• -Piqray-Dosisstufe Dosis und Zeitplan Anzahl und Stärke der Tabletten
• + Piqray-Dosisstufe Dosis und Zeitplan Anzahl und Stärke der Tabletten
• - 
• -Eine prophylaktische Einnahme von Metformin kann erwogen werden, um die Häufigkeit und den Schweregrad von Hyperglykämien zu verringeren, indem Metformin 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Piqray verabreicht und die Metformindosis auf die maximal verträgliche Dosis titriert wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und „Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Eine prophylaktische Einnahme von Metformin kann erwogen werden, um die Häufigkeit und den Schweregrad von Hyperglykämien zu verringeren, indem Metformin 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Piqray verabreicht und die Metformindosis auf die maximal verträgliche Dosis titriert wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Nüchternglucosewert (NG)1 Handlungsempfehlung
• + Nüchternglucosewert (NG)1 Handlungsempfehlung
• - 
• -Schweregrad1 Handlungsempfehlung
• + Schweregrad1 Handlungsempfehlung
• - 
• -Tabelle 4: Dosisanpassung und Behandlung bei Diarrhö oder Kolitis
• -Grad1 Handlungsempfehlung
• +Tabelle 4: Dosisanpassung und Behandlung bei Diarrhö oder Kolitis
• + Grad1 Handlungsempfehlung
• - 
• -Schweregrad1 Handlungsempfehlung
• + Schweregrad1 Handlungsempfehlung
• - 
• -Die Piqray- Behandlung darf bei Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Hautreaktionen nicht eingeleitet werden. Fälle schwerer Hautreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit Alpelisib behandelt wurden. In der klinischen Phase-III-Studie traten bei 1 (0,4 %) bzw. 3 (1,1 %) Patienten Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Erythema Multiforme (EM) auf. Die Piqray-Behandlung darf bei Patienten mit SJS, EM DRESS-Syndrom (Arneimitttelexantherm mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) oder toxischer epidermaler Nekrolyse nicht eingeleitet werden.
• +Die Piqray- Behandlung darf bei Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Hautreaktionen nicht eingeleitet werden. Fälle schwerer Hautreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit Alpelisib behandelt wurden. In der klinischen Phase-III-Studie traten bei 1 (0,4 %) bzw. 3 (1,1 %) Patienten Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Erythema Multiforme (EM) auf. Die Piqray-Behandlung darf bei Patienten mit SJS, EM DRESS-Syndrom (Arneimitttelexantherm mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) oder toxischer epidermaler Nekrolyse nicht eingeleitet werden.
• -Patienten mit Glukosewerte oberhalb von 7.7 mmol/l waren von der pivotalen Studie C2301 ausgeschlossen worden. In dieser klinischen Phase-III-Studie wurde bei 66,2 % der mit Piqray behandelten Patienten eine Hyperglykämie festgestellt. Hyperglykämie Grad 2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl), 3 (NBZ > 250 - 500 mg/dl) oder 4 (NBZ > 500 mg/dl) wurden in einer klinischen Phase-III-Studie bei 16,2 %, 33,8 % bzw. 3,9 % der Patienten festgestellt.
• +Patienten mit Glukosewerte oberhalb von 7.7 mmol/l waren von der pivotalen Studie C2301 ausgeschlossen worden. In dieser klinischen Phase-III-Studie wurde bei 66,2 % der mit Piqray behandelten Patienten eine Hyperglykämie festgestellt. Hyperglykämie Grad 2 (NBZ > 160 - 250 mg/dl), 3 (NBZ > 250 - 500 mg/dl) oder 4 (NBZ > 500 mg/dl) wurden in einer klinischen Phase-III-Studie bei 16,2 %, 33,8 % bzw. 3,9 % der Patienten festgestellt.
• -Tabelle 6: Zeitplan für die Überwachung des Nüchternglucosewert
• - Empfohlener Zeitplan Empfohlener Zeitplan für die
• +Tabelle 6: Zeitplan für die Überwachung des Nüchternglucosewert
• + Empfohlener Zeitplan Empfohlener Zeitplan für die
• - 
• -Bei Patienten mit einer Hyperglykämie von Grad 2 (NBZ > 160 mg/dl) oder höher betrug die mediane Zeit vom erstmaligen Auftreten bis zur Verbesserung des ersten Ereignisses um mindestens eine Toxizitätsstufe (i.e. 1 Grad) 8 Tage (95 % KI von 8 bis 10 Tagen). Bei allen Patienten mit erhöhten NBZ-Werten, die nach dem Abbruch der Behandlung mit Piqray die Fulvestrant-Behandlung fortsetzten ( n=61), kehrten 93,4 % (n=57) der Patienten auf den Ausgangswert zurück (normal). Es gibt Hinweise aus einer offenen Phase II Studie, dass die prophylaktische Einnahme von Metformin die Häufigkeit und den Schweregrad von Hyperglykämien verringert, wenn Metformin 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Piqray verabreicht wird (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Bei Patienten mit einer Hyperglykämie von Grad 2 (NBZ > 160 mg/dl) oder höher betrug die mediane Zeit vom erstmaligen Auftreten bis zur Verbesserung des ersten Ereignisses um mindestens eine Toxizitätsstufe (i.e. 1 Grad) 8 Tage (95 % KI von 8 bis 10 Tagen). Bei allen Patienten mit erhöhten NBZ-Werten, die nach dem Abbruch der Behandlung mit Piqray die Fulvestrant-Behandlung fortsetzten ( n=61), kehrten 93,4 % (n=57) der Patienten auf den Ausgangswert zurück (normal). Es gibt Hinweise aus einer offenen Phase II Studie, dass die prophylaktische Einnahme von Metformin die Häufigkeit und den Schweregrad von Hyperglykämien verringert, wenn Metformin 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Piqray verabreicht wird (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Vorsicht ist geboten, wenn Piqray und Bisphosphonate oder RANK-Ligand-Inhibitoren (z.B. Denosumab) entweder gleichzeitig oder sequenziell verwendet werden. Die Behandlung mit Piqray sollte nicht bei Patienten mit anhaltender Osteonekrose des Kiefers aus einer früheren oder gleichzeitigen Behandlung mit Bisphosphonaten/Denosumab eingeleitet werden. Patienten sollte geraten werden, während der Behandlung mit Piqray unverzüglich neue oder sich verschlechternde
• -orale Symptome (wie Zahnbeweglichkeit, Schmerzen oder Schwellungen, fehlende Heilung von Mundgeschwüren oder Absonderungen) zu melden. Bei Patienten, die eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, sollte die medizinische Standardbehandlung eingeleitet werden.
• +Vorsicht ist geboten, wenn Piqray und Bisphosphonate oder RANK-Ligand-Inhibitoren (z.B. Denosumab) entweder gleichzeitig oder sequenziell verwendet werden. Die Behandlung mit Piqray sollte nicht bei Patienten mit anhaltender Osteonekrose des Kiefers aus einer früheren oder gleichzeitigen Behandlung mit Bisphosphonaten/Denosumab eingeleitet werden. Patienten sollte geraten werden, während der Behandlung mit Piqray unverzüglich neue oder sich verschlechternde orale Symptome (wie Zahnbeweglichkeit, Schmerzen oder Schwellungen, fehlende Heilung von Mundgeschwüren oder Absonderungen) zu melden. Bei Patienten, die eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, sollte die medizinische Standardbehandlung eingeleitet werden.
• -In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie zeigte die gleichzeitige Verabreichung wiederholter Dosen von Alpelisib 300 mg mit einer Einzeldosis der empfindlichen Substrate CYP3A4 (Midazolam), CYP2C8 (Repaglinid), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol) und CYP2B6 (Bupropion), die als Cocktail verabreicht wurden, dass es keine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung gibt (siehe Tabelle 7).
• +In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie zeigte die gleichzeitige Verabreichung wiederholter Dosen von Alpelisib 300 mg mit einer Einzeldosis der empfindlichen Substrate CYP3A4 (Midazolam), CYP2C8 (Repaglinid), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol) und CYP2B6 (Bupropion), die als Cocktail verabreicht wurden, dass es keine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung gibt (siehe Tabelle 7).
• -Begleitarzneimittel Dosis des Begleitarz Alpelisib Dosis GMR (90% KI) Empfehlung zur
• + Begleitarzneimittel Dosis des Begleitarz Alpelisib Dosis GMR (90% KI) Empfehlung zur
• - 
• -Daten aus einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen zeigten keine Wirkung von Fulvestrant auf die Alpelisib-Exposition (und umgekehrt) nach gleichzeitiger Verabreichung der Arzneimittel
• +Daten aus einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen zeigten keine Wirkung von Fulvestrant auf die Alpelisib-Exposition (und umgekehrt) nach gleichzeitiger Verabreichung der Arzneimittel.
• -Piqray ist bei gebärfähigen oder schwangeren Frauen nicht angezeigt. Der Wirkstoff Alpelisib kann aufgrund des pharmakologischen Wirkungsmechanismus den Fötus schädigen. In präklinischen Studien wurden teratogene Wirkungen beobachtet (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ). Der Kombinationspartner Fulvestrant ist während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
• +Piqray ist bei gebärfähigen oder schwangeren Frauen nicht angezeigt. Der Wirkstoff Alpelisib kann aufgrund des pharmakologischen Wirkungsmechanismus den Fötus schädigen. In präklinischen Studien wurden teratogene Wirkungen beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ). Der Kombinationspartner Fulvestrant ist während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
• -Die Bewertung der Sicherheit von Piqray basiert auf Daten von insgesamt 572 Patienten der klinischen Phase-III-Studie (571 postmenopausale Frauen und 1 Mann), die im Verhältnis 1:1 randomisiert und der Behandlung mit Piqray plus Fulvestrant oder der Behandlung mit Placebo plus Fulvestrant zugewiesen wurden; 284 der Patienten erhielten Piqray in der empfohlenen Anfangsdosis von 300 mg in Kombination mit Fulvestrant unter Verwendung des vorgeschlagenen Therapieschemas.
• -Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Piqray plus Fulvestrant betrug 8,2 Monate, wobei 59,2 % der Patienten ≥6 Monate lang exponiert waren.
• -Eine Verringerung der Piqray-Dosis aufgrund unerwünschter Ereignisse (UE), unabhängig von der Kausalität, erfolgte bei 59,5 % der Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, und bei 5,2 % der Patienten, die Placebo plus Fulvestrant erhielten. Ein dauerhaftes Absetzen aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurde bei 26,1 % der Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, berichtet, und bei 5,6 % der Patienten, die Placebo und/oder Fulvestrant erhielten. Die häufigsten UE, die zum Abbruch der Behandlung mit Piqray und/oder Fulvestrant führten, waren Hyperglykämie (6,3 %), Ausschlag (3.2 %), Diarrhö (2,8 %) und Ermüdung (2.1 %).
• -Unabhängig vom Kausalzusammenhang wurden 9 Todesfälle (3,2 %) bei der Behandlung mit Piqray plus Fulvestrant, gegenüber 12 Todesfälle (4,2 %) bei der Behandlung mit Placebo plus Fulvestrant berichtet. Bei mit Piqray plus Fulvestrant behandelten Patienten war das Fortschreiten der Erkrankung (7 Patienten, 2,5 %) die häufigste Todesursache; sonstige Todesursachen waren jeweils einmal Herz- und Atemstillstand und zweiter Primärtumor. Keine dieser Todesursachen wurde als mit der Behandlung mit Piqray zusammenhängend betrachtet.
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) bei mit Piqray plus Fulvestrant behandelten Patienten (mit einer Häufigkeit von > 20 % und häufiger bei Piqray plus Fulvestrant als bei Placebo plus Fulvestrant) waren Hyperglykämie, Diarrhö, Ausschlag, Übelkeit, Ermüdung und Asthenie, verminderter Appetit, Stomatitis, Erbrechen, Gewichtsverlust und Alopezia.
• -Die häufigsten UAW Grad 3/4 (mit einer Häufigkeit von > 2 % im Behandlungsarm mit Piqray plus Fulvestrant und häufiger als bei Placebo plus Fulvestrant) waren Hyperglykämie, Ausschlag und makulo-papulöser Ausschlag, Diarrhö, erniedrigtes Gewicht, Ermüdung, Anämie, Bluthochdruck, Lipase erhöht, Hypokaliämie, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Alaninaminotransferase erhöht, Lymphopenie, Übelkeit, Osteonekrose des Kiefers, Stomatitis, Schleimhautentzündung und akuter Nierenschaden.
• +Die Bewertung der Sicherheit von Piqray basiert auf Daten von insgesamt 572 Patienten der klinischen Phase-III-Studie (571 postmenopausale Frauen und 1 Mann), die im Verhältnis 1:1 randomisiert und der Behandlung mit Piqray plus Fulvestrant oder der Behandlung mit Placebo plus Fulvestrant zugewiesen wurden; 284 der Patienten erhielten Piqray in der empfohlenen Anfangsdosis von 300 mg in Kombination mit Fulvestrant unter Verwendung des vorgeschlagenen Therapieschemas.
• +Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Piqray plus Fulvestrant betrug 8,2 Monate, wobei 59,2 % der Patienten ≥6 Monate lang exponiert waren.
• +Eine Verringerung der Piqray-Dosis aufgrund unerwünschter Ereignisse (UE), unabhängig von der Kausalität, erfolgte bei 59,5 % der Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, und bei 5,2 % der Patienten, die Placebo plus Fulvestrant erhielten. Ein dauerhaftes Absetzen aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurde bei 26,1 % der Patienten, die Piqray plus Fulvestrant erhielten, berichtet, und bei 5,6 % der Patienten, die Placebo und/oder Fulvestrant erhielten. Die häufigsten UE, die zum Abbruch der Behandlung mit Piqray und/oder Fulvestrant führten, waren Hyperglykämie (6,3 %), Ausschlag (3.2 %), Diarrhö (2,8 %) und Ermüdung (2.1 %).
• +Unabhängig vom Kausalzusammenhang wurden 9 Todesfälle (3,2 %) bei der Behandlung mit Piqray plus Fulvestrant, gegenüber 12 Todesfälle (4,2 %) bei der Behandlung mit Placebo plus Fulvestrant berichtet. Bei mit Piqray plus Fulvestrant behandelten Patienten war das Fortschreiten der Erkrankung (7 Patienten, 2,5 %) die häufigste Todesursache; sonstige Todesursachen waren jeweils einmal Herz- und Atemstillstand und zweiter Primärtumor. Keine dieser Todesursachen wurde als mit der Behandlung mit Piqray zusammenhängend betrachtet.
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) bei mit Piqray plus Fulvestrant behandelten Patienten (mit einer Häufigkeit von > 20 % und häufiger bei Piqray plus Fulvestrant als bei Placebo plus Fulvestrant) waren Hyperglykämie, Diarrhö, Ausschlag, Übelkeit, Ermüdung und Asthenie, verminderter Appetit, Stomatitis, Erbrechen, Gewichtsverlust und Alopezia.
• +Die häufigsten UAW Grad 3/4 (mit einer Häufigkeit von > 2 % im Behandlungsarm mit Piqray plus Fulvestrant und häufiger als bei Placebo plus Fulvestrant) waren Hyperglykämie, Ausschlag und makulo-papulöser Ausschlag, Diarrhö, erniedrigtes Gewicht, Ermüdung, Anämie, Bluthochdruck, Lipase erhöht, Hypokaliämie, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Alaninaminotransferase erhöht, Lymphopenie, Übelkeit, Osteonekrose des Kiefers, Stomatitis, Schleimhautentzündung und akuter Nierenschaden.
• -UAW aus der klinischen Phase-III-Studie sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die UAW absteigend nach dem Schweregrad aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede UAW auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000), unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +UAW aus der klinischen Phase-III-Studie sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die UAW absteigend nach dem Schweregrad aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede UAW auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000), unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Häufig: Lymphopenie, Thrombozytopenie
• +Häufig: Lymphopenie, Thrombozytopenie
• -Häufig: Verschwommenes Sehen, Augentrockenheit
• +Häufig: Verschwommenes Sehen, Augentrockenheit
• -Sehr häufig: Diarrhö (60%; Grad 3-4: 7%), Übelkeit (47%; Grad 3-4: 3%), Stomatitis (beinhaltet auch aphthöses Ulkus und Mundulzeration) (31%; Grad 3-4: 3%), Erbrechen (30%; Grad 3-4: 1%), Abdominalschmerz (19%; Grad 3-4: 1%), Dyspepsie (12%; Grad 3-4: 0%)
• -Häufig: Zahnschmerzen, Gingivitis, Zahnfleischschmerz,Cheilitis, Lipase erhöht*
• -Gelegentlich: Pankreatitis
• +Sehr häufig: Diarrhö (60%; Grad 3-4: 7%), Übelkeit (47%; Grad 3-4: 3%), Stomatitis (beinhaltet auch aphthöses Ulkus und Mundulzeration) (31%; Grad 3-4: 3%), Erbrechen (30%; Grad 3-4: 1%), Abdominalschmerz (19%; Grad 3-4: 1%), Dyspepsie (12%; Grad 3-4: 0%)
• +Häufig: Zahnschmerzen, Gingivitis, Zahnfleischschmerz,Cheilitis, Lipase erhöht*
• +Gelegentlich: Pankreatitis
• -Sehr häufig: Ermüdung (44%; Grad 3-4: 6%), Schleimhautentzündung (20%; Grad 3-4: 2%), Peripheres Ödem (17%; Grad 3-4: 0%), Fieber (17%; Grad 3-4: 1%), Trockene Schleimhaut (13%; Grad 3-4: <1%)
• -Häufig: Ödem (beinhaltet auch Gesichtsödem)
• +Sehr häufig: Ermüdung (44%; Grad 3-4: 6%), Schleimhautentzündung (20%; Grad 3-4: 2%), Peripheres Ödem (17%; Grad 3-4: 0%), Fieber (17%; Grad 3-4: 1%), Trockene Schleimhaut (13%; Grad 3-4: <1%)
• +Häufig: Ödem (beinhaltet auch Gesichtsödem)
• -Häufig: Überempfindlichkeit (beinhaltet auch allergische Dermatitis, anaphylaktische Reaktionen und anaphylaktischer Schock)
• +Häufig: Überempfindlichkeit (beinhaltet auch allergische Dermatitis, anaphylaktische Reaktionen und anaphylaktischer Schock)
• -Sehr häufig: Harnwegsinfektionen (beinhaltet auch einen einzigen Fall von Urosepsis) (10%; Grad 3-4: 1%)
• +Sehr häufig: Harnwegsinfektionen (beinhaltet auch einen einzigen Fall von Urosepsis) (10%; Grad 3-4: 1%)
• -Häufig: Hypokalzämie, Dehydratation, Glykosyliertes Hämoglobin erhöht, Ketoazidose (beinhaltet auch diabetische Ketoazidose, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +Häufig: Hypokalzämie, Dehydratation, Glykosyliertes Hämoglobin erhöht, Ketoazidose (beinhaltet auch diabetische Ketoazidose, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -Häufig: Muskelspasmen, Myalgie, Osteonekrose des Kiefers
• +Häufig: Muskelspasmen, Myalgie, Osteonekrose des Kiefers
• -Häufig: Schlaflosigkeit
• +Häufig: Schlaflosigkeit
• -Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (13%; Grad 3-4: 2%)
• -Häufig: Akute Nierenschädigung
• +Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (13%; Grad 3-4: 2%)
• +Häufig: Akute Nierenschädigung
• -Häufig: Erythem (beinhaltet generalisiertes Erythem), Dermatitis (beinhaltet auch akneiforme Dermatitis), Palmar-plantares Erythrodysäthesiesyndrom, Erythema multiforme
• -Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom
• +Häufig: Erythem (beinhaltet generalisiertes Erythem), Dermatitis (beinhaltet auch akneiforme Dermatitis), Palmar-plantares Erythrodysäthesiesyndrom, Erythema multiforme
• +Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom
• -Häufig: Lymphödem
• +Häufig: Lymphödem
• -Unbekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Angioödem
• +Unbekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Angioödem
• -In der klinischen Phase-III-Studie wurde bei 188 (66,2 %) Patienten Hyperglykämie (NBZ > 160 mg/dl) festgestellt. Bei 174 (91,1 %) der 191 Patienten ging die Hyperglykämie auf ≤ Grad 1 (NBZ ≤160 mg/dl) zurück. Eine Unterbrechung der Behandlung und Dosisanpassungen aufgrund von Hyperglykämie wurden bei 26,8 % bzw. 29,2 % der Patienten in der Behandlungsgruppe berichtet, die Piqray plus Fulvestrant erhielt. Hyperglykämien, die zum dauerhaften Absetzen von Piqray und/oder Fulvestrant führten, wurde bei 20 (7,0 %) Patienten berichtet.
• +In der klinischen Phase-III-Studie wurde bei 188 (66,2 %) Patienten Hyperglykämie (NBZ > 160 mg/dl) festgestellt. Bei 174 (91,1 %) der 191 Patienten ging die Hyperglykämie auf ≤ Grad 1 (NBZ ≤160 mg/dl) zurück. Eine Unterbrechung der Behandlung und Dosisanpassungen aufgrund von Hyperglykämie wurden bei 26,8 % bzw. 29,2 % der Patienten in der Behandlungsgruppe berichtet, die Piqray plus Fulvestrant erhielt. Hyperglykämien, die zum dauerhaften Absetzen von Piqray und/oder Fulvestrant führten, wurde bei 20 (7,0 %) Patienten berichtet.
• -In der klinischen einarmigen Phase-II-Studie (METALLICA) erhielten n=48 Patienten mit normalem Blutzuckerstatus (NPG <100 mg/dl [<5,6 mmol/l] und HbA1c <5,7%) und n=20 Patienten mit beeinträchtigtem Blutzuckerstatus (NPG 100-140 mg/dl [5,6 – 7,8 mmol/l] und HbA1c 5,7 – 6,4%) prophylaktisch Metformin 7 Tage vor Beginn der Therapie mit Piqray (d1-3 500mg zweimal täglich, danach Steigerung auf 1000mg zweimal täglich je nach Verträglichkeit). Hyperglykämische Ereignisse des Grades 3/4 traten bei 2,1 % (1/48, 95%-KI: 0,5, 11,1) der Patienten mit normalem Blutzuckerstatus und 15,0 % (3/20, 95%-KI: 5,6, 37,8) der Patienten mit beeinträchtigtem Blutzuckerstatus auf.
• +In der klinischen einarmigen Phase-II-Studie (METALLICA) erhielten n=48 Patienten mit normalem Blutzuckerstatus (NPG <100 mg/dl [<5,6 mmol/l] und HbA1c <5,7%) und n=20 Patienten mit beeinträchtigtem Blutzuckerstatus (NPG 100-140 mg/dl [5,6 – 7,8 mmol/l] und HbA1c 5,7 – 6,4%) prophylaktisch Metformin 7 Tage vor Beginn der Therapie mit Piqray (d1-3 500mg zweimal täglich, danach Steigerung auf 1000mg zweimal täglich je nach Verträglichkeit). Hyperglykämische Ereignisse des Grades 3/4 traten bei 2,1 % (1/48, 95%-KI: 0,5, 11,1) der Patienten mit normalem Blutzuckerstatus und 15,0 % (3/20, 95%-KI: 5,6, 37,8) der Patienten mit beeinträchtigtem Blutzuckerstatus auf.
• -In der klinischen Phase-III-Studie wurde Hautausschlag (beinhaltet auch Fälle von makulo-papulösem Hautausschlag, makulösem Hautausschlag, generalisiertem Hautausschlag, papulösem Hautausschlag, Hautausschlag mit Juckreiz, Dermatitis und akneiformer Dermatitis) bei 154 (54,2 %) Patienten berichtet. Der Hautausschlag kann in einigen Fällen von Juckreiz und trockener Haut begleitet werden. Der Hautausschlag war überwiegend leicht oder mittelschwer (Grad 1 oder 2) und sprach auf Therapie an. Ausschläge von max. Grad 2 und 3 wurden jeweils bei 13,7 % bzw. 20,1 % der Patienten berichtet. Ausschläge Grad 4 wurden nicht berichtet. Unter den Patienten mit Hautausschlag Grad 2 oder 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten des Hautausschlags Grad 2 oder 3 12 Tage (Bereich: 2 bis 220 Tage). Unterbrechungen der Behandlung und Dosisanpassungen aufgrund von Hautausschlag wurden bei 21,8 % bzw. 9,2 % der Patienten in der Behandlungsgruppe berichtet, die Piqray plus Fulvestrant erhielt.
• -Eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden sollte bei den ersten Anzeichen von Hautausschlag eingeleitet werden und eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden sollte bei mittelschweren bis schweren Hautausschlägen erwogen werden. Darüber hinaus werden Antihistaminika empfohlen, um Symptome des Hautausschlags zu behandeln. In der Phase-III-Studie wurde bei 74,7 % (115/154) der Patienten, bei denen ein Hautausschlag auftrat, über die Anwedung von mindestens einem topischem Kortikosteroid berichtet und bei 67,5 % (104/154) der Patienten über die Anwendung von mindestens einem oralen Antihistaminikum. Systemische Kortikosteroide wurden bei 18,3 % (52/284) der Patienten zur Behandlung von Ausschlägen verabreicht. Von den Patienten, die systemische Kortikosteroide erhielten, erhielten 73,1 % (38/52) orale Kortikosteroide zur Behandlung von Hautausschlag. Bei der Mehrheit der Patienten, 146 von 154 Patienten (94,8 %), klang mindestens eine Hautausschlag-Episode ab. Bei 12 Patienten (4,2 %) wurde die Behandlung mit Piqray und/oder Fulvestrant aufgrund von Hautausschlag abgesetzt.
• -Eine Untergruppe von 89 Patienten erhielt bereits vor Auftreten des Hautausschlags eine Behandlung gegen Hautausschlag, einschliesslich Antihistaminika. Bei diesen Patienten wurde das Auftreten von Hautausschlag seltener berichtet als in der Gesamtstudienpopulation, für Hautausschlag aller Schweregrade (25.8 % vs. 54,2 %), Hautausschlag Grad 3 (11,2 % vs. 20,1 %) und Hautausschlag, der zu einem endgültigen Absetzen von Piqray führte (3,4 % vs. 4,2 %). Dementsprechend können Antihistaminika prophylaktisch zum Zeitpunkt des Beginns der Behandlung mit Piqray eingeleitet werden. Je nach Schwere des Hautausschlags kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisanpassung und -management bei Hautausschlag beschrieben ist (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +In der klinischen Phase-III-Studie wurde Hautausschlag (beinhaltet auch Fälle von makulo-papulösem Hautausschlag, makulösem Hautausschlag, generalisiertem Hautausschlag, papulösem Hautausschlag, Hautausschlag mit Juckreiz, Dermatitis und akneiformer Dermatitis) bei 154 (54,2 %) Patienten berichtet. Der Hautausschlag kann in einigen Fällen von Juckreiz und trockener Haut begleitet werden. Der Hautausschlag war überwiegend leicht oder mittelschwer (Grad 1 oder 2) und sprach auf Therapie an. Ausschläge von max. Grad 2 und 3 wurden jeweils bei 13,7 % bzw. 20,1 % der Patienten berichtet. Ausschläge Grad 4 wurden nicht berichtet. Unter den Patienten mit Hautausschlag Grad 2 oder 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten des Hautausschlags Grad 2 oder 3 12 Tage (Bereich: 2 bis 220 Tage). Unterbrechungen der Behandlung und Dosisanpassungen aufgrund von Hautausschlag wurden bei 21,8 % bzw. 9,2 % der Patienten in der Behandlungsgruppe berichtet, die Piqray plus Fulvestrant erhielt.
• +Eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden sollte bei den ersten Anzeichen von Hautausschlag eingeleitet werden und eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden sollte bei mittelschweren bis schweren Hautausschlägen erwogen werden. Darüber hinaus werden Antihistaminika empfohlen, um Symptome des Hautausschlags zu behandeln. In der Phase-III-Studie wurde bei 74,7 % (115/154) der Patienten, bei denen ein Hautausschlag auftrat, über die Anwedung von mindestens einem topischem Kortikosteroid berichtet und bei 67,5 % (104/154) der Patienten über die Anwendung von mindestens einem oralen Antihistaminikum. Systemische Kortikosteroide wurden bei 18,3 % (52/284) der Patienten zur Behandlung von Ausschlägen verabreicht. Von den Patienten, die systemische Kortikosteroide erhielten, erhielten 73,1 % (38/52) orale Kortikosteroide zur Behandlung von Hautausschlag. Bei der Mehrheit der Patienten, 146 von 154 Patienten (94,8 %), klang mindestens eine Hautausschlag-Episode ab. Bei 12 Patienten (4,2 %) wurde die Behandlung mit Piqray und/oder Fulvestrant aufgrund von Hautausschlag abgesetzt.
• +Eine Untergruppe von 89 Patienten erhielt bereits vor Auftreten des Hautausschlags eine Behandlung gegen Hautausschlag, einschliesslich Antihistaminika. Bei diesen Patienten wurde das Auftreten von Hautausschlag seltener berichtet als in der Gesamtstudienpopulation, für Hautausschlag aller Schweregrade (25.8 % vs. 54,2 %), Hautausschlag Grad 3 (11,2 % vs. 20,1 %) und Hautausschlag, der zu einem endgültigen Absetzen von Piqray führte (3,4 % vs. 4,2 %). Dementsprechend können Antihistaminika prophylaktisch zum Zeitpunkt des Beginns der Behandlung mit Piqray eingeleitet werden. Je nach Schwere des Hautausschlags kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Piqray, eine Dosissenkung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisanpassung und -management bei Hautausschlag beschrieben ist (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -In der Phase-III-Studie wurden Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) bei 59,9 %, 46,8 % bzw. 29,6 % der Patienten berichtet und führten bei 8 (2,8 %), 5 (1,8 %) bzw. 4 (1,4 %) der Patienten zum Absetzen von Piqray und/oder Fulvestrant.
• -Diarrhö, die maximal Grad 2 und 3 erreichte, wurden bei 20,3 % bzw. 7,4 % der Patienten berichtet. In der klinischen Phase-III-Studie wurden keine Fälle von Diarrhö Grad 4 berichtet. Unter den Patienten mit Diarrhö Grad ≥2 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Diarrhö Grad ≥2 54 Tage (Bereich: 1 bis 1731 Tage). In der klinischen Phase-III-Studie war bei 6,3 % der Patienten eine Dosisreduzierung von Piqray erforderlich, und 2,8 % der Patienten setzten Piqray aufgrund von Diarrhö dauerhaft ab. In der klinischen Phase-III-Studie wurden Antiemetika (z.B. Ondansetron) und Arzneimittel zur Behandlung von Diarrhö (z.B. Loperamid) bei 29/153 (19,0 %) und 111/170 (65,3 %) der Patienten zur Behandlung der Symptome eingesetzt.
• +In der Phase-III-Studie wurden Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) bei 59,9 %, 46,8 % bzw. 29,6 % der Patienten berichtet und führten bei 8 (2,8 %), 5 (1,8 %) bzw. 4 (1,4 %) der Patienten zum Absetzen von Piqray und/oder Fulvestrant.
• +Diarrhö, die maximal Grad 2 und 3 erreichte, wurden bei 20,3 % bzw. 7,4 % der Patienten berichtet. In der klinischen Phase-III-Studie wurden keine Fälle von Diarrhö Grad 4 berichtet. Unter den Patienten mit Diarrhö Grad ≥2 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Diarrhö Grad ≥2 54 Tage (Bereich: 1 bis 1731 Tage). In der klinischen Phase-III-Studie war bei 6,3 % der Patienten eine Dosisreduzierung von Piqray erforderlich, und 2,8 % der Patienten setzten Piqray aufgrund von Diarrhö dauerhaft ab. In der klinischen Phase-III-Studie wurden Antiemetika (z.B. Ondansetron) und Arzneimittel zur Behandlung von Diarrhö (z.B. Loperamid) bei 29/153 (19,0 %) und 111/170 (65,3 %) der Patienten zur Behandlung der Symptome eingesetzt.
• -In der klinischen Phase-III-Studie wurde ONJ bei 6,0 % der Patienten (17/284) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, im Vergleich zu 1,7 % der Patienten (5/287) in der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, berichtet. Alle Patienten, bei denen eine ONJ auftrat, hatten auch früher oder begleitend Bisphosphonate (z.B. Zoledronsäure) oder RANK-Ligand Inhibitoren (z.B. Denosumab) erhalten. Daher kann bei Patienten, die Piqray und Bisphosphonate oder RANK-Ligand Inhibitoren erhalten, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von ONJ nicht ausgeschlossen werden.
• +In der klinischen Phase-III-Studie wurde ONJ bei 6,0 % der Patienten (17/284) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, im Vergleich zu 1,7 % der Patienten (5/287) in der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, berichtet. Alle Patienten, bei denen eine ONJ auftrat, hatten auch früher oder begleitend Bisphosphonate (z.B. Zoledronsäure) oder RANK-Ligand Inhibitoren (z.B. Denosumab) erhalten. Daher kann bei Patienten, die Piqray und Bisphosphonate oder RANK-Ligand Inhibitoren erhalten, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von ONJ nicht ausgeschlossen werden.
• -Alpelisib ist ein Subunit-spezifischer Inhibitor des Isoform α der Phosphatidylinositol-3-Kinase(PI3Kα)- der Klasse I.
• +Alpelisib ist ein Subunit-spezifischer Inhibitor des Isoform α der Phosphatidylinositol-3-Kinase(PI3Kα)- der Klasse I.
• -Tabelle 8: Studie C2301 – Primäre Wirksamkeitsanalyse – Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse basierend auf den RECIST-Kriterien (FAS, Kohorte mit PIK3CA-Mutation)
• - Piqray + Fulvestrant Placebo + Fulvestran Hazard Ratio (HR) p-Werta
• +Tabelle 8: Studie C2301 – Primäre Wirksamkeitsanalyse – Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse basierend auf den RECIST-Kriterien (FAS, Kohorte mit PIK3CA-Mutation)
• + Piqray + Fulvestrant Placebo + Fulvestran Hazard Ratio (HR) p-Werta
• - 
• -Tabelle 9: Studie C2301 – Gesamtansprechrate gemäss der Beurteilung durch den Prüfarzt (FAS, Kohorte mit der PIK3CA-Mutation). Datenstichtag: 18. Juni 2018.
• -Analyse Piqray plus Fulvestr Placebo plus Fulvest p-Wertb
• +Tabelle 9: Studie C2301 – Gesamtansprechrate gemäss der Beurteilung durch den Prüfarzt (FAS, Kohorte mit der PIK3CA-Mutation). Datenstichtag: 18. Juni 2018.
• + Analyse Piqray plus Fulvestr Placebo plus Fulvest p-Wertb
• - 
• -Die abschliessende Analyse des OS erfolgte unter Verwendung des Datenstichtags 23. April 2020, und das PFS wurde anhand dieses Datenstichtags neu berechnet. Bei einer medianen Dauer des Follow-Up von 42 Monaten von der Randomisierung bis zum Datenstichtag war der Nutzen im Hinblick auf das PFS anhaltend mit einer HR = 0,64 (95-%-KI: 0,50; 0,81).
• -Bei der finalen Analyse des OS war das wichtigste sekundäre Ziel der Studie nicht erfüllt. In der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, wurden 87 (51,5 %) Todesfälle gemeldet. In der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, waren es 94 (54,7 %). Die HR lag bei 0,86 (95-%-KI: 0,64; 1,15). Das mediane OS verlängerte sich um 7,9 Monate, von 31,4 Monaten (95-%-KI: 26,8; 41,3) in der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, auf 39,3 Monate (95-%-KI: 34,1; 44,9) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt.
• +Die abschliessende Analyse des OS erfolgte unter Verwendung des Datenstichtags 23. April 2020, und das PFS wurde anhand dieses Datenstichtags neu berechnet. Bei einer medianen Dauer des Follow-Up von 42 Monaten von der Randomisierung bis zum Datenstichtag war der Nutzen im Hinblick auf das PFS anhaltend mit einer HR = 0,64 (95-%-KI: 0,50; 0,81).
• +Bei der finalen Analyse des OS war das wichtigste sekundäre Ziel der Studie nicht erfüllt. In der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt, wurden 87 (51,5 %) Todesfälle gemeldet. In der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, waren es 94 (54,7 %). Die HR lag bei 0,86 (95-%-KI: 0,64; 1,15). Das mediane OS verlängerte sich um 7,9 Monate, von 31,4 Monaten (95-%-KI: 26,8; 41,3) in der Behandlungsgruppe, die Placebo plus Fulvestrant erhielt, auf 39,3 Monate (95-%-KI: 34,1; 44,9) in der Behandlungsgruppe, die Piqray plus Fulvestrant erhielt.
• -Die Pharmakokinetik von Alpelisib wurde bei Patienten, denen Dosen von 30 mg bis 450 mg täglich oral verabreicht wurden, untersucht. Gesunde Probanden erhielten einzelne orale Dosen im Bereich von 300 mg bis 400 mg. Die PK war sowohl bei Onkologiepatienten als auch bei gesunden Probanden weitgehend vergleichbar.
• +Die Pharmakokinetik von Alpelisib wurde bei Patienten, denen Dosen von 30 mg bis 450 mg täglich oral verabreicht wurden, untersucht. Gesunde Probanden erhielten einzelne orale Dosen im Bereich von 300 mg bis 400 mg. Die PK war sowohl bei Onkologiepatienten als auch bei gesunden Probanden weitgehend vergleichbar.
• -Nach der oralen Verabreichung von Alpelisib lag die mittlere Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentration (Tmax) unabhängig von Dosis, Zeit und Behandlungsschema zwischen 2,0 und 4,0 Stunden. Es ist zu erwarten, dass die Steady-State-Plasmaspiegel von Alpelisib nach täglicher Verabreichung bei den meisten Patienten am dritten Tag nach Beginn der Therapie erreicht werden.
• +Nach der oralen Verabreichung von Alpelisib lag die mittlere Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentration (Tmax) unabhängig von Dosis, Zeit und Behandlungsschema zwischen 2,0 und 4,0 Stunden. Es ist zu erwarten, dass die Steady-State-Plasmaspiegel von Alpelisib nach täglicher Verabreichung bei den meisten Patienten am dritten Tag nach Beginn der Therapie erreicht werden.
• -Die Resorption von Alpelisib wird durch Nahrung beeinflusst. Im Vergleich zum Nüchternzustand erhöhte sich bei gesunden Freiwilligen nach einer einzigen oralen Verabreichung einer Alpelisib-Dosis von 300 mg bei Einnahme einer fett- und kalorienreichen (high-fat high-calorie, HFHC) Mahlzeit (985 Kalorien mit 58,1 g Fett) die AUCinf um 73 % und Cmax um 84 %. Bei Einnahme einer fett- und kalorienarmen (low-fat low-calorie, LFLC) Mahlzeit (334 Kalorien mit 8,7 g Fett) erhöhte sich die AUCinf um 77 % und Cmax um 145 %. In Bezug auf die AUCinf wurde mit einem geometrischen mittleren Verhältnis von 0,978 kein signifikanter Unterschied zwischen LFLC und HFHC festgestellt [KI: 0,876; 1,09], was zeigt, dass weder der Fettgehalt noch die Gesamtkalorienzufuhr einen erheblichen Einfluss auf die Resorption haben.
• +Die Resorption von Alpelisib wird durch Nahrung beeinflusst. Im Vergleich zum Nüchternzustand erhöhte sich bei gesunden Freiwilligen nach einer einzigen oralen Verabreichung einer Alpelisib-Dosis von 300 mg bei Einnahme einer fett- und kalorienreichen (high-fat high-calorie, HFHC) Mahlzeit (985 Kalorien mit 58,1 g Fett) die AUCinf um 73 % und Cmax um 84 %. Bei Einnahme einer fett- und kalorienarmen (low-fat low-calorie, LFLC) Mahlzeit (334 Kalorien mit 8,7 g Fett) erhöhte sich die AUCinf um 77 % und Cmax um 145 %. In Bezug auf die AUCinf wurde mit einem geometrischen mittleren Verhältnis von 0,978 kein signifikanter Unterschied zwischen LFLC und HFHC festgestellt [KI: 0,876; 1,09], was zeigt, dass weder der Fettgehalt noch die Gesamtkalorienzufuhr einen erheblichen Einfluss auf die Resorption haben.
• -Alpelisib bindet unabhängig von der Konzentration mässig an Proteine, wobei der freie Anteil 10,8 % beträgt. Alpelisib war mit einem mittleren Blut/Plasma-Verhältnis von 1,03 in vivo gleichmässig zwischen den roten Blutkörperchen und dem Plasma verteilt. Das Verteilungsvolumen von Alpelisib im Steady-State (Vss/F) wird auf 114 l geschätzt (interindividueller Variabilitätskoeffizient 49 %).
• +Alpelisib bindet unabhängig von der Konzentration mässig an Proteine, wobei der freie Anteil 10,8 % beträgt. Alpelisib war mit einem mittleren Blut/Plasma-Verhältnis von 1,03 in vivo gleichmässig zwischen den roten Blutkörperchen und dem Plasma verteilt. Das Verteilungsvolumen von Alpelisib im Steady-State (Vss/F) wird auf 114 l geschätzt (interindividueller Variabilitätskoeffizient 49 %).
• -In In-vitro-Studien erwies sich die Bildung des Hydrolysemetaboliten BZG791 durch chemische und enzymatische Amidhydrolyse als der wichtigste Stoffwechselweg, dem die durch CYP3A4 vermittelte Hydrolyse folgte. Die Alpelisib-Hydrolyse erfolgt systemisch sowohl durch chemische Zersetzung als auch durch enzymatische Hydrolyse über ubiquitär exprimierte Enzyme mit hoher Kapazität (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase), die nicht auf die Leber beschränkt sind. CYP3A4-vermittelte Metaboliten (~12 %) und Glukuronide beliefen sich auf ~15 % der Dosis. Der Rest der Dosis, der als unverändertes Alpelisib im Urin und im Stuhl nachgewiesen wurde, war entweder als Alpelisib ausgeschieden worden oder wurde nicht absorbiert.
• +In In-vitro-Studien erwies sich die Bildung des Hydrolysemetaboliten BZG791 durch chemische und enzymatische Amidhydrolyse als der wichtigste Stoffwechselweg, dem die durch CYP3A4 vermittelte Hydrolyse folgte. Die Alpelisib-Hydrolyse erfolgt systemisch sowohl durch chemische Zersetzung als auch durch enzymatische Hydrolyse über ubiquitär exprimierte Enzyme mit hoher Kapazität (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase), die nicht auf die Leber beschränkt sind. CYP3A4-vermittelte Metaboliten (~12 %) und Glukuronide beliefen sich auf ~15 % der Dosis. Der Rest der Dosis, der als unverändertes Alpelisib im Urin und im Stuhl nachgewiesen wurde, war entweder als Alpelisib ausgeschieden worden oder wurde nicht absorbiert.
• -In einer Massenbilanzstudie am Menschen wurden 81.0 % der verabreichten Dosis hauptsächlich im Stuhl nachgewiesen (36 % unverändertes Alpelisib, 32 % BZG791). Die Ausscheidung im Urin ist gering (13,5 %), primär als BZG791 (~ 7 %) und unverändertem Alpelisib (2 %). Nach einer einmaligen oralen Dosis von [14C] Alpelisib waren 94,5 % der gesamten verabreichten radioaktiven Dosis innerhalb von 8 Tagen nachweisbar.
• +In einer Massenbilanzstudie am Menschen wurden 81.0 % der verabreichten Dosis hauptsächlich im Stuhl nachgewiesen (36 % unverändertes Alpelisib, 32 % BZG791). Die Ausscheidung im Urin ist gering (13,5 %), primär als BZG791 (~ 7 %) und unverändertem Alpelisib (2 %). Nach einer einmaligen oralen Dosis von [14C] Alpelisib waren 94,5 % der gesamten verabreichten radioaktiven Dosis innerhalb von 8 Tagen nachweisbar.
• -Die Pharmakokinetik erwies sich als linear in Bezug auf Dosis und Zeit bei Einnahme mit einer Mahlzeit zwischen 30 mg und 450 mg. Nach mehreren Dosen ist die Alpelisib-Exposition (AUC) im Steady-State nur geringfügig höher als die einer Einzeldosis mit einer durchschnittlichen Akkumulation von 1,3 bis 1,5 bei einer täglichen Dosierung.
• +Die Pharmakokinetik erwies sich als linear in Bezug auf Dosis und Zeit bei Einnahme mit einer Mahlzeit zwischen 30 mg und 450 mg. Nach mehreren Dosen ist die Alpelisib-Exposition (AUC) im Steady-State nur geringfügig höher als die einer Einzeldosis mit einer durchschnittlichen Akkumulation von 1,3 bis 1,5 bei einer täglichen Dosierung.
• -Die pharmakokinetische Populationsanalyse (gepoolte Phase I und II)) zeigte, dass es keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter (21-87 Jahre), Körpergewicht (37-181 kg), ethnischer Zugehörigkeit (japanisch/kaukasisch) oder Geschlecht (90 % weiblich) auf die systemische Exposition von Alpelisib gibt, die eine Anpassung der Piqray-Dosis erfordern würden.
• +Die pharmakokinetische Populationsanalyse (gepoolte Phase I und II)) zeigte, dass es keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter (21-87 Jahre), Körpergewicht (37-181 kg), ethnischer Zugehörigkeit (japanisch/kaukasisch) oder Geschlecht (90 % weiblich) auf die systemische Exposition von Alpelisib gibt, die eine Anpassung der Piqray-Dosis erfordern würden.
• -Bei Patienten mit leicht oder mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht untersucht und bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von gepoolten Phase I und III Daten, welche 270 Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr ≥90 ml/min), 180 Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis < 90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr 60 bis <90 ml/min), 65 Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2) und einen Patienten mit schwerer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) einschloss, hatte eine leicht bis mittelschwer eingeschränkte Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Exposition von Alpelisib (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Bei Patienten mit leicht oder mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht untersucht und bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von gepoolten Phase I und III Daten, welche 270 Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr ≥90 ml/min), 180 Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis < 90 ml/min/1,73 m2)/(CLcr 60 bis <90 ml/min), 65 Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2) und einen Patienten mit schwerer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) einschloss, hatte eine leicht bis mittelschwer eingeschränkte Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Exposition von Alpelisib (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei Ratten war die orale Verabreichung von 30 mg/kg/Tag Alpelisib mit maternaler Toxizität und dem Verlust aller Embryos verbunden. Die Plasmaexposition der Tiere bei dieser Dosis was etwa das 3,2-Fache (basierend auf der AUC) der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg. Die Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (etwa das 0.9-Fache der klinischen Exposition) führte zu reduziertem Körpergewicht der Föten sowie zu Skelettmissbildungen, verminderter Ossifikation und erhöhten Inzidenzen erweiterter Ventrikel im Gehirn der Föten.
• -Bei Kaninchen wurde bei Dosierungen von ≥25 mg/kg/Tag eine Gewichtsabnahme beim Muttertier beobachtet. Bei Dosierungen von ≥15 mg/kg/Tag kam es häufiger zum Tod der Embryonen/Föten und zu Missbildungen, vor allem in Schwanz- und Kopfregion. Die Dosis von 15 mg/kg/Tag bei Kaninchen entspricht etwa dem 5,5-Fachen (bezogen auf den AUC-Wert) der Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen.
• +Bei Ratten war die orale Verabreichung von 30 mg/kg/Tag Alpelisib mit maternaler Toxizität und dem Verlust aller Embryos verbunden. Die Plasmaexposition der Tiere bei dieser Dosis was etwa das 3,2-Fache (basierend auf der AUC) der Exposition beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 300 mg. Die Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (etwa das 0.9-Fache der klinischen Exposition) führte zu reduziertem Körpergewicht der Föten sowie zu Skelettmissbildungen, verminderter Ossifikation und erhöhten Inzidenzen erweiterter Ventrikel im Gehirn der Föten.
• +Bei Kaninchen wurde bei Dosierungen von ≥25 mg/kg/Tag eine Gewichtsabnahme beim Muttertier beobachtet. Bei Dosierungen von ≥15 mg/kg/Tag kam es häufiger zum Tod der Embryonen/Föten und zu Missbildungen, vor allem in Schwanz- und Kopfregion. Die Dosis von 15 mg/kg/Tag bei Kaninchen entspricht etwa dem 5,5-Fachen (bezogen auf den AUC-Wert) der Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen.
• -In zwei Fertilitätsstudien, bei denen männliche Ratten 12−14 Wochen lang behandelt (mit unbehandelten Weibchen gepaart) und weibliche Ratten etwa 5 Wochen lang behandelt (mit unbehandelten Männchen gepaart) wurden, wurden ähnliche Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet. Bei weiblichen Tieren führte eine Dosis von 20 mg/kg/Tag (etwa das 2,0-fache der geschätzten Exposition (basierend auf AUC) beim Menschen in der empfohlenen Dosis von 300 mg) zu erhöhten Embryonenverlust vor und nach der Implantation. Der NOAEL (No-observed-adverse-effect-level) für die weibliche Fertilität wurde bei 10 mg/kg/Tag ermittelt (bei Expositionswerten (basierend auf AUC) bei oder unter der empfohlenen Humandosis von 300 mg). Bei männlichen Tieren waren bei Dosen von ≥10 mg/kg/Tag die Gewichte der akzessorischen Drüsen (Samenbläschen, Prostata) erniedrigt und korrelierten mikroskopisch mit Atrophie und/oder verminderter Sekretion in der Prostata bzw. den Samenblasen. Die Fertilitätsparameter bei männlichen Tieren waren bei Dosen bis zu 20 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt (etwa das 1.4-fache der geschätzten Exposition (AUC) beim Menschen in der empfohlenen Dosis von 300 mg).
• +In zwei Fertilitätsstudien, bei denen männliche Ratten 12−14 Wochen lang behandelt (mit unbehandelten Weibchen gepaart) und weibliche Ratten etwa 5 Wochen lang behandelt (mit unbehandelten Männchen gepaart) wurden, wurden ähnliche Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet. Bei weiblichen Tieren führte eine Dosis von 20 mg/kg/Tag (etwa das 2,0-fache der geschätzten Exposition (basierend auf AUC) beim Menschen in der empfohlenen Dosis von 300 mg) zu erhöhten Embryonenverlust vor und nach der Implantation. Der NOAEL (No-observed-adverse-effect-level) für die weibliche Fertilität wurde bei 10 mg/kg/Tag ermittelt (bei Expositionswerten (basierend auf AUC) bei oder unter der empfohlenen Humandosis von 300 mg). Bei männlichen Tieren waren bei Dosen von ≥10 mg/kg/Tag die Gewichte der akzessorischen Drüsen (Samenbläschen, Prostata) erniedrigt und korrelierten mikroskopisch mit Atrophie und/oder verminderter Sekretion in der Prostata bzw. den Samenblasen. Die Fertilitätsparameter bei männlichen Tieren waren bei Dosen bis zu 20 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt (etwa das 1.4-fache der geschätzten Exposition (AUC) beim Menschen in der empfohlenen Dosis von 300 mg).
• -Tierexperimentelle Studien mit Jungtieren sind nicht verfügbar.
• +In einer Studie zur Toxizität bei juvenilen Ratten mit einer 14-wöchigen Erholungsphase wurde Alpelisib einmal täglich per Schlundsonde vom postnatalen Tag (PNT) 7 bis zum PNT 70 in Dosierungen von 2, 6 oder 20 mg/kg/Tag verabreicht. Bei 20 mg/kg/Tag, die der humanen Exposition bei 300 mg/Tag entspricht, traten unerwünschte und nicht reversible Niereneffekte auf, darunter minimal bis mässig erhöhte vaskuläre und perivaskuläre Ablagerungen extrazellulärer Matrix in kleinen Gefässen sowie eine minimale bis mässige tubuläre Degeneration/Regeneration in den Nierenpapillen und im Nierenmark. Am Ende der Erholungsphase korrelierten diese Befunde mit geringfügig erhöhten Blut-Harnstoff-Stickstoff-Konzentrationen.
• +Bei Ratten setzt sich die Nephrogenese nach der Geburt bis zu 6 Wochen lang fort. Beim Menschen ist die Nephrogenese ungefähr in der 34.-36. Schwangerschaftswoche abgeschlossen, wobei die Ausreifung der Nierenfunktion nach der Geburt bis zum Alter von 2 Jahren andauert. Daher ist nicht davon auszugehen, dass diese Effekte für Patienten im Alter ab 2 Jahren klinisch relevant sind.
• +Bei 20 mg/kg/Tag wurden zudem eine verminderte Futteraufnahme sowie ein reduziertes Körpergewicht und eine verringerte Gewichtszunahme festgestellt. Diese Veränderungen waren mit einer verzögerten Präputialtrennung bei männlichen Tieren und einer verminderten Femurlänge bei beiden Geschlechtern assoziiert. Bei 6 mg/kg/Tag, unterhalb der humanen Exposition, traten keine Effekte auf die Femurlänge auf. Bei keiner Dosis wurden histopathologische Knochenveränderungen berichtet.
• -August 2025
• +Mai 2026