• -Zebinix kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.Bei Patienten, welche die Tabletten nicht im Ganzen schlucken können, können die Tabletten unmittelbar vor der Einnahme zerstossen und mit Wasser oder breiigen Nahrungsmitteln wie Apfelmus vermischt werden.
• +Zebinix kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden. Bei Patienten, welche die Tabletten nicht im Ganzen schlucken können, können die Tabletten unmittelbar vor der Einnahme zerstossen und mit Wasser oder breiigen Nahrungsmitteln wie Apfelmus vermischt werden.
• -Alle mit Antiepileptika behandelten Frauen im gebärfähigen Alter, insbesondere solche, die planen, schwanger zu werden, oder bereits schwanger sind, sollten fachärztliche Beratung bezüglich des Risikoserhalten, das für den Fötus durch epileptische Anfälle einerseits und durch die antiepileptische Therapie andererseits verbunden ist. Ein abrupter Abbruch der Behandlung mit Antiepileptika ist zu vermeiden, da dies zu epileptischen Anfällen führen kann, die schädliche Folgen für die Frau und für das ungeborene Kind haben können.
• +Alle mit Antiepileptika behandelten Frauen im gebärfähigen Alter, insbesondere solche, die planen, schwanger zu werden, oder bereits schwanger sind, sollten fachärztliche Beratung bezüglich des Risikos erhalten, das für den Fötus durch epileptische Anfälle einerseits und durch die antiepileptische Therapie andererseits verbunden ist. Ein abrupter Abbruch der Behandlung mit Antiepileptika ist zu vermeiden, da dies zu epileptischen Anfällen führen kann, die schädliche Folgen für die Frau und für das ungeborene Kind haben können.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Zebinix wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Es besteht eine Arzneimittelwechselwirkung zwischen Eslicarbazepinacetat und oralen Kontrazeptiva. Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Zebinix und nach der Beendigung der Behandlung bis zum Ende des laufenden Menstruationszyklus eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.Frauen im gebärfähigen Alter sind hinsichtlich der Anwendung anderer wirksamer Verhütungsmethoden zu beraten. Mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (z. B. ein Intrauterinpessar) oder zwei einander ergänzende Verhütungsmethoden, davon eine Barriere Methode, müssen angewendet werden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sind die individuellen Gegebenheiten des Einzelfalls im Dialog mit der Patientin zu betrachten.
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Zebinix wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Es besteht eine Arzneimittelwechselwirkung zwischen Eslicarbazepinacetat und oralen Kontrazeptiva. Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Zebinix und nach der Beendigung der Behandlung bis zum Ende des laufenden Menstruationszyklus eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter sind hinsichtlich der Anwendung anderer wirksamer Verhütungsmethoden zu beraten. Mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (z. B. ein Intrauterinpessar) oder zwei einander ergänzende Verhütungsmethoden, davon eine Barriere Methode, müssen angewendet werden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sind die individuellen Gegebenheiten des Einzelfalls im Dialog mit der Patientin zu betrachten.
• -Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Eslicarbazepinacetatbei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (nähere Angaben unter "Präklinische Daten" ). Das Risiko beim Menschen (einschliesslich des Risikos für schwere Fehlbildungen, neurologische Entwicklungsstörungen und andere reproduktionstoxische Auswirkungen) ist nicht bekannt.
• +Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Eslicarbazepinacetat bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (nähere Angaben unter "Präklinische Daten" ). Das Risiko beim Menschen (einschliesslich des Risikos für schwere Fehlbildungen, neurologische Entwicklungsstörungen und andere reproduktionstoxische Auswirkungen) ist nicht bekannt.
• -Im Falle einer Schwangerschaft unter Zebinixoder falls während der Behandlung eine Schwangerschaft geplant wird, sollte die Anwendung von Zebinix gründlich überdacht werden. Zudem sollte nur die geringstmögliche wirksame Dosis gegeben werden. Zumindest während des ersten Schwangerschafts-Trimenons ist, wenn irgend möglich, eine Monotherapie vorzuziehen. Die Patientinnen sollten umfassend über die Möglichkeit eines erhöhten Fehlbildungsrisikos beraten werden und eine Pränataldiagnostik erhalten.
• +Im Falle einer Schwangerschaft unter Zebinix oder falls während der Behandlung eine Schwangerschaft geplant wird, sollte die Anwendung von Zebinix gründlich überdacht werden. Zudem sollte nur die geringstmögliche wirksame Dosis gegeben werden. Zumindest während des ersten Schwangerschafts-Trimenons ist, wenn irgend möglich, eine Monotherapie vorzuziehen. Die Patientinnen sollten umfassend über die Möglichkeit eines erhöhten Fehlbildungsrisikos beraten werden und eine Pränataldiagnostik erhalten.
• -Es ist nicht bekannt ob Eslicarbazepinacetat/Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien zeigten einen Übertritt von Eslicarbazepin in die Muttermilch. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte das Stillen während der Behandlung mit Zebinixabgebrochen werden.
• +Es ist nicht bekannt ob Eslicarbazepinacetat/Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien zeigten einen Übertritt von Eslicarbazepin in die Muttermilch. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte das Stillen während der Behandlung mit Zebinix abgebrochen werden.
• -Die beobachteten Nebenwirkungen waren in der Regel von leichter bis mässiger Stärke und traten vorwiegend während der ersten Wochen der Behandlung mit Zebinixauf.
• +Die beobachteten Nebenwirkungen waren in der Regel von leichter bis mässiger Stärke und traten vorwiegend während der ersten Wochen der Behandlung mit Zebinix auf.
• -Gelegentlich:Elektolytungleichgewicht, Dehydratation, Hypochlorämie
• +Gelegentlich: Elektolytungleichgewicht, Dehydratation, Hypochlorämie
• -In den placebokontrollierten Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat bei Epilepsie traten keine seltenen unerwünschten Wirkungen auf, wie Myelosuppression, anaphylaktische Reaktionen, systemischer Lupus erythematodes oder schwere Herzrhythmusstörungen. Allerdings wurden sie für Oxcarbazepin beobachtet. Daher kann ihr Auftreten auch bei einer Behandlung mit Zebinixnicht ausgeschlossen werden.
• +In den placebokontrollierten Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat bei Epilepsie traten keine seltenen unerwünschten Wirkungen auf, wie Myelosuppression, anaphylaktische Reaktionen, systemischer Lupus erythematodes oder schwere Herzrhythmusstörungen. Allerdings wurden sie für Oxcarbazepin beobachtet. Daher kann ihr Auftreten auch bei einer Behandlung mit Zebinix nicht ausgeschlossen werden.
• -Während des doppelblinden Behandlungszeitraumsder Phase-III-Studie unterschied sich die nach der LS-Methode berechnete mittlere Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit unter Eslicarbazepinacetat (-18,1 % gegenüber Therapiebeginn) zwar von der unter Placebo (-8,6 % gegenüber Therapiebeginn), der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant (p = 0,2490). Einundvierzig Patienten (30,6 %) in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe im Vergleich zu 40 Patienten (31,0 %) in der Placebogruppe wurden als Responder (≥ 50 %ige Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit) eingestuft; der Unterschied war nicht signifikant (p = 0,9017). Post hoc wurden für die Phase-III-Studie Subgruppenanalysen nach Altersstrata und Patienten über 6 Jahren sowie nach der Dosis durchgeführt. Bei den Kindern über 6 Jahren wurden 36 Patienten (35,0 %) in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe im Vergleich zu 29 Patienten (30,2 %) in der Placebogruppe als Responder eingestuft (p = 0,4759). Die nach der LS-Methode berechnete mittlere Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit unter Eslicarbazepinacetat war höher als unter Placebo (-24,4 % gegenüber -10,5 %). Der Unterschied von 13,9 % war jedoch statistisch nicht signifikant (p = 0,1040). Insgesamt 39 % der Patienten in Studie 305 erhielten eine Dosisanpassung bis zur höchstmöglichen Dosis (30 mg/kg/Tag). Bei diesen wurden, wenn die Patienten im Alter von 6 Jahren und jünger nicht berücksichtigt wurden, 14 (48,3 %) in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe bzw. 11 (30,6 %) in der Placebogruppe als Responder eingestuft (p = 0,1514). Die Belastbarkeit dieser post hoc durchgeführten Subgruppenanalysen ist zwar begrenzt, dennoch deuten die Daten auf eine alters- und dosisabhängige Zunahme der Effektgrösse hin.
• -In der einjährigen offenen Verlängerung (Teil II) der Phase-III-Studie (Intentiontotreat- [ITT-]Set N = 225) betrug die Gesamt-Responderrate 46,7 % (mit einem stetigen Anstieg von 44,9 % [Woche 1–4] auf 57,5 % [Woche > 40]). Die mediane Gesamtanfallshäufigkeit betrug 6,1 (Rückgang von 7,0 [Woche 1–4] auf 4,0 [Woche > 40], was einer medianen Veränderung gegenüber dem Baseline-Zeitraum von -46,7 % entspricht). Die mediane Veränderung fiel in der Gruppe, die vorher Placebo erhalten hatte, grösser aus (-51,4 %) als in der Gruppe, die vorher Eslicarbazepinacetaterhalten hatte (-40,4 %). Der Anteil der Patienten mit einer Verschlechterung (Anstieg von ≥ 25 %) gegenüber dem Baseline-Zeitraum lag bei 14,2 %.
• +Während des doppelblinden Behandlungszeitraums der Phase-III-Studie unterschied sich die nach der LS-Methode berechnete mittlere Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit unter Eslicarbazepinacetat (-18,1 % gegenüber Therapiebeginn) zwar von der unter Placebo (-8,6 % gegenüber Therapiebeginn), der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant (p = 0,2490). Einundvierzig Patienten (30,6 %) in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe im Vergleich zu 40 Patienten (31,0 %) in der Placebogruppe wurden als Responder (≥ 50 %ige Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit) eingestuft; der Unterschied war nicht signifikant (p = 0,9017). Post hoc wurden für die Phase-III-Studie Subgruppenanalysen nach Altersstrata und Patienten über 6 Jahren sowie nach der Dosis durchgeführt. Bei den Kindern über 6 Jahren wurden 36 Patienten (35,0 %) in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe im Vergleich zu 29 Patienten (30,2 %) in der Placebogruppe als Responder eingestuft (p = 0,4759). Die nach der LS-Methode berechnete mittlere Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit unter Eslicarbazepinacetat war höher als unter Placebo (-24,4 % gegenüber -10,5 %). Der Unterschied von 13,9 % war jedoch statistisch nicht signifikant (p = 0,1040). Insgesamt 39 % der Patienten in Studie 305 erhielten eine Dosisanpassung bis zur höchstmöglichen Dosis (30 mg/kg/Tag). Bei diesen wurden, wenn die Patienten im Alter von 6 Jahren und jünger nicht berücksichtigt wurden, 14 (48,3 %) in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe bzw. 11 (30,6 %) in der Placebogruppe als Responder eingestuft (p = 0,1514). Die Belastbarkeit dieser post hoc durchgeführten Subgruppenanalysen ist zwar begrenzt, dennoch deuten die Daten auf eine alters- und dosisabhängige Zunahme der Effektgrösse hin.
• +In der einjährigen offenen Verlängerung (Teil II) der Phase-III-Studie (Intentiontotreat- [ITT-]Set N = 225) betrug die Gesamt-Responderrate 46,7 % (mit einem stetigen Anstieg von 44,9 % [Woche 1–4] auf 57,5 % [Woche > 40]). Die mediane Gesamtanfallshäufigkeit betrug 6,1 (Rückgang von 7,0 [Woche 1–4] auf 4,0 [Woche > 40], was einer medianen Veränderung gegenüber dem Baseline-Zeitraum von -46,7 % entspricht). Die mediane Veränderung fiel in der Gruppe, die vorher Placebo erhalten hatte, grösser aus (-51,4 %) als in der Gruppe, die vorher Eslicarbazepinacetat erhalten hatte (-40,4 %). Der Anteil der Patienten mit einer Verschlechterung (Anstieg von ≥ 25 %) gegenüber dem Baseline-Zeitraum lag bei 14,2 %.
• -In den drei offenen Verlängerungen (ITT-Set N = 148) betrug die Gesamt-Responderrate 26,6 % im Vergleich zu Baseline-Teil III–V (das heisst die letzten 4 Wochen von Teil II). Die mediane Gesamtanfallshäufigkeit lag bei 2,4 (was einer medianen Veränderung gegenüber Baseline-Teil III–V von -22,9 % entspricht). Der mediane Gesamtrückgang in Teil I fiel bei Patienten, die mit Eslicarbazepinacetatbehandelt wurden, stärker aus (-25,8 %) als bei Patienten, die Placebo erhielten (-16,4 %). Der Gesamtanteil von Patienten mit einer Verschlechterung (Anstieg von ≥ 25 %) gegenüber Baseline-Teil III–V betrug 25,7 %.
• +In den drei offenen Verlängerungen (ITT-Set N = 148) betrug die Gesamt-Responderrate 26,6 % im Vergleich zu Baseline-Teil III–V (das heisst die letzten 4 Wochen von Teil II). Die mediane Gesamtanfallshäufigkeit lag bei 2,4 (was einer medianen Veränderung gegenüber Baseline-Teil III–V von -22,9 % entspricht). Der mediane Gesamtrückgang in Teil I fiel bei Patienten, die mit Eslicarbazepinacetat behandelt wurden, stärker aus (-25,8 %) als bei Patienten, die Placebo erhielten (-16,4 %). Der Gesamtanteil von Patienten mit einer Verschlechterung (Anstieg von ≥ 25 %) gegenüber Baseline-Teil III–V betrug 25,7 %.
• -Von den 183 Patienten, die Teil I und II der Studie abgeschlossen hatten, wurden 152 Patienten in Teil III eingeschlossen. Von diesen hatten 65 Patienten während des Doppelblindteils der Studie Eslicarbazepinacetaterhalten und 87 Patienten hatten Placebo erhalten. 14 Patienten (9,2 %) setzten die offene Behandlung mit Eslicarbazepinacetatbis zum Ende von Teil V fort.
• +Von den 183 Patienten, die Teil I und II der Studie abgeschlossen hatten, wurden 152 Patienten in Teil III eingeschlossen. Von diesen hatten 65 Patienten während des Doppelblindteils der Studie Eslicarbazepinacetat erhalten und 87 Patienten hatten Placebo erhalten. 14 Patienten (9,2 %) setzten die offene Behandlung mit Eslicarbazepinacetat bis zum Ende von Teil V fort.
• -Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von Eslicarbazepin ist bei oraler Gabe der zerstossenen, mit Apfelmus vermischten oderin Wasser gelösten Tablette vergleichbar mit der Einnahme der Tablette als Ganzes.
• +Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von Eslicarbazepin ist bei oraler Gabe der zerstossenen, mit Apfelmus vermischten oder in Wasser gelösten Tablette vergleichbar mit der Einnahme der Tablette als Ganzes.
• -Die Metaboliten von Eslicarbazepinacetat werden hauptsächlich über die Nieren aus dem systemischen Kreislauf ausgeschieden. Eine Studie an erwachsenen Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung zeigte, dass die Clearance von der Nierenfunktion abhängig ist. Der Grad der systemischen Exposition von Eslicarbazepin nach einer Einzeldosis von 800 mg war bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CrCl 50-80 ml/min) um 62 % höher, bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (CrCI 30-49 ml/min) um das Zweifache höher und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCI <30 ml/min) um das 2,5-Fache höher als bei gesunden Probanden (CrCI > 80 ml/min). Bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 6 Jahren mit einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei Kindern im Alter von 2 bis 6 Jahren wird die Anwendung von Zebinixnicht empfohlen. In dieser Altersgruppe ist die intrinsische Aktivität des Eliminationsprozesses noch nicht ausgereift.
• +Die Metaboliten von Eslicarbazepinacetat werden hauptsächlich über die Nieren aus dem systemischen Kreislauf ausgeschieden. Eine Studie an erwachsenen Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung zeigte, dass die Clearance von der Nierenfunktion abhängig ist. Der Grad der systemischen Exposition von Eslicarbazepin nach einer Einzeldosis von 800 mg war bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CrCl 50-80 ml/min) um 62 % höher, bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (CrCI 30-49 ml/min) um das Zweifache höher und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCI <30 ml/min) um das 2,5-Fache höher als bei gesunden Probanden (CrCI > 80 ml/min). Bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 6 Jahren mit einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Bei Kindern im Alter von 2 bis 6 Jahren wird die Anwendung von Zebinix nicht empfohlen. In dieser Altersgruppe ist die intrinsische Aktivität des Eliminationsprozesses noch nicht ausgereift.