• -Benzalkonium chlorid (0.0011 mg bei jedem Hub), Calciumdinatriumedetat, Zitronensäure, Wasser.
• +Benzalkonium chlorid (0.0011 mg bei jedem Hub), Calciumdinatriumedetat, Zitronensäure, Wasser.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Lösung zur Inhalation.
• +Pro Hub werden 2,5 Mikrogramm Olodaterol abgegeben; eine Dosis umfasst zwei Hübe.
• -Striverdi Respimat enthält Benzalkoniumchlorid, dieser Bestandteil kann keuchende Atmung und Atemschwierigkeiten (Bronchospasmen - krampfartige Verengungen der Atemwege) hervorrufen, insbesondere, wenn Sie an Asthma leiden.
• +Striverdi Respimat enthält Benzalkoniumchlorid, dieser Bestandteil kann keuchende Atmung und
• +Atemschwierigkeiten (Bronchospasmen - krampfartige Verengungen der Atemwege) hervorrufen,
• +insbesondere, wenn Sie an Asthma leiden.
• -Beta2-Agonisten führen bei manchen Patienten zu einer erheblichen Hypokaliämie, die unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen nach sich ziehen kann. Der Abfall des Kaliumspiegels im Serum ist in der Regel vorübergehend und macht keine Supplementierung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer COPD kann die Hypokaliämie durch eine Hypoxie und eine Begleittherapie verstärkt werden (siehe «Interaktionen»), wodurch die Anfälligkeit für Herzrhythmusstörungen zunimmt.
• +Beta2-Agonisten führen bei manchen Patienten zu einer erheblichen Hypokaliämie, die unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen nach sich ziehen kann. Der Abfall des Kaliumspiegels im Serum ist in der Regel vorübergehend und macht keine Supplementierung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer COPD kann die Hypokaliämie durch eine Hypoxie und eine Begleittherapie verstärkt werden (siehe "Interaktionen" ), wodurch die Anfälligkeit für Herzrhythmusstörungen zunimmt.
• -Durch gleichzeitige Verabreichung von Xanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika kann eine etwaige hypokalämische Wirkung von adrenergen Agonisten verstärkt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Durch gleichzeitige Verabreichung von Xanthin-Derivaten, Steroiden oder nicht kaliumsparenden Diuretika kann eine etwaige hypokalämische Wirkung von adrenergen Agonisten verstärkt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit Anwendung des starken dualen CYP- und P-gp-Inhibitors Ketoconazol wurde eine Zunahme der systemischen Exposition um das 1,7-Fache beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»). In klinischen Studien, in denen Striverdi Respimat über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr in Dosen bis zur doppelten Höhe der empfohlenen therapeutischen Dosis verabreicht wurde, waren keine Sicherheitsprobleme zu erkennen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +In einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit Anwendung des starken dualen CYP- und P-gp-Inhibitors Ketoconazol wurde eine Zunahme der systemischen Exposition um das 1,7-Fache beobachtet (siehe "Pharmakokinetik" ). In klinischen Studien, in denen Striverdi Respimat über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr in Dosen bis zur doppelten Höhe der empfohlenen therapeutischen Dosis verabreicht wurde, waren keine Sicherheitsprobleme zu erkennen. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -In präklinischen Untersuchungen zeigten sich bei Dosen, die um ein Vielfaches über der therapeutischen Dosis lagen, die typischen Wirkungen von Beta-Agonisten (siehe «Präklinische Daten»). Striverdi Respimat darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist klar notwendig.
• +In präklinischen Untersuchungen zeigten sich bei Dosen, die um ein Vielfaches über der therapeutischen Dosis lagen, die typischen Wirkungen von Beta-Agonisten (siehe "Präklinische Daten" ). Striverdi Respimat darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist klar notwendig.
• -Die Sicherheit von Striverdi Respimat wurde in placebo- und aktiv-kontrollierten klinischen Studien mit Parallelgruppen- oder Crossover-Design bei insgesamt 4167 Patienten mit COPD geprüft. Insgesamt 1927 Patienten mit COPD erhielten die Zieldosis von 5 mcg Olodaterol.
• -Die vorliegenden Erkenntnisse über die Nebenwirkungen von Striverdi Respimat stammen hauptsächlich von COPD-Patienten, die an 4 placebokontrollierten klinischen Langzeitstudien (48 Wochen) mit parallelen Gruppen teilnahmen. Zwei dieser Studien führten auch eine aktive Vergleichsgruppe mit.
• +Die Sicherheit von Striverdi Respimat wurde in placebo- und aktiv-kontrollierten klinischen Studien mit Parallelgruppen- oder Crossover-Design bei insgesamt 4167 Patienten mit COPD geprüft. Insgesamt 1927 Patienten mit COPD erhielten die Zieldosis von 5 mcg Olodaterol.
• +Die vorliegenden Erkenntnisse über die Nebenwirkungen von Striverdi Respimat stammen hauptsächlich von COPD-Patienten, die an 4 placebokontrollierten klinischen Langzeitstudien (48 Wochen) mit parallelen Gruppen teilnahmen. Zwei dieser Studien führten auch eine aktive Vergleichsgruppe mit.
• -Gelegentlich: Nasopharyngitis.
• +Gelegentlich: Nasopharyngitis.
• -Gelegentlich: Schwindel.
• +Gelegentlich: Schwindel.
• -Nicht bekannt*: Hypertonie.
• +Nicht bekannt*: Hypertonie.
• -Gelegentlich: Hautausschlag.
• +Gelegentlich: Hautausschlag.
• -Selten: Arthralgie.
• -* Häufigkeit nicht bekannt, da die unerwünschte Arzneimittelwirkung in dem Datenmaterial von klinischen Studien mit 1035 Patienten nicht vorkam.
• +Selten: Arthralgie.
• +* Häufigkeit nicht bekannt, da die unerwünschte Arzneimittelwirkung in dem Datenmaterial von klinischen Studien mit 1035 Patienten nicht vorkam.
• -In präklinischen Studien zeigte Olodaterol das Profil eines selektiven langwirkenden Beta2-Agonisten (LABA) mit schnellem Wirkungseintritt und einer Wirkdauer von mindestens 24 Stunden.
• +In präklinischen Studien zeigte Olodaterol das Profil eines selektiven langwirkenden Beta2-Agonisten (LABA) mit schnellem Wirkungseintritt und einer Wirkdauer von mindestens 24 Stunden.
• -In einer randomisierten, placebo- und aktiv- (Moxifloxacin) kontrollierten Studie wurde bei 24 gesunden männlichen und weiblichen Probanden untersucht, wie sich Olodaterol auf das QT/QTc-Intervall im EKG auswirkt. Es wurde nachgewiesen, dass sich das QT-Intervall in den ersten 20 Minuten bis 2 Stunden nach Verabreichung einer Einmaldosis Olodaterol (10, 20, 30 und 50 mcg) im Mittel um 1,6 Millisekunden (unter 10 mcg Olodaterol) bis 6,5 Millisekunden (unter 50 mcg Olodaterol) stärker gegenüber dem Ausgangswert verändert als unter Placebo; diese Wirkung ist dosisabhängig, wobei die obere Grenze des zweiseitigen 90%-Konfidenzintervalls für alle Dosierungsstufen unter 10 Millisekunden lag.
• -In den 48-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien wurde bei einer Untergruppe von 772 Patienten die Wirkung von 5 mcg und 10 mcg Striverdi Respimat auf Herzfrequenz und Herzrhythmus mittels kontinuierlichem 24-Stunden-EKG (Holter-Monitoring) untersucht. Dabei wurden keine dosis- oder zeitabhängigen Trends oder Muster bezüglich der Grössenordnungen der mittleren Veränderungen hinsichtlich Herzfrequenz oder Auftreten von Extrasystolen beobachtet. Die Veränderungen zwischen Baseline und Behandlungsende hinsichtlich Extrasystolen liessen keine bedeutsamen Unterschiede zwischen Olodaterol 5 mcg, Olodaterol 10 mcg und Placebo erkennen.
• -Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase III zu Striverdi Respimat bestand aus acht randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudien. von denen jeweils zwei ein identisches Design hatten. Von den insgesamt 3533 Teilnehmern mit COPD erhielten 1281 die Dosis von 5 mcg und 1284 die Dosis von 10 mcg.
• +In einer randomisierten, placebo- und aktiv- (Moxifloxacin) kontrollierten Studie wurde bei 24 gesunden männlichen und weiblichen Probanden untersucht, wie sich Olodaterol auf das QT/QTc-Intervall im EKG auswirkt. Es wurde nachgewiesen, dass sich das QT-Intervall in den ersten 20 Minuten bis 2 Stunden nach Verabreichung einer Einmaldosis Olodaterol (10, 20, 30 und 50 mcg) im Mittel um 1,6 Millisekunden (unter 10 mcg Olodaterol) bis 6,5 Millisekunden (unter 50 mcg Olodaterol) stärker gegenüber dem Ausgangswert verändert als unter Placebo; diese Wirkung ist dosisabhängig, wobei die obere Grenze des zweiseitigen 90%-Konfidenzintervalls für alle Dosierungsstufen unter 10 Millisekunden lag.
• +In den 48-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien wurde bei einer Untergruppe von 772 Patienten die Wirkung von 5 mcg und 10 mcg Striverdi Respimat auf Herzfrequenz und Herzrhythmus mittels kontinuierlichem 24-Stunden-EKG (Holter-Monitoring) untersucht. Dabei wurden keine dosis- oder zeitabhängigen Trends oder Muster bezüglich der Grössenordnungen der mittleren Veränderungen hinsichtlich Herzfrequenz oder Auftreten von Extrasystolen beobachtet. Die Veränderungen zwischen Baseline und Behandlungsende hinsichtlich Extrasystolen liessen keine bedeutsamen Unterschiede zwischen Olodaterol 5 mcg, Olodaterol 10 mcg und Placebo erkennen.
• +Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase III zu Striverdi Respimat bestand aus acht randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudien. von denen jeweils zwei ein identisches Design hatten. Von den insgesamt 3533 Teilnehmern mit COPD erhielten 1281 die Dosis von 5 mcg und 1284 die Dosis von 10 mcg.
• -1.zwei identisch angelegte, placebokontrollierte, 48-wöchige Studien mit parallelen Gruppen [Studien 1 und 2]
• -2.zwei identisch angelegte, placebo- und aktiv-kontrollierte, 48-wöchige Studien mit parallelen Gruppen und Formoterol 12 mcg zweimal täglich als aktive Vergleichstherapie [Studien 3 und 4]
• -3.zwei identisch angelegte, placebo- und aktiv-kontrollierte, 6-wöchige Studien mit Crossover-Design und Formoterol 12 mcg zweimal täglich als aktive Vergleichstherapie [Studien 5 und 6]
• -4.zwei identisch angelegte, placebo- und aktiv-kontrollierte, 6-wöchige Studien mit Crossover-Design und Tiotropium HandiHaler 18 mcg einmal täglich als aktive Vergleichstherapie [Studien 7 und 8].
• -In allen Studien wurde die Lungenfunktion (forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde, FEV1), in den 48-wöchigen Studien ausserdem das Ansprechen der Lungenfunktion in der Peak-Phase (AUC0-3) und in der Talphase gemessen. Die 6-wöchigen Studien hingegen beinhalteten die kontinuierliche Ermittlung des Lungenfunktionsprofils während eines Dosierungsintervalls von 24 Stunden. In den beiden identisch angelegten placebo- und aktiv-kontrollierten, 48-wöchigen Studien wurden auch der Transition Dyspnea Index (TDI) zur Bewertung der Dyspnoe und der St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) zur Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität eingesetzt.
• -An dem Entwicklungsprogramm der Phase III nahmen Patienten im Alter von 40 Jahren oder älter mit der klinischen Diagnose einer COPD, einer Raucheranamnese von mindestens 10 Packungsjahren und einer mittelgradigen bis sehr schweren Einschränkung der Lungenfunktion (FEV1 nach Anwendung eines Bronchodilatators <80% des Normwertes [GOLD-Stadium II-IV]; FEV1/FVC-Quotient nach Anwendung eines Bronchodilatators <70%) teil.
• +1.zwei identisch angelegte, placebokontrollierte, 48-wöchige Studien mit parallelen Gruppen [Studien 1 und 2]
• +2.zwei identisch angelegte, placebo- und aktiv-kontrollierte, 48-wöchige Studien mit parallelen Gruppen und Formoterol 12 mcg zweimal täglich als aktive Vergleichstherapie [Studien 3 und 4]
• +3.zwei identisch angelegte, placebo- und aktiv-kontrollierte, 6-wöchige Studien mit Crossover-Design und Formoterol 12 mcg zweimal täglich als aktive Vergleichstherapie [Studien 5 und 6]
• +4.zwei identisch angelegte, placebo- und aktiv-kontrollierte, 6-wöchige Studien mit Crossover-Design und Tiotropium HandiHaler 18 mcg einmal täglich als aktive Vergleichstherapie [Studien 7 und 8].
• +In allen Studien wurde die Lungenfunktion (forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde, FEV1), in den 48-wöchigen Studien ausserdem das Ansprechen der Lungenfunktion in der Peak-Phase (AUC0-3) und in der Talphase gemessen. Die 6-wöchigen Studien hingegen beinhalteten die kontinuierliche Ermittlung des Lungenfunktionsprofils während eines Dosierungsintervalls von 24 Stunden. In den beiden identisch angelegten placebo- und aktiv-kontrollierten, 48-wöchigen Studien wurden auch der Transition Dyspnea Index (TDI) zur Bewertung der Dyspnoe und der St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) zur Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität eingesetzt.
• +An dem Entwicklungsprogramm der Phase III nahmen Patienten im Alter von 40 Jahren oder älter mit der klinischen Diagnose einer COPD, einer Raucheranamnese von mindestens 10 Packungsjahren und einer mittelgradigen bis sehr schweren Einschränkung der Lungenfunktion (FEV1 nach Anwendung eines Bronchodilatators <80% des Normwertes [GOLD-Stadium II-IV]; FEV1/FVC-Quotient nach Anwendung eines Bronchodilatators <70%) teil.
• -Die 3104 Patienten, die für die weltweiten, 48-wöchigen Studien [Studien 1 und 2, Studien 3 und 4] rekrutiert wurden, waren überwiegend männlich (77%) und europäischstämmig (66%) bzw. Asiaten (32%) mit einem Durchschnittsalter von 64 Jahren. Das mittlere FEV1 nach Anwendung eines Bronchodilatators betrug 1,38 Liter (GOLD II [50%], GOLD III [40%], GOLD IV [10%]). Im Mittel führte die Gabe eines Beta2-Agonisten zu einer Veränderung um 15% des Ausgangsbefundes (0,160 Liter). Mit Ausnahme anderer langwirkender Beta2-Agonisten waren als Begleittherapie alle Lungenmedikamente erlaubt (so z.B. Tiotropium [24%], Ipratropium [25%], inhalative Steroide [45%], Xanthine [16%]). Die Aufnahme der Patienten erfolgte stratifiziert nach der Anwendung von Tiotropium. In allen vier Studien wurden die folgenden primären Wirksamkeitsendpunkte zur Beurteilung der Wirkung auf die Lungenfunktion erfasst: Veränderung des forcierten Einsekundenvolumens im Zeitraum 0-3 Stunden (FEV1 AUC0-3h) und in der Talphase (vor der nächsten Dosis), jeweils gegenüber dem Ausgangswert vor Behandlungsbeginn (nach 12 Wochen in den Studien 1 und 2; nach 24 Wochen in den Studien 3 und 4).
• -Die 6-wöchigen Studien [Studien 5 und 6, Studien 7 und 8] wurden in Europa und Nordamerika durchgeführt. Für die Studien 5 und 6 wurden 199 Patienten – mehrheitlich Männer (53%) und Europäischstämmige (93%) – mit einem Durchschnittsalter von 63 Jahren rekrutiert. Der mittlere FEV1-Wert nach Anwendung eines Bronchodilatators betrug 1,43 Liter (GOLD II [54%], GOLD III [39%], GOLD IV [7%]). Die durch die Gabe eines Beta2-Agonisten erzielte Veränderung betrug im Mittel 17% des Ausgangswertes (0,187 Liter). Mit Ausnahme anderer langwirkender Beta2-Agonisten waren als Begleittherapie alle Lungenmedikamente erlaubt (so z.B. Tiotropium [24%], Ipratropium [16%], inhalative Steroide [31%], Xanthine [0,5%]). Tiotropium musste allerdings jeweils 48 h vor den Messungen spirometrischer Endpunkte pausiert werden. Die 230 für die Studien 7 und 8 rekrutierten Patienten waren ebenfalls mehrheitlich männlich (69%) und europäischstämmig (99,6%); das Durchschnittsalter betrug bei diesen Studien 62 Jahre. Der mittlere FEV1-Wert nach Anwendung eines Bronchodilatators betrug 1,55 Liter (GOLD II [57%], GOLD III [35%], GOLD IV [7%]), die mittlere Veränderung durch die Gabe eines Beta2-Agonisten 18% des Ausgangswertes (0,203 Liter). Mit Ausnahme anderer langwirkender Beta2-Agonisten und Anticholinergika waren als Begleittherapie alle Lungenmedikamente erlaubt (z.B. inhalative Steroide [49%], Xanthine [7%]).
• +Die 3104 Patienten, die für die weltweiten, 48-wöchigen Studien [Studien 1 und 2, Studien 3 und 4] rekrutiert wurden, waren überwiegend männlich (77%) und europäischstämmig (66%) bzw. Asiaten (32%) mit einem Durchschnittsalter von 64 Jahren. Das mittlere FEV1 nach Anwendung eines Bronchodilatators betrug 1,38 Liter (GOLD II [50%], GOLD III [40%], GOLD IV [10%]). Im Mittel führte die Gabe eines Beta2-Agonisten zu einer Veränderung um 15% des Ausgangsbefundes (0,160 Liter). Mit Ausnahme anderer langwirkender Beta2-Agonisten waren als Begleittherapie alle Lungenmedikamente erlaubt (so z.B. Tiotropium [24%], Ipratropium [25%], inhalative Steroide [45%], Xanthine [16%]). Die Aufnahme der Patienten erfolgte stratifiziert nach der Anwendung von Tiotropium. In allen vier Studien wurden die folgenden primären Wirksamkeitsendpunkte zur Beurteilung der Wirkung auf die Lungenfunktion erfasst: Veränderung des forcierten Einsekundenvolumens im Zeitraum 0-3 Stunden (FEV1 AUC0-3h) und in der Talphase (vor der nächsten Dosis), jeweils gegenüber dem Ausgangswert vor Behandlungsbeginn (nach 12 Wochen in den Studien 1 und 2; nach 24 Wochen in den Studien 3 und 4).
• +Die 6-wöchigen Studien [Studien 5 und 6, Studien 7 und 8] wurden in Europa und Nordamerika durchgeführt. Für die Studien 5 und 6 wurden 199 Patienten – mehrheitlich Männer (53%) und Europäischstämmige (93%) – mit einem Durchschnittsalter von 63 Jahren rekrutiert. Der mittlere FEV1-Wert nach Anwendung eines Bronchodilatators betrug 1,43 Liter (GOLD II [54%], GOLD III [39%], GOLD IV [7%]). Die durch die Gabe eines Beta2-Agonisten erzielte Veränderung betrug im Mittel 17% des Ausgangswertes (0,187 Liter). Mit Ausnahme anderer langwirkender Beta2-Agonisten waren als Begleittherapie alle Lungenmedikamente erlaubt (so z.B. Tiotropium [24%], Ipratropium [16%], inhalative Steroide [31%], Xanthine [0,5%]). Tiotropium musste allerdings jeweils 48 h vor den Messungen spirometrischer Endpunkte pausiert werden. Die 230 für die Studien 7 und 8 rekrutierten Patienten waren ebenfalls mehrheitlich männlich (69%) und europäischstämmig (99,6%); das Durchschnittsalter betrug bei diesen Studien 62 Jahre. Der mittlere FEV1-Wert nach Anwendung eines Bronchodilatators betrug 1,55 Liter (GOLD II [57%], GOLD III [35%], GOLD IV [7%]), die mittlere Veränderung durch die Gabe eines Beta2-Agonisten 18% des Ausgangswertes (0,203 Liter). Mit Ausnahme anderer langwirkender Beta2-Agonisten und Anticholinergika waren als Begleittherapie alle Lungenmedikamente erlaubt (z.B. inhalative Steroide [49%], Xanthine [7%]).
• -In den 48-wöchigen Studien führte die Verabreichung von 5 mcg Striverdi Respimat einmal täglich morgens innerhalb von 5 Minuten nach der ersten Dosis zu einer signifikanten (p<0,0001) Verbesserung der Lungenfunktion (mittlere Zunahme des FEV1 0,130 Liter bei einem Ausgangswert von 1,18 Litern vor der Behandlung). Die signifikante Verbesserung der Lungenfunktion hielt 24 Stunden an (mittlere Zunahme des FEV1 AUC0-3h 0,162 Liter versus Placebo, p<0,0001; mittlere Zunahme des FEV1-Talwertes nach 24 Stunden 0,071 Liter versus Placebo, p<0,0001); die Verbesserung der Lungenfunktionswerte war sowohl bei Anwendern als auch bei Nichtanwendern von Tiotropium evident. Die Verbesserung von FEV1 AUC0-3h und FEV1-Talwert war mit den Ergebnissen unter Formoterol zweimal täglich vergleichbar. Die bronchodilatatorischen Wirkungen von Striverdi Respimat hielten bis zum Ende der 48-wöchigen Behandlung an. Striverdi Respimat verbesserte auch die morgendlichen und abendlichen PEFR-Werte (maximale exspiratorische Atemflussrate) im Vergleich zu Placebo, was anhand der täglichen Aufzeichnungen der Patienten ermittelt wurde.
• -In den 6-wöchigen Studien sprachen die FEV1-Werte der mit Striverdi Respimat behandelten Patienten während des gesamten 24-stündigen Dosierungsintervalls signifikant stärker auf die Behandlung an als die Werte der Patienten unter Placebo (p<0,0001) (Abbildung 1, Abbildung 2, Tabelle 1).
• -Abbildung 1: FEV1-Profil unter Striverdi Respimat 5 mcg und unter Placebo, kontinuierlich gemessen während des gesamten 24-stündigen Dosierungsintervalls (Studien 5 und 6; kombiniertes Datenmaterial; Anticholinergika als Begleitbehandlung waren erlaubt)
• +In den 48-wöchigen Studien führte die Verabreichung von 5 mcg Striverdi Respimat einmal täglich morgens innerhalb von 5 Minuten nach der ersten Dosis zu einer signifikanten (p<0,0001) Verbesserung der Lungenfunktion (mittlere Zunahme des FEV1 0,130 Liter bei einem Ausgangswert von 1,18 Litern vor der Behandlung). Die signifikante Verbesserung der Lungenfunktion hielt 24 Stunden an (mittlere Zunahme des FEV1 AUC0-3h 0,162 Liter versus Placebo, p<0,0001; mittlere Zunahme des FEV1-Talwertes nach 24 Stunden 0,071 Liter versus Placebo, p<0,0001); die Verbesserung der Lungenfunktionswerte war sowohl bei Anwendern als auch bei Nichtanwendern von Tiotropium evident. Die Verbesserung von FEV1 AUC0-3h und FEV1-Talwert war mit den Ergebnissen unter Formoterol zweimal täglich vergleichbar. Die bronchodilatatorischen Wirkungen von Striverdi Respimat hielten bis zum Ende der 48-wöchigen Behandlung an. Striverdi Respimat verbesserte auch die morgendlichen und abendlichen PEFR-Werte (maximale exspiratorische Atemflussrate) im Vergleich zu Placebo, was anhand der täglichen Aufzeichnungen der Patienten ermittelt wurde.
• +In den 6-wöchigen Studien sprachen die FEV1-Werte der mit Striverdi Respimat behandelten Patienten während des gesamten 24-stündigen Dosierungsintervalls signifikant stärker auf die Behandlung an als die Werte der Patienten unter Placebo (p<0,0001) (Abbildung 1, Abbildung 2, Tabelle 1).
• +Abbildung 1: FEV1-Profil unter Striverdi Respimat 5 mcg und unter Placebo, kontinuierlich gemessen während des gesamten 24-stündigen Dosierungsintervalls (Studien 5 und 6; kombiniertes Datenmaterial; Anticholinergika als Begleitbehandlung waren erlaubt)
• -Abbildung 2: FEV1-Profil unter Striverdi Respimat 5 mcg und unter Placebo, kontinuierlich gemessen während des gesamten 24-stündigen Dosierungsintervalls (Studien 7 und 8; kombiniertes Datenmaterial; Anticholinergika als Begleitbehandlung waren nicht erlaubt)
• +Abbildung 2: FEV1-Profil unter Striverdi Respimat 5 mcg und unter Placebo, kontinuierlich gemessen während des gesamten 24-stündigen Dosierungsintervalls (Studien 7 und 8; kombiniertes Datenmaterial; Anticholinergika als Begleitbehandlung waren nicht erlaubt)
• -Tabelle 1: Differenzen zwischen den FEV1-Werten unter Striverdi Respimat 5 mcg und unter Placebo bei kontinuierlicher Messung während eines 24-stündigen Dosierungsintervalls nach 6-wöchiger Behandlung in den Studien 5 und 6 (kombinierte Daten) und den Studien 7 und 8 (kombinierte Daten)
• - FEV1: Differenz vs. Placebo (Liter)1
• - Durchschnitt nach 3 Std. Durchschnitt nach 12 Std. Durchschnitt nach 24 Std. Talwert
• -Studien 5 und 6 0,175 0,160 0,137 0,102
• -Studien 7 und 8 0,211 0,193 0,168 0,134
• +Tabelle 1: Differenzen zwischen den FEV1-Werten unter Striverdi Respimat 5 mcg und unter Placebo bei kontinuierlicher Messung während eines 24-stündigen Dosierungsintervalls nach 6-wöchiger Behandlung in den Studien 5 und 6 (kombinierte Daten) und den Studien 7 und 8 (kombinierte Daten)
• + FEV1: Differenz vs.
• + Placebo (Liter)1
• + Durchschnitt nach 3 Durchschnitt nach Durchschnitt nach Talwert
• + Std. 12 Std. 24 Std.
• +Studien 5 und 6 0,175 0,160 0,137 0,102
• +Studien 7 und 8 0,211 0,193 0,168 0,134
• -1 Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn: FEV1 = 1,26 Liter (Studien 5 und 6) bzw. 1,33 Liter (Studien 7 und 8)
• -Der Transition Dyspnea Index (TDI) und der St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) wurden auch im Rahmen der placebo- und aktiv kontrollierten, 48-wöchigen Wiederholungsstudien [Studien 1 und 2] eingesetzt.
• -Nach 24 Wochen wurde bei der primären Analyse in der Placebo-Gruppe in einer Studie (Tabelle 1) kein signifikanter Unterschied zwischen Striverdi Respimat, Formoterol und Placebo in Bezug auf den Punktwert des TDI nachgewiesen; in einer post-hoc-Analyse, in der die Studienabbrüche von Patienten berücksichtigt wurden, wies der Unterschied zwischen Striverdi Respimat und Placebo einen p-Wert von 0,027 auf.
• -Tabelle 2: Punktwert des TDI nach 24 Behandlungswochen
• - Mittelwert der Behandlung Unterschied zu Placebo Mittelwert (p-Wert)
• -Primäre Analyse Placebo 1,5 (0,2)
• - Olodaterol 5 μg einmal täglich 1,9 (0,2) 0,3 (p=0,1704)
• - Formoterol 12 μg zweimal täglich 1,8 (0,2) 0,2 (p=0,3718)
• -Post-hoc-Analyse Placebo 1,5 (0,2)
• - Olodaterol 5 μg einmal täglich 2,0 (0,2) 0,5 (p=0,0270)
• - Formoterol 12 μg zweimal täglich 1,8 (0,2) 0,4 (p=0,1166)
• +1 Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn: FEV1 = 1,26 Liter (Studien 5 und 6) bzw. 1,33 Liter (Studien 7 und 8)
• +Der Transition Dyspnea Index (TDI) und der St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) wurden auch im Rahmen der placebo- und aktiv kontrollierten, 48-wöchigen Wiederholungsstudien [Studien 1 und 2] eingesetzt.
• +Nach 24 Wochen wurde bei der primären Analyse in der Placebo-Gruppe in einer Studie (Tabelle 1) kein signifikanter Unterschied zwischen Striverdi Respimat, Formoterol und Placebo in Bezug auf den Punktwert des TDI nachgewiesen; in einer post-hoc-Analyse, in der die Studienabbrüche von Patienten berücksichtigt wurden, wies der Unterschied zwischen Striverdi Respimat und Placebo einen p-Wert von 0,027 auf.
• +Tabelle 2: Punktwert des TDI nach 24 Behandlungswochen
• + Mittelwert der Unterschied zu PlaceboMittel
• + Behandlung wert (p-Wert)
• +Primäre Analyse Placebo 1,5 (0,2)
• + Olodaterol 5 μg einmal 1,9 (0,2) 0,3 (p=0,1704)
• + täglich
• + Formoterol 12 μg zweimal 1,8 (0,2) 0,2 (p=0,3718)
• + täglich
• +Post-hoc-Analyse Placebo 1,5 (0,2)
• + Olodaterol 5 μg einmal 2,0 (0,2) 0,5 (p=0,0270)
• + täglich
• + Formoterol 12 μg zweimal 1,8 (0,2) 0,4 (p=0,1166)
• + täglich
• +
• -In den identisch angelegten, placebo- und aktiv-kontrollierten, 48-wöchigen Studien [Studien 3 und 4] wurden als sekundäre Endpunkte Exazerbationen und mithilfe des SGRQ-Fragebogens (St. George's Respiratory Questionnaire) auch die gesundheitsbezogene Lebensqualität erfasst.
• -Betreffend Exazerbationshäufigkeit zeigte weder Olodaterol noch Formoterol konsistente Unterschiede gegenüber Placebo. Nach 24 Wochen waren die mittleren SGRQ-Gesamtscores der Patienten, die mit Striverdi Respimat behandelt wurden, signifikant besser als die der Patienten unter Placebo (Tabelle 2); eine Verbesserung war in allen 3 SGRQ-Domänen (Beschwerden, Tätigkeiten, Auswirkungen) zu beobachten. Verglichen mit Placebo zeigten mehr Patienten unter Striverdi Respimat eine Verbesserung des SGRQ-Gesamtscores über der minimalen klinisch bedeutsamen Differenz (MCID: 4 Punkte) (50,2% vs. 36,4%, p<0,0001).
• -Tabelle 3: SGRQ-Gesamtscores und Einzelscores für die Domänen nach 24-wöchiger Therapie
• - Mittelwert der Behandlung (Veränderung vs. Baseline) Differenz vs. Placebo Mittelwert (p-Wert)
• -Gesamtscore Baseline 44,4
• - Placebo 41,6 (-2,8)
• - Olodaterol 5 μg 1x täglich 38,8 (-5,6) -2,8 (p=0,0034)
• - Formoterol 12 μg 2x täglich 40,4 (-4,0) -1,2 (p=0,2009)
• -Beschwerden Placebo 46,0
• - Olodaterol 5 μg 1x täglich 41,1 -4,8 (p=0,0004)
• - Formoterol 12 μg 2x täglich 43,7 -2,3 (p=0,0924)
• -Tätigkeiten Placebo 55,3
• - Olodaterol 5 μg 1x täglich 52,9 -2,4 (p=0,0455)
• - Formoterol 12 μg 2x täglich 55,0 -0,3 (p=0,7797)
• -Auswirkungen Placebo 32,3
• - Olodaterol 5 μg 1x täglich 29,7 -2,6 (p=0,0157)
• - Formoterol 12 μg 2x täglich 30,8 -1,5 (p=0,1605)
• +In den identisch angelegten, placebo- und aktiv-kontrollierten, 48-wöchigen Studien [Studien 3 und 4] wurden als sekundäre Endpunkte Exazerbationen und mithilfe des SGRQ-Fragebogens (St. George's Respiratory Questionnaire) auch die gesundheitsbezogene Lebensqualität erfasst.
• +Betreffend Exazerbationshäufigkeit zeigte weder Olodaterol noch Formoterol konsistente Unterschiede gegenüber Placebo. Nach 24 Wochen waren die mittleren SGRQ-Gesamtscores der Patienten, die mit Striverdi Respimat behandelt wurden, signifikant besser als die der Patienten unter Placebo (Tabelle 2); eine Verbesserung war in allen 3 SGRQ-Domänen (Beschwerden, Tätigkeiten, Auswirkungen) zu beobachten. Verglichen mit Placebo zeigten mehr Patienten unter Striverdi Respimat eine Verbesserung des SGRQ-Gesamtscores über der minimalen klinisch bedeutsamen Differenz (MCID: 4 Punkte) (50,2% vs. 36,4%, p<0,0001).
• +Tabelle 3: SGRQ-Gesamtscores und Einzelscores für die Domänen nach 24-wöchiger Therapie
• + Mittelwert der Behandlung(V Differenz vs. PlaceboMittel
• + eränderung vs. Baseline) wert (p-Wert)
• +Gesamtscore Baseline 44,4
• + Placebo 41,6 (-2,8)
• + Olodaterol 5 μg 1x 38,8 (-5,6) -2,8 (p=0,0034)
• + täglich
• + Formoterol 12 μg 2x 40,4 (-4,0) -1,2 (p=0,2009)
• + täglich
• +Beschwerden Placebo 46,0
• + Olodaterol 5 μg 1x 41,1 -4,8 (p=0,0004)
• + täglich
• + Formoterol 12 μg 2x 43,7 -2,3 (p=0,0924)
• + täglich
• +Tätigkeiten Placebo 55,3
• + Olodaterol 5 μg 1x 52,9 -2,4 (p=0,0455)
• + täglich
• + Formoterol 12 μg 2x 55,0 -0,3 (p=0,7797)
• + täglich
• +Auswirkungen Placebo 32,3
• + Olodaterol 5 μg 1x 29,7 -2,6 (p=0,0157)
• + täglich
• + Formoterol 12 μg 2x 30,8 -1,5 (p=0,1605)
• + täglich
• +
• -Die Wirkung von Striverdi Respimat auf die durch das Auftreten von Symptomen limitierte Belastungstoleranz bei COPD-Patienten wurde in zwei identischen, randomisierten, placebokontrollierten, 6-wöchigen Doppelblindstudien mit Crossover-Design untersucht. In diesen Studien verbesserte Striverdi Respimat die tolerierte Belastungsdauer signifikant um 14,0% (p=0,0002) bzw. 11,8% (p=0,0018) versus Placebo. Striverdi Respimat reduzierte auch die Überblähung der Lungen (verminderte funktionelle Residualkapazität, FRC) mit dem Ergebnis, dass die inspiratorische Kapazität in Ruhe und bei Belastung im Vergleich zu Placebo zunahm.
• +Die Wirkung von Striverdi Respimat auf die durch das Auftreten von Symptomen limitierte Belastungstoleranz bei COPD-Patienten wurde in zwei identischen, randomisierten, placebokontrollierten, 6-wöchigen Doppelblindstudien mit Crossover-Design untersucht. In diesen Studien verbesserte Striverdi Respimat die tolerierte Belastungsdauer signifikant um 14,0% (p=0,0002) bzw. 11,8% (p=0,0018) versus Placebo. Striverdi Respimat reduzierte auch die Überblähung der Lungen (verminderte funktionelle Residualkapazität, FRC) mit dem Ergebnis, dass die inspiratorische Kapazität in Ruhe und bei Belastung im Vergleich zu Placebo zunahm.
• -Olodaterol wies eine lineare Pharmakokinetik mit dosisproportionaler Zunahme der systemischen Exposition nach einmaliger Inhalation von Dosen in Höhe von 5 bis 70 mcg und bei wiederholter einmal täglicher Inhalation von 2 bis 20 mcg auf.
• -Bei wiederholter einmal täglicher Inhalation wurden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Olodaterol nach 8 Tagen erreicht; die Exposition stieg dabei bis auf das 1,8-Fache der Exposition nach Verabreichung einer Einmaldosis.
• +Olodaterol wies eine lineare Pharmakokinetik mit dosisproportionaler Zunahme der systemischen Exposition nach einmaliger Inhalation von Dosen in Höhe von 5 bis 70 mcg und bei wiederholter einmal täglicher Inhalation von 2 bis 20 mcg auf.
• +Bei wiederholter einmal täglicher Inhalation wurden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Olodaterol nach 8 Tagen erreicht; die Exposition stieg dabei bis auf das 1,8-Fache der Exposition nach Verabreichung einer Einmaldosis.
• -Olodaterol wird inhalativ verabreicht schnell resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach dem Inhalieren des Arzneimittels im Allgemeinen innerhalb von 10 bis 20 Minuten erreicht. Bei gesunden Probanden wurde die absolute Bioverfügbarkeit von Olodaterol nach Inhalation auf rund 30% geschätzt, während die absolute Bioverfügbarkeit nach Verabreichung als orale Lösung nicht einmal 1% betrug. Somit ist für die systemische Verfügbarkeit von Olodaterol nach Verabreichung mittels Inhalation hauptsächlich die Resorption in den Lungen ausschlaggebend, während ein möglicherweise geschluckter Anteil der Dosis nicht in nennenswertem Umfang zur systemischen Exposition beiträgt.
• +Olodaterol wird inhalativ verabreicht schnell resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach dem Inhalieren des Arzneimittels im Allgemeinen innerhalb von 10 bis 20 Minuten erreicht. Bei gesunden Probanden wurde die absolute Bioverfügbarkeit von Olodaterol nach Inhalation auf rund 30% geschätzt, während die absolute Bioverfügbarkeit nach Verabreichung als orale Lösung nicht einmal 1% betrug. Somit ist für die systemische Verfügbarkeit von Olodaterol nach Verabreichung mittels Inhalation hauptsächlich die Resorption in den Lungen ausschlaggebend, während ein möglicherweise geschluckter Anteil der Dosis nicht in nennenswertem Umfang zur systemischen Exposition beiträgt.
• -Olodaterol weist sowohl nach Inhalation als auch nach intravenöser Verabreichung eine Verteilungskinetik mit mehreren Kompartimenten auf. Das Verteilungsvolumen ist mit 1110 Litern sehr gross, dies spricht für eine umfangreiche Verteilung im Gewebe. In vitro beträgt die Bindung von 14C-markiertem Olodaterol an Proteine des menschlichen Plasmas unabhängig von der Konzentration ca. 60%.
• +Olodaterol weist sowohl nach Inhalation als auch nach intravenöser Verabreichung eine Verteilungskinetik mit mehreren Kompartimenten auf. Das Verteilungsvolumen ist mit 1110 Litern sehr gross, dies spricht für eine umfangreiche Verteilung im Gewebe. In vitro beträgt die Bindung von 14C-markiertem Olodaterol an Proteine des menschlichen Plasmas unabhängig von der Konzentration ca. 60%.
• -Bei gesunden Probanden beträgt die Gesamt-Clearance von Olodaterol 872 ml/min und die renale Clearance 173 ml/min.
• -Die terminale Halbwertszeit liegt nach intravenöser Verabreichung bei 22 Stunden, nach Inhalation dagegen bei ca. 45 Stunden; dies weist darauf hin, dass der Wert in letzterem Fall nicht durch die Eliminations-, sondern durch die Resorptionsprozesse bestimmt wird.
• -Nach intravenöser Verabreichung von 14C-markiertem Olodaterol wurden im Urin 38% und im Stuhl 53% der radioaktiven Dosis wiedergefunden. Der Anteil des unverändert mit dem Urin ausgeschiedenen Olodaterol betrug nach intravenöser Verabreichung 19%. Nach oraler Verabreichung wurden nur 9% der Radioaktivität im Urin, der Hauptteil (84%) dagegen im Stuhl wiedergefunden. Nach intravenöser ebenso wie nach oraler Applikation wurden mehr als 90% der verabreichten Dosis innerhalb von 6 bzw. 5 Tagen ausgeschieden. Nach Inhalation betrug der Olodaterol-Anteil, der von gesunden Probanden innerhalb des Dosierungsintervalls unverändert mit dem Urin ausgeschieden wurde, im Steady-State 5 bis 7% der verabreichten Dosis.
• +Bei gesunden Probanden beträgt die Gesamt-Clearance von Olodaterol 872 ml/min und die renale Clearance 173 ml/min.
• +Die terminale Halbwertszeit liegt nach intravenöser Verabreichung bei 22 Stunden, nach Inhalation dagegen bei ca. 45 Stunden; dies weist darauf hin, dass der Wert in letzterem Fall nicht durch die Eliminations-, sondern durch die Resorptionsprozesse bestimmt wird.
• +Nach intravenöser Verabreichung von 14C-markiertem Olodaterol wurden im Urin 38% und im Stuhl 53% der radioaktiven Dosis wiedergefunden. Der Anteil des unverändert mit dem Urin ausgeschiedenen Olodaterol betrug nach intravenöser Verabreichung 19%. Nach oraler Verabreichung wurden nur 9% der Radioaktivität im Urin, der Hauptteil (84%) dagegen im Stuhl wiedergefunden. Nach intravenöser ebenso wie nach oraler Applikation wurden mehr als 90% der verabreichten Dosis innerhalb von 6 bzw. 5 Tagen ausgeschieden. Nach Inhalation betrug der Olodaterol-Anteil, der von gesunden Probanden innerhalb des Dosierungsintervalls unverändert mit dem Urin ausgeschieden wurde, im Steady-State 5 bis 7% der verabreichten Dosis.
• -In eine pharmakokinetische Metaanalyse wurden die Daten von 2 kontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 405 COPD-Patienten und 296 Asthma-Patienten einbezogen, die mit Striverdi Respimat behandelt wurden.
• +In eine pharmakokinetische Metaanalyse wurden die Daten von 2 kontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 405 COPD-Patienten und 296 Asthma-Patienten einbezogen, die mit Striverdi Respimat behandelt wurden.
• -Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (CLCR <30 ml/min) war die systemische Exposition gegenüber Olodaterol im Durchschnitt um das 1,4-Fache erhöht.
• +Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (CLCR <30 ml/min) war die systemische Exposition gegenüber Olodaterol im Durchschnitt um das 1,4-Fache erhöht.
• -Fluconazol: Die gleichzeitige Verabreichung von 400 mg Fluconazol einmal täglich über 14 Tage hatte keine nennenswerten Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Olodaterol.
• -Ketoconazol: Die gleichzeitige Verabreichung von 400 mg Ketoconazol einmal täglich über 14 Tage führte zu einem Anstieg der Cmax von Olodaterol um 66% und der AUC0-1 um 68%.
• -Tiotropium: Die gleichzeitige Verabreichung von 5 mcg Tiotropiumbromid (als Fixed-Dose-Kombination mit 10 mcg Olodaterol mittels Respimat) über 21 Tage hatte keine nennenswerten Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Olodaterol oder umgekehrt.
• +Fluconazol: Die gleichzeitige Verabreichung von 400 mg Fluconazol einmal täglich über 14 Tage hatte keine nennenswerten Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Olodaterol.
• +Ketoconazol: Die gleichzeitige Verabreichung von 400 mg Ketoconazol einmal täglich über 14 Tage führte zu einem Anstieg der Cmax von Olodaterol um 66% und der AUC0-1 um 68%.
• +Tiotropium: Die gleichzeitige Verabreichung von 5 mcg Tiotropiumbromid (als Fixed-Dose-Kombination mit 10 mcg Olodaterol mittels Respimat) über 21 Tage hatte keine nennenswerten Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Olodaterol oder umgekehrt.
• -In einer Studie zu den Wirkungen wiederholter Inhalation bei jungen Hunden wurden Dosen bis zu 1046 mcg/kg/Tag gut vertragen. Es waren keine Zeichen einer Beeinträchtigung der Entwicklung von Lungen oder Herz festzustellen.
• -Bei Ratten traten nach Inhalation von Dosen bis zu 1054 mcg/kg/Tag (das ca. 1600-Fache der für erwachsene Menschen maximal zur Inhalation empfohlenen Tagesdosis [Maximum Recommended Human Daily Inhalation Dose, MRHDID] von 5 mcg bei Berechnung auf mg/m²-Basis) keine teratogenen Wirkungen auf.
• +In einer Studie zu den Wirkungen wiederholter Inhalation bei jungen Hunden wurden Dosen bis zu 1046 mcg/kg/Tag gut vertragen. Es waren keine Zeichen einer Beeinträchtigung der Entwicklung von Lungen oder Herz festzustellen.
• +Bei Ratten traten nach Inhalation von Dosen bis zu 1054 mcg/kg/Tag (das ca. 1600-Fache der für erwachsene Menschen maximal zur Inhalation empfohlenen Tagesdosis [Maximum Recommended Human Daily Inhalation Dose, MRHDID] von 5 mcg bei Berechnung auf mg/m²-Basis) keine teratogenen Wirkungen auf.
• -Bei Verabreichung von Olodaterol an trächtige NZW-Kaninchen mittels Inhalation von 2489 mcg/kg/Tag (was einer Exposition entsprach, die um ein Mehrfaches über der durch die MRHDID von >3500 erzielten Exposition [AUC0-24h] lag) wurden bei den Feten toxische Wirkungen beobachtet, wie sie typischerweise durch Stimulation der Beta-Adrenozeptoren hervorgerufen werden: fleckige Ossifikationen, kurze/gekrümmte Knochen, partiell offene Augen, Gaumenspalte, kardiovaskuläre Fehlbildungen. Keine signifikanten Wirkungen waren dagegen bei Inhalation einer Dosis von 974 mcg/kg (das ca. 1580-Fache der MRHDID für Erwachsene bei Berechnung auf m²-Basis) zu beobachten.
• -Eine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität oder der frühen Embryonalentwicklung war bei Ratten nach Inhalation von Dosen bis zu 3068 mcg/kg (das ca. 3000-Fache der MRHDID für Erwachsene bei Berechnung auf m²-Basis) nicht zu beobachten.
• -Auch Wirkungen auf das Paarungsverhalten, die Fertilität oder die Zahl der lebenden Implantationen bis Tag 14/15/16 der Trächtigkeit wurden bei Ratten der F1-Generation bei inhalierten Dosen von 3665 mcg/kg/Tag (das ca. 2970-Fache der MRHDID für Erwachsene bei Berechnung auf m²-Basis) nicht festgestellt.
• +Bei Verabreichung von Olodaterol an trächtige NZW-Kaninchen mittels Inhalation von 2489 mcg/kg/Tag (was einer Exposition entsprach, die um ein Mehrfaches über der durch die MRHDID von >3500 erzielten Exposition [AUC0-24h] lag) wurden bei den Feten toxische Wirkungen beobachtet, wie sie typischerweise durch Stimulation der Beta-Adrenozeptoren hervorgerufen werden: fleckige Ossifikationen, kurze/gekrümmte Knochen, partiell offene Augen, Gaumenspalte, kardiovaskuläre Fehlbildungen. Keine signifikanten Wirkungen waren dagegen bei Inhalation einer Dosis von 974 mcg/kg (das ca. 1580-Fache der MRHDID für Erwachsene bei Berechnung auf m²-Basis) zu beobachten.
• +Eine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität oder der frühen Embryonalentwicklung war bei Ratten nach Inhalation von Dosen bis zu 3068 mcg/kg (das ca. 3000-Fache der MRHDID für Erwachsene bei Berechnung auf m²-Basis) nicht zu beobachten.
• +Auch Wirkungen auf das Paarungsverhalten, die Fertilität oder die Zahl der lebenden Implantationen bis Tag 14/15/16 der Trächtigkeit wurden bei Ratten der F1-Generation bei inhalierten Dosen von 3665 mcg/kg/Tag (das ca. 2970-Fache der MRHDID für Erwachsene bei Berechnung auf m²-Basis) nicht festgestellt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.