganz und mit Wasser zu schlucken. Die Kapsel darf wegen des bitteren Geschmacks nicht geöffnet, zerkaut oder zerdrückt werden.
• +VITRAKVI ist als Kapsel oder Lösung zum Einnehmen mit äquivalenter oraler Bioverfügbarkeit erhältlich. Die Formulierungen sind untereinander austauschbar.
• +VITRAKVI kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• +Kapseln: Die VITRAKVI Kapseln sind ganz und mit Wasser zu schlucken. Die Kapsel darf wegen des bitteren Geschmacks nicht geöffnet, zerkaut oder zerdrückt werden.
• -·Für Dosen von weniger als 1 ml sollte eine 1ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet werden. Das berechnete Dosisvolumen sollte auf die nächstgelegenen 0,1 ml gerundet werden.
• -·Für Dosen von 1 ml oder mehr sollte eine 5ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet werden. Das berechnete Dosisvolumen sollte auf die nächstgelegenen 0,2 ml gerundet werden.
• -·Vitrakvi sollte nicht mit Sondennahrung gemischt werden, wenn die Gabe über eine Nasen- oder Magensonde erfolgt. Ein Mischen mit der Sondennahrung kann zum Verschluss der Sonde führen.
• +·Für Dosen von weniger als 1 ml sollte eine 1ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet werden. Das berechnete Dosisvolumen sollte auf die nächstgelegenen 0.1 ml gerundet werden.
• +·Für Dosen von 1 ml oder mehr sollte eine 5ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet werden. Das berechnete Dosisvolumen sollte auf die nächstgelegenen 0.2 ml gerundet werden.
• +·VITRAKVI sollte nicht mit Sondennahrung gemischt werden, wenn die Gabe über eine Nasen- oder Magensonde erfolgt. Ein Mischen mit der Sondennahrung kann zum Verschluss der Sonde führen.
• -Der Nutzen von Vitrakvi wurde in einarmigen Studien unter Einbeziehung einer relativ kleinen Stichprobe von Patienten nachgewiesen, deren Tumore eine NTRK-Genfusion aufwiesen. Die positiven Wirkungen von Vitrakvi wurden auf Basis der Gesamtansprechrate (ORR) und Ansprechdauer in einer begrenzten Anzahl von Tumortypen nachgewiesen. Das Ausmass der Wirkung kann je nach Tumorart sowie je nach gleichzeitig vorhandenen anderen genomischen Veränderungen unterschiedlich sein. Aus diesen Gründen sollte Vitrakvi nur verwendet werden, wenn keine Therapieoptionen zur Verfügung stehen, für die ein klinischer Nutzen festgestellt wurde, oder wenn diese Therapieoptionen ausgeschöpft sind (d.h. keine zufriedenstellenden Therapieoptionen) (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Der Nutzen von VITRAKVI wurde in einarmigen Studien unter Einbeziehung einer relativ kleinen Stichprobe von Patienten nachgewiesen, deren Tumore eine NTRK-Genfusion aufwiesen. Die positiven Wirkungen von VITRAKVI wurden auf Basis der Gesamtansprechrate (ORR) und Ansprechdauer in einer begrenzten Anzahl von Tumortypen nachgewiesen. Das Ausmass der Wirkung kann je nach Tumorart sowie je nach gleichzeitig vorhandenen anderen genomischen Veränderungen unterschiedlich sein. Aus diesen Gründen sollte VITRAKVI nur verwendet werden, wenn keine Therapieoptionen zur Verfügung stehen, für die ein klinischer Nutzen festgestellt wurde, oder wenn diese Therapieoptionen ausgeschöpft sind (d.h. keine zufriedenstellenden Therapieoptionen) (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n=388) wurden während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Erkrankungen des Nervensystems bei 54% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad der beobachteten neurologischen Reaktionen war Grad 3. Diese Grad 3 Reaktionen waren Wahrnehmungsstörung bei 8 (2%), Gangstörung und Gangunfähigkeit bei 6 (2%), Parästhesie und Dysästhesie, Schwindel, und Kopfschmerzen bei je 3 (je 1%), periphere Neuropathie und Polyneuropathie, und gestörte Koordination bei je 2 (je 1%), Tremor und Hyperästhesie bei je 1 (je < 1%) Patienten. Bei einem Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Gangstörung und Gangunfähigkeit dauerhaft abgesetzt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie bei neurologischen Reaktionen keine Fahrzeuge lenken und Maschinen bedienen dürfen. Je nach Schweregrad und Dauer dieser Symptome sollte das Aus- oder Absetzen der Behandlung mit Vitrakvi oder eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte «Dosierung / Anwendung» und «Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen»).
• +Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n=418) wurden während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Erkrankungen des Nervensystems bei 53% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad der beobachteten neurologischen Reaktionen war Grad 4 für Wahrnehmungsstörung bei 1 (<1%) Patienten. Grad 3 Reaktionen waren Wahrnehmungsstörung bei 8 (2%), Gangstörung und Gangunfähigkeit bei 6 (1%), Schwindel, und Kopfschmerzen bei je 4 (je 1%), Parästhesie und Dysästhesie bei 3 (<1%), periphere Neuropathie und Polyneuropathie, und gestörte Koordination bei je 2 (je <1%), Tremor, und Hyperästhesie bei je 1 (je <1%) Patienten. Bei einem Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Gangstörung und Gangunfähigkeit dauerhaft abgesetzt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie bei neurologischen Reaktionen keine Fahrzeuge lenken und Maschinen bedienen dürfen. Je nach Schweregrad und Dauer dieser Symptome sollte das Aus- oder Absetzen der Behandlung mit VITRAKVI oder eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte «Dosierung / Anwendung» und «Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen»).
• -Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n = 388) wurde eine Erhöhung der ALT bzw. der AST bei je 30% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad des beobachteten Transaminasenanstiegs war eine Grad 4-Erhöhung der ALT bei zwei Patienten (1%) und eine Grad 4-Erhöhung der AST bei einem Patienten (<1%) (siehe Abschnitt «unerwünschte Wirkungen»). Eine Grad 3-Erhöhung der ALT und AST wurden bei je 13 (3%) Patienten beobachtet. Die meisten Grad 3-Erhöhungen waren vorübergehend, traten im ersten oder zweiten Behandlungsmonat auf, und gingen bis zum Ende des 3.–4. Monats auf Grad 1 zurück. Im ersten Monat brachen 3 Patienten (1 %) die Behandlung aufgrund von Grad 3 oder Grad 4 ALT- und AST-Erhöhungen dauerhaft ab. Erhöhungen der ALT und AST, die zu Dosismodifikationen führten, traten bei je 19 (5%) bzw. 20 (5%) Patienten auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Vor Verabreichung der ersten Dosis, monatlich in den ersten 3 Behandlungsmonaten und danach regelmässig während der Behandlung ist die Leberfunktion einschliesslich ALT und AST-Werten zu überwachen; Patienten, die erhöhte Transaminase-Werte aufweisen, müssen häufiger untersucht werden. Je nach Schweregrad und Dauer des Transaminasenanstiegs sollte das Aus oder Absetzen der Behandlung mit Vitrakvi oder eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt «Dosierung / Anwendung», «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).
• +Bei Patienten, die mit VITRAKVI behandelt wurden, wurden Anomalien der Leberwerte, einschliesslich erhöhter ALT-, AST-, ALP (alkalische Phosphatase)- und Bilirubinwerte, festgestellt (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten ALT- und AST-Erhöhungen traten während der ersten drei Behandlungsmonate auf. Fälle von Hepatotoxizität mit erhöhten ALT- und/oder AST-Werten vom Grad 2, 3 oder 4 sowie erhöhten Bilirubinwerten ≥2 x ULN (einschliesslich Hy's Law) wurden bei Erwachsenen gemeldet.
• +Bei Patienten mit erhöhten Werten der Lebertransaminasen sollte VITRAKVI abhängig vom Schweregrad vorübergehend ausgesetzt, in der Dosis angepasst oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Leberfunktion, einschliesslich ALT, AST, ALP und Bilirubin, ist vor der ersten Dosis, im ersten Behandlungsmonat alle 2 Wochen, in den nächsten 6 Behandlungsmonaten monatlich und dann regelmässig während der Behandlung zu überprüfen. Bei Patienten, bei denen Transaminaseerhöhungen auftreten, sind häufigere Untersuchungen notwendig (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Frakturen
• +Während der Behandlung mit VITRAKVI wurden Fälle von Frakturen berichtet. Die meisten berichteten Frakturen standen im Zusammenhang mit Stürzen, Traumata oder zugrunde liegenden Knochenmetastasen. Patienten mit Anzeichen oder Symptomen einer möglichen Fraktur (z.B. Schmerzen, Veränderungen der Mobilität, Deformität) sollten unverzüglich untersucht werden. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von VITRAKVI auf die Ausheilung bekannter Frakturen oder zum Risiko des Auftretens zukünftiger Frakturen vor (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Embryotoxizität
• +Aufgrund des Wirkmechanismus kann ein Risiko für eine Schädigung des ungeborenen Kindes nicht ausgeschlossen werden, wenn VITRAKVI bei Schwangeren angewendet wird. Schwangere Frauen, die VITRAKVI erhalten, sollten auf das potenzielle Risiko einer Schädigung des Fötus hingewiesen werden. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit VITRAKVI und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung und für mindestens 1 Monat nach der letzten VITRAKVI-Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Wichtige Informationen über bestimmte Hilfsstoffe der Vitrakvi Lösung:
• +Wichtige Informationen über bestimmte Hilfsstoffe der VITRAKVI Lösung:
• -·Benzylalkohol: Das in der Vitrakvi Lösung enthaltene Erdbeer-Aroma enthält Benzylalkohol; maximal 0,325 mg pro 5 ml Lösung, entsprechend 0,065 mg/ml. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen («Gasping- Syndrom») verbunden. Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Bei Kleinkindern (unter 3 Jahren) besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko. Grosse Mengen Benzylalkohol sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion und in der Schwangerschaft und Stillzeit.
• +·Benzylalkohol: Das in der VITRAKVI Lösung enthaltene Erdbeer-Aroma enthält Benzylalkohol; maximal 0.325 mg pro 5 ml Lösung, entsprechend 0.065 mg/ml. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen («Gasping- Syndrom») verbunden. Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Bei Kleinkindern (unter 3 Jahren) besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko. Grosse Mengen Benzylalkohol sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion und in der Schwangerschaft und Stillzeit.
• -Klinische Daten von gesunden Probanden haben gezeigt, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Vitrakvi (100 mg zweimal täglich über 10 Tage) die Cmax und AUC von oralem Midazolam (einem empfindlichen CYP3A4-Substrat) im Vergleich zu Midazolam allein um das 1,7-fache ansteigen, was darauf hindeutet, dass Larotrectinib ein schwacher Inhibitor von CYP3A4 ist.
• -Die Anwendung von CYP3A4-Substraten mit engem therapeutischem Bereich (z.B. Alfentanil, Ciclosporin, Fentanyl, Sirolimus oder Tacrolimus) bei Patienten unter Vitrakvi muss mit Vorsicht erfolgen. Wenn die gleichzeitige Anwendung dieser CYP3A4-Substrate mit engem therapeutischem Bereich bei Patienten unter Vitrakvi erforderlich ist, muss unter Umständen die Dosis der CYP3A4-Substrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen angepasst werden.
• +Klinische Daten von gesunden Probanden haben gezeigt, dass bei gleichzeitiger Anwendung von VITRAKVI (100 mg zweimal täglich über 10 Tage) die Cmax und AUC von oralem Midazolam (einem empfindlichen CYP3A4-Substrat) im Vergleich zu Midazolam allein um das 1.7-fache ansteigen, was darauf hindeutet, dass Larotrectinib ein schwacher Inhibitor von CYP3A4 ist.
• +Die Anwendung von CYP3A4-Substraten mit engem therapeutischem Bereich (z.B. Alfentanil, Ciclosporin, Fentanyl, Sirolimus oder Tacrolimus) bei Patienten unter VITRAKVI muss mit Vorsicht erfolgen. Wenn die gleichzeitige Anwendung dieser CYP3A4-Substrate mit engem therapeutischem Bereich bei Patienten unter VITRAKVI erforderlich ist, muss unter Umständen die Dosis der CYP3A4-Substrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen angepasst werden.
• -Bei Verabreichung von Vitrakvi zusammen mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren sowie P-gp- und BCRP-Inhibitoren steigt die Plasmakonzentration von Larotrectinib an (Siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Vitrakvi zusammen mit 200 mg Itraconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor sowie P-gp- und BCRP-Inhibitor) einmal täglich über 7 Tage die Cmax und AUC von Larotrectinib um das 2,8- bzw. 4,3-fache anstiegen.
• -Klinische Daten von gesunden Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Vitrakvi zusammen mit einer Einzeldosis von 600 mg Rifampicin (einem P-gp- und BCRP-Inhibitor) die Cmax und AUC von Larotrectinib um das 1,8- bzw. 1,7-fache anstiegen.
• -Physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modelle weisen darauf hin, dass moderate CYP3A4-Inhibitoren (Fluconazol und Diltiazem) die Cmax und AUC von Larotrectinib um das 1,5- bis 1,9- bzw. 1,9- bis 2,7-fache erhöhen können.
• +Bei Verabreichung von VITRAKVI zusammen mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren sowie P-gp- und BCRP-Inhibitoren steigt die Plasmakonzentration von Larotrectinib an (Siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg VITRAKVI zusammen mit 200 mg Itraconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor sowie P-gp- und BCRP-Inhibitor) einmal täglich über 7 Tage die Cmax und AUC von Larotrectinib um das 2.8- bzw. 4.3-fache anstiegen.
• +Klinische Daten von gesunden Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg VITRAKVI zusammen mit einer Einzeldosis von 600 mg Rifampicin (einem P-gp- und BCRP-Inhibitor) die Cmax und AUC von Larotrectinib um das 1.8- bzw. 1.7-fache anstiegen.
• +Physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modelle weisen darauf hin, dass moderate CYP3A4-Inhibitoren (Fluconazol und Diltiazem) die Cmax und AUC von Larotrectinib um das 1.5- bis 1.9- bzw. 1.9- bis 2.7-fache erhöhen können.
• -Bei Verabreichung von Vitrakvi zusammen mit starken oder moderaten CYP3A4- und starken P-gp-Induktoren sinkt die Plasmakonzentration von Larotrectinib (Siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Vitrakvi zusammen mit 600 mg Rifampicin (einem starken CYP3A4- und P-gp-Induktor) einmal täglich über 11 Tage die Cmax und AUC von Larotrectinib um 71% bzw. 81% abfielen.
• +Bei Verabreichung von VITRAKVI zusammen mit starken oder moderaten CYP3A4- und starken P-gp-Induktoren sinkt die Plasmakonzentration von Larotrectinib (Siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg VITRAKVI zusammen mit 600 mg Rifampicin (einem starken CYP3A4- und P-gp-Induktor) einmal täglich über 11 Tage die Cmax und AUC von Larotrectinib um 71% bzw. 81% abfielen.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Vitrakvi ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• -Gebärfähige Patientinnen sind anzuweisen, während der Behandlung mit Vitrakvi und bis mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• -Zeugungsfähige Patienten mit nicht schwangeren gebärfähigen Partnerinnen sind anzuweisen, während der Behandlung mit Vitrakvi und bis mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• +Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit VITRAKVI ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• +Gebärfähige Patientinnen sind anzuweisen, während der Behandlung mit VITRAKVI und bis mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• +Zeugungsfähige Patienten mit nicht schwangeren gebärfähigen Partnerinnen sind anzuweisen, während der Behandlung mit VITRAKVI und bis mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• -Vitrakvi darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• -Bisher liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Vitrakvi bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (Siehe «Präklinische Daten»).
• -Aufgrund des Wirkmechanismus kann ein Risiko für eine Schädigung des ungeborenen Kindes nicht ausgeschlossen werden, wenn Vitrakvi bei Schwangeren angewendet wird (siehe Abschnitt «Pharmakodynamische Eigenschaften»). Schwangere Frauen sind auf das potenzielle Risiko für den Fetus hinzuweisen.
• +VITRAKVI darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• +Bisher liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von VITRAKVI bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (Siehe «Präklinische Daten»).
• +Aufgrund des Wirkmechanismus kann ein Risiko für eine Schädigung des ungeborenen Kindes nicht ausgeschlossen werden, wenn VITRAKVI bei Schwangeren angewendet wird (siehe Abschnitt «Pharmakodynamische Eigenschaften»). Schwangere Frauen sind auf das potenzielle Risiko für den Fetus hinzuweisen.
• -Zum Übergang von Larotrectinib in die Muttermilch und den Auswirkungen von Larotrectinib auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion liegen keine Daten vor. Aufgrund des unbekannten Risikos von Larotrectinib für Säuglinge sind stillende Frauen anzuweisen, das Stillen während der Behandlung mit Vitrakvi sowie für 3 Tage (6 Plasma-Halbwertszeiten von Larotrectinib und seinen Metaboliten) nach Einnahme der letzten Dosis zu unterbrechen.
• +Zum Übergang von Larotrectinib in die Muttermilch und den Auswirkungen von Larotrectinib auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion liegen keine Daten vor. Aufgrund des unbekannten Risikos von Larotrectinib für Säuglinge sind stillende Frauen anzuweisen, das Stillen während der Behandlung mit VITRAKVI sowie für 3 Tage (6 Plasma-Halbwertszeiten von Larotrectinib und seinen Metaboliten) nach Einnahme der letzten Dosis zu unterbrechen.
• -Bei Patienten unter Vitrakvi wurden neurologische Reaktionen beschrieben, die einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben können. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie bei neurologischen Reaktionen keine Fahrzeuge lenken und Maschinen bedienen dürfen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten unter VITRAKVI wurden neurologische Reaktionen beschrieben, die einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben können. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie bei neurologischen Reaktionen keine Fahrzeuge lenken und Maschinen bedienen dürfen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Sicherheit von Vitrakvi wurde an 388 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation) mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren (unabhängig vom NTRK-Genfusionsstatus) beurteilt, welche mindestens eine Dosis Vitrakvi in einer der drei klinischen Studien «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» und «SCOUT» erhalten hatten. Die gesamte Sicherheitspopulation umfasste Patienten mit einem medianen Alter von 43 Jahren (Spanne: 28 Tage bis 90 Jahre), wobei 35% der Patienten pädiatrische Patienten (Alter 28 Tage bis 18 Jahre) waren.
• -Die Mehrheit (89%) der Erwachsenen (ab 18 Jahren) erhielt 100 mg Vitrakvi zweimal täglich als Anfangsdosis. Es wurden drei pädiatrische Dosisstärken beurteilt, wobei 90% der pädiatrischen Patienten eine Anfangsdosis von 100 mg/m2 (maximal 100 mg) zweimal täglich erhielten. Die mediane Behandlungsdauer für die gesamte Sicherheitspopulation betrug 9,2 Monate (Spanne: 0,0 bis 67,9).
• -Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen unter Vitrakvi waren muskuloskelettale Schmerzen (42%), Transaminasen erhöht (35%), allgemeine Kraft und Energie vermindert (31%), Erbrechen (29%), Anämie (29%), Husten (27%), Obstipation (27%), Diarrhoe (26%), Übelkeit (26%), Leukopenie (26%), Fieber (25%), Schwindel (23%), gastrointestinale und abdominale Schmerzen (21%).
• -Die meisten während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren von Grad 2 oder 3. Der höchste für Vitrakvi gemeldete Grad war Grad 4 in Bezug auf erhöhte Transaminasen (ALT, AST), Neutropenie, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, anormale Leberfunktion, Hypernatriämie, Hyponatriämie und Hepatitis.
• -Die meisten Ereignisse, die zu einer Dosisreduktion führten, traten innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf. Zum dauerhaften Absetzen von Vitrakvi aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Wirkungen des Prüfpräparats kam es bei 2% der Patienten (Transaminasen (ALT, AST) erhöht, Muskelschwäche, Übelkeit, Enterokutanfistel, Neutrophilenzahl erniedrigt, Lipase erhöht, Amylase erhöht, emotionale Armut und Hypoventilation).
• +Die Sicherheit von VITRAKVI wurde an 418 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation) mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren (unabhängig vom NTRK-Genfusionsstatus) beurteilt, welche mindestens eine Dosis VITRAKVI in einer der drei klinischen Studien «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» und «SCOUT» erhalten hatten. Die gesamte Sicherheitspopulation umfasste Patienten mit einem medianen Alter von 45 Jahren (Spanne: 28 Tage bis 90 Jahre), wobei 34% der Patienten pädiatrische Patienten (Alter 28 Tage bis 18 Jahre) waren.
• +Die Mehrheit (90%) der Erwachsenen (ab 18 Jahren) erhielt 100 mg VITRAKVI zweimal täglich als Anfangsdosis. Es wurden drei pädiatrische Dosisstärken beurteilt, wobei 90% der pädiatrischen Patienten eine Anfangsdosis von 100 mg/m2 (maximal 100 mg) zweimal täglich erhielten. Die mediane Behandlungsdauer für die gesamte Sicherheitspopulation betrug 9.35 Monate (Spanne: 0.0 bis 75.5).
• +Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen unter VITRAKVI waren muskuloskelettale Schmerzen (41%), Transaminasen erhöht (36%), allgemeine Kraft und Energie vermindert (30%), Anämie (29%), Erbrechen (28%), Husten (27%), Obstipation (27%), Leukopenie (26%), Diarrhoe (25%), Übelkeit (25%), Fieber (25%), Schwindel (22%), gastrointestinale und abdominale Schmerzen (21%).
• +Die meisten während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren von Grad 1 oder 2. Der höchste für VITRAKVI gemeldete Grad war Grad 4 in Bezug auf Transaminasen erhöht (ALT, AST), Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, eingeschränkte Leberfunktion, Hypernatriämie, Hyponatriämie, Hyperlipidämie, Hyperglykämie, Hypoglykämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Wahrnehmungsstörung, Fieber, Muskelschwäche, Aszites und Hepatitis.
• +Die meisten Ereignisse, die zu einer Dosisreduktion führten, traten innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf. Zum dauerhaften Absetzen von VITRAKVI aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Wirkungen des Prüfpräparats kam es bei 2% der Patienten (Transaminasen (ALT, AST) erhöht, Muskelschwäche, Übelkeit, enterokutane Fistel, Neutropenie, Lipase erhöht, Amylase erhöht, emotionale Armut, Hypoventilation und Unwohlsein).
• -Die in den klinischen Studien «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» und «SCOUT» bei Patienten unter Vitrakvi aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse (MedDRA Version 22.0) aufgelistet.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit zusammengefasst. Es werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000).
• -Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien bei Patienten unter Vitrakvi aufgetreten sind (gesamte Sicherheitspopulation, n =388)*:
• +Die in den klinischen Studien «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» und «SCOUT» (gesamte Sicherheitspopulation, n =418)*, sowie nach Marktzulassung bei Patienten unter VITRAKVI aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse (MedDRA Version 25.0) aufgelistet.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit zusammengefasst. Es werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Sehr häufig: Muskuloskelettale Schmerzen (42%; Grad ≥3: 4%)i, Muskelschwäche (10%; Grad ≥3: 0.8%).
• -Häufig: Muskeltonus erhöht und Krämpfe, Gelenkschwellung, CPK (Kreatinphosphokinase) erhöht.
• +Sehr häufig: Muskuloskelettale Schmerzen (41%; Grad ≥3: 4%)i.
• +Häufig: Muskelschwäche (Grad ≥3: 0.9%), Muskeltonus erhöht und Krämpfe, Gelenkschwellung, CPK (Kreatinphosphokinase) erhöht.
• +Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Frakturen.
• +
• -Sehr häufig: Allgemeine Kraft und Energie vermindert (31%; Grad ≥3: 3%)ii, Fieber (25%; Grad ≥3: 2%), Ödem (17%; Grad ≥3: 0.5%).
• -Häufig: Schmerzen (Grad ≥3: 0.8%), grippeähnliche Erkrankung, Thoraxschmerzen, lokalisiertes Ödem (Grad ≥3: 0.5%), Entzugssyndrom, Schüttelfrost, Unwohlsein, Hyperhidrose, Gesichtsschmerzen, Kältegefühl, Brustkorbbeschwerden.
• +Sehr häufig: Allgemeine Kraft und Energie vermindert (30%; Grad ≥3: 3%)ii, Fieber (25%; Grad ≥3: 2%), Ödem (16%; Grad ≥3: 0.5%).
• +Häufig: Schmerzen (Grad ≥3: 0.7%), grippeähnliche Erkrankung, Thoraxschmerzen, lokalisiertes Ödem (Grad ≥3: 0.5%), Entzugssyndrom, Schüttelfrost, Unwohlsein, Hyperhidrose, Gesichtsschmerzen, Brustkorbbeschwerden, nicht-infektiöse Wundheilungsstörung (Grad ≥3: 0.2%).
• +Gelegentlich: Kältegefühl.
• -Sehr häufig: Transaminasen erhöht (35%. ALT erhöht 30%; Grad ≥3: 4%, AST erhöht 30%; Grad ≥3: 4%).
• -Häufig: Bilirubin erhöht (Grad ≥3: 1%), Gammaglutamyltransferase erhöht (Grad ≥3: 0.5%), eingeschränkte Leberfunktion (Grad ≥3: 0.8%).
• -Gelegentlich: Hepatitis (Grad ≥3: 0.3%).
• +Sehr häufig: Transaminasen erhöht (36%. Inklusive ALT erhöht 30%; Grad ≥3: 4%, AST erhöht 29%; Grad ≥3: 4%).
• +Häufig: Bilirubin erhöht (Grad ≥3: 1%), Gammaglutamyltransferase erhöht (Grad ≥3: 1%), eingeschränkte Leberfunktion (Grad ≥3: 0.7%).
• +Gelegentlich: Hepatitis (Grad ≥3: 0.2%).
• +Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Leberschädigung, Fälle von ALT/AST ≥3 x ULN und Bilirubin ≥2 x ULN (einschliesslich Hy's Law).
• +
• -Sehr häufig: Husten (27%; Grad ≥3: 0.5%), Dyspnoe (18%; Grad ≥3: 3%), verstopfte Nase (11%).
• +Sehr häufig: Husten (27%; Grad ≥3: 0.5%), Dyspnoe (18%; Grad ≥3: 2%), verstopfte Nase (10%).
• -Gelegentlich: Hypoventilation (Grad ≥3: 0.3%).
• +Gelegentlich: Hypoventilation (Grad ≥3: 0.2%).
• -Sehr häufig: Erbrechen (29%; Grad ≥3: 1%), Obstipation (27%; Grad ≥3: 0.3%), Diarrhoe (26%; Grad ≥3: 3%), Übelkeit (26%; Grad ≥3: 0.5%), gastrointestinale und abdominale Schmerzen (21%; Grad ≥3: 2%).
• -Häufig: Geschmacksstörungen, abdominale Distension, Flatulenz, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Mundtrockenheit, Stomatitis, Karies, Gastritis (Grad ≥3: 0.3%), Aszites (Grad ≥3: 0.8%), anale Inkontinenz.
• -Gelegentlich: enterokutane Fistel (Grad ≥3: 0.3%).
• +Sehr häufig: Erbrechen (28%; Grad ≥3: 1%), Obstipation (27%; Grad ≥3: 0.2%), Diarrhoe (25%; Grad ≥3: 3%), Übelkeit (25%; Grad ≥3: 0.5%), gastrointestinale und abdominale Schmerzen (21%; Grad ≥3: 2%).
• +Häufig: Geschmacksstörungen, abdominale Distension, Flatulenz, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Mundtrockenheit, Stomatitis, Karies, Gastritis (Grad ≥3: 0.2%), Aszites (Grad ≥3: 0.7%), anale Inkontinenz.
• +Gelegentlich: enterokutane Fistel (Grad ≥3: 0.2%).
• -Sehr häufig: Anämie (29%; Grad ≥3: 8%), Leukopenie (26%; Grad ≥3: 11%), Neutropenie (15%; Grad ≥3: 8%), Lymphopenie (12%; Grad ≥3: 3%).
• -Häufig: Thrombozytopenie (Grad ≥3: 0.3%), Lymphozytenzahl erhöht.
• +Sehr häufig: Anämie (29%; Grad ≥3: 8%), Leukopenie (26%; Grad ≥3: 12%), Neutropenie (15%; Grad ≥3: 8%), Lymphopenie (12%; Grad ≥3: 3%).
• +Häufig: Thrombozytopenie (Grad ≥3: 0.7%), Lymphozytenzahl erhöht, Leukozytose (Grad ≥3: 0.2%).
• -Sehr häufig: Schwindel (23%; Grad ≥3: 0.8%), Kopfschmerzen (17%; Grad ≥3: 0.8%), Wahrnehmungsstörung (11%; Grad ≥3: 2%)iii.
• -Häufig: Gangstörung und Gangunfähigkeit (Grad ≥3: 1%), gestörte Koordination (Grad ≥3: 0.5%), Somnolenz, Tremor (Grad ≥3: 0.3%), periphere Neuropathie und Polyneuropathie (Grad ≥3: 0.5%), Parästhesie und Dysästhesie (Grad ≥3: 0.8%), Hypästhesie, Lethargie, Hyperästhesie (Grad ≥3: 0.3%).
• +Sehr häufig: Schwindel (22%; Grad ≥3: 1%), Kopfschmerzen (16%; Grad ≥3: 1%), Wahrnehmungsstörung (11%; Grad ≥3: 2%)iii.
• +Häufig: Gangstörung und Gangunfähigkeit (Grad ≥3: 1%), gestörte Koordination (Grad ≥3: 0.5%), Somnolenz, Tremor (Grad ≥3: 0.2%), periphere Neuropathie und Polyneuropathie (Grad ≥3: 0.5%), Parästhesie und Dysästhesie (Grad ≥3: 0.7%), Hypästhesie, Lethargie, Hyperästhesie (Grad ≥3: 0.2%), Vertigo.
• -Sehr häufig: Hautausschlag (17%; Grad ≥3: 0.3%).
• -Häufig: trockene Haut, Pruritus, Hauterythem, Urtikaria (Grad ≥3: 0.3%), Ekzem, Hautschmerzen, lokalisierte und generalisierte Alopezie, Akne, empfindliche Haut, Onychoklasie.
• +Sehr häufig: Hautausschlag (18%; Grad ≥3: 0.2%).
• +Häufig: trockene Haut, Pruritus, Hauterythem, Urtikaria (Grad ≥3: 0.2%), Ekzem, Hautschmerzen, lokalisierte und generalisierte Alopezie, Akne, empfindliche Haut, Onychoklasie.
• -Sehr häufig: Stimmungsstörungen (16%; Grad ≥3: 1%)iv.
• +Sehr häufig: Stimmungsstörungen (14%; Grad ≥3: 1%)iv.
• -Sehr häufig: anormale Gewichtszunahme (17%; Grad ≥3: 4%), verminderter Appetit und verminderte Nahrungsaufnahme (14%; Grad ≥3: 1%), Hypoalbuminämie (11%; Grad ≥3: 0.8%), Hyperlipidämie (10%, Grad ≥3: 1%).
• -Häufig: alkalische Phosphatase im Blut erhöht (Grad ≥3: 0.8%), Hyperglykämie (Grad ≥3: 1%), Hypokalzämie (Grad ≥3: 1%), Hypokaliämie (Grad ≥3: 3%), Hyperkaliämie (Grad ≥3: 0.5%), Hyponatriämie (Grad ≥3: 2%), Gewichtsabnahme (Grad ≥3: 0.3%), Hypophosphatämie (Grad ≥3: 2%), Hypernatriämie (Grad ≥3: 0.5%), Hypoglykämie (Grad ≥3: 0.8%), Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie (Grad ≥3: 0.5%), Laktatdehydrogenase erhöht, gesteigerter Appetit, Hyperurikämie, Hypermagnesiämie, Hyperphosphatämie, Amylase erhöht.
• +Sehr häufig: Gewicht erhöht (16%; Grad ≥3: 4%), verminderter Appetit und verminderte Nahrungsaufnahme (14%; Grad ≥3: 1%), Hypoalbuminämie (12%; Grad ≥3: 0.7%), Hyperlipidämie (11%, Grad ≥3: 1%).
• +Häufig: alkalische Phosphatase im Blut erhöht (Grad ≥3: 1%), Hyperglykämie (Grad ≥3: 1%), Hypokalzämie (Grad ≥3: 1%), Hypokaliämie (Grad ≥3: 3%), Hyperkaliämie (Grad ≥3: 0.5%), Hyponatriämie (Grad ≥3: 2%), Gewichtsabnahme (Grad ≥3: 0.2%), Hypophosphatämie (Grad ≥3: 2%), Hypernatriämie (Grad ≥3: 0.5%), Hypoglykämie (Grad ≥3: 0.7%), Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie (Grad ≥3: 0.5%), Laktatdehydrogenase erhöht, gesteigerter Appetit, Hyperurikämie, Hypermagnesiämie, Hyperphosphatämie, Amylase erhöht.
• -Sehr häufig: Harnwegsinfektion (13%; Grad ≥3: 2%)v, Nasopharyngitis (11%).
• -Häufig: Mukokutane, systemische Pilzinfektionen und Pilzsepsis (Grad ≥3: 0.3%), gastrointestinale Pilzinfektionen, Zellulitis (Grad ≥3: 2%), Schleimhautinfektion, Pharyngitis, Pneumonie (Grad ≥3: 3%).
• +Sehr häufig: Harnwegsinfekt (14%; Grad ≥3: 2%)v, Nasopharyngitis (12%).
• +Häufig: Mukokutane, systemische Pilzinfektionen und Pilzsepsis (Grad ≥3: 0.2%), gastrointestinale Pilzinfektionen, Zellulitis (Grad ≥3: 1%), Schleimhautinfektion, Pharyngitis, Pneumonie (Grad ≥3: 3%).
• -Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (10%; Grad ≥3: 0.5%).
• -Häufig: Urogenitaltraktblutung (Grad ≥3: 0.3%), Proteinurie, Hämaturie (Grad ≥3: 0.3%), Harnverhalt (Grad ≥3: 0.3%), Harninkontinenz, Harnverzögerung.
• +Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (12%; Grad ≥3: 0.5%).
• +Häufig: Urogenitaltraktblutung (Grad ≥3: 0.2%), Proteinurie, Hämaturie (Grad ≥3: 0.2%), Harnverhalt (Grad ≥3: 0.2%), Harninkontinenz, Harnverzögerung.
• -Gelegentlich: Herzerkrankung (Grad ≥3: 0.3%).
• +Gelegentlich: Herzerkrankung (Grad ≥3: 0.2%).
• -Häufig: Hypertonie (Grad ≥3: 2%), Vasodilation und Hitzewallungen, Hypotonie (Grad ≥3: 2%).
• +Häufig: Hypertonie (Grad ≥3: 2%), Vasodilation und Hitzewallungen, Hypotonie (Grad ≥3: 1%).
• -Häufig: Sehstörungen (Grad ≥3: 0.3%), Augenschmerzen und Augenbeschwerden, erhöhter Tränenfluss, Photophobie.
• +Häufig: Sehstörungen (Grad ≥3: 0.2%), Augenschmerzen und Augenbeschwerden, erhöhter Tränenfluss, Photophobie.
• -Häufig: Allergisches Ödem und Angioödem, allergische Reaktion (Grad ≥3: 0.3%).
• +Häufig: Allergisches Ödem und Angioödem, allergische Reaktion (Grad ≥3: 0.2%).
• -Häufig: Hämoglobin erhöht, Gesamtprotein erniedrigt, Bikarbonat im Blut erniedrigt, Blutharnstoff erhöht, Leukozyten im Urin positiv.
• -Gelegentlich: Auswurffraktion erniedrigt (Grad ≥3: 0.3%).
• +Häufig: Hämoglobin erhöht, Gesamtprotein erniedrigt, Bikarbonat im Blut erniedrigt, Blutharnstoff erhöht, Leukozyten im Urin positiv, Gallensäuren gesamt erhöht.
• +Gelegentlich: Auswurffraktion erniedrigt (Grad ≥3: 0.2%).
• -Neurologische Reaktionen, die zu Dosisanpassungen inklusive Unterbrechungen führten, waren Wahrnehmungsstörung, bei 7 Patienten (2%), Schwindel, bei 6 Patienten (2%), Kopfschmerzen, bei 4 Patienten (1%), Parästhesie und Dysästhesie, bei 3 Patienten (<1%), Gangstörung und Gangunfähigkeit, und gestörte Koordination, bei je 2 Patienten (je <1%), periphere Neuropathie und Polyneuropathie, Tremor, Somnolenz, und Hypästhesie, bei je 1 Patienten (je < 1%). Bei einem Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Gangstörung und Gangunfähigkeit dauerhaft abgesetzt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Anstieg der Transaminasen:
• -Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n = 388) war der maximale Schweregrad des beobachteten Transaminasenstiegs eine Grad 4-Erhöhung der ALT bei zwei Patienten (1%) und eine Grad 4-Erhöhung der AST bei einem Patienten (<1%). Grad 3-Erhöhungen der ALT bzw. AST traten bei je 13 (3 %) Patienten auf. Die meisten Grad 3-Erhöhungen traten vorübergehend in den ersten zwei Behandlungsmonaten auf und klangen in den Monaten 3-4 bis auf Grad 1 ab. Grad 2-Erhöhungen der ALT und AST wurden bei 23 (6%) bzw. 21 (5%) Patienten beobachtet, eine Grad 1-Erhöhung der ALT und AST trat bei 77 Patienten (20%) bzw. 81 Patienten (21%) auf. Die meisten Transaminasenanstiege von Grad 1 und 2 verschlechterten sich nicht, wenn die Dosierung unverändert beibehalten wurde. Erhöhungen der ALT und AST, die zu Dosismodifikationen führten, traten bei je 17 (je 5%) Patienten auf (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Neurologische Reaktionen, die zu Dosisanpassungen inklusive Unterbrechungen führten, waren Wahrnehmungsstörung, bei 10 Patienten (2%), Schwindel, bei 7 Patienten (2%), Kopfschmerzen, bei 4 Patienten (1%), Parästhesie und Dysästhesie, bei 3 Patienten (<1%), Gangstörung und Gangunfähigkeit, und gestörte Koordination, bei je 2 Patienten (je <1%), periphere Neuropathie und Polyneuropathie, Tremor, Somnolenz, und Hypästhesie, bei je 1 Patienten (je <1%). Bei einem Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Gangstörung und Gangunfähigkeit dauerhaft abgesetzt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Hepatotoxizität:
• +Bei Patienten, die mit VITRAKVI behandelt wurden, wurden Anomalien der Leberwerte, einschliesslich erhöhter ALT-, AST-, ALP- und Bilirubinwerte, festgestellt.
• +Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n = 418) wurde eine Erhöhung der ALT bzw. der AST bei 30% bzw. 29% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad des beobachteten Transaminasenstiegs war eine Grad 4-Erhöhung der ALT bei 3 Patienten (<1%) und eine Grad 4-Erhöhung der AST bei 2 Patienten (<1%). Grad 3-Erhöhungen der ALT bzw. AST traten bei 15 (4%) bzw. 14 (3%) Patienten auf. Die meisten ALT und AST Grad 3-Erhöhungen traten vorübergehend in den ersten zwei Behandlungsmonaten auf und klangen in den Monaten 3-4 bis auf Grad 1 ab. Bei 2 Patienten (<1%) traten im ersten Monat Grad 3 oder Grad 4 ALT- und AST-Erhöhungen auf, welche zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch führten. Grad 2-Erhöhungen der ALT und AST wurden bei 26 (6%) bzw. 23 (6%) Patienten beobachtet, eine Grad 1-Erhöhung der ALT und AST trat bei 82 Patienten (20%) bzw. 83 Patienten (20%) auf. Die meisten Transaminasenanstiege von Grad 1 und 2 verschlechterten sich nicht, wenn die Dosierung unverändert beibehalten wurde. Erhöhungen der ALT und AST, die zu Dosismodifikationen oder Unterbrechungen führten, traten bei je 22 (je 5%) Patienten auf (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Fälle von Hepatotoxizität mit erhöhten ALT- und/oder AST-Werten vom Grad 2, 3 oder 4 sowie erhöhten Bilirubinwerten ≥2 x ULN wurden bei Erwachsenen gemeldet. In manchen Fällen wurde die Behandlung mit VITRAKVI ausgesetzt und mit reduzierter Dosis wiederaufgenommen, in anderen Fällen wurde die Behandlung dauerhaft abgesetzt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Frakturen:
• +Während der Behandlung mit VITRAKVI wurden Fälle von Frakturen berichtet. In klinischen Studien traten bei 6.2% der erwachsenen Patienten (n=275) und bei 8.4% der pädiatrischen Patienten (n=143) Frakturen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Fraktur betrug bei Erwachsenen 13.0 Monate und bei pädiatrischen Patienten 7.5 Monate. Die häufigsten Frakturen betrafen Rippe, Wadenbein und Handgelenk.
• +
• -Von den 388 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation), die mit Vitrakvi behandelt wurden, waren 135 Patienten (35%) 28 Tage bis 18 Jahre alt (pädiatrische Studienpopulation). Die unerwünschten Wirkungen, die bei pädiatrischen Patienten häufiger (mehr als 5% häufiger) als bei erwachsenen Patienten auftraten, waren Erbrechen (48% versus 19%), Fieber (46% versus 13%), Leukopenie (37% versus 20%), Husten (35% versus 23%), Anstieg der Transaminasen (ALT 33% versus 28%, und AST 36% versus 27%), Diarrhoe (33% versus 22%), Neutropenie (30% versus 7%), Hautausschlag (25% versus 13%), Kopfschmerzen (23% versus 13%), Nasopharyngitis (21% versus 6%), Stimmungsstörungen (20% versus 13%), verstopfte Nase (18% versus 7%), Rhinitis und Nasenbeschwerden (16% versus 1%), Hypoalbuminämie (16% versus 9%), Harnwegsinfektion (16% versus 10%), trockene Haut (14% versus 7%), Kreatinin im Blut erhöht (14% versus 8%), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (14% versus 6%), Thrombozytopenie (11% versus 4%), Hypotonie (10% versus 5%), Hyperkaliämie (10% versus 5%), Tachykardie (10% versus 3%), Hypoglykämie (10% versus 2%), Laktatdehydrogenase erhöht (7% versus 2%), Ekzem (6% versus <1%).
• +Von den 418 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation), die mit VITRAKVI behandelt wurden, waren 143 Patienten (34%) 28 Tage bis 18 Jahre alt (pädiatrische Studienpopulation: n=13< 3 Monate, n=4 ≥3 Monate bis < 6 Monate, n=19 ≥6 Monate bis < 12 Monate, n=10 ≥12 Monate bis < 2 Jahre, n=33 ≥2 Jahre bis < 6 Jahre, n=34 ≥6 Jahre bis < 12 Jahre, n=30 ≥12 Jahre bis < 18 Jahre). Die unerwünschten Wirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 wurden häufiger bei Patienten im Alter von <6 Jahren beobachtet. Die unerwünschten Wirkungen, die bei pädiatrischen Patienten häufiger (mehr als 5% häufiger) als bei erwachsenen Patienten auftraten, waren Erbrechen (48% versus 18%), Fieber (46% versus 15%), Leukopenie (38% versus 20%), Husten (36% versus 22%), Transaminasen erhöht (ALT 36% versus 27%, und AST 36% versus 26%), Diarrhoe (33% versus 21%), Neutropenie (30% versus 8%), Hautausschlag (25% versus 14%), Kopfschmerzen (21% versus 13%), Nasopharyngitis (21% versus 7%), Stimmungsstörungen (19% versus 12%), verstopfte Nase (17% versus 7%), Rhinitis und Nasenbeschwerden (15% versus 2%), Hypoalbuminämie (15% versus 10%), Kreatinin im Blut erhöht (15% versus 10%), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (14% versus 7%), trockene Haut (13% versus 6%), Thrombozytopenie (12% versus 5%), Hypotonie (12% versus 5%), Hyperkaliämie (12% versus 6%), Hypoglykämie (10% versus 2%), Tachykardie (9% versus 3%), Laktatdehydrogenase erhöht (7% versus 2%), Ekzem (6% versus <1%). Es wurde berichtet, dass Neutropenie zum Abbruch der Studie, zur Dosisänderung und zur Dosisunterbrechung geführt hat.
• -Von den 388 Patienten in der gesamten Sicherheitspopulation, die Vitrakvi erhielten, waren 71 Patienten (19%) ≥65 Jahre und 18 Patienten (5%) ≥75 Jahre. Die unerwünschten Wirkungen, welche bei Patienten ≥65 Jahren häufiger (mehr als 5 % häufiger) als bei erwachsenen Patienten (≥18 Jahre) auftraten, waren allgemeine Kraft und Energie vermindert (45% versus 36%), Anämie (39% versus 28%), Schwindel (38% versus 30%), verminderter Appetit und verminderte Nahrungsaufnahme (21% versus 16%), Muskelschwäche (17% versus 12%), Hyponatriämie (14% versus 6%) und Gangstörung und Gangunfähigkeit (11% versus 6%).
• +Von den 418 Patienten in der gesamten Sicherheitspopulation, die VITRAKVI erhielten, waren 84 Patienten (21%) ≥65 Jahre und 23 Patienten (6%) ≥75 Jahre. Die unerwünschten Wirkungen, welche bei Patienten ≥65 Jahren häufiger (mehr als 5 % häufiger) als bei erwachsenen Patienten (≥18 Jahre) auftraten, waren allgemeine Kraft und Energie vermindert (42% versus 36%), Anämie (38% versus 28%) und Hyponatriämie (12% versus 6%).
• -Es gibt kein bekanntes Antidot für Vitrakvi. Im Fall einer Überdosierung von Vitrakvi besteht die Behandlung in allgemeinen unterstützenden Massnahmen.
• +Es gibt kein bekanntes Antidot für VITRAKVI. Im Fall einer Überdosierung von VITRAKVI besteht die Behandlung in allgemeinen unterstützenden Massnahmen.
• -Für Larotrectinib wurden konzentrationsabhängig eine starke Hemmung der TRK Proteine sowie eine Hemmung der Proliferation von Tumorzellen nachgewiesen. In Xenograft-Mausmodellen mit TRK-Fusion induzierte Larotrectinib eine signifikante Reduktion des Tumorwachstums.
• +Für Larotrectinib wurden konzentrationsabhängig eine starke Hemmung der TRK-Proteine sowie eine Hemmung der Proliferation von Tumorzellen nachgewiesen. In Xenograft-Mausmodellen mit TRK-Fusion induzierte Larotrectinib eine signifikante Reduktion des Tumorwachstums.
• -Bei 36 gesunden Probanden, die Einzeldosen von 100 mg bis 900 mg Vitrakvi erhielten, war das QT-Intervall in keinerlei klinisch relevantem Ausmass verlängert, und es gab keinen Zusammenhang zwischen Exposition (Cmax) und Veränderung des QT-Intervalls.
• +Bei 36 gesunden Probanden, die Einzeldosen von 100 mg bis 900 mg VITRAKVI erhielten, war das QT-Intervall in keinerlei klinisch relevantem Ausmass verlängert, und es gab keinen Zusammenhang zwischen Exposition (Cmax) und Veränderung des QT-Intervalls.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vitrakvi wurde in drei multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Studien an erwachsenen und pädiatrischen Krebspatienten nachgewiesen (n=282). Die untersuchte Population umfasst 244 Patienten mit IRC-Beurteilung des Tumoransprechens und 38 Patienten mit primären ZNS-Tumoren (für letztere, siehe Abschnitt unten «Patienten mit primären ZNS-Tumoren») mit Beurteilung des Tumoransprechens durch den Prüfarzt.
• -Phase I Studie «LOXO-TRK-14001» (NCT02122913): Offene Dosiseskalations- und expansionsstudie, welche erwachsene Patienten (≥18 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren einschloss (für die Expansionsphase war das Vorliegen einer NTRK Genfusion erforderlich). In der Dosiseskalationsphase wurde Larotrectinib in Dosen verabreicht im Bereich von 50 mg täglich bis zu 200 mg zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 13 Patienten mit den folgenden Tumortypen in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Schilddrüsenkarzinom (n=4), Speicheldrüsenkarzinom (n=3), gastrointestinaler Stromatumor (GIST) (n=2), Weichteilsarkom (n = 2), Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) (n=1), unbekannter Primärtumor (n=1).
• -Phase II Studie «NAVIGATE» (NCT02576431): Offene Basket-Studie, welche erwachsene und pädiatrische Patienten (≥12 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion einschloss. Die verabreichte Dosis betrug 100 mg zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 155 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Weichteilsarkom (n=27), Schilddrüsenkarzinom (n=25), Speicheldrüsenkarzinom (n=22), Lungenkarzinom (n=20), Kolonkarzinom (n=14), Primärer ZNS-Tumor (n=12), Melanom (n=6), Brustkrebs, sekretorisch (n=4), Brustkrebs, nicht sekretorisch (n=4), Cholangiokarzinom (n=3), gastrointestinaler Stromatumor (GIST, n=2), Pankreaskarzinom (n=2), Appendixkarzinom (n=1), Knochensarkom (n=1), hepatozelluläres Karzinom (n=1), Prostatakarzinom (n=1), Zervixkarzinom (n=1), Duodenalkarzinom (n=1), Ösophaguskarzinom (n=1), Gehörgangskarzinom (n=1), Magenkarzinom (n=1), Rektumkarzinom (n=1), Urothelkarzinom (n=1), Uteruskarzinom (n=1).
• -Phase I/II Studie «SCOUT» (NCT02637687): Offene Dosiseskalations- und expansionsstudie, welche pädiatrische Patienten (≥28 Tage bis 21 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder primären ZNS-Tumoren einschloss (für die Expansionsphase war das Vorliegen einer NTRK Genfusion erforderlich). Die verabreichte Dosis betrug bis zu 100 mg/m2 zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 114 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Infantiles Fibrosarkom (n=47), Weichteilsarkom (n =36), Primärer ZNS-Tumor (n=26), Kongenitales mesoblastisches Nephrom (n=2), Knochensarkom (n=1), Melanom (n=1), und Schilddrüsenkarzinom (n=1).
• -Die gesamte Population für die Wirksamkeitsanalyse (gesamte Wirksamkeitspopulation) beinhaltete 244 Patienten mit einer Tumorerkrankung mit NTRK-Genfusion aus allen drei Studien. Zusätzlich hatten die Patienten eine messbare Erkrankung nach den RECIST-Kriterien, einen nicht im ZNS liegenden Primärtumor und mindestens eine Dosis Larotrectinib erhalten. Die Patienten mussten entweder eine vorherige Standardtherapie entsprechend der Art des Tumors und des Krankheitsstadiums erhalten haben, hätten sich nach Einschätzung des Prüfarztes einer Radikaloperation (z.B. Gliedmassenamputation, Gesichtsresektion oder Eingriffe, die zu Lähmungen führen) unterziehen müssen oder hätten wahrscheinlich die verfügbaren Standardtherapien für fortgeschrittene Erkrankungen nicht vertragen bzw. keinen klinisch relevanten Nutzen daraus gezogen.
• -Die Identifizierung der NTRK-Genfusionen beruhte mehrheitlich auf den folgenden molekularen Testverfahren: Next Generation Sequencing (NGS; 210 Patienten), Polymerase-Kettenreaktion (PCR; 14 Patienten) und Fluoreszenzin-situ-Hybridisierung (FISH; 17 Patienten), die routinemässig in zertifizierten Laboratorien durchgeführt werden. In Einzelfällen wurden andere Testverfahren angewendet.
• -Zusätzlich wurden 38 Patienten mit primären ZNS-Tumoren und messbarer Erkrankung zu Baseline in den Studien «NAVIGATE» und «SCOUT» behandelt (Siehe Abschnitt unten «Patienten mit primären ZNS-Tumoren»).
• -
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von VITRAKVI wurde in drei multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Studien an erwachsenen und pädiatrischen Krebspatienten nachgewiesen (n=313). Die untersuchte Population umfasst 272 Patienten mit soliden Tumoren und 41 Patienten mit primären ZNS-Tumoren mit IRC-Beurteilung des Tumoransprechens (für letztere, siehe Abschnitt unten «Patienten mit primären ZNS-Tumoren»).
• +Phase I Studie «LOXO-TRK-14001» (NCT02122913): Offene Dosiseskalations- und expansionsstudie, welche erwachsene Patienten (≥18 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren einschloss (für die Expansionsphase war das Vorliegen einer NTRK-Genfusion erforderlich). In der Dosiseskalationsphase wurde Larotrectinib in Dosen verabreicht im Bereich von 50 mg täglich bis zu 200 mg zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 13 Patienten mit den folgenden Tumortypen in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Schilddrüsenkarzinom (n=4), Speicheldrüsenkarzinom (n=3), gastrointestinaler Stromatumor (GIST) (n=2), Weichteilsarkom (n = 2), Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) (n=1), unbekannter Primärtumor (n=1).
• +Phase II Studie «NAVIGATE» (NCT02576431): Offene Basket-Studie, welche erwachsene und pädiatrische Patienten (≥12 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion einschloss. Die verabreichte Dosis betrug 100 mg zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 179 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Weichteilsarkom (n=27), Lungenkarzinom (n=26), Schilddrüsenkarzinom (n=25), Speicheldrüsenkarzinom (n=22), Kolonkarzinom (n=18), Primärer ZNS-Tumor (n=15), Melanom (n=8), Brustkrebs, sekretorisch (n=4), Brustkrebs, nicht sekretorisch (n=6), Pankreaskarzinom (n=6), Cholangiokarzinom (n=4), gastrointestinaler Stromatumor (GIST, n=3), Prostatakarzinom (n=2), Appendixkarzinom (n=1), Knochensarkom (n=1), hepatozelluläres Karzinom (n=1), Zervixkarzinom (n=1), Duodenalkarzinom (n=1), Ösophaguskarzinom (n=1), Gehörgangskarzinom (n=1), Magenkarzinom (n=1), Rektumkarzinom (n=1), Thymuskarzinom (n=1), Urothelkarzinom (n=1), Uteruskarzinom (n=1), unbekannter Primärtumor (n=1).
• +Phase I/II Studie «SCOUT» (NCT02637687): Offene Dosiseskalations- und expansionsstudie, welche pädiatrische Patienten (≥28 Tage bis 21 Jahre) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder primären ZNS-Tumoren einschloss (für die Expansionsphase war das Vorliegen einer NTRK-Genfusion erforderlich). Die verabreichte Dosis betrug bis zu 100 mg/m2 zweimal täglich. Aus dieser Studie flossen 121 Patienten in die gesamte Wirksamkeitspopulation ein: Infantiles Fibrosarkom (n=49), Weichteilsarkom (n =39), Primärer ZNS-Tumor (n=26), Kongenitales mesoblastisches Nephrom (n=2), Knochensarkom (n=2), Brustkrebs, sekretorisch (n=1), Melanom (n=1), Schilddrüsenkarzinom (n=1).
• +Die gesamte Population für die Wirksamkeitsanalyse (gesamte Wirksamkeitspopulation) beinhaltete 272 Patienten mit einer Tumorerkrankung mit NTRK-Genfusion aus allen drei Studien. Zusätzlich hatten die Patienten eine messbare Erkrankung nach den RECIST-Kriterien, einen nicht im ZNS liegenden Primärtumor und mindestens eine Dosis Larotrectinib erhalten. Die Patienten mussten entweder eine vorherige Standardtherapie entsprechend der Art des Tumors und des Krankheitsstadiums erhalten haben, hätten sich nach Einschätzung des Prüfarztes einer Radikaloperation (z.B. Gliedmassenamputation, Gesichtsresektion oder Eingriffe, die zu Lähmungen führen) unterziehen müssen oder hätten wahrscheinlich die verfügbaren Standardtherapien für fortgeschrittene Erkrankungen nicht vertragen bzw. keinen klinisch relevanten Nutzen daraus gezogen.
• +Zusätzlich wurden 41 Patienten mit primären ZNS-Tumoren mit NTRK-Genfusion in den Studien «NAVIGATE» und «SCOUT» behandelt (Siehe Abschnitt unten «Patienten mit primären ZNS-Tumoren»).
• +Die Identifizierung der NTRK-Genfusionen beruhte mehrheitlich auf den folgenden molekularen Testverfahren: Next Generation Sequencing (NGS; 276 Patienten), Polymerase-Kettenreaktion (PCR; 14 Patienten) und Fluoreszenzin-situ-Hybridisierung (FISH; 18 Patienten), die routinemässig in zertifizierten Laboratorien durchgeführt werden. In Einzelfällen wurden andere Testverfahren angewendet.
• -Baseline-Charakteristika für die 244 Patienten mit soliden Tumoren mit einer NTRK-Genfusion: medianes Alter 38 Jahre (Spanne 28 Tage bis 84 Jahre); 36% <18 Jahre und 64% ≥18 Jahre; 60% weiss, 25% asiatisch, 2% schwarz und 12% Gemischte/Andere/Unbekannte/ohne Angabe; 50% männlich und 50% weiblich; ECOG PS 0 (52%), 1 (36%), 2 (10%) oder 3 (2%).
• -92% der Patienten hatten zuvor eine Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). 73% aller Patienten hatten zuvor eine systemische Therapie (median 1 früheres systemisches Therapieregime) erhalten. 27% aller Patienten hatten zuvor keine systemischen Therapien erhalten.
• -Die häufigsten Tumortypen waren Weichteilsarkom (27%), infantiles Fibrosarkom (19%), Schilddrüsentumor (12%), Speicheldrüsentumor (10%) und Lungenkarzinom (9%).
• +Baseline-Charakteristika für die 272 Patienten mit soliden Tumoren mit einer NTRK-Genfusion: medianes Alter 41 Jahre (Spanne 28 Tage bis 90 Jahre); 35% <18 Jahre und 65% ≥18 Jahre; 57% weiss, 29% asiatisch, 2% schwarz und 13% Gemischte/Andere/Unbekannte/ohne Angabe; 49% männlich und 51% weiblich; ECOG PS 0 (51%), 1 (38%), 2 (9%) oder 3 (2%).
• +92% der Patienten hatten zuvor eine Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). Von diesen Patienten hatten 73 % zuvor eine systemische Therapie (Median ein früheres systemisches Therapieregime) erhalten. Siebenundzwanzig Prozent aller Patienten hatten zuvor keine systemische Therapie erhalten.
• +Die häufigsten Tumortypen waren Weichteilsarkom (25%), infantiles Fibrosarkom (18%), Schilddrüsenkarzinom (11%), Lungenkarzinom (10%), Speicheldrüsenkarzinom (9%) und Kolonkarzinom (7%).
• -In der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren (n=244) betrug die ORR 69% (95% Konfidenzintervall: 63%; 75%). Bei 51 Patienten (21%) wurde ein komplettes Ansprechen beobachtet; bei 13 Patienten (5%) wurde ein komplettes pathologisches Ansprechen beobachtet. 104 Patienten (43%) erreichten ein partielles Ansprechen. 20 Patienten (8%) wiesen eine Progression auf und 15 (6%) waren nicht auswertbar.
• -Die ORR in der erwachsenen Subpopulation (n = 157) betrug 60% und in der pädiatrischen Subpopulation (n = 87) 85%.
• -Bei 221 Patienten mit umfangreicher molekularer Charakterisierung vor der Larotrectinib-Behandlung betrug die ORR bei 109 Patienten, die neben der NTRK-Genfusion noch andere genomische Veränderungen aufwiesen, 56% und bei 102 Patienten ohne andere genomische Veränderungen betrug die ORR 75%.
• -Die Ergebnisse für die Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach Tumortyp (mit Ausnahme der primären ZNS Tumoren) sind in Tabelle 2 aufgelistet.
• -Tabelle 2: Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach Tumortyp
• -Tumortyp Patienten (n = 244) ORR DOR
• -% 95%-KI Monate Spanne (Monate)
• -≥ 12 ≥ 24
• -Weichteilsarkom 65 68% 55%; 79% 75% 63% 0,8+; 54,7
• -Infantiles Fibrosarkom 47 89% 77%; 96% 78% 51% 1,6+; 45.3+
• -Schilddrüsenkarzinom 30 63% 44%; 80% 89% 69% 3.7, 53.6+
• -Speicheldrüsen-karzinom 25 84% 64%, 95% 90% 85% 7,4; 58,5+
• -Lungenkarzinom 23 83% 61%; 95% 72% 72% 1,9+; 45,1+
• -Kolonkarzinom 14 36% 13%; 65% 75% 75% 3.8+, 28.3+
• -Brustkrebs 8 75% 35%; 97% 67% 50% 7,4; 34,2+
• -sekretorisch 4 75% 19%, 99% 67% 67% 11,1; 24,9+
• -nicht-sekretorisch 4 75% 19%, 99% 67% 33% 7,4; 34,2+
• -Melanom 7 43% 10%; 82% 50% NR 1,9+; 23,2+
• -Gastrointestinaler Stromatumor 4 100% 40%; 100% 75% 38% 9,5; 50,4+
• -Cholangiokarzinom 3 SD, NC, NE NC NA NA NA
• -Knochensarkom 2 50% 1%; 99% 0% 0% 9,5; 9,5
• -Pankreaskarzinom 2 SD, SD NC NA NA NA
• -Kongenitales mesoblastisches Nephrom 2 100% 16%; 100% 100% 100% 19,1+; 33,0
• -Unbekannter Primärtumor 1 100% 3%; 100% 0% 0% 7,4; 7,4
• -Appendixkarzinom 1 SD NC NA NA NA
• -Hepatozelluläres Karzinom 1 NE NC NA NA NA
• -Prostatakarzinom 1 PD NC NA NA NA
• -Zervixkarzinom 1 SD NC NA NA NA
• -Duodenalkarzinom 1 PD NC NA NA NA
• -Ösophaguskarzinom 1 PD NC NA NA NA
• -Gehörgangskarzinom 1 100% 3%, 100% NR NR 9,3+; 9,3+
• -Magenkarzinom 1 ND NC NA NA NA
• -Rektumkarzinom 1 SD NC NA NA NA
• -Urothelkarzinom 1 PD NC NA NA NA
• -Uteruskarzinom 1 ND NC NA NA NA
• +In der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren (n=272) betrug die ORR 67% [95 %-Konfidenzintervall (KI): 61, 72]. Bei 62 Patienten (23%) wurde ein komplettes Ansprechen beobachtet; bei 13 Patienten (5%) wurde ein komplettes pathologisches Ansprechen beobachtet. 107 Patienten (39%) erreichten ein partielles Ansprechen. 26 Patienten (10%) wiesen als bestes Tumoransprechen eine Progression auf und 15 (6%) waren nicht auswertbar.
• +Die ORR in der erwachsenen Subpopulation (n = 178) betrug 58% und in der pädiatrischen Subpopulation (n = 94) 84%.
• +Bei 238 Patienten mit umfangreicher molekularer Charakterisierung vor der Larotrectinib-Behandlung betrug die ORR bei 128 Patienten, die neben der NTRK-Genfusion noch andere genomische Veränderungen aufwiesen, 52% und bei 110 Patienten ohne andere genomische Veränderungen betrug die ORR 76%.
• +Die Ergebnisse für die Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach Tumortyp (mit Ausnahme der primären ZNS-Tumoren) sind in Tabelle 3 aufgelistet.
• +Tabelle 3: Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach Tumortyp
• +Tumortyp Patienten (n = 272) ORR DOR
• + % 95%-KI Spanne (Monate)
• +Weichteilsarkom 68 68 55; 78 0.0+; 65.5+
• +Infantiles Fibrosarkom 49 92 80; 98 1.6+; 64.2+
• +Schilddrüsenkarzinom 30 63 44; 80 3.7; 64.3+
• +Lungenkarzinom 27 74 54; 89 1.9+; 45.1+
• +Speicheldrüsenkarzinom 25 84 64; 95 7.4; 59.1
• +Kolonkarzinom 18 50 26; 74 5.2+; 39.4+
• +Brustkrebs 11 64 31; 89 7.4; 45.3+
• +sekretorisch 5 80 28; 99 11.1; 31.5+
• +nicht-sekretorisch 6 50 12; 88 7.4; 45.3+
• +Melanom 9 44 14; 79 1.9+; 23.2+
• +Pankreaskarzinom 6 17 0; 64 5.8; 5.8
• +Gastrointestinaler Stromatumor 5 80 28; 99 9.5; 50.4+
• +Cholangiokarzinom 4 SD, NE - -
• +Knochensarkom 3 33 1; 91 9.5; 9.5
• +Kongenitales mesoblastisches Nephrom 2 100 16; 100 29.4+; 44.5
• +Unbekannter Primärtumor 2 100 16; 100 5.6; 7.4
• +Prostatakarzinom 2 PD, SD - -
• +Appendixkarzinom 1 SD - -
• +Hepatozelluläres Karzinom 1 NE - -
• +Zervixkarzinom 1 SD - -
• +Duodenalkarzinom 1 PD - -
• +Ösophaguskarzinom 1 PD - -
• +Gehörgangskarzinom 1 100 3; 100 23.0+; 23.0+
• +Magenkarzinom 1 NE - -
• +Rektumkarzinom 1 SD - -
• +Thymuskarzinom 1 PD - -
• +Urothelkarzinom 1 PD - -
• +Uteruskarzinom 1 NE - -
• -ORR: Gesamtansprechrate
• -DOR: Ansprechdauer
• -NA: nicht zutreffend aufgrund einer zu kleinen Anzahl oder fehlendem Ansprechen
• -NC: nicht berechenbar
• -ND: nicht determiniert
• -NE: nicht auswertbar
• -NR: nicht erreicht
• -PD: Krankheitsprogression
• -SD: stabile Erkrankung
• +ORR: Gesamtansprechrate, DOR: Ansprechdauer
• +SD: stabile Erkrankung, PD: Krankheitsprogression, NE: nicht auswertbar
• +-: nicht berechnet oder nicht verfügbar aufgrund fehlenden Ansprechens
• -Die Ergebnisse für die Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach NTRK Genfusion-Isoform (detektiert bei mind. 2 Patienten) sind in Tabelle 3 aufgelistet.
• -Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse nach NTRK Genfusion-Isoform
• -NTRK Fusion Isoform Anzahl Patienten ORR % (95% CIa) DOR Spanne (Monate)
• -Gesamt 244 69% (63%, 75%) 0,8+, 58,5+
• -ETV6-NTRK3b 105 84% (75%, 90%) 1,6+, 58,5+
• -TPM3-NTRK1 51 61% (46%, 74%) 0,8+, 53,0+
• -LMNA-NTRK1 26 65% (44%, 83%) 3,4, 54,7
• -TPR-NTRK1 10 60% (26%, 88%) 3,0+, 14,8+
• -EML4-NTRK3 5 60% (15%; 95%) 7,9; 19,6+
• -IRF2BP2-NTRK1 4 100% (40%; 100%) 3,7; 45,1+
• -EPS15-NTRK1 2 100% (16%; 100%) 9,5; 34,1+
• -RBPMS-NTRK2 2 50% (1%; 99%) 27,1, 27,1
• -RBPMS-NTRK3 2 100% (16%, 100%) 1,9+, 12,0+
• -SPECC1L-NTRK3 2 50% (1%; 99%) 41,3, 41,3
• -SQSTM1-NTRK1 2 100% (16%; 100%) 9,9; 12,9+
• -SQSTM1-NTRK3 2 50% (1%; 99%) 17,4+; 17,4+
• -
• -ORR: Gesamtansprechrate
• -DOR: Ansprechdauer
• -NB: nicht berechnet
• -NA: nicht zutreffend
• -a 95% Konfidenzintervall berechnet mittels Clopper-Pearson-Methode
• -b beinhaltet auch Patienten mit indirektem Rückschluss auf eine ETV6- NTRK3 Fusion (inferred Fusionen)
• -+ zeigt zensierte Beobachtung an (bedeutet derzeit laufendes Ansprechen)
• -Die mediane Behandlungsdauer in der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren betrug 14,1 Monate (Spanne: 0,1 bis 67,9 Monate) basierend auf dem Cut-off vom Juli 2021. 54% der Patienten hatten Vitrakvi 12 Monate oder länger erhalten und 44% hatten Vitrakvi 18 Monate oder länger erhalten, wobei die Nachbeobachtung zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht abgeschlossen war.
• +Die mediane Behandlungsdauer in der Wirksamkeitspopulation der soliden Tumoren ohne primäre ZNS-Tumoren betrug 15.7 Monate (Spanne: 0.1 bis 75.5 Monate) basierend auf dem Cut-off vom Juli 2022. 57% der Patienten hatten VITRAKVI 12 Monate oder länger erhalten und 34% hatten VITRAKVI 24 Monate oder länger erhalten, wobei die Nachbeobachtung zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht abgeschlossen war.
• +Zum Zeitpunkt der Analyse betrug die mediane Ansprechdauer 43.3 Monate (Spanne: 0+ bis 65.5+). Bei Patienten mit Tumoransprechen wurde anhaltendes Ansprechen bei 80 % [95 %-KI: 74, 86] der Patienten über 12 Monate oder länger, bei 66 % [95 %-KI: 58, 74] der Patienten über 24 Monate oder länger, bei 54 % [95 %-KI: 45, 63] der Patienten über 36 Monate oder länger beobachtet.
• -Insgesamt wurden 38 Patienten mit primären ZNS-Tumoren in die Studien «SCOUT» und «NAVIGATE» aufgenommen. Dabei hatten 37 der 38 Patienten zuvor eine Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). Im Median hatten die Patienten 1 vorheriges systemisches Therapieregime erhalten. Das Tumoransprechen wurde vom Prüfarzt anhand der RANO- oder RECIST v1.1-Kriterien beurteilt.
• -Baseline-Charakteristika für die 38 Patienten mit primären ZNS Tumoren mit einer vom Prüfarzt beurteilten NTRK-Genfusion: medianes Alter 10,8 Jahre (Spanne 1 - 79 Jahre); 28 Patienten < 18 Jahre, 10 Patienten ≥18 Jahre, 27 weiss, 19 männlich und 19 weiblich; ECOG PS 0 (20 Patienten), 1 (13 Patienten) oder 2 (4 Patienten); für einen Patienten wurde kein ECOG PS berichtet.
• -Folgende Tumor-Typen lagen vor: Astrozytom (11 Patienten), Glioblastom (11 Patienten), Gliom (9 Patienten), Gangliogliom (1 Patient), Glioneuronaler Tumor (1 Patient), neuronaler und gemischter neuronaler Gliatumor (1 Patient), primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET) (1 Patient) und nicht weiter spezifiziert (3 Patienten).
• -Folgende NTRK Genfusions-Isoformen sind bei den primären ZNS-Tumoren bei mind. 2 Patienten bestimmt worden: BCR-NTRK2, GKAP1-NTRK2, (bei je 3 Patienten), SPECC1L-NTRK2, ETV6-NTRK3, AGAP1-NTRK2, NACC2-NTRK2 (bei je 2 Patienten).
• -Zum Zeitpunkt des Cut-off waren 38 der 38 aufgenommenen Patienten mit primären ZNS-Tumoren für das Ansprechen gemäss Prüfarztbeurteilung auswertbar. Ein bestätigtes Ansprechen wurde bei 11 (29%) Patienten beobachtet, wobei bei 3 (8%) Patienten ein komplettes Ansprechen und bei 8 (21%) eine partielle Remission beobachtet wurde. Bei weiteren 21 (55%) Patienten wurde eine stabile Erkrankung beobachtet. Fünf (13%) Patienten wiesen eine Progression auf. Bei einem (3%) Patienten wurde das Gesamtansprechrate nicht bestimmt. Die Gesamtansprechrate betrug 29% (95% Konfidenzintervall: 15%, 46%).
• -Zum Zeitpunkt des Cut-off lag die Behandlungsdauer bei 0,1 bis 38,7 Monaten und wurde bei 17 von 38 Patienten fortgesetzt.
• +Insgesamt wurden 41 Patienten mit primären ZNS-Tumoren in die Studien «SCOUT» und «NAVIGATE» aufgenommen. Dabei hatten 40 der 41 Patienten zuvor eine Behandlung für ihre Krebserkrankung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). Im Median hatten die Patienten 1 vorheriges systemisches Therapieregime erhalten. Das Tumoransprechen wurde von einem unabhängigen Expertenkommittee anhand der RANO- oder RECIST v1.1-Kriterien beurteilt.
• +Baseline-Charakteristika für die 41 Patienten mit primären ZNS-Tumoren mit einer NTRK-Genfusion: medianes Alter 11.0 Jahre (Spanne 1 - 79 Jahre); 28 Patienten < 18 Jahre, 13 Patienten ≥18 Jahre, 28 weiss, 7 asiatisch, 2 schwarz und 4 Andere, 20 männlich und 21 weiblich; ECOG PS 0 (21 Patienten), 1 (15 Patienten) oder 2 (4 Patienten); für einen Patienten wurde kein ECOG PS berichtet.
• +Folgende Tumor-Typen lagen vor: Glioblastom (12 Patienten), Astrozytom (11 Patienten), Gliom (11 Patienten), Gangliogliom (1 Patient), Glioneuronaler Tumor (1 Patient), neuronaler und gemischter neuronaler Gliatumor (1 Patient), primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET) (1 Patient) und nicht weiter spezifiziert (3 Patienten).
• +Ein bestätigtes Ansprechen wurde bei 9 (22%) Patienten beobachtet, wobei bei 1 (2%) Patienten ein komplettes Ansprechen und bei 8 (20%) eine partielle Remission beobachtet wurde. Bei weiteren 20 (49%) Patienten wurde eine stabile Erkrankung beobachtet. 12 (29%) Patienten wiesen eine Progression auf. Die Gesamtansprechrate betrug 22% [95 %-KI: 11, 38].
• +Die mediane Ansprechdauer betrug 12.2 Monate [95 %-KI: 3.7, nicht abschätzbar]. Zum Zeitpunkt des Cut-off lag die mediane Behandlungsdauer bei 15.0 Monaten (Spanne: 1.7 bis 50.9 Monate).
• -Die Cmax von Larotrectinib war um ca. 35% reduziert und es gab keine Auswirkungen auf die AUC bei gesunden Probanden, denen Vitrakvi nach einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit verabreicht wurde, im Vergleich zur Cmax und AUC nach Übernachtfasten.
• -Bei Tumorpatienten, die Vitrakvi Kapseln erhielten, wurden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von Larotrectinib etwa 1 Stunde nach der Einnahme erreicht. In der empfohlenen Dosis von 100 mg zweimal täglich betrug das arithmetische Mittel (± Standardabweichung) der Cmax und täglichen AUC im Steady State bei Erwachsenen 914 (± 445) ng/ml bzw. 5410 (± 3813) ng*h/ml.
• +Die Cmax von Larotrectinib war um ca. 35% reduziert und es gab keine Auswirkungen auf die AUC bei gesunden Probanden, denen VITRAKVI nach einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit verabreicht wurde, im Vergleich zur Cmax und AUC nach Übernachtfasten.
• +Bei Tumorpatienten, die VITRAKVI Kapseln erhielten, wurden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von Larotrectinib etwa 1 Stunde nach der Einnahme erreicht. In der empfohlenen Dosis von 100 mg zweimal täglich betrug das arithmetische Mittel (± Standardabweichung) der Cmax und täglichen AUC im Steady State bei Erwachsenen 914 (± 445) ng/ml bzw. 5410 (± 3813) ng*h/ml.
• -Nach intravenöser Verabreichung eines i.v. Mikrotracers zusammen mit einer oralen Dosis von 100 mg betrug das mittlere Verteilungsvolumen (Vss) von Larotrectinib bei gesunden erwachsenen Probanden 48 l, was auf eine moderate Verteilung aus dem Plasma in die Gewebe hindeutet. Die Bindung von Larotrectinib an humane Plasmaproteine betrug in vitro etwa 70% und war unabhängig von der Wirkstoffkonzentration. Das Blut-/Plasma-Konzentrationsverhältnis betrug etwa 0,9.
• +Nach intravenöser Verabreichung eines i.v. Mikrotracers zusammen mit einer oralen Dosis von 100 mg betrug das mittlere Verteilungsvolumen (Vss) von Larotrectinib bei gesunden erwachsenen Probanden 48 l, was auf eine moderate Verteilung aus dem Plasma in die Gewebe hindeutet. Die Bindung von Larotrectinib an humane Plasmaproteine betrug in vitro etwa 70% und war unabhängig von der Wirkstoffkonzentration. Das Blut-/Plasma-Konzentrationsverhältnis betrug etwa 0.9.
• -Die Halbwertszeit von Larotrectinib im Plasma von Tumorpatienten, die 100 mg Vitrakvi zweimal täglich erhielten, betrug etwa 3 Stunden (arithmetisches Mittel (± Standardabweichung), und der Steady State wird innerhalb von 8 Tagen erreicht. Die systemische Akkumulation beträgt im Steady State das 1,6-fache. Nach intravenöser Verabreichung eines i.v. Mikrotracers zusammen mit einer oralen Dosis von 100 mg Vitrakvi betrug die mittlere Clearance (CL) von Larotrectinib etwa 34 l/h.
• +Die Halbwertszeit von Larotrectinib im Plasma von Tumorpatienten, die 100 mg VITRAKVI zweimal täglich erhielten, betrug etwa 3 Stunden (arithmetisches Mittel (± Standardabweichung), und der Steady State wird innerhalb von 8 Tagen erreicht. Die systemische Akkumulation beträgt im Steady State das 1.6-fache. Nach intravenöser Verabreichung eines i.v. Mikrotracers zusammen mit einer oralen Dosis von 100 mg VITRAKVI betrug die mittlere Clearance (CL) von Larotrectinib etwa 34 l/h.
• -Eine pharmakokinetische Studie wurde an Patienten mit leichter (Child-Pugh A), mässiger (Child-Pugh B) und schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung sowie an gesunden erwachsenen Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion, die in Alter, Body Mass Index und Geschlecht übereinstimmten, durchgeführt. Alle Patienten erhielten eine Einzeldosis von 100 mg Larotrectinib. Bei Patienten mit leichter, mässiger und stark eingeschränkter Leberfunktion wurde im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion ein Anstieg der AUC0-inf von Larotrectinib um das 1,3-, 2- bzw. 3,2fache beobachtet. Die Cmax war mit einem Anstieg um das 1,1-, 1,1- bzw. 1,5-fache leicht erhöht.
• +Eine pharmakokinetische Studie wurde an Patienten mit leichter (Child-Pugh A), mässiger (Child-Pugh B) und schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung sowie an gesunden erwachsenen Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion, die in Alter, Body Mass Index und Geschlecht übereinstimmten, durchgeführt. Alle Patienten erhielten eine Einzeldosis von 100 mg Larotrectinib. Bei Patienten mit leichter, mässiger und stark eingeschränkter Leberfunktion wurde im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion ein Anstieg der AUC0-inf von Larotrectinib um das 1.3-, 2- bzw. 3.2fache beobachtet. Die Cmax war mit einem Anstieg um das 1.1-, 1.1- bzw. 1.5-fache leicht erhöht.
• -Eine pharmakokinetische Studie wurde an Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz sowie an gesunden erwachsenen Kontrollen mit normaler Nierenfunktion, die in Alter, Body Mass Index und Geschlecht übereinstimmten, durchgeführt. Alle Patienten erhielten eine Einzeldosis von 100 mg Larotrectinib. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion ein Anstieg der Cmax und AUC0-inf von Larotrectinib um das 1,25- bzw. 1,46fache beobachtet.
• +Eine pharmakokinetische Studie wurde an Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz sowie an gesunden erwachsenen Kontrollen mit normaler Nierenfunktion, die in Alter, Body Mass Index und Geschlecht übereinstimmten, durchgeführt. Alle Patienten erhielten eine Einzeldosis von 100 mg Larotrectinib. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion ein Anstieg der Cmax und AUC0-inf von Larotrectinib um das 1.25- bzw. 1.46fache beobachtet.
• -Basierend auf pharmakokinetischen Analysen der Population war die Exposition (Cmax und AUC) bei Kindern und Jugendlichen (28 Tage bis <3 Monate) gegenüber der empfohlenen Dosis von 100 mg/m2 (maximal 100 mg zweimal täglich) 3 mal höher als die von Erwachsenen (≥18 Jahre) nach Gabe einer Dosis von 100 mg zweimal täglich. Allerdings basieren diese Ergebnisse auf pharmakokinetischen Analysen von nur vier Kindern im Alter von unter 3 Monaten und sind daher mit einer relevanten Unsicherheit behaftet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Basierend auf pharmakokinetischen Analysen der Population war die Exposition (Cmax und AUC) bei Kindern und Jugendlichen (28 Tage bis <3 Monate) gegenüber der empfohlenen Dosis von 100 mg/m2 (maximal 100 mg zweimal täglich) 3-mal höher als die von Erwachsenen (≥18 Jahre) nach Gabe einer Dosis von 100 mg zweimal täglich. Allerdings basieren diese Ergebnisse auf pharmakokinetischen Analysen von nur vier Kindern im Alter von unter 3 Monaten und sind daher mit einer relevanten Unsicherheit behaftet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ausgehend von pharmakokinetischen Analysen hatten Geschlecht, ethnische Herkunft und Körpergewicht (3,8 kg bis 179,4 kg) keine signifikanten Auswirkungen auf die systemische Exposition von Larotrectinib.
• +Ausgehend von pharmakokinetischen Analysen hatten Geschlecht, ethnische Herkunft und Körpergewicht (3.8 kg bis 179.4 kg) keine signifikanten Auswirkungen auf die systemische Exposition von Larotrectinib.
• -In embryo-fetalen Entwicklungsstudien wurden trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese Larotrectinib verabreicht. Dabei wurden bei Expositionen der Mutter, die ungefähr das 0,6 bzw. 9-Fache der therapeutischen Exposition beim Menschen (basierend auf der AUC) betrugen, nicht-Dosis-abhängige vereinzelte Missbildungen (Anasarka bei Ratten und Omphalozele bei Kaninchen) beobachtet. Larotrectinib erwies sich im Bereich bis zu maternal toxischen Dosen (bis zu 32-fachen (Ratte) bzw. 16-fachen (Kaninchen) therapeutischen Expositionen) als nicht embryotoxisch. Larotrectinib passiert bei beiden Spezies die Plazentaschranke und kann in Blutproben von Feten nachgewiesen werden.
• +In embryo-fetalen Entwicklungsstudien wurden trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese Larotrectinib verabreicht. Dabei wurden bei Expositionen der Mutter, die ungefähr das 0.6 bzw. 9-Fache der therapeutischen Exposition beim Menschen (basierend auf der AUC) betrugen, nicht-Dosis-abhängige vereinzelte Missbildungen (Anasarka bei Ratten und Omphalozele bei Kaninchen) beobachtet. Larotrectinib erwies sich im Bereich bis zu maternal toxischen Dosen (bis zu 32-fachen (Ratte) bzw. 16-fachen (Kaninchen) therapeutischen Expositionen) als nicht embryotoxisch. Larotrectinib passiert bei beiden Spezies die Plazentaschranke und kann in Blutproben von Feten nachgewiesen werden.
• -Larotrectinib wurde im Rahmen einer Studie zur juvenilen Toxizität in Dosen von zweimal täglich 0,2, 2 und 7,5 mg/kg vom postnatalen Tag (PND) 7 bis 27 sowie in Dosen von zweimal täglich 0,6, 6 und 22,5 mg/kg von PND 28 bis 70 an Ratten verabreicht. Der Verabreichungszeitraum entsprach den humanen pädiatrischen Populationen vom Neugeborenen- bis zum Erwachsenenalter. Die niedrigste Dosierung (0,2 bzw. 0,6 mg/kg zweimal täglich) entsprach der 0,02-Fachen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosierung und wurde als NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) eingestuft. Bei Dosen ≥2/6 mg/kg zweimal täglich (dem 0,5-Fachen der Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosierung) wurden eine erhöhte Mortalität, neurologische Befunde (erhöhte Inzidenz von partiell geschlossenen Augenlidern sowie geringerer Greifkraft der Hinterpfoten und Zehenspreizung), ein vermindertes Wachstum (verminderte Tibialänge und geringere Gewichtszunahmen bei geringerer Futteraufnahme) sowie eine verzögerte sexuelle Entwicklung festgestellt. Bei Dosen von 7,5 bzw. 22,5 mg/kg zweimal täglich (dem 3-Fachen der Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosierung) wurden zentralnervöse Symptome wie Kopfschütteln und Im-Kreis-Drehen, verminderte Lern- bzw. Gedächtnisleistung im Labyrinth-Schwimmtest, Hautläsionen und angeschwollenes Abdomen (weibliche Tiere) beobachtet. Bei Jungratten unter hohen Dosen wurde eine geringere Fertilität festgestellt.
• +Larotrectinib wurde im Rahmen einer Studie zur juvenilen Toxizität in Dosen von zweimal täglich 0.2, 2 und 7.5 mg/kg vom postnatalen Tag (PND) 7 bis 27 sowie in Dosen von zweimal täglich 0.6, 6 und 22.5 mg/kg von PND 28 bis 70 an Ratten verabreicht. Der Verabreichungszeitraum entsprach den humanen pädiatrischen Populationen vom Neugeborenen- bis zum Erwachsenenalter. Die niedrigste Dosierung (0.2 bzw. 0.6 mg/kg zweimal täglich) entsprach der 0.02-Fachen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosierung und wurde als NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) eingestuft. Bei Dosen ≥2/6 mg/kg zweimal täglich (dem 0.5-Fachen der Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosierung) wurden eine erhöhte Mortalität, neurologische Befunde (erhöhte Inzidenz von partiell geschlossenen Augenlidern sowie geringerer Greifkraft der Hinterpfoten und Zehenspreizung), ein vermindertes Wachstum (verminderte Tibialänge und geringere Gewichtszunahmen bei geringerer Futteraufnahme) sowie eine verzögerte sexuelle Entwicklung festgestellt. Bei Dosen von 7.5 bzw. 22.5 mg/kg zweimal täglich (dem 3-Fachen der Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosierung) wurden zentralnervöse Symptome wie Kopfschütteln und Im-Kreis-Drehen, verminderte Lern- bzw. Gedächtnisleistung im Labyrinth-Schwimmtest, Hautläsionen und angeschwollenes Abdomen (weibliche Tiere) beobachtet. Bei Jungratten unter hohen Dosen wurde eine geringere Fertilität festgestellt.
• -Die Flasche fest verschlossen halten. Vitrakvi Lösung darf nicht eingenommen werden, wenn die Flasche oder der Verschluss Beschädigungen aufweisen oder Flüssigkeit austritt.
• +Die Flasche fest verschlossen halten. VITRAKVI Lösung darf nicht eingenommen werden, wenn die Flasche oder der Verschluss Beschädigungen aufweisen oder Flüssigkeit austritt.
• -·Verwenden Sie für Volumina unter 1 ml eine 1ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen mit 0,1ml-Graduierung.
• -·Verwenden Sie für Volumina von 1 ml und mehr eine 5ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen mit 0,2ml-Graduierung.
• +·Verwenden Sie für Volumina unter 1 ml eine 1ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen mit 0.1ml-Graduierung.
• +·Verwenden Sie für Volumina von 1 ml und mehr eine 5ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen mit 0.2ml-Graduierung.
• -·Die Gabe von Vitrakvi in die Nasen- oder Magensonde sollte mit einer geeigneten Spritze erfolgen.
• -·Die Sonde sollte erneut mit mindestens 10 ml Wasser gespült werden, um sicherzustellen, dass Vitrakvi verabreicht wurde und um die Sonde zu reinigen.
• -·Bei Neugeborenen und Kindern mit eingeschränkter Flüssigkeitsaufnahme kann ein minimales Spülvolumen von 0,5 bis 1 ml oder eine Luftspülung erforderlich sein, um Vitrakvi zu verabreichen.
• +·Die Gabe von VITRAKVI in die Nasen- oder Magensonde sollte mit einer geeigneten Spritze erfolgen.
• +·Die Sonde sollte erneut mit mindestens 10 ml Wasser gespült werden, um sicherzustellen, dass VITRAKVI verabreicht wurde und um die Sonde zu reinigen.
• +·Bei Neugeborenen und Kindern mit eingeschränkter Flüssigkeitsaufnahme kann ein minimales Spülvolumen von 0.5 bis 1 ml oder eine Luftspülung erforderlich sein, um VITRAKVI zu verabreichen.
• -Neugeborene 4-5 FR 6 FR 40-50 0,25-0,5
• -Kinder 6 FR 8 FR 50-80 0,7-1,4
• -Erwachsene 8 FR 10 FR 80-120 1,4-4,2
• +Neugeborene 4-5 FR 6 FR 40-50 0.25-0.5
• +Kinder 6 FR 8 FR 50-80 0.7-1.4
• +Erwachsene 8 FR 10 FR 80-120 1.4-4.2
• -März 2023
• +September 2023